một số KIẾN THỨC CHUNG về hóa dược

-1-
CHƯƠNG 1: MỘT SỐ KIẾN THỨC CHUNG VỀ HÓA DƯỢC
1.1. Hóa dược – quá khứ, hiện tại và tương lai:
1.1.1. Mở đầu:
- Hội nghị IUPAC 1970 định nghĩa về hoá dược: HOÁ DƯỢC LÀ NGÀNH
KHOA HỌC CHUYÊN VỀ PHÁT HIỆN, SO SÁNH, PHÁT TRIỂN VÀ LÀM
SÁNG TỎ CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA CÁC HỢP CHẤT CÓ HOẠT TÍNH
SINH HỌC SỬ DỤNG TRONG PHÒNG NGỪA, ĐIỀU TRỊ BỆNH
- HOÁ DƯỢC là môn khoa học nghiên cứu về tất cả các mặt của các hợp chất hoá
học, các vật liệu sử dụng trong phòng ngừa và điều trị bệnh.
- Các mặt: Hoá học (điều chế chất), sinh học (phát hiện tác dụng), dược học (dược
lý, dược liệu, độc tính, liều dùng, tác dụng phụ,…), y học (tác dụng trị bệnh, so
sánh tác dụng, nghiên cứu cơ chế tác dụng, nghiên cứu sử dụng trong điều trị
bệnh).
- HOÁ DƯỢC bao trùm các ngành có liên quan: Hoá học, vật lý, sinh hoá, hoá lý,
dược lực, y học, vi sinh vật. Các ngành này có sự kết hợp chặt chẽ.
- Yêu cầu đối với một nhà hoá dược: am hiểu các ngành khoa học có liên quan đến
thuốc.


- Đối tượng học môn hoá dược:
+ Y, bác sĩ (dược lý: đau cái gì?, dược lực: mạnh hay yếu?)
+ Dược sĩ (hoá dược)
+ Kỹ sư, cử nhân (hoá dược và kỹ thuật tổng hợp)
- Người học hoá dược phải học:
+ Học nhóm thuốc tác dụng lên các bệnh
+ Học về bệnh (Khái niệm, nhóm thuốc trị bệnh đó)
+ Phải biết phương pháp điều chế nó (SX nguyên liệu)
CÔNG NGHIỆP DƯỢC
CÔNG NGHIỆP HOÁ
DƯỢC

CÔNG NGHIỆP BÀO CHẾ
CN SẢN XUẤT NGUYÊN
LIỆU
CN SẢN XUẤT THUỐC THÀNH
PHẨM
KĨ SƯ CN HOÁ DÝỢC
Đào tạo ở các trường ĐHKT,

ĐH TỔNG HỢP (SP)
DƯỢC SĨ
Đào tạo tại các trường ĐH
Dược
Đại học Y Dược
-2-
+ Phải biết liều tác dụng của thuốc ở khoảng nào
+ Đối với kỹ sư: phải biết công nghệ, thiết bị SX thuốc còn đối với cử nhân thì
không đòi hỏi sâu
- Tên thuốc gồm tên khoa học (IUPAC), tên riêng và tên biệt dược (do 1 công ty
hoặc 1 nước nào đó sản xuất ra 1 chế phẩm sử dụng).
- Các môn cần học trước:
+ Hoá vô cơ, hữu cơ (95% hợp chất hữu cơ có trong thuốc)
+ Các quá trình cơ bản tổng hợp hữu cơ và tổng hợp hoá dược
- Các môn cần học cho hoá dược:
+ QTCB TH hữu cơ và TH hoá dược (1,2,3)
+ Các hợp chất có hoạt tính sinh học.
+ Hoá dược và kỹ thuật bào chế.
+ Cơ chế. + XĐ cấu trúc. + PT hoá lý. + Hoá học bài thuốc.
- Mục tiêu học tập các học phần “ Hoá dược và KTTH 1, 2, 3”
+ Hiểu biết cơ bản trong nghiên cứu, sản xuất 1 hợp chất làm thuốc, hiểu biết cơ
bản về thuốc.

+ Các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng sinh học của 1 hợp chất trong việc nghiên
cứu, tìm kiếm thuốc mới.
+ Số phận của thuốc trong cơ thể.
+ Về 1 số loại bệnh chủ yếu hiện hữu với loài người và thuốc trị bệnh, phương
pháp tổng hợp, điều chế một số nhóm thuốc chủ yếu, thuốc thiết yếu sử dụng trong
phòng ngừa và điều trị bệnh.
1.1.2. Đôi nét về lịch sử phát triển của hóa dược:
- Từ 4000-5000 năm trước sử dụng thực vật để trị bệnh theo kinh nghiệm.
- Thế kỷ thứ 4 trước CN: Hippokrates (Hy Lạp) đưa muối vào sử dụng để trị bệnh.
- Thế kỷ thứ X và XI người Ba Tư đã đưa opi vào chữa ho, đưa Canhkina vào trị
sốt rét.
- Thế kỷ XVII, Canhkina vào Châu Âu, 1805: Serturner phân lập ra morphin, 1820
phân lập được quinin.
- Thế kỷ XVIII dùng cây địa hoàng (foxglobe) điều trị bệnh tim.
- Wohler 1828 tổng hợp ra cacbamit  mở đầu tổng hợp hữu cơ.
- Một loạt các thuốc ra đời:
1.1.3. Tóm tắt về tình hình phát triển và hiện trạng của ngành dược và hóa dược
Việt Nam
1. Từ thời hượng cổ đến thế kỷ thứ XVIII (kinh nghiệm, truyền miệng)
- Từ ngàn xưa
- Đời Hùng Vương (200 năm trước công nguyên)
- Hơn 1000 năm phong kiến Trung Quốc
2. Thế kỷ thứ XIII và XIX (có sách vở ghi lại)
- Chu Văn An (1292-1370): viết nhiều thuốc từ cây cỏ
- Tuệ Tĩnh (Nguyễn Bá Tĩnh): Nam Dược thần diệu: 580 vị thuốc
- Lê Hữu Trác (Hải Thượng Lãn Ông): 1720-1791: phát hiện thêm 300 vị
thuốc nam, tổng hợp thêm 2854 phương thuốc dân tộc.
-3-
3. Thời Pháp thuộc
- Thuốc Tây xâm nhập

- Đào tạo dược sĩ Đại học ở Việt Nam có từ năm 1930.
4. Sau cách mạng tháng tám
- Tự lực cánh sinh là chính, không có thuốc ngoại
- Tìm kiếm được nhiều bài thuốc, nhiều xưởng sản xuất thô sơ ra đời, các
xưởng quân dược: CaCl2, cafein, morphine, dầu long não, NaCl tiêm, bột
bó,…
5. Hoà bình lập lại
- Hà Nội, Hải Phòng có 40 hiệu thuốc tư, toàn miền Bắc có khoảng 1000 đại
lý thuốc Tây.
- 1958: hình thành nền công nghiệp sản xuất dược phẩm.
- 1961: thành lập 1 số nhà máy, xí nghiệp: XN Hoá dược-Thuỷ tinh, các XN
dược TW-1,2,3.
- 1964: Đại học Dược tách khỏi Đại học Y-Dược Hà Nội, Viện kiếm nghiệm,
Viện Dược liệu được thành lập
6. Thời kỳ chiến tranh phá hoại miền Bắc
- Các XN dược phẩm phân tán, hình thành các XN địa phương, mỗi tỉnh có 1
XN
- Nhiệm vụ ngành dược lúc đó: phục vụ chiến tranh
- Đặc thù của ngành: phân phối thuốc viện trợ.
7. Thời kỳ sau chiến tranh chống Mỹ đến năm 1990 (1975-1990)
- Khôi phục các XN TW và phát triển các XN địa phương: XN-1, XN-2,
XN-3,XN-5, XN-21, XN-22, XN-23,…
- 61 tỉnh thành đều có XN. Bào chế các loại thuốc đơn giản từ nguyên liệu
nhập ngoại.
- Các nguyên liệu có thể sản xuất: + Các thuốc vô cơ: Al(OH)3, BaSO4,
MgSO4, NaCl,…
+ Các tinh dầu (chàm, khuynh diệp, dầu bạc hà, quế, dầu sả,…)
+ Chiết xuất một số hoạt chất từ dược liệu (morphine, tetrahidropalmatine,
palmatine, berberine, phytine, rutine, Camphor,…)
+ Một số thuốc hữu cơ đơn giản: etanol, ete mê, cloroform, paracetamol,…)

