nghiên cứu hiệu quả của hai phác đồ xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh trong ống nghiệm

Bộ giáo dục & đào tạo Bộ y tế
trờng đại học y hà nội
***
đào lan hơng
Nghiên cứu hiệu quả của hai phác đồ xử trí
buồng trứng đáp ứng kém trong
thụ tinh trong ống nghiệm
đề cơng nghiên cứu sinh
Hà nội - 2012
1
Bộ giáo dục & đào tạo Bộ y tế
trờng đại học y hà nội
***
đào lan hơng
Nghiên cứu hiệu quả của hai phác đồ xử trí
buồng trứng đáp ứng kém trong
thụ tinh trong ống nghiệm
đề cơng nghiên cứu sinh
Chuyên ngành : Phụ khoa
Mã số : 60.72.13. 05
Hớng dẫn khoa học:
1. PGS.TS Nguyn Vit Tin
2. TS.BSCKII Nguyn Huy Bo
Hà nội - 2012
2
CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AFC : Antral Follicle Count
AI : Aromantase Inhibitor
AMH : Anti Mullerian Hormone
BN : Bệnh nhân
BTĐƯK : Buồng trứng đáp ứng kém

CNTC : Chửa ngoài tử cung
E2 : Estradiol
FSH : Folicle Stimulating Hormone
GH : Gowth Hormone
GnRH : Gonadotropin Releasing Hormone
GnRHa : GnRH agonist (đồng vận)
GnRHant : GnRH antagonist (đối vận)
hCG : human Chorionic Gonadotropin
HTSS : Hỗ trợ sinh sản
ICSI : Intracytoplasmic Sperm Injection
IU : International unit – Đơn vị quốc tế
IVF : In Vitro Fertilization
KTBT : Kích thích buồng trứng
LH : Luteinizing Hormone
NC : Nghiên cứu
NMTC : Niêm mạc tử cung
NXB : Nhà xuất bản
P4 : Progesterone
TTTON : Thụ tinh trong ống nghiệm
3
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
BÀI LUẬN VỀ DỰ ĐỊNH NGHIÊN CỨU
DỰ TUYỂN NGHIÊN CỨU SINH KHOÁ 30 NĂM 2011
CHUYÊN NGÀNH: PHỤ KHOA
THÔNG TIN CHUNG
Họ tên thí sinh : ĐÀO LAN HƯƠNG
Sinh ngày : 17 tháng 6 năm 1972
Nơi sinh : Hưng yên
Địa chỉ : 132A Ngọc Hà - Ba Đình – Hà Nội
Số điện thoại : 0932921888

E-mail :
Học vị : Thạc sỹ chuyên ngành Phụ khoa
Đơn vị công tác : Khoa Hỗ trợ sinh sản- Bệnh viện Phụ sản Hà Nội
Địa chỉ : Đường Đê La Thành- Ngọc Khánh- Ba Đình- Hà Nội
BÀI LUẬN VỀ DỰ ĐỊNH NGHIÊN CỨU
4
Buồng trứng đáp ứng kém (BTĐƯK) với kích thích buồng trứng làm
giảm tỷ lệ thành công của các chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm do giảm số
noãn và số phôi thu được. Hiện tượng này thường xảy ra ở những bệnh nhân
trên 35 tuổi, có bất thường trị số nội tiết cơ bản, tiền căn phẫu thuật trên
buồng trứng… làm giảm dự trữ buồng trứng. Tuy nhiên, BTĐƯK với KTBT
có thể xảy ra ở các trường hợp không có một dấu hiệu tiên lượng đáp ứng
kém nào. Bệnh nhân có dự trữ buồng trứng bình thường vẫn có thể đáp ứng
kém với KTBT. Như vậy, BTĐƯK với KTBT không đồng nghĩa với giảm dự
trữ buồng trứng.
Cải thiện tỷ lệ có thai lâm sàng ở nhóm bệnh nhân này là một nhiệm vụ
vô cùng khó khăn đối với những người thực hiện kỹ thuật hỗ trợ sinh sản. Đã
có những thay đổi trong điều trị nhằm cải thiện tỷ lệ có thai trên những bệnh
nhân có BTĐƯK trong TTTON như cải tiến trong kỹ thuật labo: tiêm tinh
trùng vào bào tương noãn, hỗ trợ phôi thoát màng… và thay đổi các phác đồ
KTBT về phía lâm sàng với hy vọng tăng cơ hội làm mẹ cho các phụ nữ trước
khi đi đến giải pháp cuối cùng là thụ tinh ống nghiệm xin trứng. Tuy nhiên
một phương pháp thực sự hiệu quả trên nhóm bệnh nhân này vẫn còn là một
câu hỏi chưa được trả lời thoả đáng.
Trên thế giới tỷ lệ BTĐƯK trong TTTON thường dao động từ 10-20%.
Các nhà lâm sàng đã đưa ra một số giải pháp thay đổi các phác đồ KTBT
nhằm tăng tỷ lệ có thai đối với nhóm đáp ứng kém với KTBT như sử dụng
phác đồ antagonist, bổ sung LH tái tổ hợp, sử dụng hMG, hormone tăng
trưởng, thuốc ức chế men thơm hoá (AI)… Tuy nhiên, các nghiên cứu khác
nhau đưa ra những kết quả khác nhau do cách lựa chọn đối tượng nghiên cứu,

