nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và bước đầu đánh giá một số chỉ số apri và fibroscan ở bệnh nhân viêm gan mạn do vi rút viêm gan c

1
ĐẶt VẤN ĐỀ
Vi rút viêm gan (VRVG) C được phát hiện lần đầu tiên vào năm 1989
bởi Choo và cộng sự [27]. Ngày nay VRVG C được xem như một trong các
nguyên nhân chính gây ra xơ gan và ung thư gan ở các nước phương Tây [54] .
Theo Tổ chức Y tế Thế giới, cho đến năm 2011 trên thế giới có khoảng 170
triệu người mắc VGVR C (chiếm khoảng 3% dân số hiện nay) [44]. Tại Việt
Nam hiện chưa có số liệu chính xác về số người mắc VGVR C trong cả nước.
Nếu không được phát hiện và điều trị kịp thời VRVG C có thể gây ra xơ gan và
ung thư gan.
Theo các khuyến cáo, chẩn đoán các giai đoạn xơ hóa và xơ gan do
VRVG C là cần thiết để tiên lượng bệnh và quyết định điều trị thuốc kháng vi
rút cho bệnh nhân [30], [39]. Hiện nay sinh thiết gan vẫn được coi là tiêu
chuẩn vàng để chẩn đoán các giai đoạn xơ hoá và xơ gan. Tuy nhiên kĩ thuật
này có giá thành cao, là kĩ thuật xâm lấn với nguy cơ có nhiều biến chứng
(khoảng 0.3 – 0.6% các trường hợp được sinh thiết gan và tỉ lệ tử vong là
0,05%) [26]. Sau sinh thiết, bệnh nhân phải nằm viện ít nhất là 6 – 18h. Hơn
nữa khi sinh thiết chỉ lấy được khoảng 1/50.000 cấu trúc của gan và nếu
không lấy đúng vị trí xơ, chúng ta sẽ bỏ sót tổn thương và đánh giá sai giai
đoạn xơ hóa [18], [28]. Trên thực tế các kết quả nghiên cứu cho thấy kết quả
đánh giá sai của sinh thiết gan là 10 – 20 % [50], [64]. Chính vì vậy, việc đưa
ra những chỉ số đơn giản, chính xác, và rẻ tiền để đánh giá các giai đoạn xơ
hóa và xơ gan là cần thiết.
Cho đến nay trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu sử dụng các phương
pháp đơn giản để chẩn đoán giai đoạn xơ hóa và xơ gan. Các phương pháp
này cho kết quả với độ chính xác cao. Trong các phương pháp đó có chỉ số
2
APRI và kĩ thuật fibroscan [43] [63]. Các phương pháp này có ưu điểm là đơn
giản, rẻ tiền và dễ áp dụng trong thực hành lâm sàng .
Ở Việt Nam, việc nghiên cứu và áp dụng chỉ số APRI và fibroscan để
đánh giá mức độ xơ hóa của gan còn chưa được quan tâm đúng mức. Vì vậy,

chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và
bước đầu đánh giá một số chỉ số APRI và fibroscan ở bệnh nhân viêm
gan mạn do vi rút viêm gan C” với 2 mục tiêu:
1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn
tính
2. Đánh giá giá trị của chỉ số APRI và fibroscan trong chẩn đoán các
giai đoạn xơ hoá ở bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính.
3
Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Sơ lược lịch sử về bệnh viêm gan mạn và xơ gan do vi rút viêm gan C
Năm 1989, nhờ phương pháp tạo dòng vô tính và phân tích trình tự của
bộ gen virus Choo và Kuo đã phát hiện ra vi rút viêm gan C và công bố trên
2 bài báo của tạp chí Science [10]. Năm 1991, VRVG C được xếp vào họ
Flaviviridae [59]. Nhưng đến năm 1995, VRVG C mới được quan sát dưới
kính hiển vi điện tử [4]. Sau đó dựa vào những nhận xét về dịch tễ, lâm sàng,
vi rút học, những viêm gan không A – không B lại được chia ra: Một loại có
thể gây dịch, thời gian ủ bệnh ngắn lây qua đường nước hoặc qua đường phân
miệng giống viêm gan A sau này được gọi là viêm gan vi rút E (HEV). Một
loại có thể lây qua đường máu, có thời gian ủ bệnh dài, chiếm đa số là do
VRVG C.
Xơ gan được công bố lần đầu tiên vào năm 1819 do R.T.Laennec, nhà
lâm sàng học nổi tiếng của Pháp đã mô tả hình ảnh bệnh lí và một số đặc
điểm lâm sàng của bệnh, theo ông xơ gan là bệnh mạn tính tiến triển với dấu
hiệu suy chức năng gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa với mức độ khác nhau
[1]. Cho đến nay, nhờ phát triển của khoa học kĩ thuật, người ta càng hiểu rõ
hơn về cơ chế bệnh sinh, bệnh căn của xơ gan. Tuy nhiên đây vẫn là bệnh cần
được tiếp tục nghiên cứu.
1.2. Dịch tễ học viêm gan và xơ gan do vi rút viêm gan C
1.2.1. Tình hình nhiễm vi rút viêm gan C và xơ gan do vi rút viêm

gan C trên thế giới
Tổ chức Y Tế Thế giới ước tính có khoảng 3 – 4 triệu người mắc
VGVR C một năm trên thế giới, hơn 10% số bệnh nhân tiến triển thành xơ
4
gan và ung thư gan sau một thời gian và hơn 350.000 người chết một năm do
các bệnh do VRVG C gây ra. Các nước có tỉ lệ nhiễm VRVG C cao là: Hi lạp
(22%), Pakistan (4.8%) và Trung Quốc (3.2%). Ở Mỹ, có khoảng 3.9 triệu
người mắc VRVR C và có khoảng 12.000 người mới mắc và tử vong hàng
năm [46]. Trong một nghiên cứu thực hiện tại 22 nước châu Âu thì có khoảng
7.3 – 8.8 triệu người mắc VGVR C và có khoảng 86.000 người tử vong do
các bệnh do VRVG C gây ra [46].