8. Trong thời kì mở cửa 1990 đến năm 2003
- Kinh tế thị trường định hướng xã hội chủ nghĩa
- Đến năm 2002 toàn quốc đã có hơn 35.000 quầy bán lẻ trong đó có khoảng
4.400 quầy thuốc doanh nghiệp nhà nước, 120 doanh nghiệp nhà nước, 400
công ty tư nhân, 28 cơ sở đầu tư nước ngoài.
- Số đơn vị tham gia SX nguyên liệu: XN Hoá dược, viện dược liệu, công ty
dược liệu TWI,…
- Số hoạt chất nhập khẩu 384, SX nguyên liệu trong nước chưa chiếm đến
5% trong đó có berberin, tetrahidropalmatine, một số đông dược,…
- Năm 2002 SX 6184 biệt dược (từ 384 hoạt chất), nhập thành phẩm 4743
mặt hàng (từ 864 hoạt chất).
-4-
9. Thời kỳ 2004 đến 2010, dự định
- Cơ quan quản lý ngành CN Hoá dược thay đổi Bộ Y tế  Bộ Công Nghiệp.
- 2004 đến nay: SX hoá dược chuyển cho Bộ Công thương.
- 2005: thành lập chương trình trọng điểm quốc gia về phát triển Hoá dược.
- Mục tiêu đầu tư của Bộ Công Nghiệp:
+ Xây dựng nhà máy SX kháng sinh -lactam (phía Bắc, 80 triệu USD).
+ Xây dựng nhà máy hoá dược vô cơ và tá dược thông thường tại Việt Trì (5
triệu USD).
+ Xây dựng nhà máy liên doanh SX hoá dược tại Hà Nội (20 triệu USD).
+ Xây dựng nhà máy liên doanh SX tá dược (miền Trung, 10 triệu USD).
+ Xây dựng nhà máy chiết xuất dược liệu ở miền Bắc (10 triệu USD).
1.1.4. Các vấn đề và tình hình nghiên cứu hóa dược trên thế giới hiện nay:
- Cách đây khoảng 60-70 năm, bệnh viêm não, bệnh tim, bệnh phổi, các bệnh
nhiễm khuẩn vô phương cứu chữa nhưng sau khi tìm ra các sunfamit, sau
đó là các kháng sinh nấm thì tỷ lệ người chết được khống chế.
- Hiện có khoảng 3000 hoạt chất  10.000 biệt dược nhưng thực tế vẫn
chưa đáp ứng được cho chữa bệnh. Vì hiện tồn tại 30.000 loại bệnh nhưng
thuốc chỉ trị được khoảng 1/3 trong các loại bệnh đó.

- Các thuốc kháng virus, thuốc trị AIDS, thuốc ung thư, thuốc thần kinh TW,
huyết áp (đặc biệt là huyết áp thấp), các thuốc về miễn dịch, về da là một áp
lực cho việc điều trị bệnh, gần đây là bệnh SARS.
1.1.5. Điều chế thuốc:
Hướng sản xuất thuốc:
- Hiện tại 75-80% thuốc chữa bệnh sản xuất theo phương pháp hoá học cổ điển.
- Câu hỏi đặt ra là trong tương lai sẽ điều chế ra thuốc chữa bệnh bằng
phương pháp nào? Công nghệ sinh học hay vẫn dùng phương pháp hoá
học?
 Đại đa số các nhà khoa học lẫn nhà sản xuất vẫn cho rằng trong tương lai,
phương pháp hoá học chiếm ưu thế.
1.1.6. Những thách thức trong điều trị bệnh , chí phí ngày một tăng:
- Những thành tựu trong sản xuất thuốc chữa bệnh là điều không thể chối cãi.
- Các tranh cãi chủ yếu về tác dụng phụ của thuốc đặc biệt là sau sự kiện xảy
ra cách đây hơn 40 năm về biệt dược Contergan: thuốc an thần gây ngủ
(gây khuyết tật uống khi có thai)  trước lúc đưa thuốc vào sử dụng cần
phải kiểm tra, thử nghiệm chặt chẽ, nghiêm ngặt  kinh phí cho nghiên
cứu và phát triển tăng dù rằng tỷ lệ chết do thuốc thấp so với các tai nạn
khác.
- Chi phí NC và PT thuốc mới 150-200 triệu USD. Thời gian 4-11 năm 
chi phí NC và PT tăng.
- Mâu thuẫn thời gian kéo dài, chi phí tăng nhưng thời gian lưu hành thuốc
thì ngắn lại so với nhu cầu thuốc mới, tốt hơn ngày càng tăng.
- Mỗi thời kỳ khác nhau, nhu cầu tiêu thụ loại thuốc một khác nhau.

-5-
1.2. Các yếu tố hóa lý và cấu trúc hóa học ảnh hưởng đến tác dụng sinh học
1.2.1. Liên quan cấu trúc hóa học và tác dụng sinh học:
Trước hết từ cây cỏ làm thuốc phân lập ra các hợp chất có hoạt tính tác dụng 
tìm mối liên hệ giữa cấu trúc hoá học và tác dụng sinh học  bộ khung có tác

dụng hoặc nhóm chức có tác dụng  tìm kiếm thuốc mới có tác dụng hoàn thiện
hơn dựa trên việc thay đổi bộ khung hoặc thay đổi nhóm chức (thay đổi độ hoà tan,
mùi vị, giảm độc tính).
Mối quan hệ cấu trúc – tác dụng chỉ mang tính tương đối nên cho đến nay vẫn
chưa thể áp dụng được một cách chắc chắn. Hiện nay có đưa máy tính vào việc
tính toán, thiết kế thuốc mới nhưng vẫn đang trong thời kỳ mò mẫm, thử nghiệm.
1.2.2. Liên quan tính chất vật lý và hoạt tính sinh học:
- Đầu thế kỷ XX người ta nhận thấy được liên quan giữa tính chất vật lý của các
hợp chất với tác dụng sinh học của chúng.
- Tính chất vật lý đóng vai trò hết sức quan trọng trong việc hấp thu, gắn kết, phân
bố, thải trừ thuốc.
- Theo Ehrlich: thuốc tác dụng tới các tế bào bằng các phản ứng hoá học, bằng các
liên kết hoá học (VanderWalls, liên kết lưỡng cực - lưỡng cực, lưỡng cực – ion,
liên kết hidro, liên kết ion, liên kết đồng hoá trị). Liên kết có thể thuận nghịch, cân
bằng. Các thuốc khác nhau gắn kết vào 1 loại thụ thể cũng khác nhau.
Ví dụ: nalorphine gắn kết vào thụ thể giảm đau mạnh hơn morphine rất nhiều nên
để cho nồng độ hấp thu được giống nhau trên thụ thể giảm đau thì cần một lượng
morphine gấp 40 lần so với nalorphine.
1.2.3. Vai trò của đẳng cấu điện tử và đẳng cấu điện tử sinh học trong nghiên cứu
thuốc:
- Lợi ích: Đẳng cấu điện tử (isosteric), đẳng cấu điện tử sinh học (bio-isosteric)
giúp ích cho việc nghiên cứu tìm ra những thuốc mới có tác dụng như chất chủ vận
(chất có tác dụng chính) hoặc tác dụng đối kháng.
- Đẳng cấu điện tử, đẳng cấu điện tử sinh học là gì? Là việc thay thế một nguyên
tử hoặc một nhóm nguyên tử của một chất ban đầu nào đó bằng một nguyên tử
hoặc một nhóm nguyên tử có cấu hình không gian và cấu trúc điện tử tương tự nhờ
thế tạo ra hợp chất có tác dụng vật lý, hoá học, sinh học tương tự hoặc có tác dụng
đối kháng với chất đầu.
- Khái niệm đẳng cấu điện tử được Lang muir đưa ra năm 1919. Thuyết cấu tạo
phân tử là hình thức mới tiếp cận với đẳng cấu điện tử. Với các nhà Hoá dược,