thiết kế nghiên cứu và cỡ mẫu nên một giải pháp thực sự hiệu quả vẫn còn là
thách thức với các nhà lâm sàng.
5
Trung tâm Hỗ trợ sinh sản- Bệnh viện Phụ sản trung ương là một trung
tâm lớn nhất miền Bắc, thực hiện hàng nghìn chu kỳ thụ tinh trong ống
nghiệm mỗi năm. Các nhà lâm sàng và labo đã không ngừng áp dụng những
kỹ thuật mới nhất trên thế giới áp dụng vào điều trị cho bệnh nhân nhằm tăng
tỷ lệ thành công đối với các chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm nói chung và
của nhóm bệnh nhân BTĐƯK. Tuy nhiên cho đến nay vẫn chưa có một
nghiên cứu nào đánh giá một cách toàn diện về hiệu quả của các phác đồ
KTBT đối với nhóm đáp ứng bệnh nhân có buồng trứng đáp ứng kém.
Nhằm tìm ra phác đồ KTBT hiệu quả nhất đối với nhóm bệnh nhân này,
các yếu tố liên quan và hiệu quả điều trị sau cùng trên đối tượng bệnh nhân
Việt Nam, giúp hiểu thêm về nhóm bệnh nhân này và có thêm nhiều thông tin
để tư vấn bệnh nhân cũng như có được quyết định lựa chọn trước khi làm
TTTON ở nhóm bệnh nhân có BTĐƯK, chúng tôi tiến hành nghiên cứu:
“Nghiên cứu hiệu quả của hai phác đồ xử trí buồng trứng đáp ứng kém
trong thụ tinh trong ống nghiệm”
Trường Đại học Y Hà Nội là một trong những trường đại học y khoa lớn
nhất ở Việt Nam. Trường cũng là một trong số các trường đại học trọng điểm
Quốc gia được Nhà nước quan tâm đầu tư. Với bề dày lịch sử hơn 100 năm,
các thế hệ thầy, cô của Trường luôn là các nhà sư phạm, các thầy thuốc và các
nhà nghiên cứu nhiệt tình và giàu kinh nghiệm đào tạo ra nhiều thế hệ sinh
viên, học viên sau đại học có trình độ chuyên môn cao và khả năng nghiên
cứu khoa học tốt. Bên cạnh đó, Nhà trường luôn được bổ sung các trang thiết
bị hiện đại phục vụ giảng dạy và nghiên cứu. Nhà trường đã tạo cho mình một
thương hiệu ở đẳng cấp cao về đào tao khoa học. Được học tập, nghiên cứu
tại Trường là niềm mơ ước và niềm tự hào của tất cả các học viên.

Bản thân tôi đã được đào tạo Đai học hệ chính quy tại Trường từ năm

6
1990. Ngay sau khi ra trường tôi đã có may mắn được học tập và làm việc
cùng Giáo sư Nguyễn Thị Xiêm, một giáo sư nhiều kinh nghiệm về lĩnh vực
nội tiết vô sinh, trong 8 năm. Trong thời gian này tôi cũng đã có được những
kiến thức cơ bản về Vô sinh - Hiếm muộn và cũng đã có những bài viết, công
trình nghiên cứu khoa học được đăng báo. Trong thời gian làm việc taị Bệnh
viện Phụ sản Hà nội, công tác tại khoa Hỗ trợ sinh sản của bệnh viện, trực tiếp
khám và điều trị cho các cặp vợ chồng vô sinh hiếm muộn, tôi không ngừng
học tập, nghiên cứu để nâng cao trình độ chuyên môn. Khi được Bệnh viện cử
đi học sau đại học, tôi lựa chọn Trường đại học Y Hà Nội là cơ sở đào tạo
nghiên cứu. May mắn tiếp theo cho tôi là được PGS.TS. Nguyễn Viết Tiến,
người Thầy có rất nhiều kinh nghiệm về lĩnh vực Sản phụ khoa nói chung và
Hỗ trợ sinh sản nói riêng, trực tiếp hướng dẫn luận văn tốt nghiệp cao học về
đề tài Hỗ trợ sinh sản, giúp đỡ tôi bảo vệ thành công luận văn thạc sỹ.
Với mong muốn được nghiên cứu sâu hơn về lĩnh vực Hỗ trợ sinh sản,
đóng góp một phần nhỏ bé của mình vào mục đích cải thiện tỷ lệ thai lâm
sàng trong TTTON, tôi nộp hồ sơ xin dự tuyển nghiên cứu sinh khoá 30 của
Trường Đại học Y Hà nội. Cho đến nay PGS.TS Nguyễn Viết Tiến đã đồng ý
hướng dẫn tôi tiếp tục trên con đường nghiên cứu khoa học bởi đề tài này có
tính khả thi, mang ý nghĩa thực tiễn và nhân văn cao cả. Bên cạnh đó tôi lại được
TS.BSCKII Nguyễn Huy Bạo, Giám đốc Bệnh viện Phụ sản Hà Nội, hướng dẫn
tôi về phương pháp nghiên cứu khoa học, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong
quá trình học tập nghiên cứu. Đó cũng chính là những nguồn động lực vô cùng
qúy giá giúp tôi vững bước trên con đường nghiên cứu khoa học.
Tôi hy vọng với những điều kiện thuận lợi trên Nhà trường sẽ chấp nhận
và tạo điều kiện cho tôi được tham dự khoá nghiên cứu sinh 30 của Trường.
7
ĐẶT VẤN ĐỀ
Tỷ lệ thành công của các chu kỳ hỗ trợ sinh sản (HTSS) phụ thuộc vào
nhiều yếu tố, trong đó số lượng và chất lượng nang noãn giữ vai trò rất quan

