nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân khởi phát đái tháo đường có xu hướng nhiễm toan xeton

CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG ĐỀ TÀI
ADA : American Diabetes Associacion
(Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ)
BMI : Body Mass Index
(Chỉ số khối cơ thể)
BN : Bệnh nhân
ĐTĐ : Đái tháo đường
GAD : Autoantibodies to Glutamic acid Decarboxydase
G
0
: Glucose huyết thanh lúc đói
G
30
: Glucose huyết thanh lấy máu sau 30 phút làm test uống đường
glucose
HOMA-IR : Homeostatic Model Assesment-Insulin Resistance
ICA : Islet Cell Autoantibodies
I
0
: Insulin huyết thanh lúc đói
I
30
: Insulin huyết thanh lấy máu sau 30 phút làm test uống đường
glucose
N : Number (Số lượng)
NPDNG : Nghiệm pháp dung nạp glucose
WHR : Waist Hip Ratio
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường (ĐTĐ) là tình trạng tăng đường huyết mạn tính đặc
trưng bởi những rối lạo chuyển hóa Glucid, protid và lipid. Đây là hậu quả

của sự thiếu hụt bài tiết insulin hoặc giảm tác dụng của insulin hoặc cả hai.
Tăng glucose máu lâu ngày dẫn đến tình trạng tổn thương, rối loạn và suy
giảm chức năng của nhiều cơ quan, đặc biệt là tim, mắt, thận, thần kinh.
Bệnh diễn biến âm thầm, khi có sự tăng glucose trong máu còn chưa
nhiều cơ thể chưa biểu hiện triệu chứng lâm sàng nên đại đa số đến khi phát
hiện bệnh đã có biến chứng, nguy hiểm nhất là các biến chứng cấp tính có thể
ảnh hưởng đến tính mạng người bệnh. Có nhiều nghiên cứu chứng minh được
rằng cho đến khi phát hiện bệnh thì khối lượng của tế bào beta chỉ còn vào
khoảng 50% so với bình thường. Kháng insulin là điểm nổi bật của ĐTĐ typ
2 nhưng gần đây người ta cũng thấy cơ chế này cũng tham gia vào ĐTĐ typ
1. Kháng insulin là tình trạng suy giảm đáp ứng sinh học đối với insulin, biểu
hiện thông thường bằng sự gia tăng nồng độ insulin máu. Đề kháng insulin
dẫn đến giảm sử dụng glucose ở các mô và tăng sản xuất glucose từ gan.
Cho đến nay, trên thế giới cũng như ở Việt Nam đã có nhiều nghiên cứu
về triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân đái tháo đường. Tuy
nhiên còn rất ít các nghiên cứu trên bệnh nhân khởi phát đái tháo đường có xu
hướn nhiễm toan. Đặc biệt là nghiên cứu về tình trạng kháng insulin và chức
năng tế bào beta trên đối tượng này thì chưa có.
Do vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm
lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân khởi phát đái tháo đường có xu
hướng nhiễm toan xeton” với hai mục tiêu:
2
1. Khảo sát đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở người trưởng thành
khởi phát đái tháo đường có xu hướng nhiễm toan xeton.
2. Đánh giá chức năng tế bào beta và đề kháng insulin ở người trưởng
thành khởi phát đái tháo đường có xu hướng nhiễm toan xeton.
3
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1. Đại cương về bệnh đái tháo đường

1.1. Tình hình bệnh đái tháo đường trên thế giới
Vào cuối thế kỷ XX, đầu thế kỷ XXI, bệnh Đái tháo đường (ĐTĐ) đã trở
thành một trong số 10 bệnh gây tử vong nhiều nhất. ĐTĐ tăng nhanh ở các
nước đang phát triển. Trong đó đa số là ĐTĐ typ 2. Sự bùng nổ ĐTĐ và
những biến chứng đang là thách thức lớn đối với cộng đồng. Theo một thông
báo của Hiệp hội ĐTĐ Quốc tê (IDF):
- Năm 1994 cả thế giới có 110 triệu người mắc bệnh ĐTĐ
- Năm 1995 cả thế giới có 110 triệu người mắc bệnh ĐTĐ, chiếm tỷ lệ
4,0 % dân số toàn cầu
- Năm 2000 có 171 triệu người mắc bệnh ĐTĐ
- Dự báo năm 2010 có 221 triệu người mắc bệnh ĐTĐ
Theo WHO, năm 2025 sẽ có 300 đến 330 triệu người mắc bệnh ĐTĐ
chiếm tỷ lệ 5,4 % dân số toàn cầu, còn theo quỹ ĐTĐ trên thế giới WDF sẽ có
300 đến 339 triệu. Trong đó: Các nước phát triển tăng 42%, các nước đang
phát triển tăng 170%, năm 2030 có 366 triệu người mắc bệnh ĐTĐ [1], [12]
Khu vực Tây Thái Bình Dương vào năm 2005 có 30 triệu người mắc
bệnh ĐTĐ, dự kiến 20 năm nữa (2025) số người mắc bệnh sẽ là 56-60 triệu
người. Hiện tại khu vực này có 12 quốc gia có tỷ lệ ĐTĐ trên 8%
Cũng theo thống kê của WHO trong năm 2000, 10 nước có số bệnh
nhân ĐTĐ cao nhất thế giới là Ấn Độ, Trung Quốc, Mỹ, Indonesia, Pakistan,
Liên Xô, Brazil, Italia, Bangladesh.
4
1.2. Tình hình bệnh đái tháo đường ở Việt Nam
Ở nước ta theo điều tra năm 1990, nghiên cứu có tính chất khu vực, tại
một số vùng lân cận Hà Nội tỷ lệ ĐTĐ vào khoảng 1,2%; Huế khoảng 0,9%
và Thành phố Hồ Chí Minh là 2,52%.
Năm 2001: Điều tra dịch tễ ĐTĐ và các yếu tố nguy cơ tại 4 thành phố
lớn (Hà nội, Hải Phòng, Đà Nẵng, TPHCM) tỷ lệ mắc ĐTĐ là 4,0%; tỷ lệ rối
loạn dung nạp glucose là 5,1%.
Điều tra dịch tễ năm 2002 cho thấy tỷ lệ ĐTĐ typ 2 trong cả nước là