đẳng cấu điện tử là phương tiện quan trọng để nghiên cứu tìm các thuốc mới.
- Phương pháp mới để điều chế một chất có đẳng cấu điện tử sinh học sinh học là
tạo ra các hợp chất có các nhóm thế tương đương nhau, có cấu trúc giống nhau, có
tính chất vật lý, hoá học giống như nhau  tác dụng sinh học tương đương.
1.3. Khái niệm về dược lý học:
1.3.1. Đôi nét về dược lý học
- Dược lý học: là môn khoa học nghiên cứu về thuốc và tác dụng đến các hệ sinh
học.
-6-
- Thuốc: là chất có tác dụng điều trị, dự phòng, chẩn đoán bệnh dùng cho người
hoặc động vật
- Dược lý học thực nghiệm: trên động vật
- Dược lý học lâm sàng: trên người
* Dược lý học:
- Dược lực học: nghiên cứu tác động của thuốc trên cơ thể sống. Tác dụng chính,
tác dụng phụ.
- Dược động học: nghiên cứu tác động của cơ thể đến thuốc. Số phận của thuốc
trong cơ thể.
- Dược lý thời khác: ảnh hưởng của nhịp sinh học trong ngày, trong năm.
- Dược lý di truyền: tính cảm thụ của từng cá thể, gia đình chủng tộc do tính di
truyền.
- Dược lý cảnh giác: nghiên cứu, đánh giá 1 cách có hệ thống các độc hại liên
quan đến việc dùng thuốc của cộng đồng.
Trong phạm vi chương trình chúng ta chỉ nghiên cứu về Dược lực học và
Dược động học để có khái niệm cơ bản về số phận của thuốc trong cơ thể.
- Vận chuyển thuốc vào cơ thể
- Hấp thu
- Phân bố
- Chuyển hoá, tác dụng
- Thải trừ

Nhằm định hướng kết hợp công tác nghiên cứu tìm kiếm thuốc mới cũng như điều
chế các hợp chất làm thuốc, những hợp chất có hoạt tính sinh học.
1.3.2. Số phận của thuốc trong cơ thể

1.3.2.1. Hấp thu của thuốc







3 yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu
1.3.2.1.1. Cấu tạo và đặc trưng của màng sinh học
- Cấu tạo: Màng sinh học có cấu tạo bằng lớp lipit với hai hàng phân tử, có cấu
trúc mềm, thể lỏng đặc quánh, có các anbumin vận chuyển được qua màng.
- Đặc trưng của màng: Có khả năng nhanh chóng thay đổi cấu trúc, các phân tử
anbumin như đang bơi được trong màng, cấu trúc không gian biến đổi tới mức là
trong màng tạo thành những rãnh để các phân tử có kích thước nhỏ, các chất hoà
tan, các ion có thể đi qua được. Thụ thể hoặc enzym có thể bám được vào.
1.3.2.1.2. Tính chất hoá lý của phân tử thuốc và tác dụng pH tới sự hấp thu
- Sự vận chuyển của thuốc qua màng phụ thuộc vào:
Thuốc Máu
Tế bào
Nơi tác dụng
Hấp thu
Phân phối
Màng sinh học
-7-
+ Cấu tạo lipit của màng.

+ Hệ số phân bố lipit-nước.
- Mức độ ion hoá ảnh hưởng đến hệ số phân bố lipit-nước. Mức độ ion hoá được
biểu thị bằng hằng số phân ly Kd. Mối liên hệ giữa Kd và pH được Henderson –
Hasselbach tính như sau:
+ Với trường hợp axit:

+ Với trường hợp bazơ:




Trong đó pKd = -log Kd; Kd là hằng số phân ly.
1.3.2.1.3. Cơ chế vận chuyển của thuốc qua màng sinh học
a. Khuyếch tán thụ động: Thuốc khuyếch tán qua màng nhờ chênh lệch nồng độ,
thuốc chuyển từ nồng độ cao đến nồng độ thấp qua màng lipit, từ bên ngoài vào
bên trong.
b. Lọc
- Độ chênh lệch áp suất giữa hai phía của màng sinh học tạo ra quá trình lọc. Áp
lực để lọc là do huyết áp.
- Đường kính lỗ xốp khoảng 7A
0
, với đường kính này các phân tử có trọng lượng
<100 đơn vị mới đi qua được, các phân tử có phân tử lượng > 100 đơn vị thì đi
qua các khe hở mà không qua được màng tế bào.
- Kết quả lọc phụ thuộc vào đường kính ống dẫn, vào bậc thang thuỷ tĩnh, vào sự
điện hoá hoặc sự thẩm thấu qua màng.
c. Vận chuyển tích cực
- Vận chuyển xảy ra không dựa vào chênh lệch nồng độ mà cần tới năng lượng.
Hình thức vận chuyển này được hình thành trong việc vận chuyển các chất nội
sinh (các phân tử đường, các axit amin, các nucleic tiền chất) và chỉ đặc hiệu cho

loại vận chuyển các loại chất này.
- Chỉ các chất thuốc có cấu trúc giống như các hợp chất nội sinh mới tham gia
được vào quá trình vận chuyển tích cực.
- Thành phần trong vận chuyển loại này là chất mang – có ái lực cao với thuốc, tạo
phức với thuốc, dẫn dắt thuốc từ bên này màng sang bên kia màng, sau đó lại nhả
thuốc ra và quay trở lại làm tiếp tục nhiệm vụ.
- Đặc trưng của vận chuyển tích cực là gắn kết chọn lọc thông qua chất mang, vận
chuyển một chiều, có tính bão hoà, có tính cạnh tranh và ức chế (có cấu trúc gần
giống nhau có thể tranh chấp với nhau).
- Năng lượng cho quá trình vận chuyển này do ATP cung cấp.
d. Khuyếch tán thuận lợi
- Đặc tính đặc trưng của khuyếch tán thuận lợi gần giống như quá trình vận
chuyển tích cực (thông qua chất mang, gắn kết chọn lọc đặc hiệu, có tính bão hoà),
pKd = pH + log
axit ko phan ly
axit ion hoa
pKd = pH + log
bazo ion hoa
bazo ko phan ly
-8-
duy chỉ khác là vận chuyển theo hướng gradient nồng độ và không có nhu cầu
năng lượng.
- Chất mang là các anbumin. Hiệu suất vận chuyển này lớn hơn khuyếch tán thụ
động.
e. Vận chuyển cặp ion: Các phân tử có độ ion hoá cao (các amoni bậc 4) có hệ số
phân bố lipit-nước thấp, có mức độ hấp thu qua dạ dày nhỏ, không vận chuyển
theo cơ chế a,b,c,d kể trên. Các phân tử thế này tạo ra phức-cặp ion với chất nhầy
của kênh dinh dưỡng. Nhờ vậy mà vận chuyển được qua màng bằng khuyếch tán
thụ động.
1.3.2.2. Các vị trí hấp thu của thuốc

Thuốc được đưa vào cơ thể qua nhiều vị trí hấp thu khác nhau. Sau đây là
các vị trí chủ yếu:
1.3.2.2.1. Hấp thu qua khoang miệng:
ở khoang miệng PH

6. Các hợp chất bazơ yếu chưa kịp phân ly.
- Uống
- Niêm mạc lưỡi ( đặt dưới lưỡi, dung dịch) nitroglyxerin, polinitrat điều trị giãn
mạch vành).
1.3.2.2.2. Hấp thu thuốc từ dạ dày:
Mạng lưới cung cấp máu dồi dào của bề mặt dạ dày là điều kiện thuận lợi
cho sự hấp thu thuốc. Dịch vị dạ dày có độ pH từ 1-2.
- các thuốc có tính bazơ cao ( pKa 4-11) khó hấp thụ qua dạ dày do hệ số phân bố
lipoit- nước giảm.
- Độ co bóp của dạ dày ảnh hưởng đến tốc độ thải trừ của thuốc ( lúc đói co bóp
lớn nhất).
- Các thuốc có tính axit sẽ hấp thụ tốt qua dạ dàydo thuốc ít bị ion hóa, hệ số phân
bố lipoit- nước cao.
1.3.2.2.3. Hấp thu thuốc qua ruột:
- Thuốc hấp thu được qua cả ruột non lẫn ruột già. Niêm mạc ruột non có bề mặt
lớn, trên niêm mạc tua tủa nhung mao. Tổng diện tích nhung mao khá lớn ( 40m
2
)
- Hệ thống ruột có pH =5-6, là môi trường thích hợp cho các thuốc có tính kiềm.
Ruột non hấp thu tốt hơn nhiều so với ruộ già.
- Trực tràng là nơi hấp thu thuốc tốt nhất của ruột già và là nơi được sử dụng để
đặt thuốc đạn, những thuốc có mùi vị khó uống hoặc những trường hợp không
uống được ( hôn mê, tắc ruột, co thắt thực quản) thì đặt trực tràng là tốt nhất, nhất
là tẻ em và người già.
- Đặt trực tràng, thuốc vẫn qua gan, thuốc di chuyển nhanh từ hậu môn vào tực