trọng. Các phác đồ kích thích buồng trứng (KTBT) được sử dụng với mục
đích gia tăng số lượng nang noãn phát triển, số noãn và số phôi thu được sẽ
nhiều hơn, tạo cơ hội lựa chọn phôi chất lượng tốt chuyển vào buồng tử cung
hoặc trữ lạnh, góp phần gia tăng cơ hội có thai cho bệnh nhân với một lần
KTBT. Ngoài ra, phác đồ KTBT phù hợp sẽ tạo điều kiện niêm mạc tử cung
(NMTC) thuận lợi cho sự làm tổ của phôi. Tỷ lệ thành công của các chu kỳ
thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) sẽ cao hơn khi có KTBT nên nó là một
khâu rất quan trọng trong TTTON.
Dưới tác động của thuốc KTBT, khoảng 80% các chu kỳ có đáp ứng
buồng trứng phù hợp, 5-10% có xu hướng quá kích buồng trứng, nhưng có
khoảng 10-20% buồng trứng đáp ứng kém hoặc hoàn toàn không đáp ứng [4].
Hiện tượng này thường xảy ra ở những bệnh nhân trên 35 tuổi, có bất thường
về nội tiết cơ bản, tiền sử phẫu thuật trên buồng trứng làm giảm dự trữ buồng
trứng. Tuy nhiên, buồng trứng đáp ứng kém với KTBT có thể xảy ra ở các
trường hợp không có một dấu hiệu tiên lượng đáp ứng kém nào. Bệnh nhân có
dự trữ buồng trứng bình thường vẫn có thể đáp ứng kém với KTBT. Như vậy,
buồng trứng đáp ứng kém không đồng nghĩa với giảm dự trữ buồng trứng [4].
Hậu quả của buồng trứng đáp ứng kém (BTĐƯK) với KTBT trong
TTTON là giảm số noãn thu được, giảm số phôi chuyển, chi phí điều trị tăng,
giảm tỷ lệ thành công của chu kỳ KTBT-TTTON. Cải thiện tỷ lệ có thai lâm
sàng ở nhóm bệnh nhân này là một nhiệm vụ vô cùng khó khăn đối với những
người thực hiện kỹ thuật hỗ trợ sinh sản. Nhiều chiến lược điều trị đã được
đưa ra như cải tiến trong kỹ thuật labo và thay đổi các phác đồ KTBT. Tuy
8
nhiên một chiến lược hiệu quả để cải thiện tỷ lệ thành công ở những bệnh
nhân này vẫn còn là một câu hỏi chưa được trả lời thoả đáng.
Trung tâm Hỗ trợ sinh sản- Bệnh viện phụ sản Trung ương là một trung
tâm TTTON lớn nhất miền bắc.Tỷ lệ đáp ứng kém với KTBT ở bệnh nhân
dùng phác đồ dài của trung tâm là 21% [2]. Đối với nhóm bệnh nhân này,
phác đồ ngắn có bổ sung LH là những lựa chọn đầu tay khi KTBT- TTTON.

LH có thể là LH tái tổ hợp, cũng có thể từ hMG hoặc HP-hMG. Tuy nhiên
thời điểm sử dụng và cách sử dụng LH ở từng phác đồ vẫn còn chưa thống
nhất và tuỳ vào kinh nghiệm riêng của từng bác sỹ. Cho đến nay vẫn chưa có
một nghiên cứu nào đánh giá một cách toàn diện về hiệu quả điều trị của các
phác đồ trên.
Để không ngừng nâng cao chất lượng phục vụ bệnh nhân, nhằm tìm ra
phác đồ KTBT hiệu quả nhất đối với nhóm bệnh nhân có BTĐƯK trong
TTTON, các yếu tố liên quan đến tỷ lệ thành công và hiệu quả điều trị, giúp
hiểu thêm về nhóm bệnh nhân này và có thêm nhiều thông tin để tư vấn bệnh
nhân có được quyết định lựa chọn tối ưu khi làm TTTON, chúng tôi tiến hành
nghiên cứu: “Nghiên cứu hiệu quả của hai phác đồ xử trí buồng trứng đáp
ứng kém trong thụ tinh trong ống nghiệm” với các mục tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm của nhóm buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh
trong ống nghiệm
2. Đánh giá hiệu quả của hai phác đồ xử trí buồng trứng đáp ứng kém
trong thụ tinh trong ống nghiệm
3. Phân tích một số yếu tố liên quan đến kết quả thụ tinh trong ống
nghiệm của hai phác đồ này
9
Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM VÀ CÁC PHÁC ĐỒ KTBT
1.1.1. Định nghĩa TTTON
Thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) là chọc hút một hay nhiều noãn đã
trưởng thành từ buồng trứng cho thụ tinh với tinh trùng (đã được lọc rửa) trong
ống nghiệm. Sau khi noãn thụ tinh phát triển thành phôi, chuyển phôi tốt vào
buồng tử cung để phôi làm tổ và phát triển thành thai nhi [6],[8],[14],[24].
Hình 1.1. Thụ tinh trong ống nghiệm [8]
1.1.2. Các thuốc được sử dụng trong các phác đồ KTBT trong TTTON
1.1.2.1. Chất đồng vận (Agonis) của Gonadotropin releasing Hormone (GnRHa)

GnRHa là những chất tổng hợp có cấu trúc gồm một chuỗi polypeptid gồm
10 acid amin tương tự như GnRH trong cơ thể người. Tuy nhiên, người ta thay thế
10
2 acid amin ở vị trí số 6 và số 10. Các GnRHa có tác dụng sinh học và thời gian
tác dụng cao hơn rất nhiều lần so với GnRH trong cơ thể [9],[10],[11].
GnRHa khi tiêm vào cơ thể, ban đầu sẽ có tác dụng làm tăng tiết FSH,
LH trong một thời gian ngắn. Tuy nhiên, sau đó nếu cho liên tục, nó làm giảm
dần các chức năng và số lượng các thụ thể của GnRH ở tế bào dẫn đến việc
tuyến yên giảm đáp ứng với GnRH và giảm tiết FSH, LH. Do đó khi dùng
GnRH kéo dài phối hợp với FSH để KTBT sẽ giúp loại bớt tác dụng không
có lợi của LH nồng độ cao đến sự phát triển các nang noãn [9], [10].
GnRH thường được đóng dưới dạng: dạng tiêm mỗi ngày và dạng phóng
thích chậm, liên tục trong 1 tháng. Liều lượng sử dụng tuỳ thuộc vào hoạt tính
sinh học của từng loại [9], [10].
Có 3 cách sử dụng GnRHa: tiêm thuốc tác dụng kéo dài (1 liều duy
nhất), tiêm liều thấp hàng ngày đến tận ngày tiêm hCG, sử dụng chế phẩm
dưới dạng khí dung (loại này dễ sử dụng cho người bệnh nhưng ít được ưa
chuộng vì liều thuốc không ổn định)
Các chế phẩm GnRHa hiện có: Decapeptyl 0,1mg; Decapeptyl Depot
3mg; Suprefact 6ml, Diphereline 0,1mg [9]
Tác dụng không mong muốn: nóng bừng, suy nhược, khô âm đạo, nguy
cơ loãng xương khi dùng kéo dài [10]
1.1.2.2. Chất đối vận (antagonist) Gonadotropin Releasing Hormone (GnRHant)
Các chất đối vận GnRH cũng có cấu trúc tương tự với GnRH nhưng
nhiều vị trí acid amin bị thay đổi hơn. Các chất đối vận GnRH không làm
tăng tiết FSH và LH, ngược lại ức chế cạnh tranh với GnRH tại thụ thể làm ức
chế tức thì hoạt động của tuyến yên, giảm tiết FSH, LH trong vòng 6-8 giờ
sau tiêm thuốc. Do đó, khi tiêm chất đối vận GnRH, sự chế tiết FSH và LH
nội sinh sẽ bị ức chế lập tức. Điều này giúp ta kiểm soát được LH cơ thể khi
KTBT [5]

