nồng độ estradiol toàn phần trong huyết thanh của phụ nữ ở hà nội và hà nam tuổi sinh sản và một số yếu tố ảnh hưởng

1
B GIO DC V O TO B Y T
TRNG I HC Y H NI

Lấ TH HU
NồNG Độ ESTRADIOL TOàN PHầN TRONG HUYếT THANH
CủA PHụ Nữ ở Hà NộI Và Hà NAM TUổI SINH SảN Và
MộT Số YếU Tố ảNH HƯởNG
KHểA LUN TT NGHIP BC S A KHOA
KHểA 2007 - 2013
Ngi hng dn khoa hc:
TS.NGUYN TH THANH HNG
H NI 2013
B GIO DC V O TO B Y T
2
TRNG I HC Y H NI

Lấ TH HU
NồNG Độ ESTRADIOL TOàN PHầN TRONG HUYếT THANH
CủA PHụ Nữ ở Hà NộI Và Hà NAM TUổI SINH SảN Và
MộT Số YếU Tố ảNH HƯởNG
KHểA LUN TT NGHIP BC S Y KHOA
KHểA 2007 - 2013
H NI 2013
Li cm n
3
Trước hết tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc nhất tới cô giáo: Tiến sĩ
Nguyễn Thị Thanh Hương, giảng viên bộ môn Sinh lý học, đã trực tiếp hướng
dẫn tôi hoàn thành khóa luận này. Cô giáo Thanh Hương không chỉ là người
thầy kỳ công dẫn dắt tôi và đưa ra những đóng góp quý báu cho tôi để tôi có
thể hoàn thành khóa luận tốt nghiệp, cô giáo còn như một người thân luôn

bên cạnh động viên và khuyến khích tôi vượt qua những khó khăn trong quá
trình tham gia làm khóa luận.
Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Nhà trường Đại học Y Hà Nội, tới phòng
Đào tạo, phòng công tác Học sinh – Sinh viên đã tạo điều kiện thuận lợi cho
tôi thực hiện khóa luận tốt nghiệp này.
Tôi muốn bày tỏ lời cảm ơn trân trọng nhất tới thầy trưởng bộ môn
Sinh lý học cùng toàn thể các thầy cô giáo, các anh chị kỹ thuật viên bộ môn
Sinh lý học đã giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi được tìm hiểu thêm về lĩnh vực
Sinh lý học, một nền tảng của khoa học y học và đã giúp tôi được có cơ hội
tham gia một nghiên cứu và thấy yêu thích hơn phân môn lý thú này.
Tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn tới các anh chị kỹ thuật viên bệnh
viện Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ chúng tôi trong quá trình xử lý và phân
tích mẫu bệnh phẩm nghiên cứu. Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới những
phụ nữ tham gia trong nghiên cứu của chúng tôi.
Lời cuối cùng, tôi xin được gửi lời biết ơn tới gia đình tôi, những người
thân, bạn bè tôi đã luôn bên cạnh động viên và khích lệ tôi hoàn thành khóa
luận tốt nghiệp này.
4
ĐẶT VẤN ĐỀ
Estrogen có tác dụng lên cấu tạo và chức năng của nhiều cơ quan trong
cơ thểnhư: hệ cơ quan sinh dục nữ, hệ tim mạch, hệ thần kinh, hệ thống
xương[1]. Nồng độ estrogen tăng cao sẽ làm tăng nguy cơ ung thư vú, ung thư
nội mạc tử cung [1]và huyết khối [60]. Ngược lại khi nồng độ estrogen giảm
thấp sẽ làm tăng nguy cơ loãng xương, trầm cảm[1], bệnh Alzheimer[23], rối
loạn lipid máu và các bệnh tim mạch [51], [60]. Do vậy, việc xác định giới
hạn sinh lý bình thường của nồng độ estrogen trên phụ nữ khỏe mạnh là cần
thiết.
Đặc biệt, khi ung thư vú ngày càng gia tăng và là một trong những ung
thư hàng đầu gây tử vong ở nữ giới đã khiến các nhà khoa học trên thế giới
xem xét lại mối liên hệ giữa nồng độ estrogen với nguy cơ ung thư vú ở các

chủng tộc khác nhau[19].Pinheiro SP (2005) khi quan sát thấy khối u vú tiến
triển nhanh hơn ở người Mỹ da đen và người Mỹ gốc Á so với người Mỹ da
trắng trong độ tuổi sinh sản[61],[21]đã tiến hành định lượng nồng độ estrogen
ở ba nhóm người thuộc ba chủng tộc này trong quần thể; kết quả cho thấy
nồng độ estrogen ở người Mỹ da đen (162 pg/ml) và người Mỹ gốc Á (159
pg/ml) cũng cao hơn người Mỹ da trắng (143 pg/ml) [49]. Bên cạnh đó, Vũ
Hồng Thăng và cộng sự (2010) đã phát hiện các khối u vú có tỷ lệ receptor
dương tính với estrogen ở nữ giới người Việt trong độ tuổi sinh sản cao hơn
người Thụy Điển cùng lứa tuổi (71,1 % so với 58,4%). Tuy nhiên trong
nghiên cứu này, tác giả đã không định lượng nồng độ estrogen của các đối
tượng nghiên cứu[65].
Gần đây, Ausamanas MK và cộng sự (2007) đã báo cáo sự khác biệt về
nồng độ estradiol của phụ nữ ở 9 nước châu Á; thấp nhất ở Trung Quốc (13,6
5
pg/ml) và cao nhất ởViệt Nam (29,1 pg/ml).Tuy nhiên nghiên cứu này chỉ làm
trên đối tượng phụ nữ mãn kinh[10].
Tại Việt Nam cũng đã có một số nghiên cứu xác định nồng độ estradiol
cho phụ nữ ở độ tuổi sinh sản[1], [4], [5], [6]. Tuy nhiên các nghiên cứu này
hoặc đã thực hiện cách đây khoảng 20 năm hoặc chỉ xác định được nồng độ
estradiol ở một hoặc hai giai đoạn của chu kì kinh nguyệt.
Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với mục tiêu:
1. Xác định nồng độ estradiol toàn phần huyết thanh của phụ nữ Hà Nội
và Hà Nam trong ba giai đoạn của chu kì kinh nguyệt.
2. Xác định một số yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ estradiol toàn phần
huyết thanh của phụ nữHà Nội và Hà Nam trong ba giai đoạn của chu
kì kinh nguyệt.
6
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Nguồn gốc, bản chất hóa học và quá trình tổng hợp estrogen.

