Định lượng đồng thời paracetamol, clopheninamin maleat và phenylephin hydroclorit trong thuốc tiffi bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) và phương pháp quang phổ hấp thụ phân tử (UV VIS)

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM




VŨ DUY LONG



I PARACETAMOL,
CLOPHENINAMIN MALEAT VÀ PHENYLEPHIN
HYDROCLORIT
SẮC KÝ LỎNG HIỆU NĂNG CAO (HPLC) VÀ
PHƢƠNG PHÁP QUANG PHỔ HẤP THỤ PHÂN TỬ (UV-VIS)


C
Mã số: 60.44.01.18



LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC VẬT CHẤT


Hƣớng dẫn khoa học: TS. MAI XUÂN TRƢỜNG

THÁI NGUYÊN - NĂM 2014
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập và thực hiện luận văn tác giả đã nhận được
nhiều sự quan tâm, động viên và giúp đỡ của các thầy giáo, cô giáo, bạn
bè và gia đình.
Tác giả bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:
- -
yên, các thầy cô giáo tham gia giảng dạy đã cung cấp những
kiến thức giúp tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Đặc biệt tác giả xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới thầy giáo TS. Mai
Xuân Trường người đã tận tình hướng dẫn chỉ bảo và giúp đỡ tôi trong suốt quá
trình nghiên cứu, thực hiện và hoàn thành luận văn.
Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè những
người đã luôn bên tôi, động viên và khuyến khích tôi trong quá trình thực hiện
đề tài nghiên cứu của mình.
, chắc chắn luận văn không thể tránh khỏi những thiếu
sót. Tác giả rất mong nhận được các ý kiến đóng góp chân thành từ các thầy
giáo, cô giáo và bạn đọc.
Xin chân thành cảm ơn !
Thái Nguyên, tháng 6 năm 2014
Tác giả

Vũ Duy Long


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

MỤC LỤC

Trang
Lời cam đoan i
Lời cảm ơn ii
Mục lục iii
Danh mục các từ viết tắt của luận văn iv
Danh mục các bảng của luận văn v
Danh mục các hình của luận văn vi
MỞ ĐẦU 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2
1.1. Tổng quan về paracetamol, clopheninamin maleat và phenylephin hydroclorit 2
1.1.1. Paracetamol 2
1.1.2. Chlorpheniramin 6
1.1.3. Phenylephin hydroclorit 9
1.2. Các định luật cơ sở của sự hấp thụ ánh sáng 13
1.2.1. Định luật Bughe - Lămbe – Bia 13
1.2.2. Định luật cộng tính 14
1.2.3. Những nguyên nhân làm cho sự hấp thụ ánh sáng của dung dịch
không tuân theo định luật Bughe – Lămbe – Bia 15
1.3. Một số phương pháp xác định đồng thời các cấu tử 16
1.3.1. Phương pháp Vierordt 16
1.3.2. Phương pháp phổ đạo hàm 18

1.3.3. Phương pháp mạng nơron nhân tạo 19
1.3.4. Phương pháp lọc Kalman 21
1.4. Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao HPLC 22
1.4.1. Nguyên tắc của phương pháp HPLC 22
1.4.2. Sơ đồ máy HPLC 23
1.4.3. Kết quả xác định một số chất theo phương pháp HPLC 23
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

Chƣơng 2: THỰC NGHIỆM 25
2.1. Nội dung nghiên cứu 25
2.1.1. Phương pháp HPLC 25
2.1.2. Phương pháp quang phổ hấp thụ phân tử 25
2.2. Phương pháp nghiên cứu 26
26
26
2.3. Đánh giá độ tin cậy của quy trình phân tích 27
2.3.1. Giới hạn phát hiện (LOD) 27
2.3.2. Giới hạn định lượng (LOQ) 27
2.3.3. Đánh giá độ tin cậy của phương pháp 27
2.3.4. Đánh giá kết quả phép phân tích theo thống kê 28
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN 32
3.1. Phương pháp HPLC 32
3.1.1. Xây dựng điều kiện để xác định đồng thời 3 chất PRC, CPM và
PNH 32
3.1.2. Đánh giá phương pháp định lượng 35
3.1.3. Xác định PRC, CPM và PNH trong thuốc TIFFY 42
3.2. Phương pháp quang phổ hấp thụ phân tử 43
3.2.1 Khảo sát phổ hấp thụ phân tử của paracetamol, clopheninamin
maleat và phenylephin hydroclorit 43
3.2.2. Khảo sát sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC, CPM và PNH

vào pH 44
3.2.3. Khảo sát sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC, CPM và PNH
theo thời gian 45
3.2.4. Khảo sát sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC, CPM và PNH
theo nhiệt độ 46
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

3.2.5. Khảo sát khoảng tuyến tính tuân theo định luật Bughe – Lambe – Bia
của PRC, CPM và PNH. Xác định chỉ số LOD và LOQ 48
3.2.6. Khảo sát và đánh giá độ tin cậy của phương pháp nghiên cứu trên
các mẫu tự pha 54
3.2.7. Xác định hàm lượng PRC, CPM và PNH trong
61
KẾT LUẬN 66
TÀI LIỆU THAM KHẢO 68

