tóm tắt luận án nghiên cứu suy chức năng vỏ thượng thận ở bệnh nhân dùng glucocorticosteroid dài hạn bằng các nghiệm pháp động

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH


TRẦN QUANG NAM



NGHIÊN CỨU SUY CHỨC NĂNG
VỎ THƯỢNG THẬN Ở BỆNH NHÂN DÙNG
GLUCOCORTICOSTEROID DÀI HẠN
BẰNG CÁC NGHIỆM PHÁP ĐỘNG


Chuyên ngành: Nội-Nội tiết
Mã số: 62.72.20.15

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC




TP Hồ Chí Minh- Năm 2013


Công trình được hoàn thành tại:
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

Người hướng dẫn khoa học:
PGS. TS. NGUYỄN THY KHUÊ

Phản biện 1: GS.TS Thái Hồng Quang
Bệnh viện 103, Hà Nội
Phản biện 2: PGS.TS Nguyễn Khoa Diệu Vân
Bệnh viện Bạch Mai, Hà NộiPhản biện 1:
Phản biện 3: TS Phan Huy Anh Vũ
Bệnh Viện Đa Khoa Đồng Nai
biện 3:
Luận án sẽ được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án cấp Nhà nước
họp tại ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
vào hồi …… giờ……….ngày…….tháng…… năm ……….








Có thể tìm hiểu luận án tại:
- Thư viện quốc gia Việt Nam
- Thư viện Khoa học Tổng hợp TP HCM
- Thư viện Đại học Y Dược TP HCM

1

GIỚI THIỆU LUẬN ÁN
1. Đặt vấn đề
Một trong các biến chứng quan trọng ở những bệnh nhân dùng
glucocorticosteroid dài hạn là trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận bị

ức chế chức năng (còn gọi là suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát)
dẫn tới làm giảm khả năng đáp ứng đối với các tình trạng stress và
bệnh nhân có thể rơi vào tình trạng nguy kịch nếu không được bù
glucocorticosteroid kịp thời, dù chỉ khi bị cảm cúm thông thường.
Tần suất của suy chức năng vỏ thượng thận do
glucocorticosteroid cũng chưa được xác định rõ, có thể thay đổi từ
56% tới 77% tùy theo nghiên cứu.
Vì triệu chứng lâm sàng của suy thượng thận không đặc hiệu và
định lượng cortisol huyết tương tĩnh không cho biết khả năng đáp
ứng với stress của vỏ thượng thận, muốn đánh giá chức năng vỏ
thượng thận cần phải dựa vào các nghiệm pháp động chẩn đoán sự
giảm tiết cortisol như nghiệm pháp kích thích bằng ACTH, nghiệm
pháp hạ đường huyết bằng insulin,… Ở Việt Nam cho tới nay chưa
có báo cáo về đánh giá biến chứng của dùng glucocorticosteroid dài
hạn trên trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận bằng cách dùng các
nghiệm pháp động.
Mục tiêu nghiên cứu: Đánh giá suy chức năng vỏ thượng thận ở
bệnh nhân dùng glucocorticosteroid dài hạn bằng nghiệm pháp
Synacthen và nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin.
2. Tính cấp thiết của đề tài:
Trên thực tế số lượng bệnh nhân sử dụng glucocorticosteroid dài
hạn rất nhiều cả trong điều trị bệnh lý nội khoa và ngoại khoa. Tuy
nhiên biến chứng suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát do
glucocorticosteroid chưa được chú ý chẩn đoán và phát hiện kịp thời

2

để có hướng xử trí thích hợp tránh cho bệnh nhân bị suy chức năng
vỏ thượng thận cấp nguy hiểm tới tính mạng bệnh nhân.
3. Những đóng góp mới của đề tài

Nghiên cứu này lần đầu tiên ở Việt Nam trên bệnh nhân dùng
glucocorticosteroid dài hạn dùng cùng lúc 2 nghiệm pháp động đánh
giá chức năng vỏ thượng thận của bệnh nhân trước khi ngưng thuốc.
Kết quả cho thấy:
- Tỉ lệ suy chức năng vỏ thượng thận trên những bệnh nhân này là
71%.
- Trong chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận nếu dùng cortisol
huyết tương nền buổi sáng ở ngưỡng 10 µg/dL cho độ nhạy 64%, độ
chuyên là 72% và độ đúng là 64%.
- Diện tích đường cong ROC của giá trị cortisol tối đa sau tiêm
synacthen trong chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát
trong nghiên cứu của chúng tôi 0,84 (95% KTC: 0,75-0,90;
p<0,0001). Điểm cắt tối ưu của cortisol tối đa sau synacthen là 21,4
µg/dL cho độ nhạy và độ chuyên lần lượt là 78% và 79%; độ đúng là
77%.
4. Bố cục của luận án
Luận án gồm 96 trang. Bao gồm phần đặt vấn đề và mục tiêu: 03
trang, tổng quan tài liệu: 35 trang, đối tượng và phương pháp nghiên
cứu 12 trang, kết quả nghiên cứu 23 trang, bàn luận 21 trang, kết
luận và kiến nghị 2 trang. Có 23 bảng, 15 biểu đồ, 4 hình minh họa
và 111 tài liệu tham khảo (2 tiếng Việt và 109 tiếng Anh)