1.1.1. Nguồn gốc
Ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản, estrogen chủ yếu có nguồn gốc do các
tế bào hạt của lớp áo trong của nang noãn bài tiết trong nửa đầu của CKKN
và nửa sau CKKN do hoàng thể bài tiết [1].
Khi có thai, estrogen được bài tiết từ tế bào lá nuôi của rau thai, gan và
thượng thận của thai nhi [1].
Một lượng rất nhỏ estrogen được tổng hợp từ vỏ tuyến thượng thận, từ gan
và một số mô khác của cơ thể như: tế bào trung mô của mô mỡ và da, tạo cốt bào
ở xương, lớp nội mạc mạch máu, tế bào cơ trơn vùng mạch, não [23],[50].
Ngoài ra một lượng nhỏ estrogen được tạo thành từ quá trình chuyển
đổi từ testosterone tại các mô ngoài mô sinh sản. Mức độ của quá trình
chuyển đổi này tăng lên theo tuổi và trọng lượng cơ thể. Vì thế đây còn là
nguồn cung cấp estrogen quan trọng ở phụ nữ tuổi mãn kinh khi hoạt động
của cơ quan sinh sản đã bị suy giảm [23],[50].
1.1.2. Bản chất và công thức cấu tạo của estrogen.
Estrogen có bản chất là steroid. Estrogen tự nhiên gồm có 3 loại là:
estrone (E1), 17β - estradiol (E2), estriol (E3). Trong đó chủ yếu là 17β -
estradiol. Tác dụng của 17β - estradiol mạnh gấp 12 lần estrone và gấp 80 lần
estriol, do vậy 17β - estradiol được coi là hocmon estrogen chủ yếu và là
hormon thể hiện tác dụng sinh lý rõ ràng nhất[1],[23] (Hình 1.1).
7
Hình 1.1: Công thức cấu tạo của estrogen [24].
1.1.3. Quá trình tổng hợp
Cholesterol là nguồn nguyên liệu chủ yếu để tổng hợp estrogen nói
chung. Sau khi được gắn với lipoprotein, cholesterol sẽ được các tế bào tạo
steroid (steroidogenic cells) tiếp nhận, lưu trữ và chuyển đến màng trong ty
thể của tế bào. Tại ty thể, dưới sự xúc tác của enzym cytochrome P450,
cholesterol sẽ được phân cắt. Sản phẩm tạo ra sẽ được thơm hóa bởi tác dụng
của phức hợp aromatic P450 monooxygenase. Như vậy, qua nhiều giai đoạn
của phản ứng, estrone và estradiol sẽ được tạo thành từ các tiền chất

androstenedione và testosterone [1], [23],[50] (Hình 1.2).
Ở các mô khác nhau, estradiol sẽ được tổng hợp với lượng khác nhau
và khác nhau giữa estradiol, estrone [23].
8
Hình 1.2: Sơ đồ tổng hợp estrogen từ cholesterol[24].
1= cytochrome P450 (CYP); 2= 3β-hydroxysteroid; 3= 21-hydoxylase,
4= CYP11B2, 5= CYP17; 6= 17β-hydroxysteroid dehydrogenase; 7=
aromatase; 8= 5α - reductase; 9= 11β-hydroxylase.
1.2. Vận chuyển, chuyển hóa và thoái hóa
Estrogen trong huyết thanh chủ yếu tồn tại ở dạng liên hợp (97- 98%),
chỉ có 2 -3 % tồn tại ở dạng tự do. Estrogen liên hợp là estrogen liên kết thuận
nghịch với globulin gắn hormone sinh dục (SHBG) và gắn lỏng lẻo hơn với
albumin theo cơ chế không bão hòa và không theo tỷ lệ. Do đó, estrogen dễ
dàng được giải phóng tới mô đích trong khoảng 30 phút vận chuyển trong
9
máu [1],[23]. Estrogen không gắn với SHBG (dạng tự do và gắn với albumin)
là estrogen có hiệu lực sinh học. Thành phần estrogen có hiệu lực sinh học
này phản ánh chính xác hơn tác dụng lâm sàng của estrogen so với estrogen
toàn phần[24].
Estrogen chuyển hóa ở gan, được liên hợp thành các sản phẩm sulfate
và glucoronide, sau đó được bài tiết qua đường mật (1/5 tổng lượng). Phần
còn lại hầu hết được bài tiết qua nước tiểu [1]. Các sản phẩm liên hợp này còn
được thủy phân và tái hấp thu ở ruột theo chu trình gan – ruột [23]. Estradiol
sẽ được chuyển một phần thành dạng ít hoạt tính hơn là estriol tại gan, do đó
nếu suy giảm chức năng gan sẽ gây ra các biểu hiện cường estrogen [1],[23].
1.3.Tác dụng của estrogen trên nữ giới
1.3.1. Tác dụng lên cơ quan sinh dục
1.3.1.1. Tác dụng lên các đặc điểm sinh dục nguyên phát và thứ phát
Estrogen làm xuất hiện và bảo tồn các đặc tính sinh dục nữ thứ phát kể
từ tuổi dậy thì bao gồm: phát triển cơ quan sinh dục, phát triển lớp mỡ dưới

