nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, x-quang, mô bệnh học và hóa mô miễn dịch của bệnh paget ở da

1

ĐẶT VẤN ĐÊ
Bệnh Paget (Paget’s Disease: PD) được nhà phẫu thuật người Anh Sir
James Paget đầu tiên mô tả vào năm 1874 . Ông đã báo cáo một bệnh chàm
mãn tính trên da của núm vú và quầng vú ở 15 phụ nữ, với ung thư biểu mô
tuyến liên quan của tuyến vú phía dưới[1]. Bệnh Paget ngoài vú
(Extramammary Paget’s Disease: EMPD) lần đầu tiên được Crocker báo cáo
vào năm 1889. Ơng đã báo cáo các tởn thương trên bìu và dương vật với các
đặc điểm mô học tương tự như mô tả bởi Paget [2]. Sau này có nhiều công trình
nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh.
Bệnh Paget là một bệnh ác tính có tởn thương hiện diện trong lớp
thượng bì là sự phát triển của các tế bào biểu mơ tún ác tính. Bệnh paget có
nhiều dạng biểu hiện nhưng ở da có hai dạng, đó là bệnh Paget ở núm vú và
quầng vú và bệnh Paget ngoài vú. Cả hai đều có chung biểu hiện lâm sàng,
đặc điểm mô bệnh học và hóa mô miễn dịch (HMMD).
Bệnh Paget là một bệnh hiếm gặp, bệnh Paget vú chiếm khoảng 1-4%
trong ung thư vú, đặc biệt bệnh Paget ngoài vú là rất hiếm,chỉ có vài trăm
trường hợp trong y văn thế giới, do vậy, nó ít được nhiều người quan tâm .
Nguyên nhân bệnh sinh chưa rõ ràng, người ta cho rằng có sự liên quan đến
những ung thư biểu mô (UTBM) tuyến lân cận nơi mà các tuyến chế tiết có
mật độ cao. Hình ảnh lâm sàng, mô bệnh học dễ nhầm lẫn với một số bệnh da
liễu, một số ung thư da như UTBM tế bào vảy, ung thư hắc tố nên có thể dẫn
đến sai xót trong chẩn doán và điều trị bệnh. Ngày nay, nhờ sự phát triển của
HMMD mà người ta có thể xác định chẩn đoán và chẩn đoán loại trừ để kịp
thời điều trị cho bệnh nhân.
Tuy nhiên bệnh Paget xương là một tởn thương mạn tính, phở biến ở
người lớn tuổi, nam giới mắc bệnh nhiều hơn nữ giới.


2

Bệnh Paget là một tổn thương bao gồm các tế bào ác tính có nhân lớn,
bào tương bắt màu nhạt xâm nhập vào thượng bì, sắp xếp thành từng ổ hoặc
đứng rải rác. Bệnh có biểu hiện lâm sàng đau, ngứa, đỏ da, bong da nên dễ
nhầm với bệnh chàm hoặc tổn thương viêm; nặng có biểu hiện loét da, chảy
dịch, chảy máu.
Bệnh Paget vú đã được chứng minh là do ung thư biểu mô nội ống hoặc
thể xâm nhập của ung thư biểu mơ ớng tún vú phía dưới xâm nhập vào
thượng bì; hầu hết các bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng, không có những yếu
tố về lâm sàng và dịch tễ học để hướng dẫn bệnh nhân cách phòng ngừa bệnh.
Có khoảng 50-60% bệnh nhân có biểu hiện u trên lâm sàng. Khi sờ thấy u thì
trên 90% bệnh nhân có biểu hiện là ung thư biểu mô ống xâm nhập và 4566% có di căn hạch nách, Đối với những bệnh nhân không sờ thấy khối u, ung
thư biểu mô ống xâm nhập chiếm dưới 40% và 5-13% các trường hợp có di
căn hạch nách.
Bệnh Paget ngoài vú có nguyên nhâm chưa rõ. Bệnh này phát sinh
thường hay gặp ở khu vực sinh dục, nhất là phụ nữ sau mãn kinh và trên âm
hộ. Tuy nhiên có những báo cáo của bệnh phát sinh trong các vùng giầu tuyến
đỉnh tiết như tai, mí mắt, nách.
Trên thế giới có nhiều nghiên cứu đã được công bố đánh giá việc sử dụng
CK7, CK20, HER2/neu, S100, ER, PR, CEA trong chẩn đoán, đánh giá, tiên
lượng bệnh Paget. Tuy nhiên ở nước ta chưa có nghiên cứu về bệnh Paget.
Vì vậy chúng tôi tiến hành “nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng,
X-quang, mô bệnh học và hóa mô miễn dịch của bệnh Paget ở da” với
mục tiêu:
1.

Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, X-quang của bệnh Paget.

2.

Mô tả một số đặc điểm mô bệnh học và hóa mô miễn dịch của
bệnh Paget.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1.

Cấu tạo của tuyến vú.[3]

Vú có hình giọt nước, mô vú từ xương đòn trải xuống tới một vài xương
sườn cuối và từ xương ức ở giữa ngực đến phía sau của nách. Hầu hết mơ
tún vú đều ở phía trước của nách và phía trên của vú; mô mỡ chủ yếu ở
phần giữa và dưới của vú. Xương sườn nằm ở phía sau vú.
Vú là cơ quan dùng để nuôi con, cấu tạo bởi những khối tuyến ngoại tiết
nằm ở ngay dưới da và đẩy lồi da lên. Những khối ngoại tiết ấy gọi là tuyến
vú, có nguồn gốc là ngoại bì da. Tuyến vú chỉ phát triển mạnh ở giới nữ và
phát triển ở chi nào có năng lực trội hơn chi kia.
Da phủ ngoài tuyến vú có một vùng tròn, gọi là quầng vú, có màu thẫm
hơn vùng xung quanh. Chính giữa quầng vú có một khối nhô lên gọi là núm
vú. Ở chung quanh quầng vú , da vú có nhiều tuyến mồ hôi và tuyến bã. Biểu
bì da phủ tuyến vú bị xâm nhập bởi nhiều nhú chân bì cao, chứa nhiều mạch
máu làm cho da có màu hồng nhạt. Biểu bì da phủ núm vú và quầng vú chứa
nhiều sắc tố hơn da xung quanh nên có màu thẫm hơn.
Ngay dưới da quầng vú, chung quanh các ống dẫn sữa có nhiều sợi cơ trơn
xuất hiện rồi tiến vào núm vú tạo thành các cơ quầng vú và cơ núm vú làm
cho núm vú dài ra, rắn lại. Biểu bì của núm vú và quầng vú còn có các đầu