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT CỦA LUẬN VĂN

Tiếng việt
Tiếng Anh
Viết tắt
Paraxetamon
Paracetamol
PRC
Clopheninamin maleat
Chlorpheniramine maleate
CPM
Phenylephin hidrocloric

Phenylephrine hydrochloride
PNH
Giới hạn phát hiện
Limit Of Detection
LOD
Giới hạn định lượng
Limit Of Quantity
LOQ
Sai số tương đối
Relative Error
RE
Độ lệch chuẩn
Standard Deviation
S hay SD
Phương pháp sắc ký lỏng hiệu
năng cao
High Performance Liquid
Chromatography
HPLC
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

DANH MỤC CÁC BẢNG CỦA LUẬN VĂN
Trang
Bảng 3.1. Giá trị các đại lượng đặc trưng 36
Bảng 3.2. Kết quả khảo sát thời gian lưu 36
Bảng 3.3. Kết quả khảo sát diện tích pic 36
Bảng 3.4. Mối tương quan giữa nồng độ và diện tích pic của PRC, CPM và PNH 37
Bảng 3.5. Kết quả khảo sát độ lặp lại 40
Bảng 3.6. Kết quả khảo sát độ đúng 41
Bảng 3.7. Kết quả phân tích thuốc TIFFY 42

Bảng 3.8. Độ 44
Bả PRC, CPM và PNH theo thời gian 45
Bả thụ quang của PRC, CPM và PNH theo
nhiệt độ 47
Bảng 3. . 48
. 50
Bảng 3.13 50
Bảng 3.14. Kết quả tính LOD và LOQ của CPM 52
52
Bảng 3.16. Kết quả tính LOD và LOQ của PNH. 54
54
55
56
57
58
59
60
, CPM và PNH 60
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

Bảng 3.25. Kết quả tính nồng độ, sai số PRC, CPM và PNH trong mẫu
thuốc TIFFY 62
Bảng 3.26. Thành phần các dung dịch chuẩn PRC, CPM và PNH thêm vào
dung dịch mẫu thuốc TIFFY 63
Bảng 3.27. Kết quả xác định độ thu hồi của PRC, CPM và PNH trong mẫu
thuốc TIFFY 64

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

DANH MỤC CÁC HÌNH CỦA LUẬN VĂN

Trang
Hình 1.1. Công thức cấu tạo của paracetamol 2
Hình 1.2. Công thức cấu tạo của paracetamol dưới dạng không gian ba chiều . 2
1.3. Mô hình hoạt động của mạng nơron 20
1.4. Mô hình hoạt động của bộ lọc Kalman 21
Hình 1.5. Sơ đồ hệ thống máy HPLC 23
Hình 3.1. phổ pic của PRC (500 µg/mL) 33
Hình 3.2. phổ pic của CPM (8 µg/mL) 33
Hình 3.3. phổ pic của PNH (20 µg/mL) 33
Hình 3.4. Phổ các pic của PRC (3), CPM (1) và PNH (2) 34
Hình 3.5. Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc tuyến tính giữa nồng độ và diện tích
pic của PRC 38
Hình 3.6. Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc tuyến tính giữa nồng độ và diện tích
pic của CPM 38
Hình 3.7. Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc tuyến tính giữa nồng độ và diện tích
pic của PNH 39
3.8. Phổ hấp thụ của các dung dịch chuẩn PRC (1), CPM (2) và PNH (3) 43
Hình 3.9. Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC, CPM và PNH theo thời gian 46
47
Hình 3.11. Phổ hấp thụ quang của PRC ở các nồng độ 0,2 40,0 g/mL 48
3.12.
49
Hình 3.13. Phổ hấp thụ quang của CPM ở các nồng độ 0,2 40 g/mL 50
Hình 3.14. Đường hồi quy tuyến tính biểu diễn sự phụ thuộc của độ hấp thụ
quang A vào nồng độ CPM 51
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