da, làm cho giọng nói nữ giới trong và cao, dáng đi mềm mại, tạo dáng nữ với
ngực nở, vai hẹp và hông nở [1]. Do đó, để giữ và phát triển các đặc tính này,
liệu pháp bổ sung estrogen đã được sử dụng trên những đối tượng phụ nữ sau
mãn kinh.
1.3.1.2. Tác dụng lên tử cung
Estrogen còn có vai trò quan trọng trong việc tái tạo lớp niêm mạc
chức năng (là một lớp dày, nằm sát khoang tử cung) do tác dụng kích thích
phân chia lớp nền trong nửa đầu của chu kì kinh nguyệt. Ở giai đoạn bài tiết
(giai đoạn progesteron) của nửa sau chu kì kinh nguyệt, do sự sụt giảm nồng
độ estrogen một cách đột ngột cùng với việc tăng nồng độ progesteron làm
10
cho niêm mạc tử cung bong ra, gây hiện tượng kinh nguyệt ở nữ giới[1],[7].
Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra được vai trò của miền ngưỡng estrogen trong việc
hành kinh ở nữ giới trong độ tuổi sinh sản[5],[7]. Đây cũng là cơ sở để áp
dụng điều trị rong kinh cơ năng bằng liệu pháp hormon thay thế [7].
Estrogen làm tăng kích thước và khối lượng tử cung, tănghàm lượng
actin và myosin cơ tử cung ở tuổi dậy thì, đặc biệt tăng nhanh trong thời kì có
thai để đảm bảo nhiệm vụ làm tổ cho bào thai phát triển. Estrogen tác dụng
tăng lưu lượng máu tới lớp niêm mạc chức năng thông qua việc tăng tạo các
mạch máu mới và làm cho các mạch máu này trở thành động mạch xoắn để
cung cấp cho lớp niêm mạc chức năng. Estrogen tác dụng lên tuyến niêm mạc
tử cung, kích thích sự phát triển của tuyến và tăng tạo glycogen chứa trong
tuyến nhưng không bài tiết. Ngoài ra, estrogen còn làm tăng tính nhạy cảm
của cơ tử cung với oxytocin, làm tăng co bóp tử cung[1], [7].
Sự biến đổi của tử cung dưới tác dụng của estrogen là điều kiện để thực
hiện các chức năng sinh sản của nữ giới [7].
1.3.1.3. Tác dụng lên cổ tử cung
Dưới tác dụng của estrogen, các tế bào biểu mô của niêm mạc cổ tử
cung bài tiết một lớp dịch nhầy loãng, mỏng. Dịch này có thể kéo thành sợi
dài khi được đặt vào lam kính. Khi để khô trên lam kính, dịch cổ tử cung có

hiện tượng tinh thể hóa và soi lam kính hiển vi thấy hình ảnh “dương xỉ”[1].
1.3.1.4. Tác dụng lên vòi tử cung
Estrogen làm tăng sinh mô tuyến của niêm mạc ống dẫn trứng, làm
tăng sinh và làm tăng hoạt động của các tế bào biểu mô lông rụng theo một
chiều theo hướng về phía tử cung. Điều này giúp trứng đã thụ tinh di chuyển
dễ dàng vào tử cung [1].
11
1.3.1.5. Tác dụng lên âm đạo
Estrogen làm thay đổi biểu mô âm đạo từ dạng khối thành biểu mô
tầng. Cấu trúc biểu mô tầng vững chắc hơn do vậy tăng khả năng chống đỡ
với các chấn thương và nhiễm khuẩn vùng âm hộ, âm đạo [1]. Ngoài ra
estrogen kích thích các tuyến của âm đạo bài tiết dịch có độ PH acid, tạo môi
trường acid trong âm đạo. Sự thay đổi nồng độ PH acid trong âm đạo là một
yếu tố nguy cơ của nhiễm khuẩn phụ khoa, đặc biệt là nhiễm các loại nấm [7].
1.3.1.6. Tác dụng lên âm hộ
Estrogen còn làm phát triển môi lớn và môi bé của âm hộ. Người thiếu
estrogen môi lớn, môi bé kém phát triển, âm hộ ko được che kín. Đây là tình
trạng của các bé gái nhỏ tuổi và cụ bà đã mãn kinh nhiều năm[1],[7].
Estrogen còn có tác dụng trực tiếp lên các tuyến của âm hộ như tuyến
Bartholin và tuyến Stene giúp tăng tiết dịch nhờn [7].
1.3.1.7. Tác dụng lên tuyến vú
Estrogen làm tăng sự phát triển của hệ thống tuyến vú và mô đệm ở vú.
Ngoài ra, estrogen còn làm tăng lắng đọng mỡ vú, từ đó làm tăng kích thước
vú, làm ngực nở [1],[7],[23].
1.3.2. Tác dụng lên chuyển hóa xương
Estrogen làm tăng hoạt động của tế bào tạo xương (osteoblast), vì vậy
vào tuổi dậy thì tốc độ phát triển cơ thể tăng lên rất nhanh. Estrogen có vai trò
kích thích đầu xương gắn vào thân xương. Tác dụng này mạnh hơn nhiều so
với tác dụng của testosteron nên phụ nữ ngừng cao sớm hơn nam vài năm.
Estrogen còn làm tăng lắng đọng canxi – phosphat ở xương nhưng yếu hơn so

với testosteron. Vì vậy, nếu thiếu hụt estrogen (ở người già) sẽ gây ra hiện
tượng loãng xương do giảm hoạt động của các tế bào tạo xương, giảm khung
12
protein, giảm lắng đọng canxi – phosphat ở xương. Do đó, estrogen được sử
dụng để điều trị loãng xương ở phụ nữ, nhất phụ nữ mãn kinh [1].
Estrogen làm nở rộng khung chậu, tạo khung chậu dạng hình trứng kiểu
nữ, khác với tác dụng của testosteron tạo khung chậu hẹp, hình phễu. Điều
này, tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình lọt, xuống, quay, sổ của thai nhi
trong quá trình chuyển dạ ở phụ nữ mang thai [1],[7].
1.3.3. Tác dụng lên chức năng tim mạch
Estrogen có tác dụng trực tiếp lên các mạch máu thông qua hai thụ thể
estrogen là thụ thể α và thụ thể β được gắn trên các tế bào cơ trơn và tế bào
nội mạc của mạch máu cũng như trên tế bào cơ tim. Mức độ biểu hiện tác
dụng của hai thụ thể estrogen α và β là khác nhau giữa phụ nữ và đàn ông
bình thường, giữa người có mạch máu bình thường và người có những tổn
thương ở mạch máu [40].
Thông qua hai thụ thể này, estrogen tác động lên tế bào nội mạc mạch
máu tăng tiết NO, một chất gây giãn mạch máu. Cùng với tác dụng kích thích
mở kênh kali – canxi trên các tế bào cơ trơn mạch máu giúp giãn cơ trơn và
thúc đẩy sự giãn mạch nhanh chóng. Cùng với tác dụng kích thích enzym
protacyclin synthetase xúc tác cho quá trình tăng tạo prostaglandin, một chất
gây giãn mạch quan trọng tác dụng giãn mạch lâu hơn[23],[40].
Estrogen còn có ảnh hưởng tới đáp ứng của tế bào nội mô đối với
những chấn thương mạch máu [33]. Estrogen làm tăng tốc độ tăng trưởng tế
bào nội mô trong ống nghiệm và trong cơ thể. Estrogen làm ức chế sự chết
theo chương trình của tế bào nội mô và sự tăng sinh của tế bào cơ trơn theo
nghiên cứu invitro. Do đó, estrogen góp phần bảo vệ thành mạch [40].
13
Hình 1.3: Tác dụng trực tiếp của estrogen trên mạch máu [40].
Estrogen còn có tác dụng chống xơ vữa động mạch đã được thực

nghiệm trên chuột. Nhiều nghiên cứu trên người sau mãn kinh đã chứng minh
được rằng liệu pháp estrogen làm giảm nồng độ cholesteron toàn phần và
lipoprotein tỉ trọng thấp (LDL), làm tăng nồng độ lipoprotein tỉ trọng cao
(HDL) và nồng độ triglycerid máu [40]. Theo những nghiên cứu quan sát trên
đối tượng phụ nữ sau mãn kinh, liệu pháp estrogen làm giảm 35 – 50% nguy
cơ mắc các bệnh tim mạch ở phụ nữ mãn kinh khỏe mạnh trước đó [40], mặc
dù tác dụng này còn nhiều tranh luận[23]. Như vậy, estrogen có góp phần
trong vấn đề phòng chống các nguy cơ mắc bệnh tim mạch ở phụ nữ.
1.3.4. Tác dụng lên hệ thần kinh
Theo một số nghiên cứu dịch tễ học, sự thiếu hụt estrogen ở phụ nữ sau
mãn kinh được cho là có mối liên quan với tình trạng giảm chức năng nhận
thức và tăng nguy cơ mắc bệnh Alzheimer [23]. Tuy nhiên, theo một thử
nghiệm ngẫu nhiên ở phụ nữ sau mãn kinh ở Anh, estrogen ko có tác dụng cải
thiện tình trạng mất trí nhớ ở bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer [42]. Estrogen
14
được cho là có tác dụng bảo vệ tế bào thần kinh trong giai đoạn sau của cuộc
sống. Trong mô não trên những con chuột trưởng thành, estrogen kích thích
sự dẻo dai của các khớp thần kinh và sửa chữa đuôi gai, gây ra kích hoạt các
tế bào thần kinh đệm. Estrogen làm tăng mật độ thụ thể N- methyl – aspartate
và kích thích tính nhạy cảm với tín hiệu chuyển tiếp qua các thụ thể này ở các
tế bào vùng hải mã – vùng có liên quan tới hoạt động trí nhớ của con người.
Estrogen còn làm giảm tạo thành các beta – amyloid peptid, nhóm enzym liên
quan tới bệnh Alzheimer, ở các u nguyên bào thần kinh [23].
Sự chuyển đổi androgen thành estradiol nhờ sự xúc tác của enzym
thơm hóa aromatase ở não có liên quan tới sự khác biệt giới tính trong bộ não
– khả năng estradiol làm tăng tiết hormon kích thích sinh dục ở nữ giới. Mặc
dù quá trình chuyển đổi androgen ở não thấp hơn so với các mô khác nhưng
lại có vai trò quan trọng[13].
Estradiol còn có ảnh hưởng tới trạng thái tâm lý và rối loạn giấc ngủ ở
phụ nữ. Nồng độ estradiol nước bọt ở nhóm có giấc ngủ thường xuyên, ít biến

đổi thấp hơn 60% so với những nhóm khác với p<0,001. Tuy nhiên mối tương
quan giữa estradiol và thời gian ngủ không có sự khác biệt có ý nghĩa thống
kê [39].
Estrogen và testosteron tạo nên sự khác biệt cấu trúc của não ở nam và
nữ. Ở nam giới, thể tích não và tỷ lệ tương đối chất trắng cao hơn ở nữ giới,
ngược lại tỷ lệ tương đối chất xám thấp hơn ở nữ giới. Nghiên cứu được tiến
hành trên 2 nhóm đối tượng chuyển giới nam thành nữ và nữ thành nam. Ở
nhóm đối tượng nam chuyển thành nữ sau khi được điều trị kháng androgen +
estrogen thấy kết quả tỷ lệ chất xám có phần lớn hơn và thể tích não giảm về tỷ
lệ nữ. Tuy nhiên sự khác biệt này không lớn và không có ý nghĩa thống kê [25].
15
1.3.5. Tác dụng lên da
Estrogen có ảnh hưởng sâu sắc trên da, có tác động điều chỉnh tế bào
biểu bì sừng, nguyên bào sợi và tổ chức phụ của da như nang lông, tuyến mồ
hôi, tuyến bã [52]. Estrogen có tác dụng ngăn ngừa sự lão hóa của da.
Estrogen làm cải thiện làn da bằng nhiều cách. Chúng làm tăng hàm lượng
collagen trong da, độ dày và độ ẩm của da, làm giảm các nếp nhăn trên da cả
về số lượng và chiều sâu [58]. Sự thay đổi nồng độ estrogen trong máu dẫn
tới sự biến đổi của làn da. Độ dày da thấp nhất khi bắt đầu chu kì kinh nguyệt,
khi nồng độ estrogen và progesteron thấp, sau đó tăng lên theo mức tăng của
estrogen [53]. Ở phụ nữ sau tuổi mãn kinh, khi nồng độ estrogen giảm thấp,
da của họ mỏng hơn, tăng tình trạng khô da, tăng số lượng và chiều sâu nếp
nhăn, giảm độ săn chắc và độ đàn hồi. Vì thế liệu pháp thay thế estrogen
trong giai đoạn này được sử dụng như một biện pháp làm cải thiện làn da,
giúp giữ được làn da tuổi trẻ [12].
Estrogen có tham gia vào vai trò bảo vệ da chống lại ánh nắng mặt trời
[56] và nghiên cứu dịch tễ cho thấy tỉ lệ mắc bệnh ung thư da không ác tính
và khối u ác tính ở da là thấp hơn đáng kể ở phụ nữ [52]. Estrogen còn thúc
đẩy quá trình lành vết thương ở da [9]. Và có mối liên quan tới sự rụng tóc ở
người phụ nữ mãn kinh có sử dụng estrogen thay thế. Tuy nhiên tìm hiểu về

cơ chế tác dụng của estrogen tới da còn chưa được rõ ràng [52].
1.3.6. Tác dụng khác
Estrogen làm tăng tổng hợp protein ở các mô đích như tử cung, tuyến
vú, xương. Estrogen còn làm tăng nhẹ quá trình sinh tổng hợp protein của cơ
thể, tăng lắng đọng mỡ ở dưới da đặc biệt ở ngực, mông, đùi để tạo thành
dáng nữ. Estrogen làm tăng nhẹ tốc độ chuyển hóa, tuy nhiên tác dụng này chỉ
bằng 1/3 tác dụng của testosteron [1]. Estrogen làm tăng biến đổi phức hợp
16
bilirubin bằng cách làm tăng chế tiết cholesteron và giảm chế tiết acid mật
[7]. Điều này dẫn đến tình trạng bão hòa của mật với cholesteron nên gây tăng
nguy cơ sỏi mật đối với phụ nữ dùng Estrogen [7]. Estrogen làm giảm nhẹ
đường và insulin khi đói nhưng không biểu hiện ảnh hưởng đến nhiều chuyển
hóa carbonhydrat [7],[24].
Estrogen còn có tác dụng lên chuyển hóa muối nước. Do cấu tạo của
estrogen giống như aldosteron và các hormon vỏ thượng thận khác nên
estrogen cũng có tác dụng giữ ion natri và nước. Tuy nhiên ở phụ nữ bình
thường thì tác dụng này rất yếu, trừ khi có thai [1],[7].
1.4. Sự thay đổi nồng độ estradiol trong chu kỳ kinh nguyệt.
CKKN bình thường trung bình từ 28 – 30 ngày, bao gồm 2 giai đoạn:
giai đoạn tăng sinh (giai đoạn estrogen hay pha nang noãn) và giai đoạn bài
tiết (giai đoạn progesteron hay giai đoạn hoàng thể)[1].
Nồng độ estrogen biến đổi theo từng giai đoạn của CKKN. Nồng độ
estrogen tăng dần trong nửa đầu của CKKN, đạt nồng độ đỉnh ở khoảng ngày
thứ 12 – 13, tương ứng với thời điểm bắt đầu có hiện tượng phóng noãn. Nồng
độ estrogen giảm xuống khi trứng rụng và tăng dần trở lại ở giai đoạn hoàng
thể (nửa sau của CKKN) nhưng tăng lên không tới nồng độ estrogen đỉnh ở
nửa đầu của CKKN. Tới cuối giai đoạn bài tiết nồng độ estrogen giảm thấp tới
miền ngưỡng chảy máu cùng với hiện tượng tăng cao nồng độ progesteron gây
ra hiện tượng chảy máu kinh nguyệt[1],[7] (Hình 1.4; Bảng 1.1).
17

Hình 1.4. Sơ đồ biểu diễn các yếu tố biến đổi trong CKKN [3].
Bảng 1.1. Nồng độ estradiol huyết thanh (pmol/l) theo từng giai đoạn của
CKKN
Gđ nang noãn Gđ Phóng noãn Gđ hoàng thể
Phạm Thị Minh Đức và
cộng sự
(Việt Nam - 1996) [1]
158,74 – 268,73 725,18 – 925,28 236,1 – 325,69
Bệnh viện đa khoa
Massachusetts
(Mỹ - 2004) [8]
184 – 532 411 – 1626 184 - 885
1.5. Điều hòa nồng độ estrogen trong chu kỳ kinh nguyệt.
18
Cơ chế điều hòa nồng độ estrogen dưới sự chi phối của hệ trục vùng
dưới đồi – tuyến yên – buồng trứng. Khi hoàng thể thoái hóa làm giảm chế
tiết estrogen và progestron, tác động lên tuyến yên theo cơ chế điều hòa
ngược âm tính khiến tuyến yên tăng tiết FSH và LH. FSH tăng kích thích
nang noãn phát triển và trưởng thành đồng thời LH kích thích tế bào áo trong
của nang noãn chế tiết estrogen. Nồng độ estrogen tăng trong giai đoạn nang
noãn muộn lại gây kích thích dương tính lên tuyến yên khiến tăng LH lên
nhiều lần khoảng 2 ngày trước khi phóng noãn. LH tăng tiếp tục làm nồng độ
estrogen cũng tăng lên cao và đạt ngưỡng cao nhất khoảng 16 giờ trước khi
phóng noãn tương ứng với mức LH được bài tiết ở tuyến yên là cao nhất. LH
tác dụng ngược âm tính lên vùng dưới đồi làm tăng tiết GnRH, GnRH gây ức
chế tuyến yên làm giảm tiết LH.Tuy nhiên sau phóng noãn nồng độ estrogen
giảm xuống đột ngột và lại gây tác dụng ngược âm tính lên tuyến yên làm
tăng bài tiết FSH và LH. Dưới tác dụng của LH, một ít tế bào hạt còn lại ở vỏ
nang vỡ được biến đổi nhanh chóng để trở thành tế bào hoàng thể, tế bào
hoàng thể này bài tiết một lượng lớn estrogen và đạt nồng độ đỉnh thứ hai sau

khi phóng noãn khoảng 7-8 ngày. Sau đó hoàng thể bắt đầu giảm bài tiết,
nồng độ estrogen giảm thấp dần, tới một miền ngưỡng nhất định gây hiện
tượng kinh nguyệt[1].
1.6.Các phương pháp định lượng nồng độ estradiol.
Hiện nay đã có những cải biến trong định lượng nồng độ estradiol. Các
phương pháp định lượng được sử dụng ngày nay: Phương pháp quang phổ
khối (Mass spectrometry – MS), phương pháp RIA, EIA, và ECLIA.
1.6.1. Phương pháp quang phổ khối (LC- GC/MS).
Nguyên lý của phương pháp này là ion hóa hợp chất hữu cơ để tạo ra
các phân tử tích điện hoặc mảnh phân tử, từ đó đo tỷ lệ phân tử khối/điện tích.
Phương pháp quang phổ khối thường được kết hợp với sắc kí lỏng hoặc sắc
19
ký khí hoặc cả 2 ( LC/MS, GC/MS, LC- GC/MS), trong đó kỹ thuật sắc ký có
vai trò phân tách riêng biệt các hợp chất hữu cơ khác nhau trước khi đưa vào
máy quang phổ. Phương pháp này được coi là tiêu chuẩn vàng để định lượng
nồng độ estradiol và thể hiện tính ưu việt hơn so với các phương pháp đo
lường miễn dịch trực tiếp [29].
1.6.2. Phương pháp định lượng miễn dịch phóng xạ cạnh tranh (RIA).
Nguyên tắc chung của phương pháp là dựa trên sự gắn cạnh tranh giữa
hormon tự nhiên (hormon trong máu cần định lượng) và hormon đánh dấu
phóng xạ với kháng thể đặc hiệu. Mức độ gắn của hai loại hormon này với
kháng thể tỷ lệ thuận với nồng độ ban đầu của chúng. Đo phức hợp nồng độ
hormon gắn đồng vị phóng xạ - kháng thể bằng máy đếm phóng xạ rồi dựa vào
đường cong chuẩn ta có thể tính được lượng hormon trong dịch cần định lượng
[1]. Sai số của phương pháp này khoảng 10 – 15 % so với giá trị thực [54].
1.6.3. Phương pháp miễn dịch gắn enzym (EIA - ELISA)
Kỹ thuật này gồm nhiều kỹ thuật khác nhau nhưng phương pháp
Sandwitch được sử dụng phổ biến hơn.
Nguyên tắc chung của phương pháp ELISA Sandwitch: Phương pháp
này dựa trên nguyên tắc dùng 2 kháng thể đơn dòng “kẹp” vào hai đầu của

chất thử (hormon). Một trong hai kháng thể được đánh dấu bằng enzym. Nếu
gọi chất cần thử là Ag, kháng thể không đánh dấu là Ac
o
, kháng thể đánh dấu
là Ac
∗
.Ta có: Ag + Ac
o
+ Ac
*
↔ Ac
o
– Ag – Ac
*
[1].
Nồng độ phức hợp đánh dấu sau phản ứng tỷ lệ với kháng nguyên có
mặt. Ưu điểm của phương pháp này là độ nhạy cao và không phải tiếp xúc với
chất phóng xạ [52].
20
1.6.4 Phương pháp miễn dịch điện hóa phát quang (ECLIA).
1.6.4.1. Nguyên tắc chung:
Phương pháp này sử dụng kháng thể đơn dòng đặc hiệu kháng trực tiếp
estradiol dựa trên nguyên lý cạnh tranh (hình 1.5). Nồng độ estradiol đo được
là nồng độ estradiol toàn phần huyết thanh[14].
1.6.4.2. Các bước tiến hành
− Giai đoạn ủ lần thứ 1: trộn 35µmol với mẫu cần định lượng với kháng thể đặc
hiệu kháng estradiol có gắn biotin, tạo thành phức hợp miễn dịch với lượng
estradiol có trong mẫu cần phân tích.
− Giai đoạn ủ lần thứ 2: Đưa vào hỗn hợp trên các vi hạt phủ streptavidin và
một dẫn xuất của estradiol có gắn rethenium (đóng vai trò là bán kháng

nguyên). Khi đó vị trí còn trống của kháng thể gắn với biotin sẽ được gắn với
kháng nguyên này, tạo nên phức hợp kháng thể - bán kháng nguyên. Nhờ sự
tương tác giữa biotin và streptavidin, toàn bộ phức hợp sẽ được gắn lên vi hạt
(pha rắn).
− Hỗn hợp phản ứng sẽ được đưa vào các ô đếm, ở đó các vi phân tử gắn phức
hợp miễn dịch sẽ được từ trường hút lên bề mặt của điện cực. Các chất không
gắn sau đó loại bỏ bằng Procell.
− Gắn điện thế cho điện cực. Dưới tác dụng của kích thích điện, phản ứng hóa
học xảy ra đối với phức hợp gắn trên bề mặt điện cực, gây ra hiện tượng phát
quang, ánh sáng được phát ra được đo bởi bộ nhân quang.
Nồng độ estradiol huyết thanh toàn phần cần định lượng được dựa vào
đường cong chuẩn của máy đã biết.
21
Hình 1.5: Sơ đồ nguyên lý hoạt động của phương pháp ECLIA[14].
1.6.4.3. Giá trị của phương pháp
Phương pháp này có ưu điểm thời gian tiến hành ngắn (18 phút), so với
các phương pháp định lượng nồng độ estradiol trực tiếp khác thì phương pháp
này có độ nhạy và độc chính xác hơn [26]. Kết quả định lượng bằng phương
pháp ECLIA có mối tương quan với phương pháp định lượng MS [29]. Trong
hoàn cảnh chi phí đầu tư, lắp đặt còn cao thì việc sử dụng phương pháp
ECLIA là phổ biến và có hiệu quả trong định lượng nồng độ estradiol và
testosteron huyết thanh .
1.7. Các yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ estrogen huyết thanh
Nồng độ estrogen trong huyết thanh phụ thuộc vào nhiều yếu tố. Dưới
đây là một số yếu tố quan trọng ảnh hưởng tới kết quả định lượng nồng độ
estrogen huyết thanh.
1.7.1. Phương pháp định lượng – phân tích.
Định lượng nồng độ estradiol giữa các phòng thí nghiệm và giữa các
nhà sản xuất có thể có sự khác nhau. Theo nghiên cứu của Lee và cs nồng độ
estrogen

estrogen
22
estradiol có sự khác biệt lớn khi đo bằng các phương pháp miễn dịch phóng xạ
khác nhau [35]. Trong các phương pháp đo nồng độ estradiol huyết thanh thì
các phương pháp gián tiếp cho thấy độ tin cậy và độ chính xác hơn các phương
pháp đo lường trực tiếp [20], [29]. Theo nghiên cứu của Jennifer.S Lee,
phương pháp quang phổ khối kết hợp sắc ký lỏng hoặc khí vẫn là tiêu chuẩn
vàng trong định lượng nồng độ hormon steroid nói chung và hormon estradiol
nói riêng, đặc biệt trên những đối tượng phụ nữ sau mãn kinh có nồng độ
estradiol thấp. So với các phương pháp định lượng trực tiếp, phương pháp
gián tiếp có mối tương quan với nồng độ estradiol tốt hơn (p<0,01), có độ
lệch chuẩn thấp hơn (14 % so với 68%) [29].
1.7.2. Yếu tố địa dư, chủng tộc.
Tỷ lệ ung thư vú và các bệnh lý tim mạch ở phụ nữ đã được ghi nhận là
có sự khác nhau giữa các chủng tộc, dân tộc[51], [21], [61]. Estrogen được
biết tới như là một yếu tố nguy cơ của các bệnh lý trên [1].Ausamanas MK và
cộng sự (2007) đã phát hiện sự khác biệt về nồng độ estradiol huyết thanh của
phụ nữ mãn kinh ở 9 nước châu Á; thấp nhất ở Trung Quốc (13,6 pg/ml) và
cao nhất ở Việt Nam (29,1 pg/ml) [10].
Trong độ tuổi sinh sản, sự khác biệt nồng độ estradiol huyết thanh của
phụ nữtrong các chủng tộc khác nhau còn nhiều tranh luận. Marsh E và cộng
sự (2011) đã báo cáonồng độ estrogen huyết thanh của người Mỹ da đen cao
hơn của người Mỹ da trắng ở các giai đoạn khác nhau của CKKN[37].
Pinheiro SP và cộng sự (2005) tương tự công bố nồng độ estrogen huyết
thanh ở người Mỹ da đen (162 pg/ml) và người Mỹ gốc Á (159 pg/ml) cũng
cao hơn người Mỹ da trắng (143 pg/ml) ở nhóm đối tượng phụ nữ độ tuổi sinh
sản[49]. Ngược lạiLamon-Fava S(2005) lại báo cáo nồng độ estradiol huyết
thanh ở nhóm phụ nữ tuổi sinh sản của người Mỹ da trắng lại cao hơn người
Mỹ da đen[51];Key TJ (1990)xác định nồng độ estradiol huyết thanh của phụ
23

nữ tuổi sinh sản ở Anh cao hơn 36% (p< 0,05) so với phụ nữ cùng độ tuổi này
ở Trung Quốc[55].
1.7.3. Tuổi
Nồng độ estradiol huyết thanh có sự thay đổi trong từng giai đoạn của
cuộc đời. Nồng độ estradiol tăng lên theo tuổi trong giai đoạn trước khi dậy thì,
sau khi dậy thìtương đối ổn định theo từng chu kì kinh nguyệt và bắt giảm dần
ở tuổi mãn kinh [1], [23],[30].
Montserrat và cộng sự (2002) đã nghiên cứu trên nhóm đối tượng phụ nữ
18 – 45 tuổi ở Mỹ, cho thấy nồng độ estradiol huyết thanh không có sự khác
biệt trong các nhóm tuổi nghiên cứu theo từng giai đoạn của CKKN[41].
1.7.4.Các chỉ số hình thái (chiều cao, cân nặng, BMI, tỷ lệ mỡ cơ thể)
Ảnh hưởng của BMI tới nồng độ estradiol còn nhiều tranh cãi.
Lukanova A và cộng sự (2004) đã xác định nồng độ estradiol tỷ lệ thuận và
không có tương quan với BMI ở phụ nữ mãn kinh [36]. Theo Nagata C và
cộng sự (2011) nghiên cứu trên đối tượng phụ nữ tiền mãn kinh Nhật Bản cho
thấy nồng độ estrogen tỷ lệ nghịch với chỉ số BMI sau khi đã điều chỉnh độ
tuổi và giai đoạn CKKN [44].
Ảnh hưởng của chiều cao tới nồng độ estradiol ở phụ nữ cho tới nay vẫn
còn mâu thuẫn. Theo Dorgan JB (1995) nồng độ estradiol huyết thanh có xu
hướng tăng theo chiều cao ở phụ nữ tiền mãn kinh[15].Boyapati SM và cộng
sự (2004) lại không thấy mối liên quan này ở nhóm phụ nữ mãn kinh ở Trung
Quốc. Cùng trong nghiên cứu này, tác giả đã báo cáo có sự khác biệt giữa các
nhóm cân nặng khác nhau ở phụ nữ độ tuổi mãn kinh với p= 0,02[11].
Ziomkiewicz và cộng sự (2008) ở phụ nữ độ tuổi sinh sản có tỷ lệ mỡ cơ
thể rất thấp (<22%) và tỷ lệ mỡ rất cao (>31%) có nồng độ estradiol thấp hơn
25 – 30 % so với phụ nữ cùng độ tuổi có tỷ lệ mỡ thấp hoặc trung bình [62].
24
1.7.5. Ảnh hưởng của các yếu tố dinh dưỡng, lối sống và hoạt động thể lực
Ảnh hưởng của Caffein tới nồng độ estradiol vẫn còn những tranh cãi.
Goto và cộng sự (2001) đã báo cáo không có mối liên quan giữa caffein và

nồng độ estradiol huyết thanh ở phụ nữ mãn kinh[22]. Kotsopoulos J và cộng
sự (2009)lại công bốnồng độ estradiol huyết thanh và yếu tố caffein có tỷ lệ
nghịch ở nhóm phụ nữ tiền mãn kinh và mãn kinh [32].Karen C Schliep
(2012) phát hiệnở nhóm phụ nữ độ tuổi sinh sản có lượng tiêu thụ caffein lớn
hơn 200mg/ngày, nồng độ estradiol của phụ nữ da trắngtỷ lệ nghịch với lượng
caffein tiêu thụ; nồng độ estradiol của phụ nữ châu Á lại tỷ lệ thuận với lượng
caffein tiêu thụ. Trong nghiên cứu này cũng cho thấy lượng cafe và trà xanh
khi uống >240ml/ngày có liên quan tích cực tới nồng độ estradiol tự do ở tất
cả các chủng tộc[31] .
Ảnh hưởng của hút thuốc látới nồng độ estradiol huyết thanh cũng còn
nhiều tranh luận. Withcomb và cộng sự (2010) đã báo cáo nồng độ estradiol
không có mối liên quan với yếu tố hút thuốc lá trong các giai đoạn của CKKN
trên đối tượng phụ nữ độ tuổi sinh sản[64]. Windham GC (1990) phát hiện thấy
nồng độ estradiol huyết thanh trung bình giai đoạn nang noãn ở nhóm phụ nữ
hút thuốc lá cao hơn 12,5 % so với nhóm phụ nữ không hút thuốc lá [63].
Ảnh hưởng rượu tới nồng độ estradiol huyết thanh còn chưa rõ ràng.
Dorgan JB (1994) và Monsterat (2002) đã báo cáo nồng độ estradiol huyết
thanhkhông có mối liên quan vơi rượu trong từng giai đoạn của CKKN [16].
Ngược lại Reichmann và cộng sự (1993) báo cáo nồng độ estradiol trong
nước tiểu tăng lên trong sáu chu kì kinh nguyệt liên tiếp trên nhóm phụ nữ có
uống rượu 30g/ngày và cao hơn nhóm phụ nữ không uống rượu trong cả ba
giai đoạn của CKKN [46]. Multi P và cộng sự (1998) cũng đã phát hiện nồng
25
độ estradiol huyết thanh ở nhóm phụ nữ uống rượu hàng tuần cao (92,8g /1
tuần) cao hơn đáng kể ở nhóm phụ nữ uống rượu thấp (31,6g/1 tuần)[43]. Cơ
chế được nêu ra là do rượu có thể làm giảm tỷ lệ testosteron và giảm tỷ lệ oxy
hóa estradiol thành estrone[27].
Nồng độ estradiol của phụ nữ tỷ lệ nghịch với thời gian và cường độ
hoạt động thể lực. Elizabeth R và cộng sự (2009) đã công bố nồng độ
estradiol của phụ nữ mãn kinh tỷ lệ nghịch với thời gian hoạt động thể chất

trong tuần [17]. Jasienska G và cộng sự (2006) cũng đã phát hiện mối liên
quan nghịch giữa nồng độ estradiol huyết thanh và mức độ thường xuyên của
hoạt động thể chất trong nhóm phụ nữ độ tuổi sinh sản [28]. Emaus A và cộng
sự (2008) đã công bố nồng độ estradiol trong nước bọt cũng tỷ lệ nghịch với
cường độ hoạt độ thể chất trên đối tượng phụ nữ độ tuổi sinh sản khỏe
mạnh[18]. Điều này có thể được giải thích là do hoạt động thể lực làm giảm
lượng mỡ trong cơ thể dẫn tới giảm quá trình chuyển hóa cholesterol thành
estradiol ở phụ nữ[1], [23].
Ngoài ra, các nghiên cứu đã chỉ ra một số yếu tố khác có liên quan tới
nồng độ estradiol huyết thanh như: Insoflavon trong sữa đậu nành [53], sự
biến thiên giấc ngủ [39].
1.7.6. Ảnh hưởng của một số yếu tố tiền sử sản phụ khoa
Một số bệnh ung thư có liên quan với nồng độ estrogen ở phụ nữ có
mối liên quan với đặc điểm CKKN, yếu tố sinh sản. Kvale G (1992) cho con
bú lại làm giảm nguy cơ mắc bệnh ung thư vú[34]. Yang CP và cộng sự
(1993) lại phát hiện thấy ít con là yếu tố làm tăng nguy cơ mắc bệnh ung thư
vú[60]. Vachon CM và cộng sự (2002) đã công bố tiền sử dùng thuốc tránh
thai là yếu tố làm giảm nguy cơ ung thư buồng trứng ở phụ nữ mãn kinh[57].