tràng, tan ở đó rồi thấm vào máu qua tĩnh mạch trực tràng.
1.3.2.2.4. Hấp thu thuốc qua phổi:
- Phổi có bề mặt lớn (50-100m
2
) có màng mỏng, lưu lượng cung cấp máu lớn, là
nơi thuận lợi cho hấp thu thuốc.
- Các thuốc dạng khí, dạng xịt có thể áp dụng hấp thu qua phổi.
- Hệ số phân bổ giữa máu- không khí chi phối tới hấp thu của thuốc qua phổi.
-9-
- Việc vận chuyển thuốc qua phổi theo nguyên tắc khuyếch tán thụ động và
khuyếch tán thuận lợi, các tiểu phân thể rắn vận chuyển theo nguyên lý thực bào.
1.3.2.2.5. Hấp thu thuốc qua da:
- Bề mặt của da thích hợp cho việc hấp thu thuóc dù rằng trong lớp sừng của da có
một hàng rào có nhiệm vụ ngăn chặn sự xâm nhập các chất lạ vào cơ thể.
- Các tế bào biểu bì của da chứa nước và lipoit thấp hơn của niêm mạc dẫn đến
xâm nhập qua da bị giảm.
- Các thuốc có hệ số phân bố lipoit – nước lớn thì hấp thu qua da tốt, đặc biệt khi
trên lớp da được phủ một lớp chống hay bay hơi dẫn đến lượng nước chứa ở lớp
sừng tăng 40-50%, dẫn đến da bị trương lên, dẫn đến nồng độ thuốc có tính thân
dầu tăng lên hàng trăm lần so với bình thường.
- Thời gian lại gần đây các chế phẩm thuốc hấp thu qua da tăng ( thuốc dính tên
băng, băng dán). Ưu điểm đảm bảo nồng độ ổn định, kéo dài thời gian, an toàn.
1.3.2.2.6. Hấp thu thuốc ngoài đường tiêu hóa:
- Hình thức phổ biến nhất là tiêm bắp, tiêm dưới da. Đảm bảo cho việc hấp thu
thuốc nhanh nhưng hình thức tiêm vào cơ nhanh hơn.
Nhược điểm: gây đau lúc tiêm, có thể bị nhiễm trùng, gây áp xẻ, co kéo cơ, thuốc
có tính kiềm cao gây hoại mô.
- Tiêm ven: thuốc đi thẳng trực tiếp vào máu, thuốc có tác dụng ngay lập tức.
Nhược điểm: đễ gây nhiễm trùng, quá liều.
Các hình thức đưa thuốc vào cơ thể ( bảng 1.7)

Bảng 1.7. các khả năng đưa thuốc vào cơ thể
Vị trí đưa thuốc vào Phương thức đưa thuốc
vào
Các dạng thuốc thích hợp
1. Niêm mạc của hệ thống
tiêu hóa
Uống

Ngậm
Đặt dưới lưỡi
Đặt trực tràng
Dung dịch, hỗn hợp, viên
nhộng
Viên
Viên
Viên đặt
2. Các lo
ại niêm mạc
khác
M
ũi

Cuống phổi, niêm mạc
khí quản
Màng mắt

Âm đạo

Đường tiểu tiện
X

ịt, thuốc giọt, bột hít

Xịt, thuốc giọt, bột hít

Dung dịch, nhỏ giọt,
thuốc mỡ
Thuốc đau, bi tròn, dung
dịch
Dung dịch

3. Da

M
ặt da

Thu
ốc mỡ bôi, b
ăng dán,
h
ỗn hợp lắc

4. Ngoài hệ thống tiêu
hóa
( thuốc tiêm)
Qua da
Dưới da
Vào bắp cơ

-10-
Tĩnh mạch
Tiêm vào ven
( intrathecal)
Trong màng bụng
Vào màng phổi
Vào màng khớp
Vào tủy xương
Vào màng tim

Dung dịch đã tiệt trùng là
phù hợp
5. C
ấy ghép d
ư
ới da

Dư
ới da

Viên c
ấy ghép, các vi tinh
th
ể.


1.3.2.3. Các quy luật phân phối thuốc:
Nhiều yếu tố ảnh hưởng đến phân phối thuốc trong cơ thể:
- Về phía cơ thể: tính chất màng tế bào, nơi tiếp nhận, pH.
- Về phía thuốc: phân tử lượng, độ tan trong nước- dầu, tính axit hay bazơ,

độ ion hóa, ái lực thuốc- receptor.
1.3.2.3.1. Kết hợp thuốc với protein huyết tương:
Thuốc vào máu thành hai dạng là kết hợp và tự do.
- Kết hợp với huyết tương ( gắn với anbumin, globulin), có loại gắn mạnh
( sunfamit chậm), gắn yếu ( bacbital), không gắn được ( các phân tử nhỏ, rất
tan trong nước, glucozơ)
- Ý nghĩa của gắn thuốc vào protein huyết tương
+ Ở dạng kết hợp chưa có tác dụng.
+ Tổng kho dự trữ thuốc, sau đó nhả dần.
+ Hai thuốc có ái lực gắn kết cùng một nơi dẫn đến cạnh tranh, dẫn đến tăng
tác dụng, chú ý lúc kết hợp thuốc.
+ Liều đầu tiên của thuốc gắn mạnh vào protein, phải dùng liều tấn công ( cao),
sau đó là liều duy trì.
1.3.2.3.2. Thụ thể ( receptor):
- Thuốc chỉ gắn đặc hiệu vào một chỗ ( receptor) và phát huy hoạt tính của nó
(chất chủ vận) hoặc để kìm hãm hoạt tính những thuốc khác (chất đối kháng).
- Phân biệt khái niệm receptor thụ thể và acceptor (chất chấp nhận)
- Có nhiều cách gắn thuốc vào receptor: liên kết hidro, liên kết ion, liên kết
lưỡng cực- lưỡng cực, liên kết cộng hóa trị.
- Một chất thuốc gắn vào receptor theo nhiều kiểu liên kết, một chất cũng gắn
được vào nhiều receptor như adrenalin có cả tác dụng

và

đều nhau,
histamin lên cả receptor H
1
, H
2
.

- Có hai loại tạo phức với receptor
+ Chất chủ vận (agonist) dẫn đến hoạt tính (hiệu lực).
+ Chất đối kháng (antagonist)
1.3.2.3.3. Hàng rào thần kinh trung ương:
- Não và dịch não tủy (DNT) được bảo vệ bởi một hệ hàng rào. Nhưng hàng
rào này ngăn cản không cho nhiều thuốc thấm vào não.
-11-
- Não và dịch quanh não là một hệ có 3 khoang: huyết tương, dịch não tủy,
não; ngăn cách nhau bởi ba hàng rào.
+ Hàng rào máu- não ngăn cách máu với não.
+ Hàng rào máu- dịch não tủy ngăn cách máu với dịch não tủy.
+ Hàng rào dịch não tủy- não ngăn cách dịch não tủy với não.
1.3.2.3.4. Phân phối qua rau thai:
Rau thai là rau máu- đệm. Nhưng mao đệm nhúng tong hồ máu, nhung mao
này được bao bọc bởi hợp bào, lớp hợp bào này cùng với trung mô của nhung
mao đệm và nội bào của mao mạch rốn sẽ ngăn cách máu mẹ (chứa trong hồ
máu) với máu thai (chứa trong mao mạch rốn). Hàng rào rau thai chính là cả ba
lớp trên, bề dày thay đổi từ 0,025mm- 0,002mm tong suốt thời kỳ có thai. Bề
mặt hấp thu của rau

50m
2
.
- Lưu lượng máu tuần hoàn rất cao 500ml/phút.
- Các thuốc ưu lipoit qua rau thai dễ, các thuốc dễ ion hóa ưu nước ( axit
mạnh, bazơ mạnh) vào rau thai chậm, các chất có phân tử lượng < 500 dễ vượt
qua rau thai.
- Có nhiều thuốc cấm dùng cho người mẹ khi có thai.
- Có một số thuốc cần dùng thận trọng khi có thai.
1.3.2.3.5. Di chuyển vào mỡ:

Có những thuốc được di chuyển vào mỡ. Vai trò của mỡ ở đây là:
- Kết thúc tác dụng của thuốc.
- Kéo dài tác dụng của thuốc.
- Dự phòng ngộ độc của thuốc (làm nơi thu hút thuốc, giảm nồng độ ở nơi
khác).
1.3.2.3.6. Tích lũy thuốc:
Sau khi phân bố, thuốc có thể bị tích tụ lại một chỗ đặc biệt (vì liên kết bền với
thụ thể ở đó bằng liên kết cộng hóa trị) như thuốc ức chế