Hình 3.15. Phổ hấp thụ quang của PNH ở các nồng độ 1,0 40,0 g/mL 52
H

53
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

MỞ ĐẦU

Ngày nay, cùng với sự phát triển mạnh mẽ của khoa học kỹ thuật, ngành
công nghệ dược phẩm cũng phát triển một cách nhanh chóng. Các nhà sản xuất
dược phẩm đã áp dụng nhiều phương thức sản xuất và chế biến tiên tiến để
tổng hợp ra nhiều loại dược phẩm có tính năng vượt trội. Nhiều loại thuốc hỗn
hợp như cảm cúm, hạ sốt, nhức đầu, ho… với những thành phần khác nhau
ngày càng được sản xuất và sử dụng rộng rãi ở nước ta. Việc định lượng các
hoạt chất trong các loại thuốc hỗn hợp theo tiêu chuẩn của nhà sản xuất là rất
quan trọng vì chỉ cần thay đổi một lượng nhỏ thành phần hoạt tính của thuốc
cũng có thể ảnh hưởng đến sức khỏe của hàng nghìn, hàng triệu người. Do đó
để đánh giá đúng chất lượng sản phẩm một cách nhanh chóng, chính xác, an
toàn và hiệu quả thì công tác kiểm nghiệm để xác định các thành phần của
thuốc bằng các phương pháp hiện đại có độ chính xác cao ngày càng được quan
tâm. Nhiều phương pháp có độ lặp và độ chính xác cao đã được ứng dụng. Sử
dụng phương pháp HPLC, phương pháp UV-VIS dùng phổ toàn phần kết hợp
với kỹ thuật tính toán và ứng dụng phần mềm máy tính đã được nghiên cứu và
cho nhiều ưu điểm như độ nhạy, độ lặp, độ chính xác, độ tin cậy của phép phân
tích cao, phân tích nhanh, tiện lợi.
: "Định lượng đồng
thời paracetamol, clopheninamin maleat và phenylephin hydroclorit trong
thuốc TIFFY sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) và
phương pháp quang phổ hấp thụ phân tử (UV-VIS)".
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

Chƣơng 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Tổng quan về paracetamol, clopheninamin maleat và phenylephin hydroclorit
1.1.1. Paracetamol
1.1.1.1. Giới thiệu chung
Paracetamol hay acetaminophen là thuốc có tác dụng giảm đau và hạ sốt,
tuy nhiên không như aspirin nó không hoặc ít có tác dụng chống viêm. So với
các thuốc chống viêm không steroide (nonsteroidal antiinflammatory drugs -
NSAIDs), paracetamol có rất ít tác dụng phụ với liều điều trị nên được cung
cấp không cần kê đơn ở hầu hết các nước.
- Tên quốc tế: Paracetamol.
- Tên khác: Acetaminophen.
- Mã ATC (mã giải phẫu - điều trị - hóa học): NO2B EO1.
- Biệt dược: Panadol, Pradon, Efferalgan, Pandol
- Công thức phân tử: C
8
H
9
O
2
N.
- Khối lượng mol phân tử: 151,17g/mol.
- Công thức cấu tạo:

Hình 1.1. Công thức cấu tạo
của paracetamol
Hình 1.2. Công thức cấu tạo của
paracetamol dưới dạng
không gian ba chiều
- Tên IUPAC: N-(4-hydroxyphenyl) acetamit hoặc p-hydroxy acetanilit
hoặc 4-hydroxy acetanilit.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

- Tên gọi paracetamol được lấy từ tên hóa học của hợp chất para- acetyl
aminophenol [2-4].
1.1.1.2. Tính chất
Tính chất vật lý
- Paracetamol là chất bột kết tinh màu trắng, không mùi, vị đắng nhẹ.
- Khối lượng riêng: 1,263 g/cm
3
.
- Nhiệt độ nóng chảy: 169
0
C.
- Độ tan trong nước: 0,1÷0,5g/100mL nước tại 22
0
C. Ngoài ra còn có
khả năng tan trong etanol, dung dịch kiềm, dung dịch axit
- Chế phẩm tan ít trong nước, tan nhiều hơn trong nước sôi, khó tan trong
clorofom, ete, etanol và các dung dịch kiềm dung dịch bão hòa trong nước có
pH khoảng 5,3÷5,6; pKa=9,51 [15].
Tính chất hóa học
-OH, nhóm chức acetamide và tính
chất của nhân thơm quyết định.
Sự có mặt của 2 nhóm hydroxyl và acetamide làm cho nhân benzen được
hoạt hóa có thể phản ứng được với các hợp chất thơm có ái lực electron. Sự liên
kết giữa nhóm acetamide, hydroxyl với vòng benzen làm giảm tính bazơ của
nhóm amide và làm tăng tính axit của nhóm hydroxyl.
-
muối sắt (III) cho màu tím.
Đu , thêm nước thì không có

kết tủa vì p-aminophenol tạo thành tan trong axit. Thêm thuốc thử kali dicromat
thì có kết tủa màu tím khác với phenacetin là không chuyển sang đỏ.
Quá trình xảy ra chủ yếu là:
HO NHCOCH
3
HCl
t
O
HO NH
2
K
2
Cr
2
O
7
[O]
O NH

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

Đun nóng
.
Tổng hợp
c của paracetamol là một hệ thống liên kết đôi rộng rãi:
cặp eclectron tự do của nguyên tử oxi trong nhóm OH, đám mây của vòng
benzen, cặp electron tự do của nguyên tử nitơ chứa nhóm NH, quỹ đạo p trong
nhóm CH
3
và cặp electron tự do của nguyên tử C trong nhóm CO

. Sự có mặt của hai nhóm hoạt tính cũng làm cho vòng benzen
phản ứng lại với các chất thay thế có ái lực. Khi các nhóm thay thế là đoạn
mạch thẳng ortho và para đối với mỗi cái khác, tất cả các vị trí trong vòng đều
ít nhiều được hoạt hóa như nhau. Sự liên kết cũng làm giảm đáng kể tính bazơ
của oxi và nitơ, khi tạo ra các hydroxyl có tính axit.
Paracetamol được tổng hợp theo 4 bước từ nguyên liệu đầu là phenol:
- Phenol được nitro hóa bởi axit sunfuric và natri nitrit tạo ra hỗn hợp 2
đồng phân o, p-nitro phenol.