11
Khi phối hợp với FSH để KTBT, chất đối vận GnRH chỉ cần được tiêm
quanh thời điểm có nguy cơ xuất hiện đỉnh LH nội sinh.
GnRH antagonist được sử dụng trong các phác đồ KTBT hiện nay gồm:
Ganirenix (Orgalutran của Organon) và Cetrorelix (Cetrotide của Serono) là
các chất đối vận thế hệ thứ ba được đưa vào sử dụng trong khoảng vài năm
gần đây với hiệu quả cao và tác dụng phụ rất thấp. Liều sử dụng hiện nay
thường là 0,25mg mỗi ngày tiêm dưới da [11],[26]
1.1.2.3. Human Menopausal Gonadotropins (hMG)
hMG đã được chiết xuất thành công và sử dụng trên 30 năm từ nước tiểu
của phụ nữ sau mãn kinh. Thành phần gồm FSH và LH với hàm lượng tương
đương nhau [3].
Cơ chế tác dụng của thuốc là cung cấp một lượng Gonadotropins ngoại
sinh gồm FSH và LH để làm tăng sự phát triển của các nang noãn ở buồng
trứng [11].
hMG được sản xuất dưới dạng ống, dùng tiêm bắp chứa 75 đơn vị quốc
tế FSH và 75 đơn vị quốc tế LH.
Biệt dược là Menogon 75IU ( Hãng Ferring)
1.1.2.4. Highly-purified Human menopausal gonadotropins (HP-hMG)
Là Menotropin có độ tinh khiết cao. Biệt dược là Menopur (Hãng
Ferring), thành phần 75IU FSH: 75IU LH và chứa một lượng nhỏ hCG. Đóng
gói dạng ống, tiêm bắp.
1.1.2.5. Follicle Stimulating Hormone tái tổ hợp (rFSH)
Nước tiểu người thường chứa nhiều các tạp chất, không thể loại được
hoàn toàn trong quá trình chiết xuất. Người ta cũng lo ngại sự tạp nhiễm trong
nước tiểu người trong quá trình thu thập, quản lý và chiết xuất gonadotropins.
12
Đồng thời để đảm bảo nguồn cung cấp FSH ổn định phục vụ nhu cầu sử dụng
ngày càng tăng, vào đầu những năm 90, FSH tinh khiết được tổng hợp bằng
công nghệ tái tổ hợp đã được giới thiệu và đưa vào sử dụng KTBT [10]

rFSH được sản xuất dưới dạng ống, dùng tiêm dưới da với liều lượng rất
đa dạng từ 50 đơn vị quốc tế (IU) đến 600 IU dưới tên các biệt dược: Puregon
(hãng Organon), Gonal – F (Hãng Serono). Ngoài ra, gần đây còn có dạng
đóng ống lớn đến 1200IU [10]
Sử dụng rFSH có tác dụng: Kích thích sự phát triển của các nang noãn,
tránh được LH ngoại sinh, giảm sự xuất hiện đỉnh LH tránh được hiện tượng
hoàng thể hoá sớm vì vậy cải thiện chất lượng nang noãn [9].
1.1.2.6. LH tái tổ hợp (rLH)
Biệt dược Luveris (hãng Organon) là LH tinh khiết sản xuất bằng cách
tái tổ hợp. Nó được chỉ định sử dụng ở những phụ nữ thiếu hụt LH.
Đóng gói lọ dạng bột đông khô và lọ 1ml nước vô trùng
Tác dụng phụ: Nhức đầu, đau bụng, buồn nôn, quá kích buồng trứng,
đau ngực, u nang buồng trứng.
1.1.2.7. Human Chorionic Gonadotroin (hCG)
hCG là một gonadotropin do rau thai tiết ra, do cấu trúc hoá học có chứa
chuỗi β hoàn toàn tương tự LH nên có thể gây đáp ứng tương tự LH lên nang
noãn và noãn. Mặt khác, hCG dễ chiết xuất, tác dụng sinh học mạnh hơn và
thời gian tác dụng kéo dài hơn nên thường được sử dụng thay thế LH để kích
thích sự phát triển của noãn và gây phóng noãn [9],[10]
hCG thường được cho vào thời điểm nang noãn đã phát triển tốt và chuẩn
bị phóng noãn. Liều sử dụng thường là 5.000 hoặc 10.000 đơn vị quốc tế.
Các chế phẩm hiện nay: Pregnyl (Hãng Organon)
13
1.1.3. Các phác đồ KTBT trong TTTON
1.1.3.1. Phác đồ dài
Phác đồ dài là phác đồ được sử dụng nhiều nhất. GnRHa được sử dụng
từ giai đoạn hoàng thể hay từ đầu chu kỳ trước. Phác đồ này chỉ sử dụng tác
dụng ức chế của GnRHa [11],[13].
Ưu điểm: (1) Hạn chế gần như hoàn toàn hiện tượng phóng noãn và hoàng
thể hoá sớm, hay nói cách khác, hầu hết các chu kỳ KTBT đều thu được noãn