, thuốc diệt côn
trùng loại photpho hữu cơ, các thuốc asen, chì gắn vào các hợp chất chứa nhóm
SH.
1.3.2.4. Chuyển hóa thuốc
- Có thuốc uống vào cơ thể rồi thải ra nguyên vẹn như saccharin, một số kháng
sinh aminoglycozit.
- Có thuốc vào bị trung hòa bởi dịch vị như NaHCO
3
.
- Nhiều thuốc sau khi hấp thụ phải được chuyển hóa rồi mới thải trừ. Các chất
chuyển hóa thường có tính phân cực cao, ít tan trong lipit hơn chất mẹ, dễ thải
hơn. Do đó thuốc chuyển hóa thường thì mất tác dụng, mất độc tính.
- Có một số thuốc phải qua chuyển hóa có tác dụng, mới có độc tính (ví dụ
vitamin D
3
chưa có hoạt tính, nhưng 1,25-dihidroxi-calcipherol có hoạt tính).
- Các chất khi chuyển hóa thì chất chuyển hóa cũng có tác dụng như chất mẹ,
ví dụ cloral hidrat tricloetanol (thuốc ngủ), phenyl-
butazonoxyphenylbutazon (chống viêm)
- Các cơ quan giữ vai trò quan trọng trong chuyển hóa:
+ Gan, thận, ruột, cơ, lách, não, phổi.

-12-
+ Các loại enzim đóng vai trò trong chuyển hóa thuốc: esterase, oxidase,
hidroxylase.
1.3.2.4.1. Những phản ứng giáng hóa:
Bao gồm các phản ứng oxi hóa, khử hóa hoặc thủy phân (gọi chung là phản
ứng pha I)
a/ Phản ứng oxi hóa:
oxi hóa thuốc qua enzim lưới nội bào không hạt của tế bào gan. Các yếu tố có
hoạt tính enzim oxi hóa thuốc gọi là microsom.
1.3.2.4. Chuyển hóa của thuốc:
- Chuyển hóa của thuốc là gì? Vì sao thuốc phải chuyển hóa?
- Những nhân tố và các vị trí có vai trò trong chuyển hóa thuốc?
- Kết quả của quá tình chuyển hóa thuốc?
Một số chất phải chuyển hóa mới có tác dụng
Chất ban đầu chưa có
hoạt tính
Chất chuyển hóa có hoạt
tính
Tác dụng

- methyl- DOPA
DOPA
Cyclophosphamide
Vitamin D
3


Carbon tetraclorina
Parathion


- methyl- noradrenaline
Dopamine
Aldophosphamide
1,25 (OH)
2
calciferol

CCl
3
, Cl
Paraoxon

Chữa cao huyết áp
Chống Parkinson
Chống ung thư
Làm tăng hấp thu canci ở
ruột
Gây hoại tử gan
Diệt côn trùng

Một số chất khi chuyển hóa chất chuyển hóa vẫn có tác dụng:
Chất ban đầu có tác dụng Chất chuyển hóa vẫn còn
có tác dụng
Tác dụng
Imipramine

Phenylbutazone
Cloral hidrat
Demethylimipramine

Oxyphenylbutazone
Triclorethanol
Ch
ống tầm cảm

Chống viêm
Thuốc ngủ
Bảng 1.8. Các loại phản ứng giáng hóa pha I
1. các ph
ản ứng oxi hóa (phụ thuộc P
-
450)

- Oxi hóa nhân thơm
- Tạo epoxit
- Oxi hóa – khử amin
-

Dechalogen hóa

- Oxi hóa mạch thẳng
- N-, O-, S- deankyl hóa
- S-, O- oxi hóa
-

Oxi hóa ancol

2. Oxi hóa có xúc tác của các enzim khác
-

Ancol dehidrogenase

-

Xantinoxidase

- Aromatase
- Andehidoxidase
- Aminoxidase
3. Ph
ản ứng khử

- Khử azo. - Khử nitro
-13-
-

Kh
ử epoxit

-

Kh
ử các hợp chất dị vòng

4. Thủy phân
-

Th
ủy phân este.

-

Th
ủy phân azit

-

Th
ủy phân amit.


5. Hidrat hóa
6.Đồng phân hóa.
7.Các ph
ản ứng liên hợp

-

Đóng v
òng

-

M
ở vòng

- N- cacboxyl hóa - Dime hóa
-

Chuy
ển tải amit

-

Decacbo
xyl hóa

1.3.2.4.1. Những phản ứng chuyển hóa ( giáng hóa pha I).
1.3.2.4.1.1. Phản ứng oxi hóa thông qua enzim lưới nội bảo ( microsoma
oxidations)
Hình thức chuyển hóa sinh học của thuốc phổ biến nhất là oxi hóa, còn chuyển
hóa bằng khử hóa thì ít có ý nghĩa hơn.
- Enzim microsoma là enzim oxi hóa nhiều chức năng ( mixed function
oxidase)
- Monooxigluose
- Điều kiện để có thể oxi hóa là phải có O
2
và NADPH ( nicotinadenin-
dinucleotit-phosphat).
- Microsoma-hidroxylase.
Các loại phản ứng oxi hóa thông qua enzim microsoma:
a. Hidroxyl hóa nhân thơm:
CH
3
NHCOCH
2
NH(CH
3
)

2
CH
3
CH
3
NHCOCH
2
NH(CH
3
)
2
CH
3
OH
lidocaine
m-hidroxi-lidocaine
acetanilide
paracetamol

b. Hidroxyl hóa mạch thẳng

HN
HN
O
O
O
C
2
H
5

CH(CH
3
)(CH
2
)
2
CH
3
HN
HN
O
O
O
C
2
H
5
CH(CH
3
)CH(OH)CH
3
Pentabarbital


-14-
c. Tạo epoxi
O
Benzpiren
Benzpirenepoxi

d. N-deankyl hóa
N
N
Cl
CH
3
O
N
H
N
Cl
O
+ HCHO
diazepame
nordiazepame

e. O-deankyl hóa
O
H
3
OC
OH
N
CH
3
O
HO
OH
N
CH

3
+ HCHO
codeine
morphine
phenaxetin paracetamol + CH
3
CHO

f. S-deankyl hóa
-15-
N
N
N
H
N
SCH
3
N
N
N
H
N
SH
+ HCHO
S-metyltiopurin
nor-S-metyltiopurin

g. Oxi-dezamin hóa
CH
2

CH(CH
3
)NH
2
CH
2
COCH
3
+ NH
3
amphetamine
phenylaxeton

h. N-oxit hóa
N
H
3
C
N
H
3
C
O
3-metyl-piridin-N-oxi

i. S-oxit hóa
N
S
(CH
2

)
3
N(CH
3
)
2
N
S
(CH
2
)
3
N(CH
3
)
2
O
Cl
Chlorpromazine
Chlorpromazine-S-oxid

j. Dehalogen hóa
F
3
C CH
Br
Cl
F
3
CCH

2
-OH F
3
C-COOH
halothan
axit triflo axetic

k. Oxi hóa etanol
CH
3
CH
2
OH
CH
3
CHO

1.3.2.4.1.2. Các phản ứng oxi hóa không phải qua lưới nội bào (N
0
microsoma
oxidations)
Các loại oxi hóa không thông qua lưới nội bào gồm các loại enzim sau:
a. Dehidro hóa ancol bằng enzim ancol-dehidrogenase.
-16-
CH
3
CH
2
OH
CH

3
CHO
NADH + H
NAD

b. Oxi hóa andehit bằng enzim andehit-oxidase.
CH
3
CHO
NADH + H
CH
3
COOH
H
2
O
NAD

c. Oxi hóa amin bằng aminoxidase (monoaminoxidase, diaminoxidase)
HO CH
2
CH
2
NH
2
O
2
+ H
2
O

HO CH
2
CHO + NH
3
+ H
2
O
2

d. Thơm hóa
CO S CoA
H
2
O
FAD
FADH
2
O
2
CO S CoA

1.3.2.4.1.3. các giáng hóa trên cơ sở khử hóa:
Các loại giáng hóa tên cơ sở khử hóa:
a. Khử hóa azo bằng enzim aroreductase.
NH
2
NO
2
N N SO
2