2,7%; tỷ lệ ở các thành phố lớn là 4,4%.
2. Bệnh đái tháo đường
2.1. Định nghĩa ĐTĐ và tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ
Đái tháo đường (ĐTĐ) là tình trạng tăng đường huyết mạn tính đặc
trưng bởi những rối lạo chuyển hóa Glucid, protid và lipid. Đây là hậu quả
của sự thiếu hụt bài tiết insulin hoặc giảm tác dụng của insulin hoặc cả hai.
[1], [11]
Tăng glucose máu mạn tính thường kết hợp với sự hủy hoại, sự rối loạn
chức năng và sự suy yếu chức năng của nhiều cơ quan đặc biệt là mắt, thận,
thần kinh, tim và mạch máu.
Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh ĐTĐ: Bệnh ĐTĐ đã được phát hiện từ rất
sớm, đã có nhiều tiêu chuẩn được đưa ra trong các năm 1965, 1979, 1980,
1985, 1997, 1998, 2002. Dưới đây là tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh ĐTĐ theo
ADA (American Diabetes Associasion) năm 2011
Tiêu chuẩn của ADA-2011[12]
- HbA1c trong máu >6.5% được thực hiện bởi phương pháp định lượng
có chứng nhận của NGSP*
- Đường máu lúc đói >7.0mmol/l (126mg/dl)*
5
- Đường máu 2 giờ sau khi làm nghiệm pháp tăng đường huyết
>11.1mmol/l (200mg/dl). *
- Đường máu bất kỳ thời điểm nào >11.1mmol/l kèm theo triệu chứng
kinh điển của đái tháo đường.
(Ba tiêu chí đầu cần làm xét nghiệm hai lần để chắc chắn trong chẩn
đoán)
2.2. Phân loại bệnh ĐTĐ
2.2.1. ĐTĐ typ 1: Tế bào beta của đảo tụy bị phá hủy, đặc trưng bởi sự thiếu
hụt hoàn toàn insulin. Do đó trong điều trị cần phải sử dụng insulin ngoại lai
để duy trì chuyển hóa, ngăn ngừa tình trạng nhiễm toan ceton có thể gây hôn
mê và tử vong. [1], [22]

Có thể có các dưới nhóm sau:
a. ĐTĐ typ 1 do bệnh tự miễn dịch [tạ văn bình, nghiên cứu nồng độ c-
peptid, IAA, insulin ở 93 bệnh nhân đtđ typ 1. Trịnh ngọc dương-tạp chí
y học quân sự]
- Chiếm 5-10 % trong tổng số bệnh nhân mắc ĐTĐ, trước đây còn gọi
là đái tháo đường phụ thuộc insulin, đái tháo đường typ 1, đái tháo đường
khởi phát tuổi vị thành niên…Thể này đặc trưng bởi sự phá hủy tế bào beta
của đảo tụy do các chất trung gian miễn dịch. Có thể tìm thấy được sự có mặt
của các kháng thể như tự kháng thể kháng đảo tụy (ICA : islet cell
autoantibodies), tự kháng thể kháng insulin, tự kháng thể kháng GAD
65
(autoantibodies to glutamic acid decarboxydase), tự kháng thể kháng tyrosin
phosphatase 1A-2 và 1A-2 β (autoantibodies to the tyrosin phosphatase 1A-2
and 1A-2 β). Tỷ lệ tìm thấy các tự kháng thể này là 85-90 % các bệnh nhân
ĐTĐ typ 1. Người ta thường gặp các bệnh tự miễn khác kết hợp như bệnh
Basedow (Grave’s disease), viêm tuyến giáp tự miễn mạn tính Hashimoto,
bệnh Addison, viêm gan tự miễn…
6
- Tỷ lệ tế bào beta bị phá hủy ở nhóm này rất khác nhau, có thể mức độ
phá hủy rất nhanh và rất cao ở trẻ nhỏ nhưng lại chậm ở người trưởng thành
(thể LADA: latent autoimmune diabetes in adults)
- Ở nhiều bệnh nhân, đặc biệt là trẻ em và người trẻ tuổi, dấu hiệu
nhiễm toan ceton có thể là biểu hiện đầu tiên của bệnh. Một số người chỉ tăng
đường huyết lúc đói vừa phải nhưng bệnh nặng lên nhanh và hoặc có triệu
chứng của toan ceton khi bị nhiễm trùng hoặc các stress khác. Một số bệnh
nhân khác, đặc biệt là ở người lớn, họ vẫn giữ được đủ chức năng tế bào beta
để tránh bị toan ceton trong nhiều năm, nhưng rốt cuộc họ vẫn phải phụ thuộc
vào insulin để tồn tại và có nhiều nguy cơ bị toan ceton. Càng về sau sự bài
tiết insulin càng giảm đáng kể hoặc không bài tiết và hiển nhiên nồng độ C-
peptid trong máu là rất thấp hoặc không định lượng được. [28]