- Đồng phân para được tách ra khỏi đồng phân ortho bằng phản ứng
thủy phân.
- Khử para-nitro phenol bằng NaBH
4

para-aminophenol.
- Para-aminophenol phản ứng với anhidrit axetic cho ra paracetamol.

Đem kết tinh lại paracetamol trong hỗn hợp etanol-nước.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

1.1.1.3. Dược lý cơ chế tác dụng
Paracetamol là chất chuyển hóa có hoạt tính của phenacetin, là thuốc
giảm đau - hạ sốt hữu hiệu có thể thay thế aspirin; tuy vậy, khác với aspirin,
paracetamol không có hiệu quả điều trị viêm. Với liều ngang nhau tính theo
gam, paracetamol có tác dụng giảm đau và hạ sốt tương tự như aspirin.
Paracetamol làm giảm thân nhiệt ở người bệnh sốt, nhưng hiếm khi làm giảm
thân nhiệt ở người bình thường. Thuốc tác động lên vùng dưới đồi gây hạ nhiệt,
tỏa nhiệt tăng do giãn mạch và tăng lưu lượng máu ngoại biên.
Paracetamol với liều điều trị, ít tác động đến hệ tim mạch và hô hấp,
không làm thay đổi cân bằng axit - bazơ, không gây kích ứng, xước hoặc chảy

máu dạ dày như khi dùng salixylat, vì paracetamol không tác dụng trên
xyclooxygenat (COX) toàn thân, chỉ tác động đến xyclooxygenat
prostaglandin của hệ thần kinh trung ương. Paracetamol không có tác dụng trên
tiểu cầu hoặc thời gian chảy máu.
Khi dùng quá liều paracetamol, một chất chuyển hóa là N-axetyl-
benzoquinonimin gây độc nặng cho gan. Liều bình thường, paracetamol dung
nạp tốt, không có nhiều tác dụng phụ như aspirin. Tuy vậy, quá liều cấp tính
(trên 10g) làm thương tổn gan gây chết người, những vụ ngộ độc và tự tử bằng
paracetamol đã tăng lên một cách đáng lo ngại trong những năm gần đây.
Paracetamol hấp thu nhanh qua ống tiêu hóa, sinh khả dụng là 80-90%,
hầu như không gắn vào protein huyết tương. Chuyển hóa lớn ở gan và một
phần nhỏ ở thận, cho các dẫn xuất glucuro thải trừ qua thận.
Cũng như các thuốc chống viêm không chứa steroide khác,
paracetamol có tác dụng hạ sốt và giảm đau, tuy nhiên lại không có tác dụng
chống viêm và thải trừ axit uric, không kích ứng tiêu hóa, không ảnh hưởng
đến tiểu cầu và đông máu.
Uống paracetamol liều cao dài ngày có thể làm tăng nhẹ tác dụng chống
đông của coumarin và dẫn chất indandion.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

Cần phải chú ý đến khả năng gây hạ sốt nghiêm trọng ở người bệnh dùng
đồng thời phenothiazin và liệu pháp hạ nhiệt.
Ở liều thông thường, paracetamol không gây kích ứng niêm mạc dạ dày,
không ảnh hưởng đông máu, không ảnh hưởng chức năng thận. Tuy nhiên, một
số nghiên cứu cho biết dùng paracetamol liều cao (trên 2000 mg/ngày) có thể
làm tăng nguy cơ biến chứng dạ dày [15].
Đôi khi xảy ra ban da và những phản ứng dị ứng khác. Thường là ban đỏ
hoặc ban mề đay, nặng hơn có thể kèm theo sốt do thuốc và thương tổn niêm
mạc. Người bệnh mẫn cảm với salixylat hiếm khi mẫn cảm với paracetamol và
những thuốc có liên quan.

Ở một số ít trường hợp riêng lẻ, paracetamol đã gây giảm bạch cầu trung
tính, giảm tiểu cầu và giảm toàn thể huyết cầu.
1.1.1.4. Dạng thuốc
- Chế phẩm viên nén: Paracetamol, Panadol, Donodol…
- Chế phẩm viên đạn: Efferalgan, Panadol…
- Chế phẩm viên sủi: Efferalgan, Donodol, Panadol…
- Chế phẩm gói bột Efferalgan.
- Chế phẩm dạng bột tiêm: Pro-Dafalgan 2g proparacetamol.
- Chế phẩm dạng dung dịch uống.
- Các chế phẩm kết hợp với các thuốc khác.
1.1.2. Chlorpheniramine
1.1.2.1. Giới thiệu chung
Chlorpheniramine thường được bán trên thị trường ở dạng chlorpheniramine
maleate là thế hệ đầu tiên alkylamin kháng histamin được sử dụng trong dự phòng
các triệu chứng của dị ứng các điều kiện như viêm mũi và nổi mề đay. Tác dụng an
thần của nó là tương đối yếu so với các thuốc kháng histamin thế hệ đầu tiên.
Clopheninamin maleat là một trong những thuốc kháng histamin thường được sử
dụng trong thực tế thú y động vật nhỏ. Nói chung clopheninamin maleat không được
chỉ định như một thuốc chống trầm cảm hoặc lo âu [14, 26].
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