thần kinh trần và các tiểu thể xúc giác như tiểu thể Meissner, tiểu thể Krause
và tiểu thể Merkel; ngoài ra còn tiểu thể Vater-Pacini nằm sâu ở hạ bì, trong
mô liên kết xen giữa các biểu mô tuyến. Sự phong phú các cùng thần kinh ở
da vú làm cho vú rất dễ nhạy cảm với các kích thích.


4

Tuyến vú gồm 15 – 20 thùy, có hình không đều, ngăn cách nhau bởi các
vách liên kết đặc và tỏa ra từ núm vú theo hướng lan hoa. Mỗi thùy có ớng
dẫn sữa riêng với đường kính 0,4-0,7mm. Ở dưới chân núm vú , mỗi ống dẫn
sữa có một đoạn ngắn phình to tạo thành xoang dẫn sữa. Do tác động của
hormon buồng trứng, ống dẫn sữa dài ra và có những đám tế bào biểu mô nhỏ
là những đám đặc, không có lòng rõ rệt nhưng sau khi bị kích thích thích hợp
của hormon chúng có thể phát triển thành nang tuyến. Nang tuyến ấy được lót
ngoài bởi màng đáy và xen giữa màng đáy với tế bào biểu mô, có những tế
bào cơ-biểu mô hình thoi xếp song song với các ống dẫn sữa. Khi các nang
tuyến được tạo ra, những tế bào cơ-biểu mô trở thành hình sao và liên lạc với
nhau bởi những nhánh của chúng.
Tuyến vú không có một vỏ bọc chung. Vách liên kết gian thùy được tạo ra
từ mô liên kết dưới da vây quanh khối tuyến vú và tiến vào trong tuyến. Từ
vách gian tiểu thùy, một mô liên kết thưa hơn có nhiều tế bào và ít sợi tạo keo
tiếp tục tiến sâu vào trong tuyến, chia mỗi thùy thành nhiều tiểu thùy. Mô liên
kết này cho phép các tiểu thùy giãn nở to ra khi các đoạn biểu mô của tuyến
phình to trong thời kỳ mang thai và cho con bú. Những tế bào mỡ tụ họp
trong các vách liên kết gian thùy, số lượng tế bào mỡ nhiều hay ít, tùy từng cơ
gái. Bởi vậy vú của các cơ gái có kích thước khác nhau.
Vì mỡi thùy tún có một ống dẫn sữa mở ra ngoài ở trên mặt da núm
vú nên mỗi thùy tuyến được coi là một tuyến ngoại tiết kiểu chùm nho, thuộc
loại tuyến kiểu ống-túi.

Những ống dẫn sữa, đoạn gần núm vú thành ống cấu tạo bởi biểu mô
lát tầng sừng hóa gồm 3-4 hàng tế bào và được bọc ngoài bởi mô liên kết xơchun. Những ống bài xuất gian tiểu thùy và trong tiểu thùy được lợp bởi biểu
mô trụ đơn hay vuông đơn, lót ngoài hay không bởi một bao xơ- chun.


5

Các nang tuyến được cấu tạo chủ yếu bởi hai loại tế bào: tế bào cơ-biểu
mô và tế bào chế tiết, được lót ngoài bởi màng đáy. Đôi khi chen vào giữa tế
bào cơ-biểu mô và tế bào chế tiết còn có những tế bào lympho nằm rải rác và
chen vào giữa các tế bào chế tiết hoặc tế bào này với màng đáy lại có các tế
bào có bào tương sáng màu chứa những giọt mỡ nhỏ hoặc những không bào.
Những không bào này chứa hoặc là những hạt, hoặc những cấu trúc kiểu
màng. Trước đây, những tế bào này được coi là những tế bào tuyến đã thoái
hóa, nhưng có lẽ chúng là những đại thực bào.
Những tế bào cơ-biểu mô là những tế bào hình sao, có nhánh bào
tương tỏa ra từ thân tế bào và liên lạc với các nhánh bào tương của tế bào lân
cận, tạo thành lưới bọc ngoài các tế bào chế tiết.
Những tế bào chế tiết, có thể là tế bào dẹt khi lòng nang tuyến đầy sản
phẩm chế tiết, hoặc là các tế bào hình trụ cao khi lòng nang hẹp và trống rỗng.
Nhân nằm ở giữa tế bào. Trong bào tương lưới nội bào có hạt, không hạt, ti
thể, bộ golgi phát triển mạnh. Đó là những tế bào chế tiết đang ở thời kỳ có
hoạt động tổng hợp và tích lũy các sản phẩm rất tích cực
Tuyến vú sau mãn kinh và t̉i già càng ngày càng thối triển, hệ thống
ông bài xuất và nang tuyến teo đi. Mô liên kết xảy ra biến đởi cấu tạo, ít tế
bào đi, ít tế bào mỡ.Vú trở nên mềm và xẹp xuống.
Biểu mô tuyến của tuyến vú là nơi thường có những biến đổi bệnh lý.
Các u nang tuyến vú thường gặp ở phụ nữ 30-50 tuổi. Tuyến vú cũng là nơi
thường phát sinh ung thư nhất là ở phụ nữ.
1.2.