NH
2
prontosil
NH
2
H
2
N N N SO
2
NH
2
+
H
2
N
NH
2
NH
2
sulfanilamide
(co hoat tinh)
triaminobenzen

b. Khử hóa nitro bằng enzim nitroreductase.
O
2
N CHOH
CH (CH
2
)OH

NH - COCHCl
2
H
2
N CHOH
CH (CH
2
)OH
NH - COCHCl
2

c. Khử hóa xeton bằng xetoreductase.
COCH
3
CH(OH)CH
3
axetophenon
1-phenyletanol

1.3.2.4.1.4. Giáng hóa bằng phản ứng thủy phân.
-17-
Các loại enzim thủy phân:
a. Thủy phân este bằng enzim esterase.
H
2
N COO(CH
2
)
2
N(C

2
H
5
)
2
+H
2
O
H
2
N COOH
+ HO(CH
2
)
2
N(C
2
H
5
)
2
procaine
axit p-aminobanzoic

b. Thủy phân amit bằng enzim amidase.
H
2
N CONH(CH
2
)

2
N(C
2
H
5
)
2
H
2
O
procainamide
H
2
N COOH
axit p-aminobanzoic
+ H
2
N(CH
2
)
2
N(C
2
H
5
)
2

c. Thủy phân hidrazit
N CONHNH

2
H
2
O
N COOH
+ H
2
N - NH
2
isonicotin hidrazide
axit isonicotinic

1.3.2.4.2. Các phản ứng chuyển hóa thuốc pha II
Bảng 1.9. các phản ứng chuyển hóa thuốc pha II

Ph
ản ứng

Enzim

Nhóm ph
ản ứng

Tạo glucuronid UDP glucuronid
transferase
-OH,-COOH,-NH
2
,-SH
Sunfo hóa Sunfo tranferase -OH,-NH
2

,-SO
2
NH
2

Metyl hóa

Metyl tranferase

-
OH,
-
NH
2

Acyl hóa

Acyl tranferase

-
OH,
-
NH
2
,
-
SO
2
NH
2

Aminoaxit-hợp Glutation –S- tranferase -COOH
Glutation
-
h
ợp

Epoxit

Axit béo
-

h
ợp


-
OH

Ngưng tụ Các nhóm chức khác

1.3.2.4.2.1. Với axit axetic:
NH
2
SO
2
NHR
+ CH
3
COOH

H
3
COCHN SO
2
NHR

1.3.2.4.2.2. Với axit sunfuric:
C
6
H
5
OH + H
2
SO
4
C
6
H
5
OSO
3
H

1.3.2.4.2.3. Với axit mercapturic:
-18-
C
6
H
5
CH

2
Cl CH - COOH
OCHN
H
2
C
CH
3
HS
+
CH - COOH
OCHN
H
2
C
CH
3
C
6
H
5
H
2
CS
(N-acetyl-cystein) acid benzyl mercapturic

1.3.2.4.2.4. Với glycocol (glycin):
C
6
H

4
COOH
OH
+
H
2
NCH
2
COOH
C
6
H
4
CONHCH
2
COOH
OH
Acid salicylic
acid salicyluric


1.3.2.4.2.5. Metyl hóa:
HO
HO
CH(OH)CH
2
NH
2
COMT
HO

H
3
CO
CH(OH)CH
2
NH
2
Nor-adrenaline
Nor-metanephrine

1.3.2.4.2.6. Với axit glucuronic:
Nhiều thuốc liên hợp “axit glucuronic hoạt hóa” để cho glucuronid nhờ xúc tác
của UDP- glucuronyl-transferase. (UDP: uridin-diphosphat).
Dạng glucuronyl vừa được tạo thành có tính axit, ion hóa được ở các pH sinh
lý, rất tan trong nước, cho nên được thải nhanh qua nước tiểu hoặc qua mật.
Như vậy, phản ứng glycuro- hợp rõ ràng là quá trình giải độc thuốc.
O
COOH
O
COOH
COOC
6
H
5
O
COOH
NHC
6
H
5

eter glucuronic
este glucuronic
DX N-glucuronid

1.3.2.5. Thải trừ thuốc khỏi cơ thể
Thuốc chấm dứt tác dụng khi bị thải trừ khỏi cơ thể. Thuốc vào cơ thể bên
cạnh tác dụng chữa bệnh nó còn bị chuyển hóa mất hoạt tính, một phần khác
tích trừ lại ở một số bộ phận của cơ thể (trong mỡ, trong xương, trong gan,
-19-
trong phổi…). một phần nữa thì thải ra nguyên vẹn. Như vậy thuốc mất tác
dụng bằng ba hình thức: thải ra, phân bố lại, chuyển hóa.
Các cơ quan quan trọng trong thải trừ thuốc lá: thận, mật, hệ thống tiêu hóa,
tiếp theo nữa là phổi, nước bọt, tuyến mồ hôi, tuyến sữa.
1.3.2.5.1. Thải trừ thuốc qua thận:
Phần lớn các thuốc tan trong nước được trừ thải qua thận. Sau khi uống 5-15
phút thuốc đã có mặt ở nước tiểu, sau 80-90 phút có nồng độ cao nhất ở nước
tiểu, khoảng 80% lượng thuốc sẽ thải ra trong 24 giờ.
Thải thuốc qua thận theo ba cơ chế:
- Lọc qua mao mạch cầu thận
- Thải qua tế bào của biểu mô ống thận (theo vận chuyển tích cực). Có hai
loại hệ thống vận chuyển tích cực tức là hai loại carrier ở ống lượn gần hệ
vận chuyển anion hữu cơ (các axit) và hệ vận chuyển cation hữu cơ (các
bazơ)
- Tái hấp thu qua tế bào biểu mô ống thận.
+ pH nước tiểu có liên quan đến hấp thu và thải thuốc.
+ Thiểu năng thận ngăn cản thải từ, làm tăng độc tính của thuốc.
1.3.2.5.2. Thải trừ thuốc qua bộ máy tiêu hóa.
- Tiết qua nước bọt ( mỗi ngày 1 người tiết trung bình 2 lít nước bọt)
- Tiết vào dạ dày (một số thuốc có tính bazơ)
- Tiết qua mật (các thuốc axit cacboxylic M= 300-400)

- Thải trừ qua ruột, chu kỳ “gan- ruột”. Đặc biệt của phản ứng chuyển hóa ở
ruột là giáng hóa.
1.3.2.5.3. Thải trừ thuốc qua mật.
Hàng ngày có khoảng 1 lít dịch mật tiết vào ruột, tá tràng. Do đó đậm đặc của
dịch mật mà gây nên áp suất thẩm thấu, tác dụng hút do thẩm thấu này làm
tăng nhanh dòng chuyển động của các hợp chất khác (trong đó có thuốc).
Ngược lại với hướng chuyển động này hoạt tính tái hấp thu của các loại ion
Na
+
, K
+
, Cl
-
, cũng được xảy ra ngay trong các ống dẫn mật.
1.3.2.5.4. Thải trừ thuốc qua phổi:
- Các chất khí, các chất dễ bay hơi (thuốc mê) cũng như rượu có thể thải ra
ngoài qua phổi.
- Một số thuốc, mặc dầu dùng theo đường khác (uống, đặt hậu môn, tiêm
bắp…) nhưng vẫn vào phổi và tác động trên hô hấp. Các thuốc này cũng có thể
thải trừ qua phổi.
1.3.2.5.5. Thải trừ thuốc qua các tuyến dịch của cơ thể.
- qua tuyến mồ hôi bài tiết
- qua tuyến nước bọt
- qua tuyến sữa (chính vì thế mà gây ngộ độc cho trẻ con khi mẹ cho con bú
uống thuốc).
1.3.3. Các cách tác dụng của thuốc.
1.3.3.1. Các kiểu tác dụng.
-20-
- Thuốc tác dụng tại chỗ: đưa vào ở đâu tác dụng tại đó (thuốc tê, thuốc sắt,
khuẩn bôi), thuốc bọc niêm mạc (nhôm hidroxyt).