Clopheninamin maleat là một phần của một loạt các thuốc kháng histamin bao
gồm pheniramin (Naphcon) và các dẫn xuất halogen hóa của nó và những chất khác
bao gồm fluorpheninamin, dexclorpheninamin (Polaramin), brompheniramin
(Dimetapp), dexbrompheninamin (Drixoral), desclorpheninamin, dipheninamin (còn
gọi là triprolidin với tên thương mại Actifed ) và iotpheninamin.
Clopheninamin maleat là một kháng histamin có rất ít tác dụng an thần.
Như hầu hết các kháng histamin khác, clopheninamin maleat cũng có tác dụng
phụ chống tiết acetylcholin, nhưng tác dụng này khác nhau nhiều giữa các cá
thể.

Tác dụng kháng histamin của clopheninamin maleat thông qua phong bế
cạnh tranh các thụ thể H1 của các tế bào tác động.
Clopheninamin maleat có công thức phân tử là: C
16
H
19
ClN
2
.C
4
H
4
O
4
.
Công thức cấu tạo


Tên IUPAC: 3-(4-clorophenyl)- N , N -dimethyl- 3 - (4-clorophenyl) - N,
N-dimethyl- 3-pyridin-2-yl-propan-1-amine 3-pyridin-2-YL-propan-1-amin.
Khối lượng mol phân tử: 390,87 (g/mol).
1.1.2.2. Tính chất
Clopheninamin maleat là bột tinh thể trắng, không mùi. Tan trong
nước pH = 4-5; etanol 96 %, cloroform; ít tan trong ete, benzen.
Nhiêt độ nóng chảy: 132-135
0
C.
Độ tan trong nước: 0,55 g/100 mL ở 20
0
C.

Clopheninamin maleat chuyển hóa nhanh và nhiều. Các chất chuyển hóa
gồm có desmethyl - didesmethyl- chlorpheniramine và một số chất chưa được
xác định, một hoặc nhiều chất trong số đó có hoạt tính.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

1.1.2.3. Dược lý và cơ chế tác dụng
Clopheninamin maleat hấp thu tốt khi uống và xuất hiện trong huyết
tương trong vòng 30 - 60 phút. Nồng độ đỉnh huyết tương đạt được trong
khoảng 2,5 đến 6 giờ sau khi uống. Khả dụng sinh học thấp, đạt 25 - 50%.
Khoảng 70% thuốc trong tuần hoàn liên kết với protein. Thể tích phân bố
khoảng 3,5 lít/kg (người lớn) và 7 - 10 lít/kg (trẻ em).
Nồng độ clopheninamin maleat trong huyết thanh không tương quan với
tác dụng kháng histamin vì còn một chất chuyển hóa chưa xác định cũng có tác
dụng.
Thuốc được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng không đổi hoặc
chuyển hóa, sự bài tiết phụ thuộc vào pH và lưu lượng nước tiểu. Chỉ một
lượng nhỏ được thấy trong phân. Thời gian bán thải là 12 - 15 giờ ở người bệnh
suy thận mạn kéo dài tới 280 - 330 giờ. Một số viên nén clopheninamin maleat
được bào chế dưới dạng tác dụng kéo dài, dưới dạng viên nén 2 lớp. Lớp ngoài
được hòa tan và hấp thu giống như viên nén thông thường. Lớp trong chỉ được
hấp thu sau 4 - 6 giờ. Tác dụng của những viên nén kéo dài bằng tác dụng của
hai viên nén thông thường, uống cách nhau khoảng 6 giờ.
Hiện nay, clopheninamin maleat thường được phối hợp trong một số chế
phẩm bán trên thị trường để điều trị triệu chứng ho và cảm lạnh. Tuy nhiên,
thuốc không có tác dụng trong điều trị triệu chứng nhiễm virus.
Etanol hoặc các thuốc an thần gây ngủ có thể tăng tác dụng ức chế hệ
thần kinh trung ương của clopheninamin maleat. Clopheninamin maleat ức chế
chuyển hóa phenytoin và có thể dẫn đến ngộ độc phenytoin.
Liều gây chết của clopheninamin maleat khoảng 25 - 50 mg/kg thể trọng.
Những triệu chứng và dấu hiệu quá liều bao gồm: kích thích nghịch thường hệ

thần kinh trung ương, loạn tâm thần, cơn động kinh, ngừng thở, co giật, tác
dụng chống tiết axetylcholin, phản ứng loạn trương lực và trụy tim mạch, loạn
nhịp.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