Hình 1.1.Phân bố tỷ lệ nhiễm VRVG C trên thế giới (theo CDC năm 2010)
( />book/204050/all/Hepatitis_C)
1.2.2. Tình hình nhiễm vi rút viêm gan C tại Việt Nam
Ở Việt Nam, đã có một số công trình nghiên cứu về tỉ lệ nhiễm VRVG
C trên một số đối tượng. Nghiên cứu của Trịnh Thị Ngọc năm 2001 cho thấy
vi rút viêm gan C chiếm 3, 1% trong viêm gan cấp, 4,4% trong viêm gan mạn
và 4,3% trong xơ gan [11]. Tại Bệnh viện Trung ương quân đội 108, qua 10
Phân b viêm gan virusố
C
5
năm kiểm tra anti – VRVG C bằng các thế hệ KT - I và KT – II, trên 35.367
người cho máu, tỷ lệ đó là 0,262% [10]. Những công trình nghiên cứu gần
đây về nhiễm VRVG C ở An Giang bằng ELISA thấy anti – VRVG C trong
dân chúng khoảng 1.4%. Bằng kĩ thuật miễn dịch pha rắn ở các đơn vị quân
đội thấy tỉ lệ thấp hơn 0.5%, ở tân binh càng rất thấp 0,3%, ở sĩ quan 0,
85%[10].
1.2.3. Các con đường lây truyền của vi rút viêm gan C
Hình 1.2. Phân bố tỉ lệ các con đường lây nhiễm VRVG C

(số liệu CDC năm 2009)
( />Tiêm truyền: truyền máu và chế phẩm máu bị nhiễm VRVG C, qua
dụng cụ và kim tiêm nhiễm VRVG C. Lây truyền trong bệnh viện bao gồm từ
bệnh nhân sang bệnh nhân như bệnh nhân lọc máu nhiều lần, từ bệnh nhân
sang nhân viên y tế do tai nạn nghề nghiệp như bị các vật sắc nhọn đâm vào
trong quá trình khám, điều trị và chăm sóc bệnh nhân, từ nhân viên y tế sang
bệnh nhân (sau phẫu thuật) . Do dùng chung các dụng cụ sắc nhọn từ các hoạt
động ngoài y tế (xăm hình, cạo râu, cắt bao qui đầu, …). Một con đường lây
Tiêm chích 60%
Không rõ nguyên
nhân 10%
L
Truy n máu 10%ề
ng tình d cĐườ ụ
15%
6
truyền nữa của VRVG C là quan hệ tình dục không an toàn với người nhiễm
VRVG C (quan hệ tình dục với nhiều người, với gái mại dâm, quan hệ tình
dục đồng tính… các hoạt động tình dục gây tổn thương chảy máu). Lây
truyền dọc từ mẹ sang con trong quá trình mang thai và trong khi sinh. Đường
lây chính của VRVG C có sự thay đổi theo thời gian và khác nhau giữa các
nước. Trước khi áp dụng các biện pháp sàng lọc máu, truyền máu là đường
lây nhiễm VRVG C chủ yếu ở các nước Đông và Tây bán cầu. Nhóm bệnh
nhân dùng các chế phẩm máu có tỷ lệ nhiễm VRVG C cao nhất. Ngày nay
lây nhiễm VRVG C do dùng ma túy là đường lây chủ yếu. Một số bệnh nhân
không xác định được đường lây truyền. VRVG C không lây qua đường hô
hấp, đường ăn uống, ho, hắt hơi, ôm hôn, bắt tay, qua dụng cụ sinh hoạt, qua
các sinh hoạt thông thường [36].
1.3. Vi rút học
1.3.1. Cấu trúc của vi rút viêm gan C:

VRVG C thuộc họ Flaviviridae, là vi rút có hình cầu, kích thước nhỏ
khoảng 50 nm, có vỏ bọc glycoprotein, chứa vật liệu di truyền là ARN sợi đơn.
Hình 1.3. Sơ đồ đơn giản cấu trúc của vi rút viêm gan C
( />ARN
Glycoprot
7
1.3.2. Bộ gen của vi rút
G
enom của VRVG C là ARN sợi đơn, có hình thẳng, chứa khoảng 9.600
nucleotid, trọng lượng phân tử 4 x 10
6
Dalton

. Bộ gen này có thể chia ra làm
3 vùng có 2 đầu 5’ và 3’ gồm:
- Vùng không mã hóa (NC) là vùng ít phổ biến nhất
- Vùng cấu trúc mã hóa cho những protein vỏ tham gia cấu tạo tính kháng
nguyên của những bộ phận vi rút. Có 3 gen cấu trúc: C (core) nhân và E
(envelope) vỏ gồm E1 và E2 mã hóa cho các protein vỏ.
- Vùng không mã hóa cho những protein không cấu trúc mang tính chất
men, quyết định sự nhân lên của vi rút gồm 5 gen NS1, NS2, NS3, NS4, NS5.
5-1-1 và C 100 – 3 là những kháng nguyên được các gen không cấu trúc NS4,
NS5 mã hóa.
- Những thay đổi gen của VRVG C: VRVG C là một vi rút ARN có khả năng
thay đổi gen nhanh chóng, dễ dàng, nhờ vậy nó có thể thoát khỏi vòng kiểm soát
của hệ miễn dịch và giúp chúng tồn tại trong khoảng hơn 2000 năm qua.
B
ộ gen của VRVG C thường có những khác biệt quan trọng do những đột biến cấu
trúc các nucleotid từ đó qui định các týp và subtýp và biến loài.
- Các týp: Hiện nay có 6 genotýp thường gặp nhất : Týp 1 (1a, 1b), 2 (2a,

2b), 3, 4, 5 và 6.Trong đó genotýp 1a và 1b phổ biến ở Mỹ và khó khăn trong
điều trị. Genotýp 2b thường gặp ở châu Âu, Thổ Nhĩ Kì, Nhật Bản và Thái
Lan, genotýp 2 cũng thường gặp nhưng ít hơn genotýp 1 (10 – 40%). Genotýp
3 thường gặp ở Ấn độ, Pakistan, Úc, Scotland. Genotýp 4 thường gặp ở Trung
đông và châu Phi. Genotýp 5 thường gặp ở Nam Phi. Genotýp 6 thường gặp ở
8
Hồng Kông, Ma cao, Việt Nam [38]. Các subtýp sau này lại tách biệt thành
thứ loài (Quasispecy) dựa trên những khác biệt về gen. Kiểm tra týp gen có ý
nghĩa trong thực tế lâm sàng quan trọng. Týp 1 và 2 có liên quan đến khả
năng tiến triển thành ung thư gan. Týp 1 và 4 đáp ứng kém với interferon so
với các týp khác. Thời gian điều trị chuẩn interferon đối với týp 1 và 4 là 48
tuần trong khi đó với týp 2 và 3 chỉ cần 24 tuần.
- Các subtýp: Hiện nay đã có trên 52 subtýp được xác định mang tên a,
b,c , d, e, …Do đó người ta chia VRVG C ra thành các VRVG C 1a, 1b, 1c,
2a, 2b, 2c, 3a, 3b, …Sự phân bố theo địa lý của các subtýp là tương đối thuần
nhất đối với 1 týp gen.
Hình 1.4. Sơ đồ bộ gen của vi rút viêm gan C
(
Protein v nậ
Protein kháng
Y u tế ố
lõi
Các
Protein không c uấ
Protein c u trúcấ
Gen mã hóa protien
9600 ribonucleotid
ARN c a vi rútủ
9600 ribonucleotid
9

1.3.3. Chu trình nhân lên của vi rút viêm gan C
Hiện nay các nhà khoa học chưa thiết lập được hệ thống nhân đôi và nuôi
cấy được VRVG C trên thực nghiệm, nên chưa hiểu rõ được cơ chế nhân đôi
của HCV – RNA. Người ta cho rằng sự nhân đôi của HCV – RNA cũng tuân
theo cơ chế của vi rút có cấu trúc RNA (+).
Hình 1.5. Sơ đồ đơn giản hóa chu trình nhân lên của virút
( />book/204050/all/Hepatitis_C)
Sau khi xâm nhập vào trong tế bào gan nhờ cơ chế nhập bào
(endocytosis) và cởi bỏ phần nucleocapsid bên ngoài, bộ gen của virus như
một khuôn mẫu để sao chép ra phân tử ARN bổ xung (cRNA) sợi âm. Tiếp
đó thì chuỗi ARN (-) này sẽ làm khuôn mẫu để tổng hợp bộ gen ARN (+) của
vi rút mới. Cả 2 giai đoạn này được thực hiện dưới tác dụng của RNA
polymerase của vi rút. Quá trình này không qua trung gian của AND nên
Gi i mã, t ng h p protienả ổ ợ
L p ráp virusắ
Phóng thích kh i t b oỏ ế à
S nhân lên c a ARNự ủ
Tháo l p áoớ
K t h p virus - Receptorế ợ
10
không có sự hòa nhập của bộ gen vi rút vào vật liệu di truyền của vật chủ.
Quá trình nhân đôi này chịu sự kiểm soát của đầu 5’ không mã hóa vì vùng
này có vị trí kết hợp của ribosome để giải mã. Đầu 3’ không mã hóa là nơi
khởi đầu của quá trình tổng hợp chuỗi ARN (-) dưới tác dụng của enzym
ARN Polymerase [4], [38], [58]. Do có sự tương đồng với các vi rút khác
trong cùng họ Flaviridae nên người ta cho rằng việc nhân đôi và lắp ráp của
VRVG C được thực hiện ở lưới nội bào tương. Chính vì vậy mà vi rút được “
bảo vệ “ và trốn tránh được đáp ứng miễn dịch của vật chủ. Mặt khác trong
quá trình lắp ráp bên trong tế bào, vi rút đã kết hợp với betalipoprotein tạo
nên một lớp “ ngụy trang “ bên ngoài làm cho hệ thống miễn dịch của cơ thể

khó phát hiện được vi rút [4], [51].
1.4. Đặc điểm lâm sàng, diễn biến và hậu quả của viêm gan vi rút C
Bệnh cảnh lâm sàng của VGVR C rất đa dạng từ không có triệu chứng
đến thể cấp tính, tối cấp và mạn tính. Bệnh có tỉ lệ chuyển sang mạn tính
tương đối cao, 80 – 85% trường hợp nhiễm viêm gan vi rút C chuyển thành
mạn tính, trong số đó có 10 – 25 % dẫn đến xơ gan và ung thư gan [38] [44].
Trong số bệnh nhân viêm gan mạn tính thể hoạt động có khoảng 20 – 30%
tiến triển thành xơ gan và khoảng 30% bệnh nhân xơ gan do VRVG C tiến
triển thành ung thư gan trong vòng 10 – 20 năm. Một số nghiên cứu khác dự
đoán tỷ lệ xơ gan liên quan đến VRVG C sẽ tăng 16 – 32% vào năm 2020 nếu
không được điều trị [38].
1.4.1. Viêm gan vi rút C mạn tính có men ALT bình thường
Định nghĩa: VGVR C mạn tính có men ALT bình thường là khi có sự
hiện diện của anti – HCV (+), HCV – RNA (+) bằng kĩ thuật PCR, ALT bình
thường kéo dài trên 6 tháng [21]. Các bệnh nhân này chỉ phát hiện tình cờ khi
đi khám sức khỏe, hiến máu, … chiếm 25% trường hợp VGVR C mạn tính
(10 – 40%) [21]. Biểu hiện lâm sàng của nhóm bệnh nhân này không khác với
nhóm bệnh nhân VGVR C mạn có ALT tăng . Bệnh nhân VGVR C mạn tính
11
có ALT bình thường có tỉ lệ tiến triển thành xơ gan thấp hơn bệnh nhân có
ALT tăng [60].
1.4.2. Viêm gan vi rút C mạn tính có ALT tăng
Các nhà khoa học ước tính có khoảng 75% VGVR C mạn tính thuộc
nhóm này, mức độ nặng nhẹ có thể thay đổi. Dựa vào tổn thương mô học của
gan người ta chia VGVR C mạn tính ra làm 2 loại: Viêm gan mạn tính thể
nhẹ: là khi sinh thiết gan thấy tổn thương mô học nhẹ. Theo cách tính điểm
của Knodell, viêm gan mãn tính nhẹ là khi số điểm xơ hóa là 0 hoặc 1 và số
điểm hoạt tính viêm hoại tử < 6. Nhóm bệnh nhân này chiếm gần 50% trường
hợp VGVR C mạn tính có ALT tăng. Triệu chứng lâm sàng: buồn nôn, chán
ăn, ngứa, sụt cân, … không có sự tương qua rõ giữa sự hiện diện hoặc mức độ