Lịch sử bệnh Paget.

Bệnh Paget được James Paget đầu tiên mô tả vào năm 1874. Ông đã báo
cáo một bệnh chàm mãn tính trên da của núm vú và quầng vú ở 15 phụ nữ,
với ung thư biểu mô tuyến liên quan của tuyến vú phía dưới . Năm 1881, Thin
minh họa mô tả mô học đầu tiên của bệnh Paget [4]. Bệnh Paget ngoài vú lần


6

đầu tiên được công nhận và báo cáo như một thực thể lâm sàng khác của
Radcliffe Crocker vào năm 1889. Ông đã báo cáo các tổn thương trên bìu và
dương vật với các đặc điểm mô học tương tự như mô tả bởi Paget. Crocker tin
rằng khối u được lấy từ tuyến mồ hôi, tuyến bã hoặc các nang tóc. Dubreuilh
mô tả trường hợp đầu tiên của bệnh Paget ngoài vú ở âm hộ năm 1901 [5].
Bệnh Paget vú và ngoài vú có cùng hình thái học và mô bệnh học nhưng khác
nhau về vị trí giải phẫu. Sau này có nhiều công trình nghiên cứu trên thế giới
đã chứng minh.
Dịch tễ học

1.3.

1.3.1. Tỉ lệ mắc bệnh Paget.
Trên thế giới tởng tần sớ chính xác của bệnh Paget khơng rõ ràng. Tại
Hoa kỳ, có khoảng 1 -4 % trường hợp ung thư biểu mô vú của nữ có liên quan
đến bệnh Paget của núm vú và quầng vú [6], gần 100% các trường hợp bệnh
Paget vú có liên quan đến một ung thư biểu mô cơ bản, hoặc tại chỗ (10%)
hoặc xâm nhập ung thư (90%).
Bệnh Paget ngoài vú là một khối u hiếm gặp mặc dù nó xảy ra phổ biến

nhất trong khu vực bộ phận sinh dục nhưng cũng phát sinh trong bất kỳ vùng
da hoặc niêm mạc của cơ thể. Bệnh này thường xuyên phát sinh nhất là ở phụ
nữ sau mãn kinh và trên âm hộ, chiếm 65% các trường hợp Paget ngoài vú.
Mặc dù vậy, bệnh Paget ngoài vú bao gờm 2% hoặc ít hơn u âm hộ nguyên
phát và ở các vị trí khác thậm chí còn hiếm hơn[5].
1.3.2. T̉i.


Bệnh Paget vú:
o

Nữ giới t̉i khoảng 24 – 84, t̉i trung bình lúc chẩn đốn là 55
(có tài liệu là 57) , độ tuổi trung bình là 53 - 59.

o


Nam giới thường là 48 – 80 tuổi, thường ở độ tuổi 50 – 60.

Bệnh Paget ngoài vú xuất hiện ở độ tuổi 50 – 60.


7

1.3.3. Giới tính , chủng tộc.
Bệnh Paget vú hầu như gặp ở phụ nữ, Paget vú nam là cực kỳ hiếm [7],
ước tính của ung thư biểu mơ vú nam giới là chỉ có 1% tỷ lệ ở phụ nữ. Không
có sự khác nhau về chủng tộc ở bệnh Paget vú.
Bệnh Paget ngoài vú xảy ra ở phụ nữ nhiều hơn nam giới và thường
được báo cáo ở những bệnh nhân da trắng, nhưng nó có thể xảy ra ở các

chủng tộc khác[8,9].
1.4.

Sinh lý bệnh và nguyên nhân gây bệnh Paget.
1.4.1. Bệnh Paget vu

Sinh lý bệnh học của bệnh Paget vú và nguồn gốc tế bào Paget được
chấp nhận rộng rãi rằng bệnh Paget vú luôn gắn liền với một ung thư biểu mô
cơ bản của vú. Muir đã chứng minh sự mở rộng trong biểu bì của tế bào biểu
mơ ớng ác tính thơng qua các ớng dẫn sữa và các ống nhỏ vào lớp biểu bì
(hướng biểu bì)[10] .
Các tế bào biểu mơ ác tính (Paget) xâm nhập và sinh sôi nảy nở trong
lớp biểu bì, làm da núm vú và quầng vú dày lên. Các tế bào biểu mô u này có
nguồn gốc từ biểu mô ống dẫn sữa của mô vú.
Các tế bào có đặc điểm đặc trưng của các tế bào tuyến. Các tế bào
Paget và các tế bào ung thư tuyến vú bên dưới đã được chứng minh là dương
tính với gen sinh ung Her2/neu, cho thấy sự thay đổi di truyền phổ biến cho
cả biểu bì và tế bào u vú.
Các tế bào Paget có thể xuất phát từ tế bào biểu bì Toker (tế bào sáng
của biểu mô núm vú)[11]. Tế bào Toker đã được tìm thấy trong khoảng 10%
núm vú bình thường và hiếm khi ở núm vú dư trên đường giữa và các khu vực
có tuyến rụng đầu[12]. Các tế bào Paget là tế bào biểu mơ ác tính x́t phát từ