Ðiều trị triệu chứng và hỗ trợ chức năng sống, cần chú ý đặc biệt đến
chức năng gan, thận, hô hấp, tim và cân bằng nước, điện giải.
Khi gặp hạ huyết áp và loạn nhịp, cần được điều trị tích cực. Có thể điều
trị co giật bằng tiêm tĩnh mạch diazepam hoặc phenytoin và phải truyền máu
trong những ca nặng.
1.1.2.4. Dạng thuốc
- Chế phẩm viên nén: Coldacmin, Panactol enfant, Tro-padol-Flu, Triam-Fort
- Chế phẩm viên đạn: Calmezin, Amecol C, Coldacmin, Corypadol
- Chế phẩm siro: Dibigen
- Chế phẩm gói bột: ACE, Babyplex, Pamin
- Các chế phẩm kết hợp với thuốc khác.
1.1.3. Phenylephin hydroclorit
1.1.3.1. Giới thiệu chung
Phenylephin hydroclorit là một loại thuốc giảm sung huyết trong điều trị
bệnh viêm mũi dị ứng theo mùa và cảm. Phenylephin hydroclorit có tác dụng giãn
phế quản và có trong một số thuốc dùng trong điều trị bệnh hen phế quản và viêm
phế quản mạn. Trong dạng thuốc nhỏ mắt, phenylephin hydroclorit được dùng để
làm giãn đồng tử lúc khám (soi đáy mắt) hay phẫu thuật mắt [12].
Công thức phân tử: C
9
H
13
NO
2
. HCl

Khối lượng mol phân tử: 203,67(g/mol)

Tên hóa học: (-) - m -Hydroxy-α-[(methyl-amino) metyl] benzyl alcohol
hydrochloride hay còn gọi là phenylephin hydroclorit.


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

1.1.3.2. Tính chất
Phenylephin hydroclorit là loại thuốc cường giao cảm
1
(
1
-adrenergic) có tác dụng trực tiếp lên các thụ thể,
1
-adrenergic làm co
mạch máu và làm tăng huyết.
Cơ chế tác dụng -adrenergic của phenylephin hydroclorit là do ức chế
sự sản xuất AMP vòng (AMP: xyclic adenosin - 3’, 5’- monophotphat) do ức
chế enzym adenyl xyclat, trong khi tác dụng -adrenergic là do kích thích hoạt
tính adenyl xyclat.
Phentolamin và thuốc chẹn alpha-adrenergic: tác dụng tăng huyết áp của
phenylephin hydroclorit sẽ giảm, nếu trước đó đã dùng thuốc chẹn alpha-
adrenergic như phentolamin mesylat. Phentolamin có thể được dùng để điều trị
tăng huyết áp do dùng quá liều phenylephin hydroclorit.
Các phenothiazin (như clopromazin): các phenothiazin cũng có một số tác
dụng chẹn alpha-adrenergic; do đó, dùng một phenothiazin từ trước có thể làm giảm
tác dụng tăng huyết áp và thời gian tác dụng của phenylephin hydroclorit. Khi huyết
áp hạ do dùng quá liều phenothiazin hoặc thuốc chẹn alpha-adrenergic, có thể phải
dùng phenylephin hydroclorit liều cao hơn bình thường.

Monoaminoxidat (MAO): tác dụng kích thích tim và tác dụng tăng huyết áp
của phenylephin hydroclorit được tăng cường, nếu trước đó đã dùng thuốc ức chế
MAO là do chuyển hoá phenylephin hydroclorit bị giảm đi. Tác dụng kích thích tim
và tác dụng tăng huyết áp sẽ mạnh hơn rất nhiều nếu dùng phenylephin hydroclorit
dạng uống so với dạng tiêm, vì sự giảm chuyển hoá của phenylephin hydroclorit ở
ruột làm tăng hấp thu thuốc. Vì vậy, không được dùng phenylephin hydroclorit
uống phối hợp với thuốc ức chế MAO [12].
Pilocarpin là thuốc co đồng tử, có tác dụng đối kháng với tác dụng giãn
đồng tử của phenylephin hydroclorit. Sau khi dùng phenylephin hydroclorit
làm giãn đồng tử để chẩn đoán mắt xong, có thể dùng pilocarpin để mắt phục
hồi được nhanh hơn.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

Với guanethidin: dùng phenylephin hydroclorit cho người bệnh đã có
một thời gian dài uống guanethidin, khả năng gây giãn đồng tử của
phenylephin hydroclorit tăng lên nhiều và huyết áp cũng tăng lên rất mạnh.
Thời gian bán hủy: 2,1 đến 3,4 giờ.
1.1.3.3. Dược lý và cơ chế tác dụng
Phenylephin hydroclorit gây nhịp tim chậm do phản xạ, làm giảm thể
tích máu trong tuần hoàn, giảm lưu lượng máu qua thận cũng như giảm máu
vào nhiều mô và cơ quan của cơ thể.
Ở liều điều trị, phenylephrine hydrochloride thực tế không có tác dụng
kích thích trên thụ thể -adrenergic của tim (thụ thể
1
-adrenergic); nhưng ở liều
lớn, có kích thích thụ thể -adrenergic. Phenylephin hydroclorit không kích thích
thụ thể -adrenergic của phế quản hoặc mạch ngoại vi (thụ thể
2
-adrenergic). Ở liều điều trị, thuốc không có tác dụng trên hệ thần kinh trung
ương.