b. Đái tháo đường typ 1 không rõ nguyên nhân:
Những bệnh nhân này có sự thiếu insulin thường xuyên, liên tục và có
xu hướng nhiễm toan ceton nhưng lại không tìm thấy bằng chứng về căn
nguyên tự miễn dịch. Thể này thường gặp ở người gốc châu Phi và châu Á.
Bệnh có tính chất di truyền. Phương pháp điều trị chính là dùng insulin ngoại
lai [24]
2.2.2. ĐTĐ typ 2
- Trước đây còn được gọi là bệnh ĐTĐ không phụ thuộc insulin hay
ĐTĐ ở người lớn. bệnh chiếm tỷ lệ 90-95 % tổng số bệnh nhân ĐTĐ. Đặc
trưng của bệnh là sự kết hợp giữa tình trạng kháng insulin và sự thiếu hụt
insulin một cách tương đối. Có nhiều giả thuyết đặt ra trong cơ chế bệnh sinh
của ĐTĐ typ 2, tuy nhiên căn nguyên gây ra ĐTĐ typ 2 vẫn chưa được biết
rõ. Trong phần lớn thời gian điều trị bệnh nhân ĐTĐ typ 2 không cần insulin
cho điều trị sinh tồn.
7
- Phần lớn các bệnh nhân ĐTĐ typ 2 thường thừa cân hoặc béo phì và
chính béo phì là 1 nguyên nhân gây nên tình trạng kháng insulin, đặc biệt là
béo bụng hoặc ở những bệnh nhân không có béo phì nhưng có tăng phân bố
mô mỡ ở dưới da bụng.
- Bệnh nhân ĐTĐ typ 2 thường được chẩn đoán rất muộn vì giai đoạn
đầu đường máu tăng nhưng chưa có triệu chứng khiến người bệnh không chú
ý đến. Ở những bệnh nhân này nồng độ insulin máu bình thường thậm chí còn
tăng nhưng mức tăng không đủ bù trừ cho tình trạng kháng insulin. Tình trạng
kháng insulin có thể được cải thiện nếu giảm cân hoặc điều trị thuốc hạ đường
máu nhưng hiếm khi trở về bình thường.
- Bệnh nhân bị ĐTĐ typ 2 hiếm khi bị toan ceton tự phát mà nguy cơ
tăng lên thường do stress hoặc mắc các bệnh lý khác ví dụ như nhiễm trùng
- Nguy cơ mắc ĐTĐ typ 2 tăng lên theo tuổi, béo phì, ít vận động thể lực.
Bệnh thường gặp hơn ở những phụ nữ có tiền sử ĐTĐ thai nghén, những
người bị tăng huyết áp, bị rối loạn mỡ máu và thường gặp ở 1 số chủng tộc

- Bệnh có tính chất di truyền hơn là ĐTĐ typ 1, tuy nhiên yếu tố di
truyền này vẫn chưa được hiểu rõ ràng.
2.2.3. Các loại ĐTĐ đặc biệt khác
a. ĐTĐ do thiếu hụt di truyền chức năng tế bào beta
- Nhiễm sắc thể số 20, HNF-4 α (thể MODY 1)
- Nhiễm sắc thể số 7, glucokinase ( thể MODY 2)
- Nhiễm sắc thể số 12, HNF-1 α ( thể MODY 3)
- Nhiễm sắc thể số 13, insulin promoter factor-1(IPF-1, thể MODY 4)
- Nhiễm sắc thể số 17, HNF-1 β ( thể MODY 5)
- Nhiễm sắc thể số 2, neuro D1 ( thể MODY 6)
- ADN ty thể
- Các loại khác
8
b. ĐTĐ do thiếu hụt di truyền hoạt tính của insulin
- Kháng insulin typ A
- Hội chứng Leprechaunism
- Hội chứng Rabson-Mendenhall
- ĐTĐ có teo mỡ
- Các loại khác
c. Bệnh tuyến tụy ngoại tiết
- Viêm tụy mạn, xơ sỏi tụy
- Chấn thương/ cắt bỏ tụy
- U tụy
- Xơ hóa nang tụy
- Bệnh nhiễm sắc tố sắt
- Các bệnh khác
d. ĐTĐ thứ phát sau các bệnh nội tiết
- Bệnh to đầu chi
- Hội chứng Cushing
- U tiết glucagon

- U tủy thượng thận gây tăng tiết catecholamin (Pheocromoytoma)
- Cường giáp
- U tiết Somatostatin
- U tiết aldosteron
e. ĐTĐ do thuốc hoặc hóa chất khác
- Vacor
- Pentamidin
- Glucocorticoids
- Hormon giáp trạng
- Thiazide, Dilantin, α-interferon…
9
f. Do nhiễm trùng
- Nhiễm Rubella bẩm sinh
- Nhiễm Cytomegalovirus
g. Các thể hiếm gặp của ĐTĐ qua trung gian miễn dịch
- Hội chứng Stiff-man
- Kháng thể kháng thụ thể insulin
h. Một số hội chứng di truyền kết hợp với ĐTĐ
- Hội chứng Down
- Hội chứng Klinefelter
- Hội chứng Turner
- Hội chứng Wolfram
- Hội chứng Prader-Willi
2.2.4. ĐTĐ thai kỳ
2.3. Cơ chế bệnh sinh của bệnh ĐTĐ
2.3.1. Cơ chế bệnh sinh của bệnh ĐTĐ typ 1[1]
Về cơ chế bệnh sinh có nhiều bằng chứng cho thấy bệnh có liên quan
đến cả hai loại miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế bào. Hậu quả cuối cùng của
quá trình này là các tế bào beta bị phá hủy, không còn insulin máu, lâm sàng
biểu hiện là đái tháo đường phụ thuộc insulin.