3

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Bệnh sinh của suy chức năng vỏ thượng thận do
glucocorticosteroid
Suy chức năng vỏ thượng thận do điều trị bằng
glucocorticosteroid là nguyên nhân thường gặp nhất trong các
nguyên nhân của suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát, xảy ra do
glucocorticosteroid ức chế vùng hạ đồi tuyến yên làm giảm ACTH.
Giai đoạn sớm nồng độ nền của ACTH và cortisol có thể bình
thường. Tuy nhiên lúc này dự trữ của ACTH đã bị suy giảm, khi có
stress thì đáp ứng tiết cortisol cũng không đủ. Sự thiếu ACTH kéo
dài sẽ làm vùng bó và lưới của vỏ thượng thận sẽ bị teo, do đó làm
giảm tiết cortisol và androgen của tuyến thượng thận, trong khi đó sự
tiết aldosteron bình thường. Đến giai đoạn này toàn bộ trục hạ đồi-
tuyến yên-thượng thận sẽ bị suy yếu, do đó giảm đáp ứng tiết ACTH
khi có stress và khi dùng thích thích ACTH ngoại sinh thì đáp ứng
của thượng thận tiết cortisol cũng suy giảm. Khi đang điều trị
glucocorticosteroid, ngưng thuốc đột ngột có thể gây suy chức năng
vỏ thượng thận cấp. Các mức độ ức chế trục hạ đồi - tuyến yên -
thượng thận do glucocorticosteroid ngoại sinh có thể gặp từ nhẹ tới
nặng: (1) Không ức chế trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận. (2) Chỉ
ức chế hạ đồi, tuyến yên. (3) Ức chế toàn bộ trục hạ đồi - tuyến yên -
thượng thận làm teo vỏ thượng thận chức năng: đây là tình trạng ức
chế mạnh nhất của glucocorticosteroid lên trục hạ đồi - tuyến yên -
thượng thận.
1.2 Chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận do
glucocorticosteroid
Có 3 vấn đề thường xảy ra khi ngưng glucocorticosteroid: (1)
Trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận bị ức chế gây suy chức năng
vỏ thượng thận thứ phát, (2) bệnh lý nền nặng lên, (3) Hội chứng

4

ngưng thuốc: bệnh nhân có biểu hiện khó chịu khi ngưng hay chỉ
giảm liều thuốc glucocorticosteroid, mặc dù xét nghiệm đánh giá trục
hạ đồi - tuyến yên - thượng thận bình thường.
Đa số các triệu chứng của thiếu cortisol đều không đặc hiệu và
xảy ra từ từ như mệt, yếu, chóng mặt tư thế, sụt cân, và chán ăn.
Bệnh nhân có thể đến khám vì triệu chứng tiêu hóa như buồn nôn,
nôn, tiêu chảy, đau bụng. Hạ huyết áp tư thế xảy ra trong suy chức
năng vỏ thượng thận do corticoid là do giảm đáp ứng của các thụ thể
catecholamin. Bệnh nhân sẽ không có xạm da do ACTH giảm thấp
do tác dụng ức chế của glucocorticosteroid ngoại sinh. Xét nghiệm
máu thấy natri giảm do giảm cortisol, tăng tiết vasopressin, và giữ
nước. Ngoài ra, thầy thuốc cũng cần cảnh giác suy chức năng vỏ
thượng thận với những tình huống nghi ngờ có dùng
glucocorticosteroid. Bệnh nhân có thể không biết hoặc không muốn
báo cáo về việc dùng glucocorticosteroid. Bệnh nhân có thể dùng
thuốc không rõ nguồn gốc, bệnh nhân có tiền căn đau khớp, bệnh
nhân ung thư, vận động viên. Vì triệu chứng của suy chức năng vỏ
thượng thận không đặc hiệu nên cần làm xét nghiệm đo cortisol
huyết tương tĩnh hoặc nghiệm pháp động để chẩn đoán.
1.3 Các xét nghiệm chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận thứ
phát
1.3.1 Cortisol huyết tương buổi sáng:
Dùng đánh giá chức năng của vỏ thượng thận ở bệnh nhân không
bị stress vì nó phản ánh sự hoạt động của trục hạ đồi - tuyến yên -
thượng thận mạnh nhất trong ngày. Nếu cortisol huyết tương buổi
sáng rất thấp <3µg/dL thì có thể chẩn đoán là suy chức năng vỏ
thượng thận và loại trừ suy chức năng vỏ thượng thận nếu đo cortisol
huyết tương bất kì trong ngày ≥19 µg/dl. Nếu cortisol huyết tương
trong giới hạn “bình thường” nhưng biểu hiện lâm sàng có gợi ý là

5

thiếu cortisol thì không thể kết luận được mà cần phải làm nghiệm
pháp động kích thích thượng thận
1.3.2 Nghiệm pháp Synacthen (ACTH) tác dụng ngắn 250µg
Phương pháp thực hiện như sau: đo cortisol huyết tương 3 lần: lúc
0 phút (trước khi tiêm Synacthen), sau 30 phút, và sau 60 phút tiêm
tiêm bắp hoặc tiêm mạch Synacthen liều 250 µg. Là nghiệm pháp
thường được dùng nhất trong chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng
thận. Nghiệm pháp này cần làm cho tất cả các bệnh nhân có nghi ngờ
suy chức năng vỏ thượng thận. Kết quả của nghiệm pháp này cho
phép đánh giá trực tiếp hoạt động của vỏ thượng thận. Tuy nhiên nó
cũng gián tiếp cho biết chức năng của tuyến yên và hạ đồi, bởi vì
hoạt động của tuyến thượng thận tùy thuộc vào ACTH nội sinh. Khi
chức năng của hạ đồi và tuyến yên suy giảm dẫn tới làm giảm
ACTH, khi đó vỏ thượng thận sẽ giảm khả năng đáp ứng với kích
thích ACTH ngoại sinh.
Hiện nay nồng độ cortisol tối đa sau tiêm synacthen thường được
dùng đánh giá chức năng thượng thận. Tiêu chí ngưỡng đáp ứng
cortisol tối đa sau tiêm ACTH 250 µg 30 phút hay 60 phút gọi là
bình thường thay đổi trong các nghiên cứu khác nhau dao động từ
18 – 21,7 µg/dL (500 to 600 nmol/L). Trong các nghiên cứu trên
bệnh nhân nghi ngờ suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát đánh giá
bằng nghiệm pháp ACTH 250 µg và nghiệm pháp hạ đường huyết
bằng insulin, cho thấy độ nhạy và độ chuyên của nghiệm pháp này có
thể dao động rất nhiều trong các nghiên cứu, độ nhạy từ 40% tới
100% và độ chuyên từ 69% tới 100%.
1.3.3 Nghiệm pháp kích thích bằng Synacthen tác dụng ngắn liều
thấp 1 µg