Phenylephin hydroclorit cũng có tác dụng gián tiếp do giải phóng
norepinephrin từ các nang chứa vào tuần hoàn. Thuốc có thể gây quen thuốc
nhanh, tức là tác dụng giảm đi khi dùng lặp lại nhiều lần, nhưng nhà sản xuất
cho là không gây quen thuốc nhanh [12].
Phenylephin hydroclorit có thể dùng đường toàn thân. Trước đây, thuốc
đã được dùng để điều trị sốc sau khi đã bù đủ dịch để nâng huyết áp, nhưng
hiệu quả chưa được chứng minh và có thể còn gây hại cho người bệnh.
Norepinephin, metaraminol thường được ưa dùng hơn, nhất là khi cần kích
thích cơ tim, đặc biệt trong sốc do nhồi máu cơ tim, nhiễm khuẩn huyết hoặc tai
biến phẫu thuật. Tuy vậy, phenylephin hydroclorit có thể có ích khi không cần
phải kích thích cơ tim như trong điều trị hạ huyết áp do gây mê bằng
xyclopropan, halothan hoặc các thuốc khác dễ gây loạn nhịp tim.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

Phenylephin hydroclorit cũng đã được dùng để dự phòng và điều trị hạ huyết
áp do gây tê tuỷ sống, nhưng có người cho là không nên dùng các thuốc chủ vận -
adrenergic thuần tuý, vì có thể làm giảm lưu lượng máu về tim.
Dùng phenylephin hydroclorit để điều trị hạ huyết áp trong khi gây mê
cho sản phụ còn tranh cãi, vì có thể điều trị bằng bù đủ dịch và thay đổi tư thế
người bệnh để tử cung không đè lên tĩnh mạch chủ dưới. Nếu cần dùng thuốc
để nâng huyết áp, thường ephedrin được ưa dùng hơn.
Phenylephin hydroclorit cũng đã được dùng để điều trị cơn nhịp nhanh
kịch phát trên thất, đặc biệt khi người bệnh bị hạ huyết áp hoặc sốc, nhưng một
thuốc kháng cholinesterat tác dụng ngắn (thí dụ edrophonium clorit) thường
được ưa dùng vì an toàn hơn.
Phenylephin hydroclorit có thể dùng tại chỗ với các dung dịch có nồng
độ khác nhau từ đậm đặc (nồng độ từ 2,5% trở lên) đến loãng (nồng độ 0,125%
- 0,5%) .
Khi nhỏ vào niêm mạc mắt, phenylephin hydroclorit tác động trực tiếp
trên thụ thể -adrenergic ở cơ giãn đồng tử làm co cơ này, nên đồng tử giãn

rộng; tác động nhẹ đến thể mi, nên không làm liệt thể mi; tác động đến cơ vòng
mi, nên làm giảm sụp mi trong hội chứng Horner hoặc Raeder; có thể làm giảm
nhãn áp ở mắt bình thường hoặc bị glôcôm góc mở do thuỷ dịch thoát ra tăng
hoặc do giảm sản xuất thuỷ dịch. Phenylephin hydroclorit còn làm co các mạch
máu, nên làm giảm sung huyết ở kết mạc.
Khi nhỏ vào niêm mạc mũi, phenylephin hydroclorit gây co mạch tại
chỗ, nên làm giảm sung huyết mũi và xoang do cảm lạnh.
Phenylephin hydroclorit hấp thụ rất bất thường qua đường tiêu hoá, vì bị
chuyển hoá ngay trên đường tiêu hoá. Vì thế, để có tác dụng trên hệ tim mạch,
thường phải tiêm. Sau khi tiêm tĩnh mạch, huyết áp tăng hầu như ngay lập tức
và kéo dài 15 – 20 phút. Sau khi tiêm bắp, huyết áp tăng trong vòng
10 – 15 phút và kéo dài từ 30 phút đến 1 – 2 giờ.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

Khi hít qua miệng, phenylephin hydroclorit có thể hấp thu đủ để gây ra
tác dụng toàn thân. Sau khi uống, tác dụng chống sung huyết mũi xuất hiện
trong vòng 15 – 20 phút, và kéo dài 2 – 4 giờ.
Sau khi nhỏ dung dịch 2,5% phenylephin hydroclorit vào kết mạc, đồng
tử giãn tối đa vào khoảng 15 – 60 phút và trở lại như cũ trong vòng 3 giờ. Nếu
nhỏ dung dịch 10% phenylephin hydroclorit, đồng tử giãn tối đa trong vòng 10
– 90 phút và phục hồi trong vòng 3 – 7 giờ. Đôi khi phenylephin hydroclorit bị
hấp thu đủ để gây tác dụng toàn thân.
Để làm giảm sung huyết ở kết mạc hoặc ở mũi, thường dùng các dung
dịch loãng hơn (0,125 – 0,5%). Sau khi nhỏ thuốc vào kết mạc hoặc vào niêm
mạc mũi, mạch máu tại chỗ hầu như co lại ngay. Thời gian tác dụng làm giảm
sung huyết sau khi nhỏ thuốc đối với kết mạc hoặc niêm mạc mũi dao động
nhiều, từ 30 phút đến 4 giờ.
Phenylephin hydroclorit trong tuần hoàn, có thể phân bố vào các mô,
nhưng còn chưa xác định được thuốc có phân bố được vào sữa mẹ không.
Phenylephin hydroclorit bị chuyển hoá ở gan và ruột nhờ enzym