- Thuốc tác dụng toàn thân: đưa vào theo máu nó sẽ chảy, lan đều vào toàn cơ
thể, có thể trực tiếp hoặc gián tiếp.
1.3.3.1.2. Tác dụng chính và phụ.
- Tác dụng chính là tác dụng chữa bệnh
- Tác dụng phụ là tác dụng khác với tác dụng chính, tác dụng ngoài mong
muốn.
Ví dụ: aspirin tác dụng chính là chữa thấp khớp, tác dụng phụ là gây tổn
thương niêm mặc dạ dày.
Trong điều trị cố gắng tìm cách giữ tác dụng chính và giảm tác dụng phụ (ví dụ
sử dụng thuốc đặt hậu môn đối với các thuốc có tác dụng phụ kích ứng niêm
mạc, có mùi vị khó chịu).
1.3.3.1.3. Tác dụng hồi phục và không hồi phục.
- Tác dụng hồi phục: ví dụ thuốc gây tê (procaine) chỉ ức chế dây thần kinh
cảm giác nhất thời, homatropine làm giãn đồng tử trong vài giờ, sau đó cơ thể
trở lại trạng thái bình thường.
- Tác dụng không phục hồi: ví dụ Tetracyclin tạo phức Chelat bền với Ca
2+
ở
xương, răng trẻ em  duy trì rất lâu không thể trở lại trạng thái cũ.
1.3.3.1.4. Tác dụng chọn lọc.
Thuốc có thể tác dụng tới nhiều cơ quan khác nhau nhưng gọi là chọn lọc vì tác
dụng xuất hiện đặc hiệu và sớm nhất với 1 cơ quan nào đó ( ví dụ codeine ức
chế đặc biệt ở hành não).
1.3.3.1.5. Tác dụng đối kháng.
- Đối kháng có cạnh tranh.
Chất chủ vận (agonist) và chất đối kháng (antagonist) cạnh tranh với nhau ở
cùng một nơi của receptor.
Ví dụ: chất chủ vận- chất đối kháng:
Axteylcholine-piperazine (receptor N cơ giun)
Histamine-phenergane (receptor H

1
)
Histamine-cimetidine (receptor H
2
)
- Đối kháng không cạnh tranh
chất đối kháng có thể tác động lên receptor ở vị trí khác với chất chủ vận, chất
đối kháng làm cho receptor biến dạng, qua đó receptor sẽ giảm ái lực với chất
chủ vận nên nếu có tăng liều thì chất chủ vận cũng không đạt được hiệu lực tối
đa. (Ví dụ các kháng hicctamin ở receptor H
1
).
- Đối kháng chức phận (functional antagonism)
Hai chất đề là chủ vận, receptor khác hẳn nhau nhưng tác dụng đối kháng lại
biểu hiện ten cùng một cơ quan. Ví dụ Histamine (tên receptor H
1
) làm co cơ
tơn khí quản (chất chủ vận kích thích), adrenaline (trên receptor

) làm co cơ
tía, gây giãn đồng tử ( chủ vận tăng nhịp tim, co thắt động mạch).
- Đối kháng hóa học (chemical antagonism).
-21-
Có hai loại tương tác thuốc, khác nhau ở nơi và cách thức mà các chất tương
tác với nhau:
+ Tác dụng tương hỗ (interference, interation) xảy ra trong môi trường in vivo
do tương tác sinh học giữa các thuốc có các protein (acceptor, receptor, enzim)
tham gia.
+ tương tác tương kỵ (incompatibility) là tương tác in vivo, hoặc giữa hai dạng
bào chế hoặc giữa những hoạt chất trong lúc chúng hấp thu trong cơ thể, tương

kỵ là tương tác thuần túy hóa lý, không cần có sự tham gia của tổ chức sống
(như protein). Tương kỵ là đối kháng hóa học (các thuốc axit không trộn lẫn
các thuốc bazơ, thuốc là protein khi gặp muối kim loại sẽ kết tủa hoặc mất tác
dụng)
- Đối kháng do ảnh hưởng tới dược động học.
+ Cản trở hấp thuốc qua ống tiêu hóa.
+ Cảm ứng enzim chuyển hóa thuốc ở gan.
Thuốc gây cảm ứng Cytocrom P
450
khiến nhiều thuốc khác chuyển hóa mạnh
qua gan (tăng thanh thải) và làm mất tác dụng.
+ Cản trở hấp thu qua ống thận.
1.3.3.1.6. Tác dụng hiệp đồng.
Thuốc A có tác dụng là m, thuốc B có tác dụng là n, lúc đó A kết hợp với B
xảy ra 2 trường hợp:
Tác dụng = m+ n là hiệp đồng cộng (additive effect).
Tác dụng > m+ n là hiệp đồng vượt mức (synegism).
Có khi A không có tác dụng giống B nhưng A vẫn làm tăng tác dụng của B thì
nói A làm tăng tiềm lực (potentiation) của B.
Tác dụng hiệp đồng có 2 loại sau:
- Hiệp đồng do ảnh hưởng tới dược động học.
+ ảnh hưởng tới hấp thu
+ đẩy nhau ra khỏi protein- huyết tương.
+ ngăn cản chuyển hóa
+ giảm thải trừ
- Hiệp đồng ở cùng receptor
Khi dùng các kháng sinh ở cùng nhóm với nhauthì hiệp đồng như một phép
cộng:
- Hiệp đồng trực tiếp nhưng khác receptor.
Hai thuốc A và B tác dụng lên receptor khác nhau nhưng cùng có tác dụng

dược lý giông nhau.
Ví dụ: phối hợp thuốc hạ huyết áp với thuốc lợi tiểu để chữa cao huyết áp cũng
là hiệp đồng trực tiếp. Aspirin dùng cùng dẫn xuất coumarin ( như warfarine)
làm tăng tác dụng chống đông máu: aspirin chống kết dính tiểu cầu còn
Warfarin ức chế tổng hợp các yếu tố đông máu.
- Hiếp đồng gián tiếp.
Thuốc A có tác dụng phụ, làm hạn chế hoạt tính tối đa của nó. Dùng thuốc B
để loại tác dụng phụ của A. Ta nói B là hiệp đồng gián tiếp của A. Ví dụ: dùng
-22-
metylatropin trước khi tiêm noradrenalin sẽ cắt được phản xạ vegus làm chậm
nhịp tim vốn sẵn có ở noradrenalin, vì lẽ đó kéo dài được sự tăng huyết áp do
noradrenalin tạo ra.
- Hiệp đồng vượt mức.
Axit folic là coenzim giúp tạo nên các bazơ purin, thymin, và các axit amin cần
cho tổng hợp AND, ARN và protein là những nguyên liệu cần cho vi khuẩn
phát triển. Sunfamit cùng với trimethoprim ức chế hai loại enzim khác nhau ở
hai khâu khác nhau nhưng trong một quá trình tổng hợp axit tetrahidrofolic.
Hai loại thuốc đó dùng chung sẽ có tác dụng hiệp đồng vượt mức. Đó là
nguyên tắc tạo nên thuốc kháng khuẩn hoặc chống sốt rét có hiệu lực cao như
Bactrim (sunfamethoxazole + trimethoprime), Fansidar (sulfadoxine +
pyrimethamine).
- Tác dụng canh tranh 2 pha.
Tác dụng cạnh tranh 2 pha còn gọi là tác dụng “hiệp đồng – đối kháng”
(synergism-antagonism). Lúc đàu là hiệp đồng, sau đó là đối kháng. Chất gọi là
đối kháng thực ra là chất chủ vận từng phần (partial agonist), còn gọi là chất
“chủ vận – đối kháng” (agonist- antagonist).
Ví dụ: người ta dùng nalorphine để đối kháng với các opiat ( ví dụ chữa suy hô
hấp bằng morphine, pethidine gây nên). Với receptor thuốc phiện narlophine
có ái lực mạnh hơn các opiat, nhưng hiệu lực yếu hơn nhiều. Với liệu pháp
thích hợp lúc ban đầu narlophine cũng là chất chủ vận ở receptor, phát huy

hoạt tính morphinic (pha I, pha hiệp đồng) nhưng về sau narlophine lại đẩy
opiat ra khỏi receptor (pha II, pha đối kháng).
- Đảo ngược tác dụng:
Là hiện tượng có một số thuốc (rượu etylic, barbiturat) lúc đầu gây hưng phấn
do chúng ức chế ưu tiên trên loại tổ chức lưới ức chế của nhiều thần kinh trung
ương ( ức chế cái ức chế thành hưng phấn), về sau thì tác dụng ức chế này lại
lan tỏa cả trên “loại tổ chức lưới hoạt hóa”  gây ngủ, gây mê. Adrenaline vừa
làm co mạch ( hoạt hóa