8

ung thư tuyến ống nằm bên dưới của vú xâm nhập vào da vùng núm vú và
quầng vú. Tế bào Toker là lành tính và đơi khi có thể phát triển dẫn đến một
tình trạng gọi là nốt sần tế bào sáng.
Trong nhiều trường hợp (82 – 92% trong một số nguyên cứu) các tế

bào khối u đã lan rộng đến da núm vú và quầng vú từ ung thư vú xâm nhập cơ
bản hoặc ung thư biểu mô tuyến tại chỗ. Trường hợp hiếm xuất hiện có nguồn
gốc trong lớp biểu bì núm vú.
1.4.2. Bệnh Paget ngoài vu.
Nguyên nhân của bệnh Paget ngoài vú là không rõ. Tuy nhiên, một số
trường hợp làm đại diện cho một phần mở rộng trực tiếp của ung thư biểu mô.
Bệnh Paget ngoài vú phát sinh như là một ung thư tuyến da nguyên
phát trong hầu hết các trường hợp. Lớp thượng bì trở lên thâm nhập vào tế
bào ung thư cho thấy sự khác biệt tế bào tuyến khối u có thể bắt nguồn từ ống
dẫn sữa, tuyến rụng đầu hoặc từ các tế bào gốc sừng hóa.
Khoảng 25% các trường hợp Paget ngoài vú (từ 9 đến 32%) liên quan
với một khối u tại chỗ hoặc khối u xâm lấn. Trong đó, khối u liên quan đến
Paget ngoài vú nhất là một ung thư biểu mô tuyến của da như tuyến bã, tuyến
mồ hôi phần phụ. Khối u này có thể đại diện cho sự xâm nhập sâu vào phần
phụ của các tế bào Paget. Các khới u ác tính ngoài ung thư phần phụ , liên
quan đến Paget ngoài vú còn có ung thư biểu mô các tuyến như tuyến
Bartholin, niệu đạo, bàng quang, âm dạo, cổ tử cung, nội mạc tử cung và
tuyến tiền liệt.
Các vị trí giải phẫu của Bệnh Paget ngoài vú đóng vai trò quan trọng
trong dự đốn nguy cơ ung thư liên quan. Ví dụ, bệnh sinh dục có liên quan


9

đến ung thư biểu mô trong khoảng 4 – 7% số bệnh nhân, bệnh quanh hậu môn
có liên quan đến ung thư đại trực tràng tiềm ẩn 25 – 35% trường hợp.
Trường hợp hiếm hoi của Paget ngoài vú liên quan đến các khối u phát
sinh ở cơ quan xa mà không cần kết nối trực tiếp đến biểu bì ảnh hưởng trực
tiếp được báo cáo. Roy và cộng sự đã báo cáo bệnh Paget trong một nang biểu
bì sau trực tràng[13].

1.5.

Chẩn đoán – Điều trị – Tiên lượng.
1.5.1. Chẩn đoán

-

Lâm sàng
Tởn thương da dạng chàm mạn tính bao gờm:
+ Đỏ da ngày càng lan rộng;
+ Ngứa;
+ Cảm giác nóng rát;
+ Loét hoặc sói mòn bề mặt da;
+ Da có vảy;
+ Dày cứng da, có thể chảy máu;
+ Trầy da do ngứa gãi;
+ Tái phát của các túi nhỏ trong tởn thương da;
+ Kích thước tởn thương dao động từ 3mm đến 15cm đường kính,
trung bình là 2,8 cm đường kính.


10

Ngoài ra ở bệnh Paget vú còn có thể thấy: thay đổi núm vú như núm vú
tụt; chảy dịch, chảy máu núm vú; sờ thấy khối u vú; hạch ở nách.
-

Chụp nhũ ảnh (Mammography)
Trong bệnh Paget vú bao gồm:
+ Vôi rất nhỏ dưới quầng vú (có ích trong việc đánh giá và định vị lâm

sàng bị che khuất, không sờ thấy ung thư vú nằm bên dưới);
+ Biến dạng cấu trúc;
+Dày lên của núm vú và quầng vú ( phản ánh phù);
+ Thay đởi núm vú (ở sớ ít bệnh nhân);

Khoảng 50 – 70% bệnh nhân sinh thiết đã kiểm chứng PD vú được phát
hiện tích cực trên chụp nhũ ảnh.
-

Chụp cộng hưởng từ (MRI) có thể phát hiện bệnh Paget vú nếu không
bị che khuất và do đó tạo điều kiện thuận lợi cho kế hoạch điều trị cho
bệnh nhân bị bệnh Paget[14] .

Ngoài ra đối với bệnh Paget ngoài vú kết hợp :kiểm tra trực tràng, soi đại
tràng, soi bàng quang, phụ nữ cần khám phụ khoa, soi cổ tử cung, tế bào cổ tử
cung, siêu âm vú; chụp PET có thể có ích trong đánh giá các hạch bạch huyết
và vị trí bệnh xa[15].
-

Giải phẫu bệnh.
+ Xét nghiệm tế bào bong (Scrape cytology).
Phương pháp này được đề x́t để sàng lọc chẩn đốn nhanh khơng

xâm nhập và đáng tin cậy cho PD vú. Cạo vùng tổn thương của núm vú với
một bản thủy tinh hoặc một que gỗ và nhuộm bằng Papanicolaou hoặc


11

giemsa. Sự hiện diện của tế bào lớn với tỷ lệ nhân trên bào tương cao, đứng

thành đám, và không bào trong bào tương là tế bào Paget ác tính.
+ Sinh thiết.
Sinh thiết cắt bỏ da vùng tổ thương bao gồm da và mô dưới da để kiểm
tra chi tiết cung cấp một mẫu thích hợp kết hợp nhuộm hóa mơ miễn dịch
(HMMD) cho chẩn đốn chính xác bệnh Paget. Từ đó các bác sỹ lâm sàng sẽ
lựa chọn phương pháp điều trị tiếp theo và góp phần tiên lượng bệnh.
1.5.2. Điều trị.
a.