trưởng thành; (2) Làm tăng số noãn thu được trong một chu kỳ và tỷ lệ noãn
trưởng thành cao, giúp tăng số phôi có được trong một lần KTBT; (3) Giúp các
bác sỹ chủ động trong việc lên chương trình và sắp xếp bệnh nhân.
Nhược điểm: (1) Do ức chế gần như hoàn toàn tuyến yên, do đó phải
tăng lượng FSH ngoại sinh để KTBT dẫn đến tăng giá thành điều trị; (2) Thời
gian dùng thuốc dài, trung bình khoảng 23 ngày, số mũi tiêm trung bình
khoảng 34 mũi
N1/N21 chu kỳ LH< 5IU/l
Kinh nguyệt E2<50 pg/ml hCG
1 tháng
Hình 1.2. Phác đồ dài
GnRHa
FSH
14
1.1.3.2. Phác đồ ngắn agonist
GnRHa được cho từ đầu chu kỳ kinh nguyệt kết hợp với FSH
Ưu điểm: (1) ức chế tuyến yên ít hơn nên số đơn vị FSH ngoại sinh sử
dụng ít hơn phác đồ dài; (2) Số ngày tiêm thuốc ít hơn nên hay được sử dụng
đối với bệnh nhân cho noãn.
Nhược điểm: Kiểm soát sự xuất hiện đỉnh LH kém dẫn đến tỷ lệ phóng
noãn sớm và hoàng thể hoá cao hơn phác đồ dài, thu được ít noãn hơn [11].
N2 CK N6-SÂ-XN hCG
Hình 1.3. Phác đồ ngắn
1.1.3.3. Phác đồ sử dụng GnRH đối vận (antagonist)
KTBT bằng FSH từ ngày thứ 2 chu kỳ, GnRH đối vận bắt đầu quanh
thời điểm có nguy cơ tăng LH nội sinh
Ưu điểm: thời gian điều trị ngắn, thuốc sử dụng ít hơn, số nang noãn thu
được, tỷ lệ noãn thụ tinh và số phôi tương đương phác đồ dài. Kiểm soát được
đỉnh LH do vậy tỷ lệ quá kích buồng trứng thấp hơn so với phác đồ dài [4].
Nhược điểm: Tỷ lệ làm tổ, thai lâm sàng, thai tiến triển giảm nhẹ so với

phác đồ dài
GnRHa
FSH
8-10 ngày
15
OR ET
Hình 1.4. Phác đồ antagonist linh hoạt
N2 N5-N6 FSH hCG( GnRHa)

Hình 1.5. Phác đồ antagonist cố định
1.2.1 Định nghĩa
1.2. CÁC TEST ĐÁNH GIÁ DỰ TRỮ BUỒNG TRỨNG
1.2.1. Dự trữ buồng trứng (OR- Ovarian Reserve)
Dự trữ buồng trứng là khả năng cung cấp noãn của buồng trứng. Dự trữ
buồng trứng bình thường là khi sử dụng FSH ngoại sinh sẽ thu được từ 8-10
FSH
GnRH antagonist
3-5 ngày
16
N2 Nang ≥ 14mm hCG (GnRHa)
rFSH
GnRH antagonist
3-5 ngày
8- 10 ngày




OR ET
8 -10 ngày

OR ET
nang noãn và sau khi chọc trứng sẽ thu được 8-10 noãn (với số lượng này cơ
hội có thai là tối ưu) (fasouliotis et al., 2008)
Dự trữ buồng trứng có ý nghĩa dự báo buồng trứng đáp ứng kém hay quá
mức với KTBT và dự báo cơ hội có thai, giúp các nhà lâm sàng sử dụng liều
FSH thích hợp và có thể tư vấn với bệnh nhân về thời gian có thai và khả
năng đáp ứng với KTBT.
1.2.2. Các test đánh giá dự trữ buồng trứng
Các test đánh giá dự trữ buồng trứng gồm test thụ động và test kích
thích. Test thụ động gồm: hormone test, siêu âm test. Test kích thích gồm
Clomiphen citrate test, FSH test.
1.2.2.1. Hormone test
• Nồng độ FSH, LH, E2 cơ bản trong huyết thanh
Xét nghiệm nội tiết vào ngày 3 của chu kỳ đánh giá nồng độ FSH, LH,
E2 cơ bản. Nếu FSH > 10 IU/L có ý nghĩa dự trữ buồng trứng kém [23]. Theo
Ashrafi và cộng sự ở Iran (2005): ở nhóm có nồng độ FSH cơ bản ngày 3 của
chu kỳ ≥ 15 mIU/ml số nang noãn và số noãn thu được ít hơn và số chu kỳ bị
hủy cao hơn so với nhóm FSH < 15 mUI/ml [15].
Nghiên cứu của Shrim và cộng sự ở Isarel (2006) cho thấy tỷ lệ FSH/LH
có giá trị trong tiên lượng đáp ứng của buồng trứng với KTBT. Nhóm có xét
nghiệm ngày 3 chu kỳ FSH/LH ≥ 3 thì nồng độ E2 ngày chọc noãn, số noãn
thu được và tỷ lệ có thai lâm sàng giảm hơn so với nhóm FSH/LH <3 [39].
Nồng độ E2 > 75pg/ml tiên lượng dự trữ buồng trứng giảm, nguy cơ đáp
ứng kém với KTBT, tỷ lệ huỷ chu kỳ tăng và tỷ lệ có thai giảm bất kể nồng
độ FHS cơ bản thế nào (Borekeman 2009)
•Inhibin _B
Là Protein với trọng lượng phân tử 32kDa thuộc họ TGF-ß, có tác dụng
ngăn cản tuyến yên sản xuất ra FSH. Nó được sản xuất bởi các tế bào hạt ở
17
giai đoạn sớm và giữa của pha nang noãn [38]. Inhibin_B được xét nghiệm

vào ngày 2 (hoặc 3) của chu kỳ.
Nếu Inhibin_B <45pg/ml sẽ dự báo dự trữ buồng trứng kém. Nghiên cứu
của Seir DB và cộng sự chỉ ra rằng, bệnh nhân với nồng độ Inhibi-B ngày 3 <
45pg/ml có đáp ứng với gonadotropin kém hơn, tỷ lệ huỷ chu kỳ cao hơn, số
lượng trứng thu được ít hơn và tỷ lệ có thai thấp hơn so với bệnh nhân có
nồng độ Inhibin-B ngày 3 > 45pg/ml [38].
Tuy nhiên Inhibin-B chỉ có giá trị dự báo buồng trứng đáp ứng kém chứ
không có giá trị dự báo buồng trứng đáp ứng quá mức.
• AMH – Anti Mullerian Hormone
AMH là một glycoprotein, ở phụ nữ AMH được sản xuất ra từ các tế bào
hạt của các tiền nang và các nang nhỏ của buồng trứng. Nó có tác dụng điều
hoà tình trạng tạo noãn bằng việc hạn chế sự tuyển mộ quá mức các nang
noãn của FSH [37]. AMH có thể xét nghiệm vào bất kỳ ngày nào của chu kỳ
hoặc từ dịch nang noãn.
Nồng độ AMH ở các lứa tuổi khác nhau có ý nghĩa khác nhau. Bình
thường AMH từ 15,7- 48,5pmol/l. Nếu AMH <15,7 pmol/l có ý nghĩa dự trữ
buồng trứng kém. Nếu AMH > 48,5pmol có ý nghĩa tiên lượng nguy cơ
QKBT [37].
AMH có giá trị dự báo dự trữ buồng trứng sớm nhất, có khả năng dự báo
cả đáp ứng kém và đáp ứng quá mức của buồng trứng. AMH có giá trị dự báo
trong suốt thời gian dài, do đó không phải làm lại xét nghiệm sau mỗi chu kỳ
TTTON. Các thuốc GnRH agonist, thuốc tránh thai không ảnh hưởng đến
nồng độ AMH, do vậy có thể xét nghệm AMH ngay ở chu kỳ có sử dụng
thuốc này [23].
Tuy nhiên hiểu biết về xét nghiệm này còn hạn chế [23],[37]; giá thành của
xét nghiệm còn cao (được cho là đắt hơn các xét nghiệm đánh giá dự trữ buồng
18
trứng khác. Hiện nay tại IVF Australia giá thành cho một xét nghiệm AMH là
60AUD và kỹ thuật xét nghiệm không phải labo nào cũng làm được [37].
1.2.2.2. Siêu âm test

•AFC – Antral Follicle Count
AFC là tổng số nang noãn kích thước từ 2-10mm (kích thước trung bình)
đếm được qua siêu âm đầu dò âm đạo ở cả 2 bên buồng trứng [14].
AFC được thực hiện vào ngày 3 của chu kỳ hoặc ngày 1 dùng FSH.
Bình thường mỗi buồng trứng có khoảng 5-10 nang noãn kích thước từ
2-10mm (AFC từ 10-20) [14]. AFC giảm khi mỗi buồng trứng có dưới 3 đến
5 nang thứ cấp [14].
Đây là test đánh giá dự trữ buồng trứng đơn giản, có giá trị dự báo dự trữ
buồng trứng cao nên một số tác giả cho rằng AFC là test nên được lựa chọn
đầu tiên [14].
Tuy nhiên: (1) phụ thuộc vào kinh nghiệm và kỹ thuật siêu âm của các
bác sỹ mà trên cùng một bệnh nhân kết qua AFC không giống nhau [16]; (2)
các nghiên cứu khác nhau có ngưỡng đánh giá dự trữ buồng trứng khác nhau
và AFC chỉ có ý nghĩa khi số nang nguyên thủy đếm được ở mỗi buồng trứng
là rất thấp [37]; (3)AFC có giá trị dự báo rất thấp ở những bệnh nhân có
LNMTC, sử dụng thuốc tránh thai, GnRH agonist [16]
•Thể tích buồng trứng
Thông thường thể tích buồng trứng giảm khi tuổi của người phụ nữ tăng
lên, vì vậy đo thể tích buồng trứng được cho là có khả năng dự báo buồng
trứng [3]. Siêu âm với đầu dò âm đạo vào ngảy 2 của chu kỳ kinh đánh giá thể
tích buồng trứng.
Thể tích buồng trứng được tính: D1 x D2 x D3 x
π
/6. Trong đó D1, D2,
D3 là kích thước 3 chiều của buồng trứng. Thể tích buồng trứng bình thường
từ 3-8cm³, thể tích buồng trứng < 3cm³ dự báo khả năng đáp ứng kém với
KTBT [17].
19
Vai trò trong dự báo dự trữ buồng trứng của siêu âm đánh giá thể tích
buồng trứng có giá trị tương tự nồng độ FSH và E2 cơ bản [17].

•Doppler động mạch buồng trứng
Sử dụng siêu âm Doppler đầu dò âm đạo vào ngày 2 (hoặc 3) của chu kỳ
kinh nguyệt hay ngày tiêm hCG để đánh giá động mạch buồng trứng.
Doppler động mạch buồng trứng thấp liên quan đến lượng FSH sử dụng
ít hơn và tỷ lệ có thai cao hơn. Tuy nhiên về khả năng đánh giá dự trữ buồng
trứng của Doppler động mạch buồng trứng không rõ ràng [17].
1.2.2.3. Các test kích thích
Test kích thích gồm thử nghiệm Clomiphen citrate (Clomiphen citrate
challenge test) (CCCT) và FSH ngoại sinh. Dùng clomiphen citrate hoặc FSH
ngoại sinh, sau đó định lượng lại FSH, LH, E2, Inhibin-B. Tuy nhiên các test
này ít sử dụng do khả năng dự báo không tốt
Đáp ứng buồng trứng với chu kỳ KTBT Gonadotropin trước được coi
như test kích thích đánh giá dự trữ buồng trứng. Thông tin có được từ chu kỳ
IVF trước như số ngày sử dụng FSH, liều lượng FSH, số nang trứng thu được,
số noãn thụ tinh…. đều có giá trị cho việc dự báo đáp ứng buồng trứng với
chu kỳ tiếp theo.
Thực tế các test dự trữ buồng trứng có giá trị dự báo đáp ứng của buồng
trứng ở chu kỳ IVF đầu tiên chứ ít có giá trị ở các chu kỳ IVF tiếp theo [29],
[43].
1.2.3. So sánh giá trị của các test dự trữ buồng trứng
Có nhiều test dự trữ buồng trứng nhưng cho đến nay không có test nào
được coi là tối ưu. Mặc dù còn rất nhiều bàn cãi nhưng các nhà nghiên cứu
vẫn chỉ ra rằng AMH và AFC là hai test tốt nhất, trong đó AMH hứa hẹn khả
năng dự báo tốt hơn [17], [37]. Tuy nhiên hiểu biết và AMH còn hạn chế [37].
20
Các thăm dò về dự trữ buồng trứng được sử dụng nhiều và thường quy
nhất là vẫn là xét nghiệm nội tiết cơ bản FSH, LH, E2 ngày 2-3 của chu kỳ,
AFC và đo thể tích buồng trứng bằng siêu âm [14], [33],[37]
Đáp ứng buồng trứng với chu kỳ trước có giá trị nhất trong dự báo đáp
ứng buồng trứng với chu kỳ tiếp theo [11].

1.3. BUỒNG TRỨNG ĐÁP ỨNG KÉM TRONG TTTON
1.3.1. Định nghĩa
Buồng trứng đáp ứng kém (BTĐƯK) trong TTTON là tình trạng số lượng
nang noãn ít, số noãn hút được ít, nồng độ estradiol thấp sau khi sử dụng phác
đồ KTBT chuẩn. Hậu quả của hiện tượng này là giảm số noãn thu được, giảm
số phôi chuyển và giảm tỷ lệ thành công của các chu kỳ TTTON [4].
Định nghĩa về BTĐƯK còn chưa thống nhất. Có tác giả lấy tiêu chuẩn số
nang noãn ngày hCG ≤ 3 hoặc 4 [32], [35]. Có tác giả lấy tiêu chuẩn là số
noãn ≤ 4 hoặc E2 ngày hCG ≤ 500pg/ml [11]. Đa số các nghiên cứu đều lấy
tiêu chuẩn chẩn đoán buồng trứng đáp ứng kém khi số nang noãn phát triển
hay số noãn chọc hút được dưới 3-5 và nồng độ estradiol thấp ở ngày 6 của
KTBT < 200pg/ml hay nồng độ estradiol ngày tiêm hCG dưới 500pg/ml sau
khi đã sử dụng ít nhất 300IU mỗi ngày để KTBT [4].
Theo các báo cáo trên thế giới, tỷ lệ BTĐƯK trong TTTON xảy ra vào
khoảng 9-24%. [15].
1.3.2. Tình hình buồng trứng đáp ứng kém trong TTTON
1.3.2.1. Trên thế giới
Theo Milton Leong (Hong kong) và Pasquale Partrizio (USA) [36]
nghiên cứu trên 124.700 chu kỳ KTBT-TTTON tại 196 trung tâm IVF từ 45
quốc gia, đa số các trung tâm thực hiện trung bình 400 chu kỳ/năm, 2 trung
tâm thực hiện trên 4000 chu kỳ/ năm, cho thấy:
21
Về dấu hiệu để nhận biết BTĐƯK: 71% bệnh nhân có ít hơn 4 nang
noãn vào thời điểm chọc hút trứng. Tuy nhiên có giá trị chẩn đoán chắc chắn
nhất la số nang trứng ít từ 3-5 nang.
Nồng độ E2 huyết thanh có giá trị chấn đoán BTĐƯK trong 67% chu kỳ
KTBT. Mặc dù chưa có ngưỡng chuẩn cho BTĐƯK nhưng người ta nhận
thấy nồng độ E2 ngày tiêm hGC dưới 500 pmol/l là dấu hiệu của BTĐƯK
Về phác đồ sử dụng đối với BTĐƯK, nghiên cứu cho thấy có 53% bệnh
nhân sử dụng phác đồ antagonist, 20% sử dụng phác đồ ngắn agonist, 15% sử

dụng phác đồ ngắn liều thấp, 9% dùng phác đồ dài, 3% cho các phác đồ khác.
Đối với bệnh nhân BTĐƯK sử dụng hMG phối hợp với FSH chiếm 43%
các chu kỳ. Nhóm dùng hMG hoặc FSH đơn thuần chiếm tỷ lệ ngang nhau là
20%. Sử dụng FSH và LH tái tổ hợp chiếm 9%. FSH và hCG liều thấp chiếm 6%.
Liều khởi đầu FSH thường là 300IU/ ngày (37%), liều tối đa không
nên quá 450IU/ngày. Bổ sung LH từ ngày 5 hoặc 6 dùng FSH với liều từ
75-150 IU/ngày. Nếu 2 chu kỳ BTĐƯK liên tiếp nên tư vấn cho bệnh
nhân huỷ chu kỳ
1.3.2.2. Tại Việt Nam
Theo nghiên cứu của Vương Thị Ngọc Lan tại Bệnh viện Phụ sản Từ Dũ
năm 2002 xác định tỷ lệ BTĐƯK với KTBT là 22% [4].
Theo nghiên cứu của Nguyễn Xuân Hợi thực hiện tại Bệnh viện Phụ sản
Trung ương năm 2006, tỷ lệ BTĐƯK ở nhóm bệnh nhân dùng phác đồ dài là
22,1% [2].
1.3.3. Nguyên nhân
Tất cả những nguyên nhân gây nên giảm dự trữ buồng trứng như: tuổi,
tiền sử phẫu thuật tại buồng trứng hoặc tiểu khung, lạc nội mạc tử cung, u xơ
tử cung.
Tuy nhiên có một nhóm bệnh nhân có dự trữ buồng trứng bình thường
nhưng buồng trứng vẫn kém đáp ứng [4]
22
1.3.4. Tiêu chuẩn chẩn đoán
Khi chẩn đoán BTĐƯK điều quan trọng cần chú ý là phân biệt giữa
nhóm bệnh nhân BTĐƯK “thực sự” khi được KTBT bằng phác đồ chuẩn với
liều 300 IU/ngày.
Với những bệnh nhân này, thông thường việc BTĐƯK sẽ tồn tại ở những
lần KTBT sau đó. Ngược lại với nhóm bệnh nhân “giả” ĐƯK, nếu những lần
sau KTBT được thực hiện đúng và đủ liều thuốc có thể buồng trứng sẽ đáp
ứng bình thường.
Chẩn đoán BTĐƯK dựa vào sự hiện diện của 2 dấu hiệu sau: (1) số

lượng nang noãn phát triển hay số noãn chọc hút được dưới 3-5 và (2) nồng
độ estradiol ngày 6 của KTBT dưới 200pg/ml hoặc nồng độ estradiol đỉnh
dưới 500pg/ml.
1.3.5. Phân loại buồng trứng đáp ứng kém: [4]
Bệnh nhân có BTĐƯK thường ở một trong ba nhóm sau
•Bệnh nhân có tiền sử BTĐƯK trong TTTON mà nồng độ FSH cơ bản
trong giới hạn bình thường
•Bệnh nhân trẻ tuổi nhưng có nồng độ FSH cao cơ bản kéo dài
•Bệnh nhân lớn tuổi và có nội tiết bất thường
Trong ba nhóm trên chỉ có 2 nhóm đầu khi thay đổi phác đồ điều trị mới
có khả năng cải thiện tỷ lệ thành công. Với nhóm thứ 3 thì phương án điều trị
hiệu quả nhất cho những trường họp này là kỹ thuật TTTON xin noãn [4],[6]
1.3.6. Tiên đoán buồng trứng đáp ứng kém
Dựa trên một số đặc điểm có thể dự báo BTĐƯK
•Các dấu hiệu lâm sàng [4]
Tuổi người phụ nữ trên 35. Nhiều báo cáo cho thấy rằng số lượng nang
noãn giảm đi rất nhiều từ 10 năm trước khi người phụ nữ mãn kinh thực sự.
Ước tính có khoảng 10 % phụ nữ mãn kinh trước 46 tuổi, như vậy số nang
noãn của họ giảm đi rất nhiều từ quanh tuổi 35.
23
Tiền sử có phẫu thuật trên buồng trứng như bóc u nang bóc u nang
buồng trứng, u nang dạng lạc nội mạc tử cung
Đã từng có ít nhất một chu kỳ đáp ứng kém với KTBT làm TTTON: số
nang noãn phát triển hay số noãn chọc hút được dưới 3-5 với số đơn vị FSH
sử dụng 300IU/ngày, thời gian KTBT dài > 18 ngày
•Siêu âm
Giảm thể tích buồng trứng, giảm số nang noãn thứ cấp ngày 2 hay 3 của
chu kỳ, giảm lưu lượng máu tới mô đệm buồng trứng [14].
Theo Muttukishna và cộng sự ở Anh (2005) số nang thứ cấp ngày 3 của
chu kỳ liên quan đồng biến có ý nghĩa thống kê với số noãn thu được và tỷ lệ

có thai lâm sàng [31].
Theo nghiên cứu của Popovic và cộng sự ở Đan Mạch (2003) thể tích
buồng trứng càng lớn và lưư lượng máu đến buồng trứng nhiều tiên lượng sẽ
thu được nhiều nang noãn và noãn khi KTBT [36].
•Xét nghiệm nội tiết cơ bản cho thấy giảm dự trữ buồng trứng [17], [31]
FSH > 12-15 mIU/ml.
E2 > 75-80 pg/ml.
Tỷ số FSH/LH ngày 2-3 chu kỳ tăng.
1.3.7. Các phác đồ xử trí đáp ứng kém với KTBT
1.3.7.1. Các phác đồ kinh điển
a. Phác đồ antagonist
GnRH agonist đã được sử dụng trong IVF với mục đích ức chế tuyến
yên và ngăn ngừa xuất hiện đỉnh LH sớm. Tuy nhiên đó có thể là nguyên
nhân dẫn đến hiện tượng ức chế quá mức làm ảnh hưởng đến kết quả của chu
kỳ KTBT- TTTON đặc biệt với nhóm buồng trứng đáp ứng kém [3].
GnRH antagonist có khả năng ngăn chặn ngay tức thì khi xuất hiện đỉnh
LH sớm. Như vậy LH nội sinh không bị ức chế ngay từ đầu sẽ tăng số nang
thứ cấp được chọn lọc và phát triển [3], [5].
24
Việc KTBT sẽ sử dụng FSH từ ngày 2 của chu kỳ, GnRH đối vận sẽ
dùng quanh thời điểm có nguy cơ tăng LH nội sinh [3], [11], [18].
b. Bổ sung LH
Sự phát triển bình thường của nang noãn cần sự hiện diện liên tục với
nồng độ cân bằng của cả 2 loại nội tiết FSH và LH. Trong KTBT đặc biệt với
nhóm buồng trứng đáp ứng kém việc bổ sung LH là rất cần thiết để tối ưu hoá
sự đáp ứng của buồng trứng [6].
LH được sử dụng trong các phác đồ KTBT trong TTTON có thể là LH
tái tổ hợp (rLH) hoặc LH có trong thành phần của Urinary gonadotropin
(hMG), Purified FSH (FSH-P), Highly Purified FSH (FSH-HP).
1.3.7.2. Các hướng điều trị mới

a. Bổ sung hormone tăng trưởng
Những bằng chứng y học có giá trị cả trên thí nghiệm cũng như trên mô
động vật khẳng định vai trò của growth hormone (GH) trong kích thích nang
noãn phát triển, tăng cường khả năng đáp ứng của buồng trứng với FSH (Jia
et al., 1986; Mason et al., 1990; Doldi et al.,1996). Tác dụng này có được là
do GH kích thích Insulin-like gowth hormone (IGF -1) tác động hiệp đồng
với FSH gây phát triển nang noãn (Adashi and Rohan, 1992; Doldi et al.,
1996). Tuy nhiên các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng về sử dụng GH trong
KTBT vẫn còn cho các kết quả khác nhau.
b. Bổ sung AI
Thuốc ức chế men thơm hoá (Aromantase Inhibitor- AI) như
Anastrozole (Arimidex), Letrozole (Ferama) là một loại thuốc điều trị ung thư
vú ở phụ nữ sau mãn kinh dựa trên cơ chế ngăn cản quá trình thơm hoá
androgen thành estrogen. Nghiên cứu trên động vật cho thấy AI ức chế tổng
hợp khoảng 80% estrogen tại buồng trứng gây feed back âm tính lên tuyến
yên tăng sản xuất FSH kích thích phát triển nang noãn. AI còn làm tăng nồng
độ Adrogen tại buồng trứng giúp tăng đáp ứng của nang noãn với FSH [26].
25