) vừ giãn mạch (hoạt hóa

), khi dùng adrenaline
cùng thuốc ức chế

như ergotamine), hoạt tính của adrenaline trội lên, làm
giãn mạch và hạ huyết áp.
1.3.3.2. cơ chế tác dụng của thuốc.
Thuốc vào cơ thể biểu hiện tác dụng dưới nhiều dạng khác nhau.
1.3.3.2.1. Tác dụng được lý do thay đổi sinh hóa.
- ức chế enzim (acetazolamit ức chế anhydrase cacbonic).
- hoạt hóa (vitamin B
6
là đồng yếu tố hoạt hóa Dopa- decacboxylase ngoại
biên)  làm giảm lượng levodopa càn qua hàng rào máu –não (vì vậy làm
giảm tác dụng chữa bệnh parkinson của levodopa).
- những thay đổi khác.
Nhiều thuốc có ảnh hưởng tới nồng độ chất trung gian hóa học trong cơ thể ví
dụ thuốc ngủ làm tăng nồng độ GABA và glycocol trong não.
1.3.3.2.2. Tác dụng được lý do ảnh hưởng đến vận chuyển qua màng sinh học.
-23-

- Thay đổi trao đổi ion ( phenultoine làm tăng hoạt tính Na
+
, K
+
 gây tăng
xuất Na
+
ra ngoài tế bào, giữ K
+
).
- Thay đổi trao đổi những chất khác (liều nhỏ salysilay kìm hãm tái hấp thu
thuốc probenecide qua ống thận cho nên làm giảm tác dụng chữa gout của
probebecide).
1.3.3.2.3. Cơ chế tạo chelat.
Trong y học để giải độc thường dùng các chất taọ chelat, hay còn họi là chất
nội phức, chất “càng cua” có các nhóm phân cực như –OH, -SH, -NH
2
hoặc
các chất ion hóa như -O
-
, - COO
-
để khi vào cơ thể nó tạo phức nên sẽ không
thấm qua hàng rào sinh học  dễ thải, giảm độc tính (giải độc thì dùng EDTA,
canxi dinatri, Pb
2+
sẽ đẩy Ca
2+
ra khỏi phức để vào chiếm khổ, và phức EDTA
– chì ra ngoài theo nước tiểu.

1.3.3.2.4. Tác dụng dược lý không cần sự tham gia của receptor.
- Thuốc tác dụng do tính lý hóa không đặc hiệu, thuốc tẩy muối chứa các ion
khó hấp thu qua niêm mạc ruột như Mg
2+
, sunfat, photpho,citrat vì lẽ đó chúng
làm cho nước ở thành ruột chuyển vào lòng ruột, thể tích dịch ở lòng ruột tăng
lên và kích thích nhu động ruột.
Than hoạt hấp phụ được các hơi, các ancaloit, toxin nên dùng chữa đi lỏng,
nhộ độc thức ăn hoặc giảm đầy hơi trong chứng khó tiêu.
- Thuốc tác dụng do tính bazơ hoặc tính axit.
+ Thuốc tung hòa độ axit như MgCO
3
MgO, Ca(CO
3
)
2
, Al(OH)
3
.
+ Thuốc trung hòa độ axit hóa nước tiểu như NH
4
Cl; CaCl
2
dùng để tăng thải
bazơ (ancaloit, amphetamin).
+ Thuốc kiềm hóa nước tiểu như NaHCO
3
.
- Thuốc mê hơi (như ete) cũng có cơ chế gây mê thuần túy vật lý
1.3.4. Những yếu tố quyết định tác dụng của thuốc

1.3.4.1. Yếu tố lý, hóa tính
1.2.4.1.1. Tan trong nước
Thuốc phải đủ tan trong nước thì mới hấp thu, phân bố, di chuyển trong những
khoang của cơ thể, mới có thể phát huy được tác dụng và độc tính.
Ví dụ: Ba(CO
3
)
2
, BaCl
2
tan trong nước  độc
BaSO
4
không tan trong nước  không độc dùng làm thuốc cản quang
1.3.4.1.2. Tan trong lipoit
Độ tan trong lipoit là cơ sở cho việc tiếp nhận, hấp thu, phân bố những thuốc
có phân tử lượng lớn trong cơ thể theo cách khuếch tán thụ động. Độ tan trong
nước nghịch biến với tính tan trong lipoit. Thường dùng thuốc có tỷ lệ nghịch
đáng giữa hai độ tan này.
1.3.4.2. Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng
1.3.4.2.1. nhóm có hoạt tính.
Trong cấu trúc hóa học của thuốc có những nhóm quyết định tác dụng.
+ thuốc sốt rét loại aminoquinonlin (diệt thể vô tính) và 8 – aminoquinolin
(làm ung giao tử)
+ Isoniazide (chữa lao,), iproniazide (chống trầm cảm).
-24-
N CONH - NH
2
isoniazide
N CONH - NH - CH(CH

3
)
3
iproniazide

+ Procaine và procainamide có tác dụng giảm tâm thu như nhau.
H
2
N COO(CH
2
)
2
N(C
2
H
5
)
2
procaine
H
2
N CON(CH
2
)
2
N(C
2
H
5
)

2
procainamide

1.3.4.2.2. Thay đổi nhóm thế.
Thay đổi nhóm thế cũng có thể thay đổi số phận của thuốc trong cơ thể. Ví
dụ t
1/2
của tolbutamide và chlorpropamite.
R SO
2
NHCONH - C
4
H
9
(n)
R=CH
3
: tolbutamide t
1
/
2
= 4 - 8h
R=Cl : chlorpropamide t
1
/
2
= 35h

1.3.4.2.3. Đồng phân quang học.
Các đồng phan (+) và (-); D và L tác dụng khác nhau khá rõ. Ví dụ:

Thu
ốc

Ho
ạt tính t
ương đ
ối

Tương quan cư
ờng
độ tác dụng (-)/(+)
giãn phế quản
Đồng phân (-) Đồng phân (+)
Noradrenaline 1 0,014 71
Adrenaline

58

1,3

45

Isoprenaline

270

0,33

820

1.3.4.2.4. Đồng phân hình học.
Giữa đồng phân cis và trans tác dụng dược lý không giống nhau. Ví dụ
dietylstiboestrol đồng phân trans có hoạt tính oestrogen mạnh hơn đồng phân
cis rất nhiều.
-25-
HO C
C
C
2
H
5
C
2
H
5
OH
trans-dietylstilboestrol
HO
C
C
C
2
H
5
HO
C
2
H

5
cis-dietylstilboestrol

1.3.4.3. Dạng thuốc.
Dạng thuốc, cách thức bào chế, dạng tinh thể, điều kiện bảo quản ảnh hưởng
sâu sắc đến hoạt tính sinh học của thuốc.
a/ độ tán nhỏ:
thuốc càng mịn, bề mặt tiếp xúc giữa các hạt với dung môi càng tăng, tốc độ
hòa tan càng lớn, thì hấp thu càng nhanh hoạt tính càng cao.
b/ dạng tinh thể:
thuốc rắn có thể ở dạng vô định hình hoặc tinh thể, dạng vô định hình dễ tan
hơn dạng tinh thể.
Có thể có nhiều dạng tinh thể khác nhau. Những tinh thể khác nhau của cùng
một thuốc, cách sắp xếp các phân tử không giống nhau, nên lý tính không
giống nhau, độ tan cũng biến động theo dạng tinh thể. Ví dụ: choramphenicol
có hai dạng tinh thể và 1 một dạng vô hình ( đặt tên là A, B, C), và nồng độ
dạng C trong máu người cao gấp 10 lần.
c/ trạng thái solvat:
nhiều thuốc ở hai dạng khan và ngậm nước lý tính của thuốc sẽ thay đổi ( tính
tan) theo thuốc ngậm nước và khan. Dạng khan dễ tan, tiếp thu sinh học dễ hơn
dạng ngậm nước. Thay đổi qui trình sản xuất có thể thay đổi tính tan của thuốc,
từ đó ảnh hưởng tới tiếp thu sinh học.
d/ ảnh hưởng của tá dược:
tá dược không chỉ là chất độn “cho thêm” vào, mà có ảnh hưởng sâu xa đến
hiệu lực của chính thuốc, làm thay đổi sự khuyếch tán, độ hòa tan và toàn bộ
tiếp thu sinh học của thuốc.
1.3.4.4. Ảnh hưởng của người bệnh
Đặc điểm của người bệnh ảnh hưởng lớn đến hấp thu và tác dụng của thuốc.
a. Về tuổi tác:
- Trẻ em: “trẻ em không phải là người lớn thu nhỏ” vì chúng do các bộ phận cơ

thể chưa phát triển bình thường nên khi dùng thuốc cần phải lưu ý. Chia ra 3