Cho đến nay quá trình phát triển và diễn biến của đái tháo đường typ
1 được chia thành các giai đoạn:
- Giai đoạn 1: Bẩm chất di truyền-Nhạy cảm gen
- Giai đoạn 2: Khởi phát quá trình tự miễn
- Giai đoạn 3: Phát triển một loạt các kháng thể
- Giai đoạn 4: Tổn thương chức năng tế bào beta, được xác định bằng
test dung nạp glucose huyết bằng đường tĩnh mạch
- Giai đoạn 5: Đái tháo đường lâm sàng
10
- Giai đoạn 6: Phá hủy hoàn toàn hoặc gần hoàn toàn tế bào beta, biểu
hiện lâm sàng là đái tháo đường phụ thuộc insulin, giai đoạn này thường kèm
theo biến chứng.
Cũng có ý kiến cho rằng chỉ nên xếp 5 giai đoạn, giai đoạn 5 bao gồm luôn cả
giai đoạn 6, giai đoạn đái tháo đường lâm sàng và các biến chứng của bệnh.
2.3.2. Cơ chế bệnh sinh của bệnh ĐTĐ typ 2 [8]
Cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường týp chủ yếu là kháng insulin và
rối loạn bài tiết insulin. Cả hai quá trình này tương trợ nhau dẫn đến suy kiệt
tế bào Bêta[15].
Rối loạn bài tiết insulin: Rối loạn sản xuất insulin cả về chất lượng và
số lượng.
- Mất pha sớm: Rối loạn nhịp tiết.
- Bất thường về số lượng insulin: ban đầu đa tiết → suy kiệt → Thiểu
tiết
- Bất thường về chất lượng insulin: Tăng pro-insulin trong máu.
Kháng insulin:
- Kháng insulin ở cơ: không tổng hợp được glycogen ở cơ, chuyển hóa
glucose ở cơ kém, rối loạn quá trình ôxy hóa, glucose trong tế bào cơ.
- Giảm chuyển GLUT4 từ trong bào tương ra màng tế bào để vận
chuyển glucose dưới tác dụng của insulin.
- Giảm hoạt động của enzyme tổng hợp glycogen.

- Giảm phosphoryl hóa để chuyển glucose thành G
6
P ở cơ.
- Kháng insulin ở gan.
• Tăng glucagons dẫn đến tăng tạo glucose từ glycogen
• Tăng hoạt tính enzyme phosphoenol-pyruvat-carboxykinase→tăng
tạo đường ở gan
• Giảm số lượng receptor ở các tổ chức phụ thuộc insulin
11
Mất pha sớm tiết insulin
↓
Glucose tân tạo từ gan tăng
↓
Tăng đường huyết do ăn uống
↓
Tăng đường huyết
↓
Tế bào bêta làm việc
↓
Pha insulin chậm
↓
Đường huyết
↓
Suy kiệt tế bào beta
↓
Đái tháo đường typ 2
2.4. Các biến chứng của bệnh đái tháo đường [1]
2.4.1. Các biến chứng cấp tính
- Nhiễm toan ceton và hôn mê nhiễm toan ceton do đái tháo đường
- Hạ glucose máu

- Hôn mê tăng glucose máu không nhiễm toan ceton (hôn mê tăng áp
lực thẩm thấu)
- Hôn mê nhiễm toan latic
- Các bệnh nhiễm trùng cấp tính
12
2.4.2. Các biến chứng mạn tính của bệnh đái tháo đường
- ĐTĐ và bệnh tim mạch
- Bệnh lý mắt ĐTĐ
- Bệnh thận ĐTĐ
- Bệnh lý bàn chân ĐTĐ
- Bệnh lý thần kinh do ĐTĐ
- Rối loạn chức năng cương ở nam giới bị ĐTĐ
- Suy giảm chức năng sinh dục ở nữ giới bị ĐTĐ
3. Biến chứng nhiễm toan ceton ở bệnh nhân ĐTĐ
Là một biến chứng nguy hiểm đến tính mạng người bệnh, nguyên
nhân là do thiếu insulin đã gây ra những rối loạn nặng nề trong chuyển hóa
protid, lipid và carbohydrate. Toan ceton là biến chứng gây tử vong hàng đầu
trong các biến chứng của ĐTĐ ở trẻ em. Theo thống kê ở Mỹ tử vong do toan
ceton chiếm 83% các nguyên nhân gây tử vong ở bệnh nhân ĐTĐ dưới 20
tuổi từ năm 1990-1996 (n=116) [? Sách 2-tr111]
3.1. Những đặc điểm chính trong sinh lý bệnh[23]
Toan ceton do ĐTĐ gây ra do thiếu hụt insulin kèm theo sự tăng các
hormon đối kháng như glucagon, catecholamines, cortisol và growth hormona
(GH). Chính điều này làm tăng glucose máu do tăng phân hủy glycogen từ
gan, tăng tổng hợp glucose tại gan từ các aminoacid và giảm sử dụng glucose
ở mô ngoại vi (cơ vân và mô mỡ). Tăng phân hủy mô mỡ làm tăng sản xuất
thể ceton bao gồm β-hydroxybutyrate [β-OHB], aceton và acetoacetate, chính
các sản phẩm này gây ra toan chuyển hóa. Thể ceton tăng lên trong vòng từ 1-
2 giờ sau khi lượng insulin máu hạ xuống.
Tăng glucose máu dẫn đến tăng thải đường niệu, kéo theo mất nước và

điện giải. Tình trạng nhiễm toan ceton còn gây nôn, làm tình trạng mất nước ở
13
người bệnh càng nặng nề thêm. Người ta thấy nếu một người bị mất vào
khoảng 5-7 lít dịch sẽ kèm theo một lượng điện giải bị mất bao gồm:
- Natri mất từ 700-1000 mmol/l
- Kali mất từ 250-500 mmol/l
- Chlorid mất từ 500-700 mmol/l
- Calci mất từ 50-150 mmol/l
- Phosphat mất từ 50-150 mmol/l
3.2. Biểu hiện lâm sàng của nhiễm toan ceton ĐTĐ
3.2.1. Yếu tố thuận lợi
Nhiễm toan ceton nhiều khi xảy ra không rõ nguyên nhân, nhưng sẽ dễ
dàng xảy ra nếu người mắc bệnh ĐTĐ typ 1 có thêm:
- Các bệnh nhiễm trùng như viêm phổi, viêm màng não, các nhiễm
trùng đường tiêu hóa, nhiễm trùng đường tiết niệu, cảm cúm
- Chấn thương, kể cả stress về tinh thần
- Nhồi máu cơ tim, đột quỵ
- Sử dụng các thuốc có cocain
- Sử dụng thuốc hạ glucose máu không đúng chỉ định và liều lượng
3.2.2. Các triệu chứng và dấu hiệu lâm sàng
a. Các triệu chứng
- Buồn nôn và nôn
- Khát nhiều, uống nhiều và đái nhiều
- Mệt mỏi và/hoặc chán ăn
- Đau bụng
- Nhìn mờ
- Các triệu chứng về ý thức như ngủ gà, mơ màng
b. Các dấu hiệu
- Nhịp tim nhanh
14

- Hạ huyết áp
- Mất nước
- Da khô nóng
- Thở kiểu Kussmaul
- Suy giảm ý thức và/hoặc hôn mê
- Hơi thở có mùi ceton
- Sụt cân
3.3. Các triệu chứng cận lâm sàng
Chia theo mức độ theo bảng sau
Nhẹ Trung bình Nặng
Glucose máu 250mg/dl
(13,9 mmol/l)
250mg/dl
(13,9 mmol/l)
250mg/dl
(13,9 mmol/l)
pH máu động mạch 7,25-7,3 7,0-7,24 <7.0
Bicarbonate huyết thanh
(mEq/l)
15-18 10-<15 <10
Ceton máu + + +
Ceton niệu + + +
Khoảng ttrống anion >10 >12 >12
4. Đặc điểm cấu tạo và chức năng của tuyến tụy nội tiết
4.1. Sơ lược về giải phẫu:
Tụy là cơ quan ở sâu trong ổ bụng. Nằm trước các đốt sống thắt lưng 1-
2, mặt trước của tụy sát với mặt sau của dạ dày. Tụy nặng khoảng 70-80 gam,
màu hồng nhạt, chiều dài từ 15-20 cm, chiều ngang từ 4-5 cm, chiều dày 2-3 cm.
15
4.2. Chức năng sinh lý tụy nội tiết [6]

Tụy nội tiết bao gồm các cấu trúc được gọi là các tiểu đảo Langerhans,
mỗi tiểu đảo đường kính chỉ khoảng 0,3 mm. Bao quanh tiểu đảo có nhiều
mao mạch. Mỗi tiểu đảo chứa 3 loại tế bào chính là tế bào alpha, beta và
delta. Những tế bào này được phân biệt với nhau bằng cấu tạo hình thái và
tính chất bắt màu khi nhuộm
- Tế bào beta chiếm tổng số 60% các loại tê bào. Chúng nằm ở phần
giữa của mỗi tiểu đảo và bài tiết insulin
- Tế bào alpha chiếm 25%, bài tiết glucagons
- Tế bào delta chiếm khoảng 10%, bài tiết somatostatin
- Một số ít tế bào khác được gọi là tế bào PP, chúng bài tiết một
hormon chưa rõ chức năng và được gọi là polypeptid của tụy.
5. Đại cương về kháng insulin
5.1. Khái niệm: Kháng insulin là thuật ngữ đầu tiên dùng để chỉ những bệnh
nhân ĐTĐ typ 1 khi điều trị phải dùng đến hai hay nhiều hơn 200 đơn vị
insulin/ngày mới kiểm soát được glucose máu. Tình trạng này chủ yếu do sự
xuất hiện các kháng thể kháng lại insulin. Do vậy kháng insulin được định
nghĩa là: “ Đáp ứng sinh học đến mức bình thường đối với nồng độ insulin đã
dùng điều trị”. Hay nói cách khác “ kháng insulin là tình trạng gia tăng liều
insulin thông dụng nhằm duy trì sự đáp ứng thông thường”.
`Ngày nay thuật ngữ kháng insulin dùng để chỉ tình trạng kháng insulin
ở bệnh nhân ĐTĐ, tăng huyết áp, béo phì, rối loạn chuyển hóa lipid… và đặc
biệt hay được dùng trong hội trứng chuyển hóa. Insulin là hóc môn do tế bào
beta tụy tiết ra, có tác dụng kích thích chuyển hóa glucose, nhờ có insulin,
glucose được vận chuyển trong tế bào. Trong tế bào glucose được chuyển
thành năng lượng để sử dụng hoặc được tích lũy dưới dạng glucogen ở mô cơ,
mô mỡ và ở gan. Kháng insulin xuất hiện khi lượng insulin bình thường do
16
tụy tiết ra không đủ đáp ứng chức năng của các tế bào trong cơ thể. Để duy trì
nồng độ glucose máu bình thường, tế bào beta phải tiết thêm insulin và hậu
quả là tăng nồng độ insulin máu.

Kháng insulin được định nghĩa:” kháng insulin là tình trạng giảm đáp
ứng sinh học của các tế bào cơ quan, tổ chức đối với tác động của insulin”
Hiện nay, kháng insulin được ghi nhận ở cả những trường hợp không dùng
insulin nên định nghĩa kháng insulin đã được khái quát hơn:” kháng insulin là
sự ra tăng nồng độ insulin trong khi đường máu bình thường hay ra
tăng”.”kháng insulin là sự kháng lại tác dụng bắt giữ glucose ở tế bào do
insulin, biểu hiện trên lâm sàng là sự ra tăng nồng độ insulin huyêt tương so
với nồng độ glucose huyết tương”
Năm 1998, WHO đã đưa ra định nghĩa:” Được xem là kháng insulin
khi chỉ số HOMA-IR lớn hơn tứ phân vị cao nhất trong nhóm chứng”
5.2. Vị trí kháng insulin
5.2.1. Sản xuất glucose tại gan
Gan là cơ quan sản xuất glucose để đáp ứng nhu cầu hoạt động của cơ thể,
đặc biệt là tế bào não giữa các bữa ăn. Sau khi ăn nồng độ glucose máu tăng,
insulin được tiết ra sẽ ức chế sản xuất glucose từ gan. Do gan tăng sản xuất
glucose đặc biệt cao vào ban đêm nên khi ngủ nồng độ insulin ở mức thấp
nhất. Vì vậy ở những bệnh nhân ĐTĐ typ 2 nặng, khi không còn đáp ứng với
các loại thuốc hạ glucose máu bằng đường uống và điều chỉnh bằng tiết chế
chế độ ăn, người ta có thể tiêm insulin trước khi đi ngủ để ức chế sự sản xuất
glucose từ gan và ngăn không cho tăng glucose vào buổi sáng
5.2.2. Sử dụng glucose tại các cơ quan
Trong các nghiên cứu sử dụng kỹ thuật kẹp glucose, người ta thấy rằng
chỉ có khoảng 7% glucose được thu nạp ở các cơ quan nội tạng. Sự thu nạp
glucose ở các cơ quan, độ nhạy của các cơ quan này với insulin và với các
17
acid béo tự do có liên quan mật thiết với nhau. Nhiều công trình nghiên cứu
cho thấy rằng, nồng độ sinh lý bình thường của các acid béo tự do cũng ức
chế rất mạnh sự gắn insulin vào tế bào gan. Tăng chỉ số vòng bụng với sự gia
tăng huy động acid béo tự do vào tĩnh mạch cửa có đặc điểm làm giảm thu
nạp insulin ở gan và sau đó gây tăng nồng độ insulin máu. Vì tăng acid béo tự

do cũng kích thich quá trình tân sinh glucose tại gan, quá trình này cũng liên
quan chặt chẽ với sự tăng glucose máu và kháng insulin
5.2.3. Sự chuyển hóa glucose ở mô ngoại vi
Ở người khỏe mạnh bình thường mô cơ sử dụng khoảng 70-80% nguồn
glucose được cung cấp và mô mơ chỉ sử dụng khoảng 1%. Trong kỹ thuật “
kẹp” glucose, người ta đã chứng minh rằng giảm sử dụng glucose qua trung
gian insulin chủ yếu là do ở mô cơ. Vì vậy sự kháng insulin ở mô ngoại vi chủ
yếu là mô cơ là yếu tố tham gia vào cơ chế bệnh sinh quan trọng của bệnh
ĐTĐ typ 2.
Sau khi ăn, glucose máu tăng và tăng tiết insulin, vị trí kháng insulin ở
giai đoạn này chủ yếu nằm ở mô cơ. Khi bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có nồng độ
glucose máu lúc đói tăng cao, tăng sản xuất glucose từ gan cũng góp phần làm
tăng nồng độ glucose máu vào thời điểm sau hấp thu
5.2.4. Tình trạng kháng insulin tại tế bào
Cơ chế tác dụng chính của insulin là gắn vào các thụ thể đặc hiệu của
insulin trên màng tế bào. Khi insulin gắn vào tiểu thụ thể alpha ở ngoài màng
tế bào các chất vận chuyển glucose được hoạt hóa và glucose sẽ được chuyển
hóa qua trung gian một chuỗi enzyme được kiểm soát bởi insulin. Enzym
đóng vai trò chính trong chuỗi đó là enzyme glycogen synthenase ( đó là
enzyme chính trong quá trình tổng hợp glycogen) và pyruvate dehydrogenase
( enzyme chính trong quá trình oxy hóa glucose)
18
5.2.5. Khiếm khuyết tại thụ thể.
Trong các nghiên cứu người ta thấy rằng ở những bệnh nhân tăng
glucose máu và kháng insulin có hiện tượng giảm số lượng các thụ thể gắn
với insulin tại các tế bào mỡ. Những bệnh nhân ĐTĐ typ 2 số lượng thụ thể
tại tế bào mỡ có thể giảm đi 20-30%. Tuy nhiên, đây không phải là cơ chế
chính gây ra sự đề kháng insulin.
5.2.6. Khiếm khuyết trước thụ thể:
Do bất thường trong cấu tạo phân tử của insulin, hay có kháng thể

kháng insulin.
5.2.7. Khiếm khuyết sau thụ thể.
Cấu tạo của thụ thể insulin gồm 2 tiểu đơn vị α và β. Tiểu đơn vị α nằm
ở ngoài tế bào là phần gắn với insulin. Tiểu đơn vị β nằm trong tế bào là phần
chứa enzyme tyrosinkinase và được coi là vùng sau thụ thể. Khi insulin gắn
vào thụ thể, nó sẽ kích hoạt kinase, kích thích sự chuyên chở glucose từ ngoài
vào trong tế bào. Giảm hoạt tính của kinase ở thụ thể là cơ chế chính trong đề
kháng insulin ở bệnh nhân tăng glucose máu. Ngoài ra các chất vận chuyển
glucose ( GLUT) cũng liên quan đến cơ chế kháng insulin. Các chất vận
chuyển glucose là các glucoprotein, số lượng do gen quyết định, hoạt tính của
các chất này giảm ở bệnh nhân tăng glucose máu. Sự chuyển hóa glucose cần
đến một số enzyme, khả năng hoạt hóa của enzyme glycogen synthenase và
pyruvate dehydrogenase của insulin giảm tại tế bào mỡ và tế bào cơ trên bệnh
nhân tăng glycose máu.
Khiếm khuyết tại thụ thể và sau thụ thể gây nên kháng insulin trên bệnh
nhân tăng glucose máu. Giảm gắn insulin là vấn đề chính trên người có rối
loạn dung nạp glucose và tăng glucose máu nhẹ. Khi nồng độ glucose máu
vượt quá 7,8mmol/L thì khiếm khuyết sau thụ thể chiếm ưu thế.
19
5.3. Cơ chế bệnh sinh của kháng insulin
Kháng insulin do di truyền hoặc mắc phải: bằng chứng về di truyền
được xác định từ những cặp song sinh cùng trứng, cân nặng bình thường và ở
những chủng tộc nhất định có tăng tỷ lệ ĐTĐ typ 2.
Kháng insulin có thể là hậu quả của béo phì, ít vận động, tuổi tác, một
số bệnh hoặc thuốc kháng lại hoạt động của insulin. Ngoài ra, còn gặp kháng
insulin thứ phát sau cường giáp, hội chứng Cushing, hội chứng to đầu chi,
chấn thương, bỏng và stress. Các yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động của insulin:
Nồng độ glucose máu, ái lực thụ thể đặc hiệu với insulin ở tế bào đích và
nồng độ insulin máu.
5.4. Kháng insulin ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2

Đặc điểm nổi bật của sinh lý bệnh ĐTĐ typ 2 là tình trạng kháng
insulin và có thể thiều hụt insulin từ tụy kèm theo dẫn tới tăng glucose máu
mạn tính do có những rối loạn không đồng nhất biểu hiện bằng sự nhạy cảm
với insulin ở gan, cơ vân, mô mỡ và sự suy giảm chức năng tế bào beta biểu
hiện bằng những rối loạn tiết insulin.
Thông thường ở người trưởng thành, tế bào beta chiếm khoảng 1%
khối lượng cơ thể. Các nghiên cứu giải phẫu bệnh thấy rằng ở BN ĐTĐ typ 2,
khối lượng đảo tụy chỉ còn 50% so với người bình thường. Tuy nhiên các
nghiên cứu cũng thấy có các đảo tụy mới hình thành trong các ống tụy từ
những tế bào trưởng thành hoặc từ những tế bào khác là tiền than của tế bào
beta. Có lẽ đây cũng là nguyên nhân làm tăng insulin máu ở BN ĐTĐ typ 2.
Kháng insulin và có thể đã có sự suy giảm khả năng bài tiết insulin
ngay từ những giai đoạn sớm là đặc điểm củ ĐTĐ TYP 2. Ở giai đoạn sớm
thường có nồng độ insulin máu tăng hoặc bình thường, ở giai đoạn sau, khi
nồng độ glucose máu lớn hơn 13,8mmol/l, các rối loạn chức năng tế bào beta
20
về bài tiết insulin mới rõ rệt, insulin có thể tăng tiết nhưng sự tăng tiết không
phù hợp với tình trạng tăng glucose máu và mất pha bài tiết sớm.
Như vậy nồng độ insulin máu luôn tăng cao. Qúa trình này kéo dài, khả
năng làm việc của tế bào β ngày càng suy giảm và hậu quả tất yếu là sự suy
yếu bài tiết insulin của tế bào β sẽ xảy ra.
Trong bệnh ĐTĐ typ 2, kháng insulin được xem là giai đoạn sớm trong
quá trình tiến triển của bệnh và thường kết hợp với tăng glucose máu, tăng
insulin máu, tăng huyết áp, rối loạn chuyển hóa lipid, giảm hoạt tính tiêu
fibrin, rối loạn chức năng nội mô, tăng xớ vữa động mạch.
5.5 Các phương pháp xác định kháng insulin.
Vì không có một chất cụ thể nào hay một phương pháp nào đánh giá
chính xác tuyệt đối tình trạng kháng insulin, nên hiện nay người ta sử dụng
nhiều phương pháp và chỉ số để đánh giá khác nhau, sau đây là một số
phương pháp và chỉ sô hay được sử dụng.

5.5.1. Các phương pháp nội sinh
Đây là những phương pháp đánh giá họat động insulin nội sinh kết hợp
với đưa glucose vào cơ thể hoặc không
- Định lượng insulin máu cơ bản lúc đói
Là phương pháp đơn giản và được áp dụng rộng rãi nhất để xác định
tình trạng kháng insulin, chỉ cần định lượng nồng độ insulin lúc đói (I
0
)
• Có thể định lượng insulin theo các phương pháp sau:
Phương pháp miễn dịch phóng xạ (RIA-Radio Immuno Assay)
• Đo lượng phóng xạ miễn dịch học
• Kỹ thuật miễn dịch điện hóa phát quang
• Kỹ thuật miễn dịch enzym với những kháng thể đơn dòng kháng
insulin
21
- Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống
Nghiệm pháp được thực hiện như sau: Định lượng nồng độ glucose và
insulin lúc đói (G0,I0), sau đó uống 75g glucose. Sau 30 phút và 120 phút, lấy
lại máu để định lượng nồng độ glucose và insulin (G30, I30, G120, I120). Các
chỉ số glucose, insulin máu, tỷ số của chúng và diện tích dưới đường biểu
diễn ở các thời điểm của nghiệm pháp được sử dụng để đánh giá tình trạng
kháng insulin.
5.5.2. Các phương pháp ngoại sinh
Đây là phương pháp đánh giá đáp ứng glucose máu đối với một lượng
insulin nhất định được đưa từ ngoài vào trong cơ thể. Sau đây là một số
phương pháp hay sử dụng
- Kỹ thuật “kẹp glucose” (Glucose clamp)
Phương pháp này được coi là chính xác nhất, hay “tiêu chuẩn vàng”.
Nồng độ glucose được kẹp chặt hay cố định ở một mức nhất định trong khi sự
đánh giá sự tiết của insulin hoặc cố định nồng độ insulin trong khi đo hoạt

tính của nó. Kỹ thuật được thực hiện như sau:
Tiêm insulin vào tĩnh mạch để nâng cao nồng độ insulin lúc đói, sau
đó truyền tĩnh mạch liên tục để duy trì nồng độ insulin vào khoảng 100
McU/ml. Trong khi đó bệnh nhân đồng thời được truyền glucose tĩnh mạch để
ngăn không cho giảm glucose máu và “kẹp” hay duy trì nồng độ glucose
100mg/dl(5,5mmol/l). Ở tình trạng này lượng glucose truyền vào tương ứng
với sự thu nạp glucose ở các mô và qua đó tính được sự chuyển hóa glucose
qua trung gian insulin hay nói cách khác tình trạng nhạy cảm với insulin tại
mô.
Nếu khi làm nghiệm pháp bệnh nhân cần một lượng lớn glucose để duy
trì nồng độ glucose máu ở mức bình thường thì chứng tỏ trường hợp đó không
kháng insulin hoặc có kháng nhẹ với insulin. Ngược lại nếu chúng ta chỉ cần
22
một lượng nhỏ glucose để duy trì nồng độ glucose máu ở mức bình thường thì
chứng tỏ trường hợp đó kháng mạnh với insulin.
Đánh giá cụ thể:
Tốc độ truyền: >7,5mg glucose/phút: BN nhạy cảm insulin.
Tốc độ truyền: <4,5mg glucose/phút: BN có kháng insulin.
Tốc độ truyền: 4,1-7,5mg glucose/phút: BN có rối loạn dung nạp
glucose( tiền kháng insulin).
Đây là kỹ thuật xâm nhập và khá phức tạp, đòi hỏi yêu cầu kỹ thuật và
thời gian do vậy khó thực hiện.
- Nghiệm pháp dung nạp insulin(insulin tolerance test)
Tiêm tĩnh mạch insulin sau đó định lượng glucose máu. Phương pháp
này đơn giản nhưng có nguy có hạ đường máu nên ít được áp dụng hiện nay
- Nghiệm pháp dung nạp insulin đường tĩnh mạch ngắn
Bonara đã đưa ra phương pháp này với một vài cải tiến để khắc phục
nhược điểm của phương pháp trên. Thời điểm tiến hành phương pháp chỉ kéo
dài 15 phút và glucose máu được đo mỗi phút nên tránh được tai biến hạ
glucose máu.

- Nghiệm pháp ức chế insulin:
Bệnh nhân được truyền epinephrine và propanolol cùng lúc với insulin
và glucose. Phương pháp này ít được áp dụng vì epinephrine hay gây tác dụng
phụ
5.6. Một số chỉ số đánh giá kháng insulin
5.6.1. Chỉ số HOMA-IR

HOMA-IR
I
0
(µU/ml) x G
0
(mmol/L)
22,5
23
HOMA-IR: Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance-Chỉ số
kháng insulin theo phương pháp đánh giá ổn định nội môi
I
0
: Nồng độ insulin lúc đói tính bằng µU/ml
G
0
: Nồng độ glucose lúc đói tính bằng mmol/l
Phương pháp này phản ánh sự nhạy cảm insulin ở tình trạng cơ bản thật
sự trong khi các phương pháp khác phải tiêm hoặc truyền insulin hoặc
glucose.
Được coi là kháng insulin khi chỉ số HOMA-IR lớn hơn tứ phân vị trên
của nhóm chứng như TCYTTG đã quy ước năm 1998
5.6.2. Chỉ số Quicki: Quantitative Insulin Sensitivity Check Index
1

Log (I
0
) + log (G
0
)
I
0
: Nồng độ insulin lúc đói tính bằng µU/ml
G
0
: Nồng độ glucose lúc đói tính bằng mmol/l
TCYTTG quy định có kháng insulin khi chỉ số Quicki nhỏ hơn tứ phân
vị thấp nhất trong nhóm chứng
5.6.3. Chỉ số IS10-120 (chỉ số độ nhạy của insulin)
(m/MPG)
Log (MSI)
ISI: Insulin Sensitivity Index
Trong đó: m=[75000mg + (G
0
-G
120
) x 0,19 x cân nặng (kg)] / 120
MPG=( G
0
+G
120
) / 2 : Giá trị trung bình của nồng độ glucose lúc đói (G
0)
và tại thời điểm 120 phút (G
120

) khi thực hiện NPDNG (mg/dl)
MSI= (I
0
+I
120
) / 2 : Giá trị trung bình của nồng độ insulin lúc đói (I
0
)

và
tại thời điểm 120 phút (I
120
)khi thực hiện NPDNG (mg/dl)
5.7. Một số nghiên cứu về chỉ số HOMA-IR
24
Chỉ số HOMA-IR đánh giá chức năng tế bào beta (%B), độ nhạy
insulin (%S) và kháng insulin (IR) ở trạng thái ổn định bằng cách so sánh với
phân vị nhóm chứng. Các chỉ số này tương đương, tuy nhiên không hoàn toàn
bằng các chỉ số ước tính chức năng tế bào β và độ nhạy insulin trạng thái
không ổn định bằng phương pháp ngoại sinh ( có kích thích) như phương
pháp “ kẹp glucose” dung nạp glucose đường tĩnh mạch hay đường uống.
Năm 1976, Robert Turner và Rury Holman phát triển khái niệm mức độ
glucose và insulin huyết tương lúc đói được quyết định một phần bởi “ vòng
phản ứng” của tế bào β. Họ xác định nồng độ glucose lúc đói phản ánh một cơ
chế bù đắp để duy trì nồng độ insulin lúc đói khi có sự suy giảm bài tiết
insulin, và nồng độ insulin lúc đói được tăng lên tỷ lệ thuận với sự suy giảm
độ nhạy insulin. Dựa trên giả định đó, một mô hình toán học đã được xây
dựng để đánh giá chức năng tế bào β và độ nhạy insulin, dựa trên nồng độ
glucose và insulin lúc đói đo được.
Năm 1985, David Matthews và các đồng sự giới thiệu một mô hình

hoàn chỉnh hơn – mô hình Homeostasis Assessment Model ( HOMA, tạm
dịch là “ mô hình đánh giá ổn định nội môi”). Mô hình được viết bằng ngôn
ngữ Fortan, có để ý hơn đến yếu tố thu nạp glucose ngoại biên, có thể dùng số
liệu nồng độ lúc đói của insulin đặc trưng, C- peptide, thay cho chỉ số insulin
RIA. Bên cạnh mô hình chạy trên ngôn ngữ Fortan, có một bộ các phương
trình hồi qui tuyến tính cho phép ước tính giá trị gần đúng của chỉ số % B và
chỉ số kháng insulin(IR)- thay cho chỉ số độ nhạy insulin, thực chất là nghịch
đảo chỉ số này ( 100/%S). Các phương trình này đã được sử dụng rộng rãi để
đánh giá chức năng tế bào beta và kháng insulin trong các nghiên cứu qui mô
lớn, tuy nhiên không phù hợp với các thí nghiệm insulin.
Năm 1998, Jonathan Levy và đồng sự công bố một mô hình HOMA
cập nhật ( HOMA2), tính đến sự biến động về kháng glucose trong gan và
25