Nghiệm pháp ACTH liều thấp có thể có ích để chẩn đoán suy
chức năng vỏ thượng thận nhẹ. Trong nghiên cứu phân tích gộp của

6

Dorin và cộng sự chưa rõ nghiệm pháp kích thích bằng ACTH liều
thấp 1µg có tốt hơn dùng liều cao 250µg hay không.
1.3.4 Nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin
Cho tới này nghiệm pháp này vẫn được xem là nghiệm pháp “tiêu
chuẩn vàng” trong chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận bởi vì
nó đánh giá tính toàn vẹn của toàn bộ trục hạ đồi-tuyến yên-thượng
thận.Thực hiện nghiệm pháp bằng cách tiêm tĩnh mạch insulin tác
dụng nhanh (Actrapid) liều thay đổi từ 0,1 tới 0,15 IU/kg gây hạ
đường huyết tới mức dưới 40 - 45 mg/dL (2,2 – 2,5 mmol/L). Bình
thường khi có hạ đường huyết ở mức này, nồng độ cortisol phải tăng
trên 18-20 µg/dL.
1.4 Phương pháp ngưng thuốc glucocorticosteroid và đánh giá
chức năng thượng thận.
Phương pháp thông thường là giảm từ từ liều glucocorticosteoroid
từ liều cao dược lý về liều sinh lý (prednisone từ 5 – 7,5 mg,
hydrocortisone 15-20mg). Ở giai đoạn này có thể đo cortisol huyết
tương 8 giờ sáng dùng đánh giá suy chức năng vỏ thượng thận thứ
phát. Nếu cortisol huyết tương 8 giờ sáng <3 µg/dL: có thiếu cortisol
nền, tức là bệnh nhân cần tiếp tục dùng glucocorticosteroid liều sinh
lý. Nếu cortisol huyết tương 8 giờ sáng > 20µg/dL: trục hạ đồi -
tuyến yên - thượng thận đã phục hồi và có thể ngưng
glucocorticosteroid. Nếu cortisol huyết tương 8 giờ sáng từ 3-
20µg/dL: có thể cortisol nền đủ nhưng vẫn có thể vỏ thượng thận
thiếu khả năng đáp ứng với stress. Những trường hợp này cần làm
nghiệm pháp kích thích đánh giá trục hạ đồi - tuyến yên - thượng

thận. Trong thực hành chọn lựa nghiệm pháp nào có tương quan tốt
nhất với khả năng đáp ứng với stress sinh lý vẫn còn tranh cãi. Nhiều
tác giả dùng nghiệm pháp kích thích bằng ACTH hoặc nghiệm pháp
hạ đường huyết bằng insulin.

7

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Thiết kế và đối tượng nghiên cứu
2.1.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu cắt ngang, chọn mẫu thuận lợi. Thực hiện từ 2/2009
tới tháng 8/2012 tại Bệnh viện Nhân Dân 115, Thành phố Hồ Chí
Minh.
2.1.2. Đối tượng nghiên cứu và tiêu chí chọn bệnh
 Tiêu chuẩn chọn bệnh
- Bệnh nhân tuổi từ 16 tới 70, dùng glucocorticosteroid kéo dài (≥2
tuần).
- Đang dùng liều glucocorticosteroid duy trì chuẩn bị ngưng thuốc:
prednisone ≤ 5 tới 10 mg hoặc methylprednisolone ≤ 4 tới 8 mg
mỗi ngày. Liều này ổn định ít nhất 2 tuần trước nghiên cứu.
- Tiền căn dùng thuốc nguồn gốc không rõ loại (khả năng chứa
glucocorticosteroid) có biểu hiện Cushing (da mỏng, dễ bầm máu,
vẻ mặt Cushing ) và cortisol huyết thanh buổi sáng thấp.
 Tiêu chuẩn loại trừ: Dùng glucocorticosteroid ngắn ngày <2
tuần, đang có bệnh lý cấp tính, đang dùng liều glucocorticosteroid
tấn công kiểm soát bệnh lý theo chỉ định, điện tâm đồ bất thường,
bệnh mạch vành, tiền căn động kinh, co giật, đang dùng thuốc có
chứa estrogen (ví dụ: thuốc ngừa thai), chu kì thức ngủ thay đổi:
làm ca thức suốt đêm và ngủ ban ngày.
2.1.3 Cỡ mẫu

Được tính theo công thức N=[Z
2
1-α/2
p(1-p)]/d
2
. Trong đó Z
1-
α/2
=1.96 với α=0,05. P = tỉ lệ bệnh nhân dùng glucocorticosteroid dài
hạn bị suy chức năng vỏ thượng thận theo nghiên cứu dẫn đường
của chúng tôi trên 29 bệnh nhân là 65,5%; d = 0,1; Dự tính thực tế có
thể mất mẫu 10%. Tính ra được cỡ mẫu là N= 100 bệnh nhân.


8

2.2 Qui trình thực hiện nghiên cứu
Bệnh nhân sẽ được thu thập các đặc điểm lâm sàng: tuổi, giới,
bệnh lý phải dùng glucocorticosteroid, thời gian bệnh, chiều cao, cân
nặng, huyết áp, biểu hình Cushing. Chế độ dùng glucocorticosteroid:
thời gian, dùng cách ngày/hàng ngày, loại thuốc, liều dùng. Mỗi bệnh
nhân được làm cả 2 nghiệm pháp Synacthen liều 250 µg tác dụng
ngắn và nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin thực hiện vào 2
buổi sáng khác nhau, cách nhau ít nhất 3 ngày. Nghiệm pháp
Synacthen tác dụng ngắn 250 µg được thực hiện vào 1 ngày, sau đó
nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin được tiến hành trong 1
ngày khác. Bệnh nhân sẽ nhịn đói qua đêm, cả 2 nghiệm pháp được
bắt đầu trong khoảng từ 7-10 giờ sáng. Bệnh nhân không uống
prednisone hay methylprednisolone 48 giờ trước khi làm nghiệm
pháp.

2.2.1 Nghiệm pháp Synacthen (ACTH tổng hợp) 250µg tác dụng
ngắn:
Cách thực hiện: đo cortisol huyết tương lúc 0 phút (trước khi tiêm
ACTH), sau 30 phút, và sau 60 phút tiêm tiêm bắp hoặc tiêm mạch
Synacthen liều cao 250 µg . Đánh giá kết quả dựa vào nồng độ
cortisol tối đa đáp ứng với kích thích ACTH.
2.2.2 Nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin:
Bệnh nhân nhịn đói qua đêm, nằm trong suốt thời gian làm
nghiệm pháp tại bệnh viện. Đặt kim luồn vào tĩnh mạch vùng mặt
trước của khuỷu tay trước khi làm nghiệm pháp. Tiêm tĩnh mạch
Insulin Actrapid với liều 0,1 IU/kg cân nặng. Nếu bệnh nhân béo phì
hoặc đái tháo đường típ 2 sẽ được cho liều insulin Actrapid là 0,15
IU/kg cân nặng. Theo dõi sát các dấu hiệu lâm sàng hạ đường huyết
(đói, vã mồ hôi, lơ mơ, nhịp tim nhanh) mỗi 15 phút. Bệnh nhân phải
tỉnh táo trong suốt quá trình làm nghiệm pháp và có thể trả lời các

9

câu hỏi. Mục tiêu hạ đường huyết: đường huyết ≤ 45 mg/dL (2,5
mmol/L) (thường là có triệu chứng vã mồ hôi, nhịp tim nhanh). Nếu
sau 30 phút đường huyết không đạt được mục tiêu giảm dưới 45
mg/dL (2,5 mmol/L) bệnh nhân được cho lặp lại thêm 1 liều insulin
Actrapid như trên. Các triệu chứng hạ đường huyết cho phép kéo dài
5 phút, sau đó tiêm mạch 40 mL glucose 30% cho bệnh nhân để mất
triệu chứng này và tiếp tục lấy máu để đo cortisol như đã dự định.
Lấy mẫu máu đo cortisol huyết tương ở các thời điểm: 0 phút, 30
phút, 60 phút, 90 phút, 120 phút. Tất cả các mẫu máu được gửi phân
tích tại phòng xét nghiệm Trung Tâm Chẩn Đoán Y Khoa MEDIC,
Thành Phố Hồ Chí Minh. Nồng độ cortisol tối đa đáp ứng với kích
thích hạ đường huyết được xác định là giá trị cortisol tối đa sau khi

có kích thích hạ đường huyết. Kết quả nghiệm pháp hạ đường huyết
được xem là tiêu chuẩn vàng tham chiếu xác định suy chức năng vỏ
thượng thận. Chức năng thượng thận bình thường khi nồng độ
cortisol tối đa ≥ 18 µg/dL. Suy chức năng vỏ thượng thận khi cortisol
tối đa < 18 µg/dL.

2.3 Phân tích thống kê
Số liệu được xử lý bằng phần mềm Stata/SE 10.0 cho Window.
Hệ số tương quan Pearson dùng đánh giá sự tương quan giữa 2 biến
số liên tục có phân phối chuẩn. Dùng phép kiểm tương quan
Spearman đánh giá tương quan nếu có biến số liên tục có phân phối
không chuẩn. Dùng phân tích đồ thị đường cong ROC (The Receiver
Operating Characteristics analysis) cho giá trị cortisol huyết tương
nền buổi sáng và nghiệm pháp Synacthen tác dụng ngắn 250µg so
với nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin làm tham chiếu (tiêu
chuẩn vàng).

10

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1 Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu
Có 101 bệnh nhân (67 nữ và 34 nam), Tuổi trung bình của dân số
nghiên cứu là 36 ± 12 năm. Chỉ số khối cơ thể trung bình và vòng eo
trung bình lần lượt là 21,3 ± 3,2 kg/cm
2
và 73,5 ± 8,9 cm. Huyết áp
tâm thu trung bình là 117 ± 13 mmHg và huyết áp tâm trương trung
bình là 72 ± 9 mmHg.
3.1.1 Biểu hiện lâm sàng liên hệ với glucocorticosteroid
Biểu hiện thường gặp là mặt tròn (26%), mệt (23%), dễ bầm da

(20%), yếu cơ gốc chi (16%), béo bụng (14%) và chóng mặt (10%)
(xem bảng 3.1)
Bảng 3.1 Biểu hiện có thể liên hệ với dùng glucocorticosteroid
Đặc điểm (n=101)
Kết quả
Số bệnh nhân
Tỉ lệ %
Mặt tròn
26
26
Mệt
23
23
Dễ bầm da
20
20
Yếu cơ gốc chi
16
16
Béo bụng
14
14
Chóng mặt
10
10
Đục thủy tinh thể
7
7
Buồn ói
7

7
Rạn da
6
6
Bướu mỡ ở gáy
5
5
Trứng cá
3
3
Ói
3
3



11

3.1.2. Đặc điểm các nguyên nhân phải dùng glucocorticosteroid
Phần lớn bệnh nhân đang dùng glucocorticosteroid do có chỉ định
điều trị bệnh lý hội chứng thận hư nguyên phát gồm 58 người (57%),
lupus đỏ có 20 người (20%) và viêm khớp dạng thấp có 9 người
(9%). Có 11 bệnh nhân có tiền căn sử dụng thuốc không rõ loại
chiếm 11%, những bệnh nhân này đi khám do xuất hiện các biểu
hiện lâm sàng gợi ý suy chức năng vỏ thượng thận do
glucocorticosteroid ngoại sinh như mệt mỏi, chóng mặt, chán ăn, do
đó được chỉ định đánh giá chức năng vỏ thượng thận tiết cortisol.
Còn lại là 2 bệnh nhân (2%) bị hen phế quản hay bệnh phổi tắc
nghẽn mạn tính và 1 bệnh nhân (1%) bị giảm tiểu cầu vô căn.

3.1.3 Thời gian của các bệnh lý phải dùng glucocorticosteroid.
Có 88 bệnh nhân xác định được thời gian mắc bệnh trung vị là 20
tháng, ngắn nhất là 2 tháng và dài nhất là 168 tháng. Trong số 13
bệnh nhân không xác định được thời gian bệnh có 11 bệnh nhân
dùng thuốc gia truyền không rõ loại hoặc thuốc đau nhức không rõ
loại, 2 bệnh nhân bị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính không nhớ lại
được thời gian mắc bệnh.

3.1.4. Chế độ dùng thuốc và liều glucocorticosteroid dùng duy trì
Đa số bệnh nhân có chế độ dùng glucocorticosteroid cách ngày ở
69 trường hợp (73%), dùng glucocorticosteroid hàng ngày ở 26
trường hợp (27%). (bảng 3.2)






12

Bảng 3.2. Đặc điểm chế độ dùng glucocorticosteroid duy trì
Đặc điểm
Kết quả
Số bệnh nhân
95
Loại glucocorticosteroid đang duy trì (n, %)
Methylprednisolone
Prednisone
Hydrocortisone

62 (65%)
30 (32%)
3 (3%)
Liều duy trì glucocorticosteroid tương đương prednisone (mg)*
4 (2;10)
Chế độ dùng glucocorticosteroid (n, %)
Cách ngày
Hàng ngày

69 (73%)
26 (27%)
*Số liệu trình bày dưới dạng trung vị (tối thiểu, tối đa)

3.2. Kết quả của nghiệm pháp Synacthen tác dụng ngắn 250 µg
3.2.1. Cortisol huyết tương trong nghiệm pháp Synacthen tác
dụng ngắn 250 µg

Bảng 3.3 Kết quả cortisol huyết tương trong nghiệm pháp Synacthen tác
dụng ngắn 250 µg
Cortisol huyết tương trong NP Synacthen 250 µg
[µg/dL; TB ± ĐLC)]
Kết quả
(n=101)
Cortisol HT 0 phút
8,4 ± 4,7
Cortisol HT 30 phút
17.5 ± 7.7
Cortisol HT 60 phút
19.7 ± 8.7
Cortisol HT tối đa

19,9 ± 8,7
NP: nghiệm pháp; n: tổng số bệnh nhân; HT: huyết tương; TB : trung
bình ; ĐLC : độ lệch chuẩn

13

Nồng độ cortisol huyết tương tối đa sau khi tiêm synacthen là
19,9 ± 8,7 µg/dL. (bảng 3.3) Không có phản ứng phụ nào được ghi
nhận trong quá trình làm nghiệm pháp synacthen ở các bệnh nhân
nghiên cứu.
3.2.2. Tỉ lệ bệnh nhân đạt cortisol tối đa sau tiêm synacthen tại
các thời điểm 30 và 60 phút
Xem xét thời điểm đạt cortisol tối đa sau tiêm synacthen 250 µg,
có 88 bệnh nhân (87%) có cortisol đạt mức tối đa tại 60 phút và 13
bệnh nhân (13%) có cortisol đạt mức tối đa tại 30 phút.

3.3. Kết quả của nghiệm pháp hạ đường huyết
3.3.1. Thay đổi của nồng độ cortisol trong nghiệm pháp hạ
đường huyết
Cortisol huyết tương thường đạt nồng độ tối đa vào phút thứ 60
trong nghiệm pháp hạ đường huyết. Nồng độ cortisol tối đa trung
bình là 14,7 ± 6,5 µg/dL. (bảng 3.4)
Bảng 3.4. Kết quả nồng độ cortisol trong nghiệm pháp hạ đường huyết
Cortisol huyết tương trong nghiệm pháp hạ
đường huyết [µg/dL; (TB, ĐLC)]
Kết quả
(n=101)
Cortisol HT 0
9,5 ± 4,6
Cortisol HT 30

9,8 ± 5,3
Cortisol HT 60
14,1 ± 6,4
Cortisol HT 90
12,2 ± 5,9
Cortisol HT 120
10,2 ± 5,7
Cortisol HT tối đa
14,7 ± 6,5
n: tổng số bệnh nhân; HT: huyết tương; TB : trung bình ; ĐLC : độ lệch
chuẩn

14

3.3.2. Cách dùng insulin trong nghiệm pháp hạ đường huyết
Liều trung vị insulin Actrapid được dùng cho các bệnh nhân là 5
IU (tối thiểu là 3,5 IU và tối đa là 22 IU). Có 89 bệnh nhân (88%)
dùng 1 liều actrapid và 12 bệnh nhân (12%) phải dùng 2 lần tiêm
mạch actrapid mới đạt được mục tiêu đường huyết hạ thấp. Trong
nhóm 12 bệnh nhân phải tiêm insulin lặp lại lần 2 số người có béo
bụng 4/8 (33%) nhiều hơn so với nhóm bệnh nhân chỉ cần tiêm
insulin 1 lần có 10/89 (11%).

3.3.3. So sánh cortisol huyết tương tối đa trong nghiệm pháp
synacthen 250µg và nghiệm pháp hạ đường huyết
So sánh đáp ứng tối đa của cortisol huyết tương sau tiêm
synacthen 250µg cao hơn so với đáp ứng cortisol tối đa trong nghiệm
pháp hạ đường huyết (19,9 µg/dL so với 14,7 µg/dL; p<0,001).

3.4. Suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát

3.4.1. Tỷ lệ suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát dựa vào
nghiệm pháp hạ đường huyết
Kết quả của nghiệm pháp hạ đường huyết thực hiện trên 101 bệnh
nhân trong nghiên cứu cho thấy tỉ lệ suy chức năng vỏ thượng thận
(có cortisol tối đa <18 µg/dL sau kích thích hạ đường huyết) do
glucocorticosteroid dùng dài hạn là 71% (72/101 bệnh nhân).

3.4.2. Tỷ lệ suy chức năng vỏ thượng thận theo cách dùng duy trì
glucocorticosteroid
Nhóm bệnh nhân uống glucocorticosteroid hàng ngày có tỉ lệ suy
chức năng vỏ thượng thận là 81% (21/26 bệnh nhân) cao hơn tỉ lệ
suy chức năng vỏ thượng thận ở nhóm uống glucocorticosteroid cách
ngày là 71% (49/69 bệnh nhân) không có ý nghĩa thống kê (p=0,3).

15


3.5. So sánh đặc điểm của nhóm suy chức năng vỏ thượng thận
và nhóm không suy chức năng vỏ thượng thận
Phân chia các bệnh nhân trong nghiên cứu thành nhóm có suy
chức năng vỏ thượng thận và không có suy chức năng vỏ thượng
thận cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa 2 nhóm
về tuổi, giới, chỉ số khối cơ thể, vòng eo, huyết áp.
Trong nghiệm pháp synacthen 250 µg, tất cả các giá trị cortisol
huyết tương ở nhóm suy chức năng vỏ thượng thận thấp hơn có ý
nghĩa so với nhóm không suy chức năng vỏ thượng thận lần lượt tại
thời điểm 0 phút (7,4 ± 4,2 µg/dL so với 10,9 ± 5,1 µg/dL
(p<0,001)), thời điểm 30 phút (14,8 ± 6,2 µg/dL so với 24 ± 7,5
µg/dL) , tại 60 phút (16,8 ± 6,7 µg/dL so với 27 ± 8,9 µg/dL).
Kết quả cortisol huyết tương trong nghiệm pháp hạ đường huyết

vào các thời điểm 0,30, 60, 90, 120 phút ở nhóm bệnh nhân suy chức
năng vỏ thượng thận có kết quả cortisol huyết tương đều thấp hơn có
ý nghĩa so với nhóm bệnh nhân không suy chức năng thượng thận.

3.6. Xác định giá trị chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận
của cortisol huyết tương nền buổi sáng trong nghiệm pháp hạ
đường huyết.
3.6.1. Tương quan giữa cortisol huyết tương nền buổi sáng và
cortisol huyết tương tối đa đáp ứng với nghiệm pháp hạ
đường huyết

16

Chỳng tụi xỏc nh
thy cú s tng quan
gia log10 ca cortisol
huyt tng nn bui
sỏng lỳc 0 phỳt v log10
ca cortisol huyt tng
ti a trong nghim phỏp
h ng huyt vi h s
r = 0,8 cú ý ngha thng
kờ vi p<0.001 (xem
biu 3.1)


3.6.2. Giỏ tr ca cortisol huyt tng nn bui sỏng trong chn
oỏn suy chc nng v thng thn
Ly nghim phỏp h
ng huyt lm tham chiu

xỏc nh cú suy chc nng
v thng thn hay khụng.
Phõn tớch ng cong ROC
ca nng cortisol huyt
tng bui sỏng cú din tớch
di ng cong l 0,71
(95% KTC: 0,6-0,8;
p<0,0005) (biu 3.2). Kt
qu cho thy ngng im
ct ca cortisol nn trong
chn oỏn suy chc nng v
thng thn l 9,9 àg/dL,
Biu 3.1 Tng quan log 10 cortisol huyt tng
nn bui sỏng v log10 cortisol ti a trong NP h
ng huyt.
5
0
.5
1
1.5
Log10 cortisol HT toỏi ủa trong NP haù ủửụứng huyeỏt
5 0 .5 1 1.5
Log10 cortisol HT saựng
Biu 3.2 ng cong ROC ca cortisol huyt
tng bui sỏng trong chn oỏn suy chc nng
v thng thn th phỏt. (din tớch di ng
cong = 0,71; 95% KTC: 0,6-0,8; p=0,0005)

17

mc ny s cho nhy l 64% v chuyờn l 72%.
mc cortisol huyt tng bui sỏng l 4,8 àg/dL cú chuyờn
100%, giỏ tr tiờn oỏn (+) 100%, nhy l 21%. Khi nng
cortisol huyt tng bui sỏng l 5,4 àg/dL, chuyờn l 97%, cho t
s kh d (+) tng ng l 6,4 v t s kh d õm l 0,8. mc
cortisol huyt tng bui sỏng l 17,4 àg/dL thỡ nhy l 100%,
giỏ tr tiờn oỏn (-) l 100%, chuyờn 14%.

3.7. Xỏc nh giỏ tr chn oỏn suy chc nng v thng thn
ca cortisol huyt tng ti a trong nghim phỏp Synacthen
250 àg
3.7.1. S tng quan gia cortisol huyt tng ti a trong
nghim phỏp Synacthen v cortisol huyt tng ti a trong
nghim phỏp h ng huyt.
Chỳng tụi phõn
tớch thy cú s tng
quan gia nng
cortisol huyt tng
ti a sau khi kớch
thớch bng ACTH
trong nghim phỏp
Synacthen v nng
cortisol huyt
tng ti a trong
nghim phỏp h
ng huyt vi h s
tng quan r = 0,71
vi p<0,0001.
Biu 3.3 Tng quan gia cortisol ti a trong
nghim phỏp (NP) Synacthen v cortisol ti a

trong nghim phỏp h ng huyt
0
10 20
30
Cortisol toỏi ủa trong NP haù ủửụứnng huyeỏt (àg/dL)
0 20 40 60
Cortisol toỏi ủa trong NP Synacthen (àg/dL)

18

3.7.2. Giá trị của cortisol huyết tương tối đa của nghiệm pháp
Synacthen trong chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận
thứ phát .
Lấy nghiệm pháp hạ
đường huyết làm tham
chiếu xác định có suy
chức năng vỏ thượng thận
hay không. Phân tích
đường cong ROC của
nồng độ cortisol huyết
tương tối đa trong nghiệm
pháp Synacthen 250 µg có
diện tích dưới đường cong
là 0,84 (95% KTC: 0,75-
0,90; p<0,0001) (biểu đồ
3.4). Kết quả cho thấy
điểm cắt của cortisol nền
trong chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận là 21,4 µg/dL, ở mức
này sẽ cho độ nhạy là 78% và độ chuyên là 79%.
Với ngưỡng cortisol tối đa 21,4 µg/dL sau tiêm synacthen 250 µg

có thể chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát với độ đúng
là 77%.






Biểu đồ3. 4 Đường cong ROC của nghiệm
pháp Synacthen 250µg trong chẩn đoán suy
chức năng vỏ thượng thận thứ phát
(diện tích dưới đường cong là 0,84 (95%
KTC: 0,75-0,90; p<0,0001)

19

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
4.1 Nhận xét về đặc điểm chung của dân số nghiên cứu
Chúng tôi quan sát thấy bệnh nhân nữ gặp nhiều hơn chiếm 66%,
tuổi trung bình là 36 ± 12 năm.

4.2 Nhận xét các biểu hiện lâm sàng liên hệ với dùng
glucocorticosteroid
Biểu hiện do dùng glucocorticosteroid của các bệnh nhân trong
nghiên cứu của chúng tôi không nhiều, lý do là ở giai đoạn duy trì
liều thấp glucocorticosteroid khi bệnh lý chính (hội chứng thận hư,
viêm khớp dạng thấp, ) đã ổn thì ảnh hưởng của glucocorticosteroid
ngoại sinh cũng còn tối thiểu. Thời điểm này bác sĩ điều trị sẽ cân
nhắc có thể ngưng thuốc glucocorticosteroid cho bệnh nhân hay
không, dẫn tới quyết định đánh giá thượng thận trước khi ngưng

thuốc.

4.3 Chế độ dùng thuốc và liều duy trì glucocorticosteroid của
bệnh nhân
Chế độ dùng thuốc glucocorticosteroid cách nhật được cho rằng
có thể làm giảm tác dụng phụ so với cách dùng glucocorticosteroid
hàng ngày. Dùng cách nhật có thể làm giảm tần suất nhiễm trùng,
béo phì, yếu cơ, biểu hình Cushing và sự ức chế trục hạ đồi – tuyến
yên – thượng thận. Có lẽ vì lý do đó đa số bệnh nhân trong nghiên
cứu của chúng tôi được dùng cách nhật và giảm liều từ từ để chờ cho
trục hạ đồi – tuyến yên – thượng thận phục hồi trước khi ngưng
thuốc. Tuy nhiên kết quả của chúng tôi chỉ thấy tỉ lệ suy chức năng
vỏ thượng thận ở nhóm dùng glucocorticosteroid cách ngày thấp hơn
không có ý nghĩa thống kê: 71 % ở nhóm uống thuốc cách ngày so
với 81% ở nhóm uống thuốc hàng ngày (p=0.3)

20


4.4 Nhận xét về tỉ lệ của suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát
do glucocorticosteroid
Đối với glucocorticosteroid liều dược lý uống kéo dài, khi đã
giảm liều thấp tỉ lệ suy chức năng vỏ thượng thận với thay đổi tùy
nghiên cứu từ 40% tới 65%. (bảng 4.5)
Bảng 4.5. Tỉ lệ suy chức năng vỏ thượng thận do glucocorticosteroid trong
các nghiên cứu
Tác giả
Số
BN
Loại

glucocorticosteroid,
đường dùng
Phương pháp
chẩn đoán
Tỉ lệ
Paton và cs
194
Fluticazone ≥500
µg/ngày, hít
NP ACTH
liều thấp
39,6%
Fitzgerald và cs
30
Fluticazone 750
µg/ngày hoặc
beclomethasone 1500
µg/ngày, hít
NP ACTH
liều thấp
60%
Bacharier và cs
63
Budesonide 400
µg/ngày, hít
NP ACTH
250µg
Không
ảnh
hưởng

Kane và cs 1995.
22
Prednisone <10mg,
uống
NP hạ đường
huyết
9/22
(41%)
Desrame và cs 2002
55
7,5 mg prednisone,
uống
NP ACTH
250 µg
36/55
(65%)
Chúng tôi 2012
101
<10 mg prednisone
NP hạ đường
huyết
72/101
(71%)
NP: nghiệm pháp
Tỉ lệ suy chức năng vỏ thượng thận 71% trong nghiên cứu của
chúng tôi cũng phù hợp với các nghiên cứu trước trên bệnh nhân

21

dùng glucocorticosteroid uống dài hạn. Tất cả bệnh nhân được chẩn

đoán suy chức năng vỏ thượng thận trong nghiên cứu sẽ được tư vấn
tiếp tục giảm liều glucocorticosteroid và tiếp tục theo dõi để ngưng
thuốc khi bệnh lý chính ổn định. Họ cũng được chúng tôi tư vấn về
phát hiện sớm những triệu chứng suy chức năng vỏ thượng thận khi
có stress như buồn ói, ói, choáng váng, tụt huyết áp và phải tăng gấp
2-3 lần liều glucocorticosteroid đang duy trì, đồng thời nhanh chóng
liên hệ tư vấn nhân viên y tế.

4.5. Giá trị chẩn đoán của cortisol huyết tương nền buổi sáng
trong đánh giá chức năng thượng thận
Log10 của cortisol nền buổi sáng có tương quan tuyến tính có ý
nghĩa thống kê với log10 của cortisol huyết tương tối đa đáp ứng với
kích thích hạ đường huyết. (biểu đồ 3.1) Phân tích đường cong ROC
của nồng độ cortisol huyết tương buổi sáng chẩn đoán suy chức năng
vỏ thượng thận có diện tích dưới đường cong là 0,71 (95% KTC:
0,6-0,8; p<0,0005) (biểu đồ 3.2).
Chúng tôi cũng thấy kết quả trong nghiên cứu của chúng tôi
tương tự các nghiên cứu trước. (bảng 4.6) Nếu chúng tôi dùng
cortisol nền buổi sáng 10 µg/dL cho độ nhạy 64%, độ chuyên là 72%
và độ đúng là 64%. Như vậy sẽ có 28% dương tính giả nghĩa là bệnh
nhân đã có chức năng thượng thận hoạt động bình thường nhưng vẫn
chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận nên phải dùng tiếp tục
glucocorticosteroid không cần thiết. Trong khi đó có 36% âm giả,
bệnh nhân vẫn còn suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát do
glucocorticosteroid nhưng được xem là bình thường do đó ngưng
thuốc glucocorticosteroid sớm, không theo dõi thì bệnh nhân vẫn có
nguy cơ suy chức năng vỏ thượng thận cấp nếu có stress cấp tính
(phẫu thuật, nhiễm trùng, )

22

Trong nghiên cứu của chúng tôi trên những bệnh nhân dùng
glucocorticosteroid dài hạn có nguy cơ cao suy chức năng vỏ thượng
thận do thuốc, cho thấy ở mức cortisol nền buổi sáng là 4,8 µg/dL có
giá trị tiên đoán (+) là 100%, do đó dưới mức cortisol này tin cậy để
chẩn đoán bệnh nhân còn suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát do
glucocorticosteroid. Trong khi đó mức cortisol nền buổi sáng trên
17,4 µg/dL có giá trị tiên đoán (-) là 100% có thể tin cậy để xác định
chức năng thượng thận đã hoạt động bình thường.

Bảng 4.6. Giá trị chẩn đoán của cortisol nền trong chẩn đoán suy chức
năng vỏ thượng thận thứ phát
Nghiên cứu
N
Cortisol nền
( µg/dL)
ĐN
(%)
ĐC
(%)
(+) giả
(%)
(-) giả
(%)
Erturk 1998
193
10
62
77
23

38
Hagg 1987
68
10,9
67
94
7
23
Chúng tôi 2012
101
9,9
64
72
28
36
N: số bệnh nhân; ĐN: độ nhạy; ĐC: độ chuyên;

4.6. Giá trị của cortisol huyết tương tối đa trong nghiệm pháp
Synacthen trong chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận
thứ phát
Diện tích đường cong ROC của giá trị cortisol tối đa sau tiêm
synacthen trong chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát
trong nghiên cứu của chúng tôi 0,84 (95% KTC: 0,75-0,90; p <
0,0001) cho thấy xét nghiệm này có giá trị để chẩn đoán. Cũng
tương tự các nghiên cứu trước đây cho thấy nghiệm pháp kích thích
bằng ACTH liều cao trong chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận
thứ phát có diện tích dưới đường cong ROC từ 0,79– 0,9. Từ phân
tích biểu đồ ROC, điểm cắt tối ưu của cortisol tối đa sau synacthen là

23

21,4 µg/dL cho độ nhạy và độ chuyên lần lượt là 78% và 79%; độ
đúng là 77%. Tăng giá trị điểm cắt của cortisol tối đa sau tiêm
synacthen độ nhạy sẽ tăng nhưng độ chuyên sẽ giảm. Ở ngưỡng điểm
cắt 21,4 µg/dL này cho giá trị tiên đoán (+) là 90% và giá trị tiên
đoán (-) là 59%.
KẾT LUẬN
1. Tỉ lệ suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát đánh giá bằng
nghiệm pháp hạ đường huyết ở bệnh nhân dùng
glucocorticosteroid dài hạn là 71%.
2. Có sự tương quan có ý nghĩa giữa cortisol huyết tương nền buổi
sáng với nồng độ tối đa của cortisol huyết tương sau nghiệm pháp
hạ đường huyết bằng insulin.
3. Trong chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận nếu dùng cortisol
huyết tương nền buổi sáng ở ngưỡng 10 µg/dL cho độ nhạy 64%,
độ chuyên là 72% và độ đúng là 64%. Khi cortisol nền buổi sáng
<4,8 µg/dL có thể chẩn đoán là suy chức năng vỏ thượng thận và
cortisol nền buổi sáng >17,4 µg/dL có thể kết luận thượng thận
đã hoạt động bình thường.
4. Đáp ứng cortisol huyết tương tối đa sau tiêm synacthen tương
quan có ý nghĩa thống kê với nồng độ cortisol huyết tương tối đa
trong nghiệm pháp hạ đường huyết (r=0,71 với p<0,0001).
5. Diện tích đường cong ROC của giá trị cortisol tối đa sau tiêm
synacthen trong chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận thứ
phát trong nghiên cứu của chúng tôi 0,84 (95% KTC: 0,75-0,90;
p<0,0001). Điểm cắt tối ưu của cortisol tối đa sau synacthen là
21,4 µg/dL cho độ nhạy và độ chuyên lần lượt là 78% và 79%; độ
đúng là 77%.