Bệnh Paget vu

-

Phẫu thuật

Cắt bỏ vú tổn thương và lấy hạch bạch huyết rộng rãi là phương pháp điểu
trị thích hợp cho bệnh nhân bị PD vú sờ thấy khối u và các ung thư vú xâm
lấn. Với các trường hợp có ung thư được thấy trong vú thì điều trị theo phác
đồ điều trị ung thư vú.
Phẫu thuật bảo tồn kết hợp cắt bỏ vùng núm vú tổn thương và xạ trị với
bệnh nhân không sờ thấy khối u.
-

Hóa trị: Dùng phác đồ điều trị ung thư vú khi có khới u.

b.

Bệnh Paget ngoài vu

Kiểm sốt diện cắt phẫu thuật tất cả các lớp biểu bì liên quan là điều trị

hiệu quả nhất. Da phải được kiểm tra xét nghiệm sinh thiết trước khi phẫu
thuật có thể hỡ trợ cho một cắt bỏ chính xác hơn.
Phẫu tḥt vi phẫu Mohs cắt bỏ khới u chính với một biên độ nhỏ hơn của
da bình thường loại bỏ cho tỷ lệ tái phát thấp hơn[16].


12

Hóa chất được coi là một điều trị có thể, đặc biệt là khi phẫu thuật là một
thách thức hoặc chống chỉ định. Hiệu quả của Imiquimod 5% đã được dùng
để cải thiện tình trạng trong bệnh EMPD da vùng sinh dục mà tránh khuyết tật
thẩm mỹ và chức năng[17,18].
1.5.3. Tiên lượng
- Bệnh Paget vu tiên lượng liên quan đến giai đoạn bệnh, sự hiện diện hay
vắng mặt của một khối u vú , có di hạch nách hay không.
Bệnh nhân liên quan đến khối u vú có tỷ lệ sống sót là 38 – 40% sau 5
năm, là 22 – 33% sau 10 năm. Tỷ lệ sống sót của bệnh nhân bị bệnh Paget vú
mà không có khôi u vú sờ thấy (trước phẫu thuật) dao động từ 92 – 94% ở 5
năm và 82 – 91% ở 10 năm.Tỷ lệ tử vong cho bệnh nhân ung thư vú có bệnh
Paget vú và ung thư nguyên phát là 61,3%, tỷ lệ sống là 33% tại 10 năm. Tuy
nhiên không có bệnh nhân tái phát tại theo dõi trung bình là 36 tháng.
- Bệnh Paget ngoài vu tiên lượng phụ thuộc vào chẩn đốn sớm và điều trị
ngoại khoa chính xác.
Hồi phục hoàn toàn có thể ở bệnh nhân tổn thương chỉ ở biểu bì và diện
cắt âm tính sau khi phẫu thuật vi phẫu. Một nghiên cứu cho thấy tỷ lệ tử vong
18% cho bệnh nhân không có ung thư cơ bản và 46% cho những bệnh nhân
có ung thư cơ bản.
Bệnh quanh hậu môn, da xâm nhập, di căn hạch là chỉ số tiên lượng
kém. Tỷ lệ tái phát là 30%, thậm chí còn hơn. Thời gian trung bình tái phát là
2,5 năm.

13

1.6.

Đặc điểm mô bệnh học của bệnh Paget.
1.6.1. Mô bệnh học loại cổ điển.

Đặc điểm mô bệnh học của bệnh Paget đặc trưng bởi các tế bào Paget
có kích thước lớn, hình tròn; nhân lớn, hình tròn hoặc hình trứng, hạt nhân rõ;
bào tương rộng sáng, bắt màu toan nhẹ, có chứa các hốc chế nhầy. Các tế bào
này xâm nhập đơn lẻ hoặc thành từng ổ vào thượng bì da, các ổ tế bào Paget
có quầng sáng bao quanh. Biểu bì quá sản, dày sừng, á sừng, tạo gai ở nhiều
mức độ khác nhau. Mô đệm xâm nhập nhiều lympho, tương bào, đại thực bào
và đôi khi là bạch cầu ái toan.
Các nghiên cứu trong y văn cho thấy, bệnh Paget vú liên quan đến ung
thư vú phía dưới trên 95% các trường hợp. Hầu hết các trường hợp là ung thư
biểu mô ống có thể là nội ống hoặc xâm nhập. Ung thư biểu mô ống liên quan
đến bệnh Paget có đặc điểm là thường ở dạng trứng cá hoặc dạng đặc. Đối với
thể xâm nhập, thường là loại kém biệt hóa . Không thấy trường hợp nào được
chứng minh là liên quan đến ung thư biểu mô tiểu thùy tại chỗ.
Tế bào Paget có bào tương có thể chứa Periodic Acid-Schiff (PAS).
1.6.2. Mô bệnh học của Bowen Paget’s Carcinoma.
-

Ít gặp hơn loại cổ điển.

-

Các tế bào u chiếm một nửa hoặc toàn bộ biểu bì.

-

Các tế bào u tạo thành khe nằm trong biểu bì.

-

Các tế bào u nhân bất thường, đa hình, nhưng hiếm nhân chia.
1.6.3. Mô bệnh học của Pemphygus-like Paget’s Carcinoma.

-

Là loại hiếm gặp.


14

-

Các tế bào thường phát triển ở lớp thấp nhất của biểu bì, tạo cấu trúc
nhú tách rời với biểu bì.

-

Lớp trên cùng biểu bì thường bị bong tróc.
1.7.

Các loại tế bào Paget và các giai đoạn của bệnh Paget vú
1.7.1. Các loại tế bào Paget.

Nhiều biến thể mô học như sau:
-

Loại tế bào giống ung thư biểu mô tuyến (Adenocarcinomalike cell
type) ; tế bào là cột tương tự như một di căn ung thư tuyến đến da.

-

Loại tế bào trục (Spindle cell type) ; các tế bào u có góc cạnh kéo dài,
sắp xếp theo mô hình lồng nhau và phát triển trong một khối rắn chắc.

-

Loại tế bào không biệt hóa (Anaplastic cell type) ;tế bào tương tự như
những gì gặp ở bệnh Bowen. Tế bào khối u đa hình có thể có mặt trong
đầy đủ độ dày, lớp biểu bì bị bóp méo, sắp xếp lồng nhau là không có.
Các tế bào u tự hủy (hoại tử), tăng số lượng,các tế bào u đa nhân là phổ
biến. Sự bong lớp gai hình thành khe là đặc điểm hữu ích. Nhuộm
HMMD dương tính với các dấu hiệu như CEA, EMA, c-erb B-2, ủng
hộ chẩn đoán bệnh Paget vú và loại trừ chẩn đoán bệnh Bowen.

-

Loại tế bào gai (Acantholytic cell type); kiểu này có thể trùng với các
biến thể không biệt hóa. Tiêu gai nổi bật có thể đẫn đến sự hiểu sai về
PD vú như là một rối loạn liên quan đến bệnh gai da của núm vú và
quầng vú.

-

Loại tế bào sắc tố (Pigmented cell type) ; ít trường hợp Paget vú sắc tớ
được báo cáo[19]. Các tế bào sắc tớ là âm tính dihydroxyphenylalanine
(DOPA). Các sắc tố melanin được chuyển từ tế bào sắc tố sang các tế


15

bào Paget ác tính. Sớ lượng tế bào sắc tớ không tăng trong vùng tổn
thương.
1.7.2. Các giai đoạn của bệnh Paget vu
PD vú được phân loại thành 4 giai đoạn lâm sàng:
•

Giai đoạn 0 – tởn thương giớ hạn trong lớp biểu bì, không có ung
thư biểu mô ống tại chỡ nằm phía dưới.

•

Giai đoạn 1 – kết hợp với ung thư ớng tại chỡ ngay sát dưới núm vú.

•

Giai đoạn 2 – kết hợp với ung thư ống tại chỡ rộng rãi.

•

Giai đoạn 3 – kết hợp với ung thư ống xâm lấn.

Trong tất cả các bệnh nhân bệnh Paget vú có 40-50% ở giai đoạn 1

hoặc giai đoạn 2. Những bệnh nhân này không có khối u vú sờ thấy. Một
khối u vú sờ thấy là nguyên tắc trong giai đoạn 3.
1.8.

Nghiên cứu hóa mô miễn dịch bệnh Paget

CK7 là keratin đơn, típ II, có trọng lượng phân tử là 54-kDa. CK 7 hiện
diện trong nhiều biểu mô đơn, biểu mô giả tầng, biểu mô ống và trung biểu
mơ. Các mơ khơng hoặc ít biểu hiện với CK7 bao gồm: biểu mô đại tràng,
gan, tiền liệt tuyến. CK7 cũng gặp trong biểu mô đường niệu nhưng đa số âm
tính trong biểu mơ vảy. Phân bớ kiểu hình CK7 hạn chế như vậy giúp đánh
giá nguồn gốc ung thư biểu mơ tún vì nó dương tính trong hầu hết các ung
thư biểu mô vú, phổi, buồng trứng, tụy-mật, tế bào đường niệu nhưng âm
tính (hoặc dương tính ít tế bào) trong ung thư đại trực tràng và tuyến tiền liệt
CK 7 dương tính trong loạn sản và ung thư biểu mô vảy của cổ tử cung. Một
số trường hợp khó chẩn đốn vì CK7 dương tính nhóm nhỏ tế bào nội mô


16

mạch máu của mô mềm bình thường cũng như nội mô tĩnh mạch và mạch
bạch huyết của niêm mạc, cổ ngoài tử cung, mô lympho.
CK20 là loại keratin trọng lượng phân tử thấp (46-kDa), do Moll và cs
phát hiện. Phân bố CK20 chủ yếu gặp trong biểu mô đường tiêu hóa và các u
ở vị trí này, u chế nhày của buồng trứng, u tế bào Merkel. Giới hạn phân bố
CK20 ở các ung thư biểu mô đại-trực tràng, tụy, và túi mật; ung thư biểu mô
tế bào Merkel; ung thư biểu mơ tế bào chuyển tiếp giúp ích nhiều cho xác
định u nguyên phát hoặc di căn. Khi kết hợp với phân bố các keratin đặc
trưng khác (như CK7) có thể xác định ung thư đại tràng di căn phổi, ung thư
tế bào nhỏ của phổi với ung thư biểu mô tế bào Merkel; phân biệt ung thư

biểu mô tế bào chuyển tiếp với các ung thư biểu mô vảy và ung thư kém biệt
hóa khác
HER2/neu thuộc họ protein HER có bản chất là thụ thể yếu tố phát triển
biểu mô gồm 4 thành viên , trong đó đáng kể nhất là HER2. Cấu trúc gồm ba
miền: miền ngoại bào có 632 acid amin có vai trò gắn phối tử, miền xuyên
màng có 22 acid amin, miền nội bào có 580 acid amin có hoạt tính tyrosine
kinase. Gen này được xác định là có khuếch đại hoặc bộc lộ quá mức trong
ung thư biểu mô tuyến vú và một số gen khác .
S100 là protein có trọng lượng phân tử thấp (21kDa)

bao gồm 2

polypeptide giống nhau. S100 bình thường hiện diên trong một số tế bào thần
kinh, mỡ , cơ biểu mô, tế bào gai và tế bào vảy. Nó có giá trị tích cực trong
một sớ u ác tính như u hắc tớ, u thần kinh, sarcome mỡ, và khơng tích cực
trong bệnh Paget .
CEA là một glycoprotein, có trọng lượng 180kDa bao gồm 40% protein và
60% carbonhydrat. CEA là một trong những kháng nguyên phôi thai được sản
sinh trong suốt thời kỳ mang thai, ngừng sản xuất sau sinh, ở người trưởng


17

thành có rất ít; có thể thấy nờng độ cao trong đường tiêu hóa và tụy. Nồng độ
CEA tăng cao trong u đại trực tràng, ung thư dạ dày , tụy, vú, phổi, buồng
trứng..., nhiễm trùng, hoại tử. Sử dụng phối hợp với các xét nghiệm khác để
xác định giai đoạn bệnh, chọn phương pháp điều trị, chẩn đoán tái phát hay di
căn, tiên lượng bệnh.
ER và PR là thụ thể hormon estrogen và progesteron. ER/PR có mô đáp
ứng là vú, buồng trứng, nội mạc tử cung; các ung thư khác có thể dương tính

với ER(như ung thư biểu mơ phởi, dạ dày, tún giáp), hiếm khi dương tính
với PR.Trong ung thư vú, sự xuất hiện của ER và PR có giá trị để lâm sàng
quyết định điều trị nội tiết tố.
1.9.

Bệnh Paget xương[20]

Bệnh Paget xương là một bệnh mạn tính của bộ xương. Đây là căn
bệnh phở biến ở người lớn tuổi, rối loạn thường gặp thứ hai sau lỗng xương,
xảy ra trong khoảng 3-4% dân sớ trên 50 tuổi. Nam giới mắc bệnh nhiều hơn
nữ giới.
Bệnh có nguyên nhân không rõ ràng, kết quả nghiên cứu cho thấy có
thể do nhiễm vi rút Paramyxoviridae. Bệnh có xu hướng xuất hiện trong gia
đình (25-40% thân nhân của người bệnh bị bệnh) và môi trường địa lý hay
gặp ở Anh, Hoa kì, Úc, New Zilealand, Tây Âu.
Bệnh có thể liên quan một xương đơn lẻ và thường là đa ổ; có thể ảnh
hưởng đến bất kỳ xương nào trong cơ thể nhưng thường xảy ra ở xương cột
sống, xương chậu, xương dài của chân tay và xương sọ. Sau khi khởi phát,
bệnh không lây lan từ xương đến xương, nhưng ở các vị trí tờn tại trước tình
trạng sẽ tời tệ hơn những ổ xuất hiện sau.


18

Khoảng 70-90% người mắc bệnh paget xương không có triệu chứng,
tuy nhiên, một sớ ít ca nhân bị bệnh có các triệu chứng khác nhau, bao gồm:
đau xương; viêm xương thứ cấp; biến dạng xương; biến chứng thần kinh (do
sự chèn ép mô thần kinh) như điếc, chóng mặt, ù tai; gãy xương.
Đo huyết thanh Alkalin phosphatase, trong một số trường hợp là alkalin
phosphatse niệu, x-quang xương được thực hiện khi chẩn đốn ban đầu.

Mơ bệnh học gờm những vùng tiêu xương kèm nhiều hủy cốt bào; vùng
tạo xương hóa canxi không đều với nhiều nguyên bào xương, nhiều mô dạng
xương; vùng tủy tăng sinh xơ và tang mạch.
Với bệnh paget xương không có triệu chứng chỉ theo dõi định kỳ bằng
x-quang; với paget có triệu chứng thì có thể diều trị bằng thuốc, hỗ trợ cơ
giới, phẫu thuật tùy mức độ.
1.10.

Các nghiên cứu về bệnh Paget

Nghiªn cøu cđa Lloyd và cng s (CS)[5] cho thấy trên 90% các trờng
hợp Paget ngoài vú dơng tính với PAS trong khi đó chỉ có khoảng 40% dơng
tính gặp ở vú.
Nghiên cứu của Bijker và CS[21] trên 61 bệnh nhân Paget ở núm vó thÊy
93% cã carcin«m néi èng ë díi, 7% kh«ng thấy có u. Một số tác giả nh
Mori[22] và OSullivan[23] nghiên cứu một số bệnh nhân Paget ở vú không tìm
thấy carcinôm của vú.
Cohen và CS[24] nghiên cứu 20 trờng hợp bệnh Paget ở vú thấy tỉ lệ ER
dơng tính khoảng 5%, PR dơng tính khoảng 15%. Liegl[25] Nghiên cứu 58 trêng hỵp Paget ë vó thÊy tØ lƯ ER dơng tính là 10%, tất cả các trờng hợp âm
tính với PR. Theo Cohen, các tế bào Paget ở vú cũng có các thụ thể nội tiết
giống nh carcinôm tuyến vó, tuy nhiªn tØ lƯ béc lé thơ thĨ néi tiết thấp thì cha
ngời nào giải thích đợc. Nghiên cứu của Keating[26] thấy hầu hết các trờng hợp
Paget ở vú d¬ng tÝnh víi Her-2/neu.


19

Lielb B và cộng sự[27] nghiên cứu 83 trường hợp Paget ở vú và ngoài vú
thấy CK7 100% dương tính ở vú. Trong khi ngoài vú CK7 dương tính là
83%; CK20 dương tính là 13%. Nghiên cứu của Lee EA và cộng sự thấy CK7

dương tính trong hầu như 100% các trường hợp bệnh Paget vú[19].
Trong nghiên cứu 52 trường hợp của Ling H và CS thấy 76,9% có khối
u dương tính với Her-2/neu[28]. Nghiên cứu Caliska cho thấy rằng 83,3% các
khối u xâm lấn của bệnh nhân là Her-2 dương tính [29]. Wolber chứng minh
Her-2 biểu hiện quá mức trong 79% các trường hợp ung thư xâm lấn liên
quan đến bệnh Paget[30]. Trong nghiên cứu của Kothari, 82,5% những bệnh
nhân này có khới u Her-2 dương tính[31].


20

CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu gồm khoảng 90 bệnh nhân được chẩn đoán bệnh
Paget trong và ngoài vú từ 1/2005 đến 1/2014 còn lưu giữ toàn bộ tiêu bản,
khối nến và hồ sơ bệnh án.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1.Thiết kế nghiên cứu
Phương pháp nghiên cứu là nghiên cứu mô tả hồi cứu cắt ngang.
2.2.2. Cỡ mẫu: Đây là mẫu không xác suất có mục đích, ước tính khoảng 90
bệnh nhân .
2.2.3. Chọn mẫu


Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu
- Các trường hợp được chẩn đoán là bệnh Paget.
- Tiêu bản và khối nến được lưu tại khoa giải phẫu bệnh.
- Hồ sơ bệnh án được lưu trữ tại phòng lưu trữ hồ sơ có đầy đủ thông

tin sau: họ và tên, tuổi , giới, kết quả chụp mammography hoặc kết quả
chẩn đoán hình ảnh khác như siêu âm, chụp sắt lớp.



Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu
Các trường hợp không đủ các tiêu chuẩn trên.


21

2.2.4. Ghi nhận một số đặc điểm lâm sàng, X-quang bệnh Paget
-

Giới;

-

T̉i;

-

Vị trí tởn thương;

-

Ghi nhận đặc điểm lâm sàng: Đỏ da; ngứa; loét da; chảy máu, chảy dịch;

-

U vú;

-

Hạch;

-

X-quang: Nốt vôi; biến dạng cấu trúc; dày lên của núm vú và quầng vú; thay
đổi núm vú; u vú.
Với các trường hợp Paget ngoài vú ghi nhận các đặc điểm lâm sàng, vị
trí da tởn thương, hạch vùng.
2.2.5. Nghiên cứu mô bệnh học
- Các khối nến được cắt hoặc cắt lại
- Nhuộm Hematoxylin và Eosin (HE)
- Nhuộm PAS.
- Đọc tiêu bản dưới kính hiển vi quang học:
+ Tìm sự hiện diện tế bào biểu mô tuyến (tế bào Paget) trong thượng bì;
cách đứng: lan tỏa hoặc từng đám.
+ Tế bào Paget dương tính PAS.
+ Tìm sự hiện diện của tế bào ung thư dưới da (vú, tuyến phụ thuộc da).
+ Đánh giá tình trạng hạch nách với paget vú và hạch vùng Paget ngoài vú.


22

2.2.6. Nghiên cứu hóa mô miễn dịch
Nhuộm HMMD theo phương pháp ABC (Avidin-Biotin-Complex).
Chúng tôi sử dụng kháng thể đơn dòng kháng cytokeratin CK7, CK20, Her2/neu, S100,CEA, ER, PR. Sử dụng biểu mô lành làm chứng dương. Tiêu bản
chứng âm cũng cắt từ khối nến giống tiêu bản chứng dương nhưng phủ kháng

thể bàng huyết thanh ngựa.
Nhuộm HMMD theo phương pháp miễn dịch peroxidase trên các tiêu bản
chuyển đúc paraffin. Các kít được sử dụng của hãng Dako.

Béc lé – KÕt hợp Khuyếch đại

Men
Biotin
Avidin
Kháng thể II
Khá
gắn biotin
Kháng thể I
Khá
Kháng nguyên
Khá
nguyên
Bệnh phẩm đ ợc cố định formol

Qui trỡnh nhuụm HMMD theo cac bc sau:
1. Tiêu bản sau khi tẩy paraffin đợc nhúng vào nớc cất 2 lần x 5 phút
2. Khử peroxidase néi sinh b»ng dung dÞch H2O2 3% x 5 phút
3. Rửa tiêu bản bằng dung dịch Tris- Buffer- Saline (TBS) pH 7,6 x 5 phút
4. Khử các protein không ®Ỉc hiƯu b»ng Bovine- Serum- Albumine x 5 phót
5. Rưa tiêu bản bằng dung dịch TBS 2 lần x 5 phút, không để khô tiêu bản


23

6. Phủ kháng thể kháng kháng nguyên đầu x 60 phót

7. Rưa TBS 2 lÇn x 5 phót
8. Phđ Biotinylated Secondary Antibody x 30 phót
9. Rưa TBS 2 lÇn x 5 phót
10. Phđ phøc hỵp Avidin-Biotin (ABC) x 30 phót
11. Rửa TBS 2 lần x 5 phút
12. Phủ dung dịch Diamino Benzidine (DAB) x 10 phót
13. Rưa níc ch¶y x 5 phót
14. Nhm Hematoxyline 5 gi©y
15. Khử nước, làm sạch tiêu bản, gắn lá kính rời đọc kết quả trên kính hiển vi
quang học.
2.2.7. Đánh giá kết quả
Đọc kết quả dưới kính hiển vi quang học.
- CK7, CK20: Biểu hiện dương tính khi màng bào tương bắt màu nâu rõ,
còn kết quả âm tính khi màng bào tương khơng bắt màu thuốc nhuộm.
- ER,PR: nhân bắt màu nâu rõ > 5% tế bào u.
- S100: bào tương hoặc cả bào tương và nhân bắt màu nâu rõ.
- CEA: bào tương bắt màu nâu rõ.
- Her-2/neu: bào tương bắt màu nâu rõ.


24

2.3. Xử lý số liệu
Số liệu trong các phiếu thu thập được tởng hợp, phân tích và xử lý bằng
phần mềm SPSS 16.0.
Phân tích dữ liệu thực hiện bằng T – test và X2
Các bảng với tần số, %, trung bình và độ lệch chuẩn được xem xét có ý
nghĩa thống kê khi p < 0,05.

25

Chương 3
DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. Đặc điểm lâm sàng
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng
Đặc điểm

n

%

Đỏ da
Ngứa
Loét da
Chảy dịch, chảy máu
Tởng

3.1.2. Vị trí tởn thương
Vị trí
Vú
Ngoài vú
Tởng

n

%