triệu chứng với tổn thương mô học của gan, không có liên quan mức độ tăng
cao ALT với tổn thương mô học của gan, enzym ALT thường tăng nhẹ gấp 2 –
3 lần bình thường. Thể thứ hai là viêm gan mạn mức độ từ vừa đến nặng được
định nghĩa là khi sinh thiết gan thấy tổn thương viêm hoại tử đáng kể và/ hoặc
xơ hóa lan rộng theo hệ thống tính điểm của Knodell, viêm gan mạn tính mức
độ vừa đến nặng là khi số điểm xơ hóa là 3 hoặc 4 và số điểm hoạt tính viêm
hoại tử ≥ 6, ngoài ra sinh thiết gan còn giúp đánh giá tiên lượng bệnh. Nhóm
bệnh nhân này chiếm khoảng 50% các TH VGVR C mạn tính có ALT tăng.
Biểu hiện lâm sàng: khó phân biệt được với những bệnh nhân viêm gan mãn
tính nhẹ vì về lâm sàng bệnh nhân không có triệu chứng gì hoặc chỉ có các
biểu hiện không đặc hiệu như mệt mỏi, buồn nôn, chán ăn, sụt cân, … Enzym
ALT tăng cao hơn dao động 2 – 10 lần bình thường. Sinh thiết gan là một
cách chính xác nhất để phân biệt viêm gan mạn tính nhẹ và viêm gan mạn tính
từ vừa đến nặng [4].
1.4.3. Diễn biến và hậu quả của viêm gan vi rút C
Đặc điểm quan trọng nhất của VGVR C là tỉ lệ chuyển sang viêm gan
mạn tính cao, 85% nhiễm VRVG C chuyển thành VGVR C mạn tính, 15%
12
nhiễm VRVG C có thể tự khỏi [5], [60]. Biến chứng nặng nhất của nhiễm
VRVG C là chuyển thành xơ gan và ung thư gan. Thời gian chuyển thành xơ
gan kéo dài 10 – 20 năm, 20 – 30% bệnh nhân VGVR C mạn tính chuyển
thành xơ gan, trong số bệnh nhân xơ gan do VRVG C 30% chuyển thành ung
thư gan, 1,9 – 6,7% bệnh nhân VGVR C chuyển thành ung thư gan nguyên
phát sau 10 – 20 năm [35].
Hình 1.6. Diễn biến tự nhiên và hậu quả của vi rút viêm gan C [21], [59]
1.4.4. Xơ gan do viêm gan vi rút C mạn tính
a. Một số khái niệm
Xơ hóa gan (fibrosis) không đồng nghĩa với xơ gan (cirrhosis). Xơ hóa
là quá trình hình thành tổ chức xơ từ mô liên kết, tổ chức này sẽ được hình
thành và phát triển khi tế bào gan bị tổn thương do phản ứng viêm mãn tính

xảy ra dưới tác động của các tác nhân như rượu, vi rút, …Tổ chức xơ này
theo thời gian sẽ thay thế dần mô gan bị tổn thương ban đầu. Xơ hóa gan có
thể xảy ra ở bệnh nhân suy tim, ứ mật,…nhưng nếu không có các nốt tái tạo
làm rối loạn cấu trúc của tiểu thùy gan thì không phải xơ gan. Trái lại sự
13
thành lập các nốt như trong bệnh biến đổi nốt từng phần (partial nodular
transformation) mà không có xơ hóa thì cũng không phải xơ gan [55].
Xơ gan: Hội quốc tế nghiên cứu bệnh gan đã thống nhất xơ gan là một
quá trình lan tỏa với xơ hóa, đảo lộn cấu trúc bình thường của gan, dẫn tới sự
hình thành các cục (nodule) có cấu trúc không bình thường. Đặc điểm về mặt
giải phẫu học là một quá trình lan tỏa của gan, trong đó mô gan bình thường
được thay thế bởi một mô xơ hóa (fibrous tissue) và những nốt tái tạo
(regenerative nodules) dẫn đến sự suy giảm dần các chức năng của gan. Xơ
gan là hậu quả của một bệnh gan mãn tính. Người ta cho rằng cơ chế tạo nên
các cục u là do: Khôi phục lại sự tăng sinh sau hoại tử, phân chia tiểu thùy do
xơ phát triển, sự thay đổi cấu trúc do đảo lộn của hệ thống tĩnh mạch và ống
mật bao gồm: Viêm và thoái hóa nhu mô, xơ hóa tổ chức liên kết.
b. Đặc điểm lâm sàng của xơ gan do vi gan vi rút C mạn tính
Biểu hiện lâm sàng của xơ gan phụ thuộc vào giai đoạn của xơ gan. Theo
Benhamou JP. , Gentilini M. , tiến triển của xơ gan có thể chia làm hai giai
đoạn: Xơ gan còn bù và xơ gan mất bù [1].
Xơ gan còn bù: triệu chứng lâm sàng thường nghèo nàn, người bệnh có thể
có các triệu chứng như đau nhẹ vùng hạ sườn phải, rối loạn tiêu hóa, chướng
hơi nhẹ ở bụng, chảy máu cam, sao mạch: thường ở cổ, mặt, lưng, ngực, gan
có thể to, mật độ mềm.
Xơ gan mất bù: Các triệu chứng biểu hiện rõ rệt bằng 2 hội chứng là hội
chứng suy tế bào gan và hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa.
Hội chứng suy tế bào gan: Ăn kém, khả năng làm việc giảm. Vàng da có
thể có, biểu hiện 1 tình trạng nặng hoặc đang đợt tiến triển của bệnh. Sao
mạch , bàn tay son, móng tay trắng, khum. Xạm da có thể có do lắng đọng sắc

tố melanin. Xuất huyết dưới da, dễ chảy máu cam, chảy máu chân răng. Phù
hai chi : phù mềm, ấn lõm do giảm tổng hợp albumin máu.
14
Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa: Cổ chướng từ ít đến hàng chục lít,
do tăng áp lực tĩnh mạch cửa, hoặc giảm albumin máu hoặc cả 2, cổ chướng
tái phát nhanh là biểu hiện của suy giảm chức năng gan nhiều. Lách to, từ
mấp mé bờ sườn đến dưới bờ sườn vài cm. Tuần hoàn bàng hệ: vùng trên rốn
do tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Trĩ mới xuất hiện.
Các triệu chứng của biến chứng : Sốt có thể có, do nhiễm khuẩn hoặc do
hoại tử tế bào gan, do ung thư hóa. Xuất huyết tiêu hóa: nôn ra máu, đi ngoài
ra máu đỏ tươi hoặc máu đen. Hội chứng não gan. Nhiễm khuẩn: viêm phổi,
lao phổi, …[1], [8].
1.5. Các xét nghiệm trong viêm gan vi rút C mạn tính và xơ gan do
viêm gan vi rút C mạn tính
1.5.1. Xét nghiệm trong viêm gan vi rút C mạn tính
a. Xét nghiệm anti – HCV
Kĩ thuật ELISA chẩn đoán huyết thanh phát triển rất nhanh từ các thế hệ
1 tới thế hệ 2, 3. Test huyết thanh thế hệ 3 có độ nhạy là 97.5% và độ đặc hiệu
là 99.5%.
b. Định lượng HCV – RNA:
Kĩ thuật PCR có thể định lượng được tải lượng vi rút ở trong máu, xét
nghiệm này vừa có giá trị chẩn đoán xác định, vừa có giá trị tiên lượng và
theo dõi, đánh giá đáp ứng điều trị.
c. Định genotpye
Kĩ thuật xác định đặc hiệu genotýp của các cấu trúc gen: Kỹ thuật phân
tích trình tự chuỗi acid nhân là tiêu chuẩn vàng. Các kỹ thuật được áp dụng
hiện nay chỉ phân tích 1 đoạn gen của vi rút có các thay đổi đặc hiệu với
genotýp. Các đoạn gen thường được khuếch đại rồi phân tích là vùng 5’NCR
( ít thay đổi ) vùng C và vùng NS5B (tương đối ít thay đổi). Sau khi khuếch
đại với kĩ thuật PCR, sản phẩm đó được cho lai với các đầu dò đặc hiệu (Bộ

15
kít INNO – LIPA HCV assay của Bỉ) hoặc PCR tổ với đặc hiệu týp ở vùng C
và NS5B hoặc phân tích RFLP (Restricion Fragment Length Polymorphism):
tính đa dạng độ dài đoạn cắt của vùng 5’NCR hay NS5B.Các kỹ thuật này
cho kết quả phù hợp nhau (94%) nhưng vẫn có 3 – 17% không định týp được
Kỹ thuật định týp huyết thanh: Đáp ứng miễn dịch có những khác biệt
giữa các týp. Đặc biệt ở các KN ở vùng NS4, E1, NS5 và phần thay đổi của C
ở các vùng này có các epitop đặc hiệu týp. Có thể dùng các epitop đặc hiệu
týp gắn vào giá cứng để chẩn đoán nhờ vào sự phát hiện đặc hiệu. Định
genotýp vi rút giúp cho nghiên cứu về vi rút, dịch tễ học, trên lâm sàng định
genotýp vi rút giúp cho dự đoán kết quả và thời gian điều trị [12].
1.5.2. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh xơ gan do viêm gan vi
rút C mạn tính
Công thức máu: Tiểu cầu thường giảm do hiện tượng cường lách.
Hồng cầu thường giảm do cường lách hoặc giảm nhiều nếu có xuất huyết tiêu
hóa. Bạch cầu thường giảm do hiện tượng cường lách, hoặc tăng cao nếu có
biến chứng nhiễm khuẩn xảy ra.
Đông máu cơ bản: Thời gian prothrombin kéo dài do giảm các yếu tố
đông máu do gan sản xuất, đó là yếu tố II, VII, XI, X.
Sinh hóa máu: Enzym AST, ALT có thể tăng hoặc bình thường, tùy
vào giai đoạn xơ gan. Phosphatase kiềm thường tăng nhẹ. Protein toàn phần,
albumin máu thường giảm. Bilirubin máu tăng. Chức năng thận có thể giảm
trong trường hợp có hội chứng gan thận hoặc có nhiễm khuẩn huyết kèm
theo.
Xét nghiệm nước tiểu: có urobillirubin nếu bệnh nhân bị vàng da
Giải phẫu bệnh xơ gan do VGVR C mạn tính: Khi tế bào gan bị hoại
tử, hiện tượng cơ bản nhất xảy ra là sự xẹp của các tiểu thùy gan rồi dẫ đến xơ
hóa, sự hình thành các vách xơ hóa và sự phát triển trở lại, bù đắp của các tế
16
bào gan dưới dạng nốt cục tái tạo gây ra các rối loạn trong cấu trúc của tiểu

thùy gan, những rối loạn trong tuần hoàn máu trong gan, sự bố trí của các tiểu
xoang, các khoang Disse, …Các quá trình xảy ra liên tiếp nhau hoặc đồng
thời với nhau: Tổn thương nhu mô gan, sự gia tăng mô liên kết, tạo ra những
mảng xơ hóa, sự hình thành các tiểu thùy gan giả và các nốt cục tái tạo.
Hình 1.7. Tổn thương mô học trong xơ gan do vi rút viêm gan C
Nếu trong quá trình xơ hóa, loại bỏ được nguyên nhân sớm, các thay đổi
có thể hồi phục được [10]. Hiện nay trên thế giới cũng có nhiều hệ thống
điểm được dùng để đánh giá giai đoạn và mức độ nặng của tổn thương gan về
mặt giải phẫu bệnh như hệ thống điểm của IASL, Batt – Ludwig, Metavir và
Ishak [17].
1.5.3. Các phương pháp đánh giá mức độ xơ hoá và xơ gan ở bệnh
nhân viêm gan vi rút C mạn tính.
a. Phương pháp xâm nhập
Sinh thiết gan
Mục đích: Lấy bệnh phẩm để xét nghiệm tế bào học và mô bệnh học tại
vùng tổn thương [2], [14].
Ưu điểm và nhược điểm : Ưu điểm là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán giai
đoạn xơ hoá và xơ gan. Nhược điểm là phương pháp xâm nhập, phụ thuộc
17
vào kinh nghiệm của nhà giải phẫu bệnh trong một số trường hợp khó phân
biệt giữa hai nhóm xơ hoá liền nhau, giữa hai mức độ hoạt động liền nhau.
Kết quả không đáng tin cậy trong trường hợp lấy bệnh phẩm sinh thiết không
đúng, không đạt [2], [14]
Chỉ định: Bệnh viêm gan mạn như viêm gan vi rút, viêm gan rượu,
viêm gan tự miễn, xơ gan … Gan có tổn thương khu trú. Bệnh xơ gan đồng,
bệnh nhiễm sắc tố sắt [2], [14].
Chống chỉ định: Bệnh gan tim, u máu ở gan. Rối loạn đông máu và
chảy máu, tỷ lệ prothrombin dưới 60%, hoặc tiểu cầu dưới 60 G/l. Khó thở do
bất cứ nguyên nhân gì, khí phế thũng phổi nặng. Bụng chướng hơi nhiều. Sốt
cao. Bệnh bột gan, bệnh nang gan, gan có ổ nhiễm trùng có thể gây lan toả vi

khuẩn khi sinh thiết. Tắc mật gây giãn đường mật. Bệnh nhân không hợp tác
[2], [14]
Sinh thiết gan và VGVR C mạn tính: Sinh thiết gan là một thăm dò can
thiệp quan trọng trong việc quyết định phác đồ điều trị và dự đoán khả năng
đáp ứng điều trị. Bệnh nhân genotýp 2, 3 không cần sinh thiết gan trước điều
trị vì tỷ lệ thành công cao, thời gian điều trị ngắn (24 tuần). Trong khi đó bệnh
nhân VRVG C có genotyep 1 cần được sinh thiết gan trước điều trị và tỉ lệ
thành công thấp (< 50%), thời gian điều trị kéo dài (48 tuần). Sinh thiết gan
giúp phát hiện các bệnh lý phối hợp có thể làm phát triển nhanh hơn và nặng
hơn tình trạng xơ gan như đồng nhiễm HBV, HDV, HIV, tổn thương gan do
rối loạn chuyển hóa có biểu hiện muộn ở da [33]. Biến chứng chủ yếu của
sinh thiết gan là đau và chảy máu, tỉ lệ tử vong gặp từ 0.0088 – 0.3% [51].
b. Phương pháp không xâm nhập
Có nhiều phương pháp không xâm nhập để đánh giá sự xơ hoá và xơ
gan như: Fibroscan, Fibrotest, FibroMetre, Fibrospect, Enhanced Liver
18
Fibrosis, chỉ số APRI, Forn, HepaScore,…Trong đó fibroscan là phương pháp
có triển vọng nhất và chỉ số APRI là đơn giản và dễ đánh giá nhất.
19
* Fibroscan
Lịch sử phát triển: Nghiên cứu Fibroscan được thực hiện ở Pháp bắt đầu
từ năm 1998, đến năm 2001 công ty Echosens chính thức hoàn thiện sáng chế
máy Fibroscan ứng dụng trong y học để đánh giá mức độ xơ hoá của gan.
Máy này đựơc nghiên cứu thí nghiệm ở Pháp trước khi tiến hành ở qui mô lớn
trong khoảng thời gian năm 2001 – 2002. Năm 2002,máy được đưa vào thử
nghiệm tại các viện nghiên cứu đa trung tâm ở Pháp. Đến năm 2003, máy
chính thức được được cấp giấy chứng nhận CE (Conformity European) của
25 nước thuộc khối liên minh châu Âu. Đến năm 2005 – 2006, máy được đưa
vào thử nghiệm tại các viện nghiên cứu đa trung tâm ở Mỹ và hiện tại máy
đang trong thời gian chờ cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm FDA phê

chuẩn để đưa vào sử dụng rộng rãi. Tuy nhiên với gần 4 năm áp dụng tại
nhiều nước trên thế giới, fibroScan cũng cho thấy đýợc lợi ích của nó trong
việc đánh giá và tiên lượng tình trạng xơ của gan [23], [32].
Nguyên lý hoạt động : Đầu dò sẽ phát ra sóng âm truyền qua mô, tùy
vào cường độ và tần số sóng âm mà âm được dẫn truyền và được chuyển đổi
khi qua mô, cùng lúc bộ phận cảm nhận ghi nhận tốc độ dẫn truyền mà từ đó
đánh giá mật độ mô. Như vậy, mô càng cứng (xơ hóa) vận tốc dẫn truyền
càng nhanh [32]. Với đơn vị đo là kiloPascal (kPa) FibroScan đánh giá mật
gan dựa trên 5 mức độ từ F
0
đến F
4
Chỉ định & thực hiện: Chỉ định khá rộng rãi do phương pháp không
xâm lấn, đặc biệt có lợi trong trường hợp bệnh nhân có chống chỉ định với
sinh thiết gan như: rối loạn đông máu bẩm sinh và mắc phải, Hemophilia,
người ghép nội tạng… Thực hiện đánh giá ở thùy phải gan qua khoang liên
sườn, bệnh nhân nằm ngửa, người thực hiện đứng bên phải bệnh nhân.
20

Hình 1.8. Hình ảnh mô tả cách thức siêu âm và nguyên lý hoạt động của
máy fibroscan
Là thiết bị dựa trên nguyên lý đàn hồi thoáng qua một chiều, kĩ thuật này
sử dụng cả sóng siêu âm và sóng đàn hồi tần số thấp . Sự truyền tốc độ của
các sóng này liên quan trực tiếp đến tính đàn hồi, đánh giá độ đàn hồi đạt
được nhờ vận tốc sóng đàn hồi ở tần số thấp ở vùng cần xác định từ 2.5 – 4.5
cm dưới bề mặt da, tránh được mô dưới da và bao gan. Mức độ xơ hóa và
hoạt động của gan được xác định bởi chỉ số bán định lượng của giải phẫu
bệnh (Metavir) với mức độ xơ hóa gan chỉ số này được sắp xếp từ Fo – F4.
Fibrosan nhanh hơn, an toàn và không gây đau đớn so với sinh thiết gan
và cho kết quả khá tốt về độ nặng của xơ hóa [34].

Phân tích kết quả:
21
Hình 1.9. Hình ảnh kết quả fibroscan thu được của bệnh nhân
T
rên phiếu kết quả có một số thông tin, trong đó quan trọng nhất là độ cứng của
gan. Độ cứng của gan nằm trong ô Stiffness, đơn vị là kPa (kilopascal). Tuỳ
theo giai đoạn xơ hoá và nguyên nhân mà độ cứng của gan có các giá trị khac
nhau. Một số thông tin khác như:
- Tỉ lệ thành công: nằm trong ô Success rate: tỉ lệ thành công từ > 60 % thì kết
quả độ cứng của gan mới được chấp nhận.
- IQR (kPa) (Inter Quartile Range) : Khoảng tứ phân vị, khoảng này ≤ 20% so
với độ cứng của gan thì kết qủa độ cứng của gan mới được chấp nhận.
- CS (kPa) (Current Stiffness): Độ cứng hiện tại (kết quả Fibroscan của 1 trong
10 lần đo)
- 10 con số tương ứng với 10 lần đo. Từ 10 con số này máy sẽ tính ra độ cứng
của gan [48].
Đ
ánh giá phân loại dựa trên hệ thống điểm METAVIR : Với đơn vị đo là
Kilopascal (kPa) Fibroscan đánh giá độ xơ hóa của gan dựa vào 5 mức độ từ
F0 – F4 như sau:[18]
Bảng 1.1. Phân độ mức độ xơ hoá của fibroscan theo thang điểm Metavir
trên sinh thiết gan
22
Độ đàn hồi (Kpa) Phân loại Metavir
1.0 – 5.0 F0
5.0 – 7.1 F1
7.1 – 8.7 F2
8.7 – 14.5 F3
14.5 – 75 F4
- Xơ hóa (fibrosis) nhẹ hoặc không xơ: F

0
, F
1
ghi nhận không có xơ hóa
hoặc chỉ xơ hóa ở vách tiểu thùy (septa)
- Xơ hóa vừa: F
2
xơ hóa vách tiểu thùy và khoảng cửa
- Xơ hóa nặng: F
3
xơ hóa nhiều vách tiểu thùy
- Xơ gan thật sự (cirrhosis): F
4
Ở bệnh nhân xơ gan, kết quả thường thay đổi từ 14,5 đến 75 kPa [32].
Phương pháp nào có độ nhạy từ 79-95% và độ đặc hiệu từ 78-95% theo Bhat
[23], và độ nhạy 82-88% theo Foucher [32]. Hạn chế đọc kết quả nếu bệnh
nhân béo phì nặng hoặc có dịch cổ chướng.
*Chỉ số APRI
V
ề mặt giải phẫu bệnh xơ gan được biểu hiện bởi hai loại tổn thương chính là
viêm hoại tử và sự xơ hóa. Hai tổn thương này diễn ra đồng thời theo thời
gian dẫn đến 2 loại biểu hiện trên lâm sàng và cận lâm sàng là hội chứng suy
tế bào gan và hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Cường lách là biểu hiện
khá sớm trong hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa, khi có hiện tượng cường
lách thì sẽ xảy ra hiện tượng thực bào tế bào máu tại lách gây ra giảm 3 dòng
tế bào máu ngoại vi và giảm dòng tiểu cầu sẽ là biểu hiện sớm nhất. Còn phản
ứng viêm hoại tử biểu hiện trên xét nghiệm bằng sự tăng các transaminase của
gan trong đó điển hình là enzym aspartat transferase (AST) và Alanin
transferase (ALT).
23

N
ăm 2003, Wai đã tiến hành 1 nghiên cứu đánh giá các chỉ số sinh hóa đơn giản
như men AST, ALT, số lượng tiểu cầu, bạch cầu, billirubin, albumin để đánh
giá mức độ xơ hóa của gan và xơ gan thì họ nhận thấy rằng mức độ nặng của
xơ gan liên quan rất chặt chẽ đến sự tăng liên tục lượng AST và sự giảm số
lượng tiểu cầu trong máu ngoại vi. Tuy nhiên thì cũng có sự gối nhau về giá
trị giữa mức tăng AST với sự giảm số lượng tiểu cầu ở các bệnh nhân với
mức độ xơ hóa khác nhau. Để biết rõ hơn về mối tương quan của 2 chỉ số này
với mức độ nặng của xơ gan thì ông đã đưa ra 1 chỉ số mới gọi là chỉ số APRI
(Aspartat transferase to platelet ratio index) được tính như sau:

APRI =
TC
ULNAST /
X 100

AST: Asparat transferase (UI/L)
ULN (upper limit of normal): giới hạn cao so với bình thường của
AST (45 UI/L)
TC: tiểu cầu của bệnh nhân (10
9
/l)
T
heo nghiên cứu của Wai và cộng sự được thực hiện trên 270 bệnh nhân thì khi
APRI được đánh giá như sau:
APRI ≤ 0.5  không có xơ hóa, độ nhạy: 91% và độ đặc hiệu : 47%
24
APRI > 1.5  có xơ hóa (F2 – F3), độ nhạy: 88% và độ đặc hiệu: 86%
APRI > 2  Xơ gan, với độ nhạy: 57%, độ đặc hiệu: 98%
1.6.Chẩn đoán viêm gan vi rút C mạn tính và xơ gan do vi rút viêm gan C

1.6.1. Chẩn đoán viêm gan vi rút C mạn tính
Bệnh nhân có tiền sử phát hiện viêm gan C từ 6 tháng trước, đợt này
vào viện có thể có biểu hiện lâm sàng như mệt mỏi, vàng da vàng mắt, tiểu
sẫm màu, … hoặc có thể bệnh nhân không có triệu chứng lâm sàng, xét
nghiệm tình cờ có men gan tăng hoặc bình thường, xét nghiệm Anti VRVG C
dương tính, xét nghiệm VRVG C – RNA dương tính. Hoặc bệnh nhân phát
hiện Anti VRVG C lần đầu tiên, nhưng khi sinh thiết gan có hình ảnh tổn
thương điển hình của viêm gan mạn tính.
1.6.2. Chẩn đoán xơ gan do vi rút viêm gan C
a.Xơ gan còn bù:
Các triệu chứng lâm sàng thường mơ hồ và không đặc hiệu, nên chẩn
đoán xác định chủ yếu dựa vào sinh thiết gan là tiêu chuẩn vàng [10] . Tuy
nhiên ngày nay trên thế giới đã có rất nhiều nghiên cứu sử dụng các phương
pháp không xâm lấn để chẩn đoán xơ gan do viêm gan C so sánh độ chính xác
với sinh thiết gan như fibroscan, fibrotest, chỉ số APRI, chỉ số Forn, …
b. Xơ gan mất bù:
Chẩn đoán xác định không nhất thiết phải dựa vào sinh thiết gan, trên
lâm sàng và cận lâm sàng có đủ 2 hội chứng là hội chứng suy tế bào gan và
hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Hoặc nội soi ổ bụng thấy hình ảnh gan
với màu sắc thay đổi, màu đỏ hồng hoặc vàng nhạt mặt gan mất tính chất
nhẵn bóng, từ lần sần đến mấp mô do u cục, bờ gan sắc mỏng, mật độ tăng [1]
1.7. Các nghiên cứu đã có trên thế giới và ở Việt Nam
1.7.1. Chỉ số APRI
25
Hiện nay trên thế giới có 16 nghiên cứu về chỉ số APRI . Vào năm 2003,
Wait và cộng sự [63] đã đề xuất việc dùng chỉ số APRI ((AST/ULN)/Tiểu cầu
x 100) để đánh giá mức độ xơ hóa của gan. Theo nghiên cứu này thì khi chỉ
số APRI > 1.5 có giá trị chẩn đoán xơ hóa giai đoạn F2 – F3 với độ nhạy là
88% và độ đặc hiệu 86% và bệnh nhân đã xơ gan với độ nhạy là 57% , độ
đặc hiệu là 98% khi APRI > 2. Năm 2005, Lebensztejn, D. M và cộng sự đã

làm nghiên cứu chỉ số APRI để đánh giá xơ gan ở trẻ em mắc viêm gan vi rút
B mạn tính. Nghiên cứu được thực hiện trên 76 trẻ em ở độ tuổi xung quanh
10, theo nghiên cứu này thì khi APRI > 0.76 có giá trị chẩn đoán xơ gan với
độ nhạy 70.3%, độ đặc hiệu 76% [40]. Năm 2008, Roberto Gomes , Silva
Junior và cộng sự cũng làm 1 nghiên cứu tương tự và cho kết quả với độ nhạy
khoảng 92% [57]. Năm 2010, Shin, W. G. và cộng sự đã nghiên cứu chỉ số
này trên 264 bệnh nhân viêm gan vi rút B mạn tính và cho kết quả chỉ số
APRI ở mức 0.5, 1.5 và 2 với độ nhạy/ độ đặc hiệu tương ứng là 63%/91%,
83%/74% và 86%/65%, có ý nghĩa thống kê [56]. Tuy nhiên đến năm 2009
Trabut, J. B. đã nghiên cứu chỉ số APRI trên đối tượng bệnh nhân viêm gan có
HIV (+) và nghiện rượu. Kết quả nghiên cứu lại chỉ ra rằng chỉ số APRI
không có giá trị chẩn đoán xơ gan trên đối tượng này [60]. Năm 2009, có
thêm 1 nghiên cứu của Borsoi Viana, M. S. và cộng sự tiến hành trên 200 bệnh
nhân VGVR C đã cho kết quả với độ nhạy và độ đặc hiệu là 87% và 83% [24].
Trong năm 2011, có 7 nghiên cứu về chỉ số APRI được thực hiện mở rộng trên
đối tượng viêm gan mạn tính, các kết quả nghiên cứu đều kết luận rằng chỉ số
APRI có ý nghĩa trong việc thay thế sinh thiết gan để chẩn đoán xơ hoá và giai
đoạn xơ gan [31], [42], [52], [65], [25], [20], [16]. Tại Việt Nam: Cho đến nay
chưa có nghiên cứu nào về chỉ số APRI được thực hiện.
1.7.2. Fibroscan