monoaminoxidat [26].
1.1.3.4. Dạng thuốc
- Chế phẩm viên nén: Decolgen, Rhumenol Plus, Andol S
- Chế phẩm viên đạn: Preparatiom-H-S
- Chế phẩm siro: Osacuf, Pamagin-C
- Dạng dung dịch tiêm: Phenylephrine
- Các chế phẩm kết hợp với thuốc khác.
1.2. Các định luật cơ sở của sự hấp thụ ánh sáng
1.2.1. Định luật Bughe - Lămbe – Bia
.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

Độ hấp thụ qua
và bề dày lớp dung dịch mà ánh sáng truyền qua.
Phương trình toán học biểu diễn định luật Bughe - Lămbe - Bia
A = . b. C (1.1)
Trong đó :
A : độ hấp thụ quang của dung dịch ở bước sóng (A không có
thứ nguyên).
: hệ số hấp thụ mol phân tử của cấu tử tại bước sóng .
b: bề dày lớp dung dịch (cm).
C: nồng độ của cấu tử trong dung dịch (mol/lít).
Định luật Bughe – Lămbe – Bia là sự tổ hợp của hai định luật thứ nhất và
thứ hai của sự hấp thụ ánh sáng.
1.2.2. Định luật cộng tính
Định luật cộng tính là một sự bổ sung quan trọng cho các định luật hấp
thụ ánh sáng vừa xét. Định luật cộng tính là cơ sở định lượng cho việc xác định
nồng độ của hệ trắc quang nhiều cấu tử.
Bản chất của định luật cộng tính là sự độc lập của đại lượng độ hấp
thụ quang của một chất riêng biệt khi có mặt của các chất khác có sự hấp thụ

ánh sáng riêng.
Biểu diễn tính cộng tính về độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn hợp
chứa n cấu tử tại bước sóng bằng phương trình toán học:
n
λ 1,λ 2,λ i,λ n,λ i,λ
i=1
A =A +A + +A + +A = A
(1.2)
Trong đó :
A : độ hấp thụ ánh sáng của dung dịch hỗn hợp chứa n cấu tử ở
bước sóng .
A
i,
: độ hấp thụ ánh sáng của cấu tử thứ i ở bước sóng ; n là số
cấu tử hấp thụ ánh sáng có trong hỗn hợp ; với i = 1 n.
Từ (1.1) có thể viết lại phương trình (1.2) như sau :
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu


n
λ 1,λ 1 2,λ 2 n,λ n i,λ i
i=1
A=ε .b.C +ε .b.C + +ε .b.C = ε .b.C
(1.3)
Định luật cộng tính được phát biểu như sau: “Ở một bước sóng đã cho độ
hấp thụ quang của một hỗn hợp các cấu tử không tương tác hóa học với nhau
bằng tổng độ hấp thụ quang của các cấu tử riêng biệt ở cùng bước sóng này”.
1.2.3. Những nguyên nhân làm cho sự hấp thụ ánh sáng của dung dịch
không tuân theo định luật Bughe – Lămbe – Bia
Xuất phát từ biểu thức của định luật Bughe – Lămbe – Bia A= f( , b, C)

nghĩa là độ hấp thụ quang A là hàm số của ba biến:
). Do đó
mọi sự sai lệch của các tham số này đều có thể đưa đến làm sai lệch quy luật hấp
thụ quang, gây , bao gồm:
- .
- Các điều kiện đo quang như: bề dày cuvet, độ trong suốt của bề mặt
cuvet không thật đồng nhất, bề mặt cuvet gây các hiện tượng quang học phụ
như tán xạ, hấp thụ
- Sự có mặt của các chất điện giải lạ trong dung dịch màu làm biến dạng
các phần tử hoặc các ion phức màu làm ảnh hưởng đến sự hấp thụ ánh sáng của
các tiểu phân hấp thụ ánh sáng.
- Hiệu ứng solvat hóa: sự solvat hóa (hay hydrat hóa) làm giảm nồng độ các
phần tử dung môi tự do, do đó làm thay đổi nồng độ của dung dịch màu và làm
ảnh hưởng đến sự hấp thụ ánh sáng của dung dịch màu.
- Hiệu ứng liên hợp: trong một số trường hợp có sự tương tác của
chính các tiểu phân hấp thụ ánh sáng để tạo ra các tiểu phân polime làm thay
đổi nồng độ hợp chất màu.
- Ảnh hưởng pH của dung dịch: sự thay đổi nồng độ của ion H
+
(tức thay đổi
pH) của dung dịch sẽ ảnh hưởng đến sự tuân theo định luật Bughe – Lămbe – Bia
theo các trường hợp sau: