tìm hiểu mối liên quan giữa nồng độ 25(oh) d3 và peptid ll-37 trên bệnh nhân nhi nktn

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhiễm khuẩn tiết niệu (NKTN) là một trong những bệnh nhiễm khuẩn
phổ biến ở trẻ em. Ở bắc Mỹ và ở châu Âu nhiễm khuẩn tiết niệu đứng hàng
thứ 2 và thứ 3 sau nhiễm khuẩn đường hô hấp và tiêu hóa [55],[86]. Nhìn
chung tỷ lệ mắc bệnh ở trẻ em gái khoảng 8% và trẻ trai khoảng 3% [75]. Ở
Việt Nam trong các bệnh tiết niệu, NKTN đứng hàng thứ 3 và chiếm tỷ lệ
12,11% số bệnh nhân nhi vào khoa thận viện BVSKTE điều trị trong 10 năm
1981 – 1990, tỷ lệ tử vong của bệnh chiếm 5,7% [15]. Bệnh thường gặp ở trẻ
nhỏ đặc biệt trẻ dưới 2 tuổi triệu chứng khơng điển hình dễ bị bỏ sót dẫn tới
một số bệnh thận mạn tính, suy thận làm ảnh hưởng tới sức khỏe và tương lai
của bệnh nhân [55]. Ở người lớn NKTN có thể để lại những hậu quả lâu dài
như viêm thận, tăng huyết áp, ngộ độc thai nghén, suy thận mạn [58]. Khoảng
10% suy thận mạn do NKTN mạn tính, suy thận giai đoạn cuối phải vào viện
chạy thận nhân tạo bệnh nhân mất sức lao động và là một gánh nặng đối với
gia đình và xã hội [87].
Hiện nay tình trạng lạm dụng kháng sinh trong các bệnh nhiễm khuẩn
nói chung và NKTN nói riêng ngày càng gia tăng dẫn đến tỷ lệ bệnh nhân
NKTN bị kháng thuốc tương đối cao, bệnh nhân bị tái nhiễm nhiều lần chính
vì vậy nghiên cứu về NKTN vẫn là mối quan tâm của y học hiện đại. Gần đây
trên thế giới các nhà khoa học đã tìm thấy một số loại peptid kháng khuẩn nội
sinh hay kháng sinh nội sinh ở người. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy peptid
kháng khuẩn LL-37 được bài tiết từ các bạch cầu trung tính, đại thực bào, các
tế bào biểu mơ đường niệu. Peptid này có vai trị quan trọng trong quá trình
đáp ứng miễn dịch ở đường tiết niệu bằng cách nhanh chóng phá vỡ màng tế
bào vi khuẩn ngay sau khi có sự xâm nhập của chúng khi mà hệ đáp ứng


2

miễn dịch đặc hiệu chưa được phát huy. Ngoài ra LL-37 cịn tham gia vào q
trình hóa hướng động tế bào miễn dịch, trung hịa độc tính vi khuẩn để bảo vệ
hệ tiết niệu trước sự tấn công của vi khuẩn [31]. Mặt khác với những hiểu biết
mới về vitamin D cho thấy vai trò trong đáp ứng miễn dịch bẩm sinh đặc
biệt tham gia tổng hợp peptid kháng khuẩn LL-37 ở các tế bào miễn dịch và
các tế bào biểu mơ bề mặt, hoạt động của gen điều hịa quá trình tổng hợp
peptid kháng khuẩn bị tác động trực tiếp của vitamin D thông qua receptor
vitamin D. Dạng hoạt tính của vitamin D là 1,25(OH) 2 D3 làm tăng tổng hợp
LL-37 ở tế bào bạch cầu trung tính, đại thực bào ở người [63].
Việc phát hiện và nghiên cứu các peptid kháng khuẩn như peptid kháng
khuẩn nội sinh có tính kháng khuẩn rộng rãi ít bị vi khuẩn kháng trong bối
cảnh kháng thuốc kháng sinh như hiện nay là một hướng nghiên cứu thu hút
được nhiều nhà khoa học trên thế giới. Ở trên thế giới và tại Việt Nam cho
đến nay vẫn chưa có một tài liệu nghiên cứu nào được báo cáo tìm hiểu mối
tương quan giữa 25(OH) D3 và LL-37 trong NKTN. Xuất phát từ thực tế trên
chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm mục tiêu:
1.

Xác định nồng độ 25(OH)D3 và peptid LL-37 trong huyết thanh

2.

bệnh nhân nhi NKTN.
Tìm hiểu mối liên quan giữa nồng độ 25(OH) D 3 và peptid LL-37
trên bệnh nhân nhi NKTN.

CHƯƠNG 1

3

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đại cương bệnh nhiễm khuẩn tiết niệu
1.1.1. Định nghĩa
Nhiễm khuẩn tiết niệu là tình trạng được đặc trưng bởi tăng số lượng vi
khuẩn và bạch niệu một cách bất thường. Thuật ngữ này không bao gồm cỏc
viờm đường tiết niệu do các bệnh hoa liễu: giang mai, lậu [11].
Nhiễm khuẩn tiết niệu là một thuật ngữ theo nghĩa rộng để chỉ tình trạng
vi khuẩn xâm nhập nước tiểu hay bất cứ tổ chức nào của hệ thống tiết niệu từ
vỏ thận đến lỗ niệu đạo [11].
Sự xâm nhập của vi khuẩn ở nước tiểu có thể xuất hiện đơn độc (vi
khuẩn niệu không triệu chứng) hay kết hợp các triệu chứng nhiễm khuẩn hệ
tiết niệu (vi khuẩn niệu có triệu chứng). Nhiễm khuẩn có thể chỉ khu trú ở một
vị trí như thận (viêm đài bể thận), bàng quang (viêm bàng quang). Nhưng
toàn bộ hệ tiết niệu luụn cú nguy cơ bị VK xâm nhập khi một bộ phận của nó
đã bị nhiễm khuẩn [11].
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ gây nhiễm khuẩn tiết niệu.
* Tuổi:
Hầu hết tất các tác giả đều thống nhất NKTN thường xảy ra ở trẻ dưới 2
tuổi. Nghiên cứu tại bệnh viện nhi TW năm 2005 thấy trẻ dưới 2 tuổi chiếm
66,67% số bệnh nhi NKTN [9]. Tại bệnh viện trẻ em Hải Phòng nghiên cứu
trong 3 năm 2002- 2004 lứa tuổi này chiếm 47,7% trong số 148 bệnh nhi
NKTN [12]. Nguyên nhân chủ yếu theo các tác giả là do:
+ Sức chống đỡ với vi khuẩn yếu, khả năng tạo miễn dịch yếu.
+ Khả năng kháng khuẩn của niêm mạc bàng quang cũn kém
+ Tổ chức thận chưa trưởng thành.
* Giới

4

Nói chung trẻ gái mắc nhiều hơn trẻ trai do đặc điểm giải phẫu của
đường tiểu [11]. Dưới 1 tuổi trẻ trai mắc nhiều hơn trẻ gái, lứa tuổi sơ sinh tỷ
lệ nam: nữ bị NKTN là 4:1 [73]. Tỷ lệ NKTN ở trẻ dưới 2 tuổi điều tra năm
1998 tại Thụy Điển trẻ trai 1,5% và trẻ gái 1% [52]. Theo Daniela tỷ lệ trẻ trai
và trẻ gái 11 tuổi bị NKTN lần lượt là 1% và 3%, trung bình 2% số trẻ trai và
8% số trẻ gái bị NKTN trong thời kỳ thơ ấu [33].
* Ứ đọng nước tiểu
Đây là yếu tố quan trọng nhất, tạo điều kiện thuận lợi cho VK sinh sản:
luồng trào ngược bàng quang niệu quản (VUR), chít hẹp bao qui đầu, van
niệu đạo sau, sỏi niệu quản, hẹp bao quy đầu. Theo Morin 50% NKTN ở trẻ
bú mẹ có tắc nghẽn đường niệu và trào ngược bàng quang niệu quản [66].
Nghiên cứu tại Mỹ trẻ dưới 6 tháng tuổi hẹp bao quy đầu bị NKTN là 1-4%
[57]. Khoa nhi bệnh viện TW Huế trong 10 năm 1987-1996 có 150 trẻ NKTN
trong đó dị dạng tiết niệu chiếm 26,66% [8]. Tại viện nhi TW nguyên nhân
chính gây ứ đọng nước tiểu được các tác giả đề cập đến là hẹp bao quy đầu
rồi đến luồng trào ngược bàng quang - niệu quản, sỏi tiết niệu, bàng quang
thần kinh [9],[17].
* Các yếu tố khác:
NKTN cũng có thể xảy ra sau một bệnh nhiễm khuẩn vì sức đề kháng
suy giảm như: cúm, sởi. Trẻ bị bệnh tiểu đường hoặc bị can thiệp vào đường
tiểu như đặt ống thông bàng quang dễ mắc bệnh hơn. Những trẻ đẻ non có
nguy cơ NKTN khơng triệu chứng cao hơn trẻ đủ tháng [55], khoảng 10% trẻ
sơ sinh cân nặng thấp có nguy cơ bị NKTN [73]. Đặc biệt bệnh hay gặp ở
những trẻ bị suy dinh dưỡng nặng theo thống kê của Nguyễn Văn Bàng bệnh
này gặp ở 42,3% trẻ suy dinh dưỡng [1], ở châu Phi tỷ lệ này ở trẻ dưới 5 tuổi
là 26,1% [70].
1.2. Tình hình mắc bệnh NKTN trên thế giới và tại Việt Nam

5

Trên thế giới NKTN là một trong những nhiễm trùng phổ biến ở trẻ em.
Tần xuất mắc bệnh thay đổi theo tuổi và giới. Tỷ lệ mắc bệnh tùy theo tác giả
nhưng khoảng 5% trẻ gái và 0,5% trẻ trai bị ít nhất 1 lần NKTN đến khi cho
đến hết tuổi học sinh [55]. Trong năm đầu trẻ trai mắc bệnh nhiều hơn trẻ gỏi
cũn những năm sau trẻ gái chiếm đa số. Qua phân tích kết quả giải phẫu bệnh
lý thấy có 1,6-10% ở trẻ em có NKTN [47]. Tại Mỹ trung bình mỗi năm có
khoảng 1,1 triệu bệnh nhi NKTN chiếm 2,4-2,8% số trẻ em và tương đương
0.7% số bệnh nhi đến khám [43].
Tại Việt Nam hiện nay hầu hết là các nghiên cứu hồi cứu về triệu chứng
lâm sàng và căn nguyên VK tập trung nhóm bệnh nhân nhi đến khám tại bệnh
viện. Bệnh đứng hàng thứ 2 trong các bệnh thận phải vào viện điều trị chiếm
11,9% tổng số bệnh nhi vào khoa thận VBVSKTE trong 5 năm (1975-1979)
[14] và đứng hàng thứ 3 trong số các bệnh nhân nhi vào khoa thận điều trị
chiếm 12,11% trong 10 năm từ 1981- 1990 [12]. Lê Tố Như và Lê Nam Trà
đã tiến hành sàng lọc trên 1015 trẻ sơ sinh tại viện nhi TW thấy tỷ lệ NKTN
là 6,2% [15].
1.3. Chẩn đoán nhiễm khuẩn tiết niệu.
Bệnh cảnh lâm sàng NKTN rất khác nhau các triệu chứng và dấu hiệu
lâm sàng chỉ có giá trị gợi ý, bệnh có thể biểu hiện nguy kịch của tình trạng
nhiễm khuẩn huyết cho đến hồn tồn khơng có biểu hiện lâm sàng muốn
chẩn đoán xác định NKTN phải dựa vào xét nghiệm nước tiểu về mặt tế bào
và vi sinh học. Trong đó cấy và và định lượng vi khuẩn trong nước tiểu là
quan trọng nhất.


6

1.3.1. Xét nghiệm nước tiểu
Chẩn đoán xác định NKTN dựa vào cấy nước tiểu nhưng phải đảm bảo
vô khuẩn, đúng cách.
* Xác định bạch cầu niệu: .
Phương pháp

Số lượng bạch cầu

Soi cặn sau ly tâm

≥ 10bạch cầu/vi trường

Cặn Addis

≥10000 bạch cầu/phút

Soi tươi Webbs-Stansfeld

≥30 bạch cầu/mm3 nước tiểu tươi
không ly tâm

Đây chỉ là xét nghiệm gợi ý khơng có giá trị chẩn đốn vì bạch cầu có
thể tăng ở một số bệnh khác như viêm cầu thận cấp, lao thận, nhiễm khuẩn
ngoài thận [11]
* Xác định vi khuẩn niệu
+ Nuụi cấy.
Đánh giá vi khuẩn niệu tùy theo cách lấy nước tiểu
Cách lấy nước tiểu

Số lượng khuẩn lạc/mL nước tiểu

Chọc dò bàng quang trên xương mu

>10

Đặt ống thông bàng quang

>104

Nước tiểu giữa dịng

>105

Túi nước tiểu

>105

Nếu có vi khuẩn niệu nhưng khơng có biểu hiện lâm sàng thì địi hỏi
phải cấy lại ít nhất 2 lần nếu cho cùng kết quả thì mới chẩn đốn xác định vi
khuẩn niệu khơng triệu chứng. Khi có nhiều bạch cầu niệu nhưng cấy khơng
có vi khuẩn thì cần kết hợp với triệu chứng lâm sàng (dấu hiệu nhiễm khuẩn,


7

rối loạn tiểu tiện) hoặc cú cỏc yếu tố nguy cơ (dị dạng, sỏi tiết niệu, liệt bàng
quang) thì vẫn có thể sử trí như NKTN [11].
+ Phương pháp xem vi thể trực tiếp
* Nhuộm gram hoặc xanh methylen nước tiểu khơng ly tâm.
Nếu mỗi vi trường có 3-4 vi khuẩn trở lên được coi là (+) [3].

* Nhuộm gram hoặc xanh methylen cặn nước tiểu ly tâm.
Nếu thấy > 10 vi khuẩn/ vi trường được coi là (+) [3].
+ Phương pháp hóa học
Chẩn đốn vi khuẩn gián tiếp. Test hóa học dương tính khi giấy thử
chuyển sang màu hồng.
1.3.2. Các xét nghiệm khác:
* Máu.
Bạch cầu tăng cao, đặc biệt bạch cầu đa nhân trung tính
Tốc độ máu lắng tăng cao
CRP tăng
Huyết sắc tố giảm trong nhiễm khuẩn mạn
Cấy máu có thể dương tính trong viêm thận bể thận cấp
Để chẩn đoán các tổn thương dị tật của thận như siờu õm, chụp UIV,
chụp cắt lớp, chụp cộng hưởng từ…..
Phân định NKTN trên và NKTN dưới cần dựa vào dấu hiệu lâm sàng và
xét nghiệm như tìm trụ bạch cầu, khả năng cô đặc nước tiểu giảm, tốc độ máu
lắng cao, tăng bạch cầu hạt trong máu ngoại vi, CRP tăng, các kháng thể
chống Tamm - Horsfall protein kháng thể chống kháng nguyên vi khuẩn
tăng, sự bài tiết beta 2 micro - globulin tăng, tìm thấy sẹo ở nhu mơ thận nhờ
kỹ thuật Tc99 - DMSA hoặc chụp cắt lớp điện toán, sinh thiết thận [55],[87].


8

1.4. Sinh lý bệnh NKTN.
1.4.1. Cơ chế đề kháng tự nhiên của cơ thể .
- Đường tiểu bình thường cho phép sự dẫn lưu nước tiểu một cách dễ dàng
và triệt để. Chiều dài niệu đạo cũng cản trở sự xâm nhập của vi khuẩn vào bàng
quang, hơn nữa đoạn nối niệu quản bàng quang chống lại luồng trào ngược.
- Nhờ có nhu động của niệu quản, nước tiểu được bài xuất liên tục từ bể

thận xuống bàng quang, khi bàng quang đầy nước tiểu sẽ bị đẩy ra ngoài
qua động tác đái.
- Các đáp ứng miễn dịch tại chỗ: IgA tiết, các peptid kháng khuẩn, bong
các tế bào biểu mơ đã bị vi khuẩn dính vào và các đáp ứng miễn dịch hệ thống
là các globulin miễn dịch, bổ thể. Các tế bào biểu mơ bàng quang có khả năng
tổng hợp Toll-like receptor cùng với các tế bào CD14 hoạt hóa hàng rào miễn
dịch kích thích tổng hợp các cytokin, chimokin các chất này có tác dụng hóa
ứng đọng thu hút các tế bào miễn dịch để loại bỏ vi khuẩn.
- Ngoài ra, trong các thành phần nước tiểu cũng có một số yếu tố ngăn
chặn sự phát triển của vi khuẩn như pH nước tiểu thấp, nồng độ thẩm thấu
cao, nồng độ ure cao…[55],[86]
1.4.2. Đường xâm nhập vào hệ thống tiết niệu của vi khuẩn.
Vi khuẩn xâm nhập vào hệ thống tiết niệu qua 4 đường:
- Đường máu
- Đường ngược dịng
- Đường bạch huyết
- Đường kế cận
Trong đó đường ngược dòng là chủ yếu. Vi khuẩn từ đường ruột qua hậu
môn rồi định cư ở vùng quanh niệu đạo đi vào bàng quang và đài bể thận
trong những điều kiện thuận lợi [55],[58].
1.4.3. Mối tương tác giữa vi khuẩn và vật chủ.


9

Bình thường nước tiểu là vơ khuẩn. Để có NKTN cần có những yếu tố
về người bệnh và về phía vi khuẩn.
Ở người bệnh có tổn thương tính tồn vẹn về giải phẫu sinh lý của hệ
thống tiết niệu trước hết là sự ứ đọng nước tiểu tạo điều kiện cho VK sinh sản
và bám dính vào niêm mạc đường niệu. Ngồi ra ở một số người có kháng

ngun nhóm máu P1 có thụ thể đối với P.fimbria của vi khuẩn, hoặc kháng
ngun nhóm máu Lewis thường dễ bị NKTN.
Khơng phải tất cả E.coli và trực khuẩn đường ruột đều có khả năng gây
bệnh mà chỉ có những chủng có yếu tố động lực cao mới gây bệnh. E.coli là
vi khuẩn gây bệnh chủ yếu. Nú cú những nhung mao gọi là pili có khả năng
gắn vào các thụ thể của tế bào biểu mô đường niệu.
- Các yếu tố độc lực của E. coli:
+ Khỏng nguyờn thân, kháng nguyên vỏ, kháng nguyên lông.
+ Nhung mao
+ Khả năng đề kháng với yếu tố diệt khuẩn của huyết thanh.
+ Tính tan máu.
Nhờ các yếu tố động lực mà vi khuẩn bám dính vào hệ thống tiết niệu
và chống lại cơ chế đề kháng của cơ thể [55],[58].


10

1.5. Phân loại NKTN
1.5.1. NKTN có triệu chứng
1.5.1.1. Viêm bàng quang hay NKTN dưới:
Với các triệu chứng nhiễm khuẩn nhẹ (sốt nhẹ hoặc không sốt), các dấu
hiệu viêm bàng quang như: đỏi khú, đỏi buốt, đái rắt, đái đục, đỏi mỏu, trẻ
nhỏ biểu hiện khóc khi đái..
1.5.1.2. Viêm thận bể thận hay NKTN trên.
* Viêm thận bể thận cấp: Biểu hiện nhiễm khuẩn tồn thân sốt cao rét
run đơi khi co giật, bộ mặt nhiễm khuẩn ngồi ra cịn có thể đi kèm với kém
ăn, giảm cân, rối loạn tiêu hóa. Trẻ sơ sinh có thể gặp bệnh cảnh nhiễm khuẩn
huyết sốt cao hoặc hạ thân nhiệt, vẻ mặt nhiễm khuẩn nhiễm độc, vàng da,
kém ăn chậm tăng cân, hoặc bệnh cảnh sốc nhiễm khuẩn.
Dấu hiệu tiết niệu: Đái đục, đái mủ, đỏi mỏu, đỏi rỉ…

Dấu hiệu tại chỗ: sưng đau vùng thận, đau bụng hoặc đau thắt lưng, có
dấu hiệu Paternaski [21].
* Viêm thận bể thận mạn tính:
Viêm thận bể thận mạn tính được chẩn đốn khi bệnh kéo dài trên 3
tháng hoặc tái phát nhiều lần. Để chẩn đốn xác định phải dựa vào sinh
thiết thận.
Lâm sàng có 2 thể:
+ Thể phá hủy: Có từng đợt cấp tính xen kẽ những thời kỳ tiến triển âm
ỉ. Bệnh thường khởi phát sau một bệnh tiết niệu.
Triệu chứng: Sốt cao dao động, thiếu máu, gày sút cân, đái nhiều, có
từng đợt đỏi mỏu hoặc đái mủ. Ngoài ra bệnh nhân có thể có những cơn đau
bụng do sỏi hoặc ứ đọng nước tiểu.


11

+ Thể tiềm tàng: Thường là tiờn phỏt.
Triệu chứng: Không đặc hiệu như đái nhiều, uống nhiều, khát nước, đái
dầm, đau bụng khơng rõ ngun nhân, tồn trạng gầy yếu, chán ăn, da xanh,
chậm lớn, trẻ hay bị ốm. Đôi khi chỉ có triệu chứng như thiếu máu, cao huyết áp.
1.5.1.3. NKTN không đặc hiệu.
Chiếm khoảng 10-20% trường hợp NKTN. Thể lâm sàng thường gặp ở
trẻ nhỏ. Bệnh nhân không đủ dữ kiện lâm sàng và xét nghiệm để xếp vào
nhóm NKTN trên hay NKTN dưới.
1.5.2. NKTN tiềm tàng hay NKTN không triệu chứng.
NKTN không triệu chứng là các trường hợp được phát hiện khi xét
nghiệm nước tiểu hàng loạt. Hầu hết NKTN thông thường là NKTN không
triệu chứng. NKTN không triệu chứng ở trẻ sơ sinh thiếu tháng nhiều hơn trẻ
đủ tháng, trước tuổi đến trường gặp ở trẻ gái là 0,8% so với 0,2% trẻ trai [73].
Theo Kunin tỷ lệ VK niệu không triệu chứng ở học sinh gái là 5% [58].

Về nguyên nhân, người ta thường phân biệt:
NKTN kết hợp với một bệnh tiết niệu hay còn gọi NKTN thứ phát: Trong
các bệnh tiết niệu gây NKTN thường gặp nhất ở trẻ em là luồng trào ngược bàng
quang niệu quản. Đặc điểm bệnh này gây ra viêm thận bể thận mạn tính tái phát
nhiều lần, tạo nên các sẹo ở nhu mô thận. Các dị dạng tiết niệu gây tắc ít gặp hơn,
gây ứ nước ở bể thận như hẹp chỗ nối bể thận- niệu quản, các dị dạng thận- niệu
quản đôi, sỏi tiết niệu, nang thận cũng thường gây NKTN.
NKTN tiờn phỏt là các NKTN không đi kèm theo các bệnh tiết niệu.
Thường gặp ở trẻ gái với biểu hiện viêm bàng quang hoặc VK niệu không
triệu chứng. Thể bệnh này trong một số trường hợp là bệnh kèm theo của
bệnh chớnh khỏc.


12

1.6. Vi khuẩn gây bệnh NKTN và vấn đề kháng kháng sinh.
1.6.1. Vi khuẩn gây bệnh.
Vi khuẩn gây NKTN thường gặp là họ trực khuẩn đường ruột gram (-),
đứng đầu là E.coli sau đó là các enterobacteriaceae như Proteus, Klebsiella
pneumoniae, và một số cầu khuẩn gram (+) khác như Staphylococci,
Streptococci [20],[34].
- E. coli là nguyên nhân thường gặp nhất có khả năng gây tái phát mạnh,
khả năng đề kháng ngày càng cao. E.coli có khả năng bám dính vào niêm mạc
đường tiết niệu, cỏc lụng mao của E.coli kết dính một cách đặc biệt với phân
tử đường đôi hiện diện trên bề mặt tế bào biểu mô đường niệu đặc biệt là
thận. Độc lực cao của E.coli còn do yếu tố tan máu, khả năng xâm nhập biểu
mô, khả năng gây độc tế bào. E.coli có khả năng tạo vỏ bọc xung quanh
(biofilm) trỏnh cỏc đại thực bào của vật chủ rồi tăng sinh trong tổ chức. Sự
hình thành các biofilm gây trở ngại cho điều trị làm giảm tác dụng kháng
sinh, trong biofilm có thể tồn tại nhiều chủng vi khuẩn khác nhau.

- Proteus mirabilis: Vi khuẩn có men urease biến ure thành NH 3 kiềm
hóa nước tiểu. Sự kiềm hóa nước tiểu chính là điều kiện thúc đẩy vi khuẩn
phát triển.
- P.aeruginosa: có vai trị quan trọng trong NKTN, khó khăn trong điều
trị vỡ khỏng kháng sinh cao.
- Staphylococci căn nguyên gây NKTN ở lứa tuổi trẻ.
- S.epidermdis là nguyên nhân quan trọng trong NKTN ở bệnh nhân đặt
sonde tiểu.
- Ent. feacalis gây NKTN ở bệnh nhân có sử dụng dụng cụ đặt ở đường
niệu sinh dục.


13

Theo Kate Verrier John 1992 tần suất vi khuẩn gây NKTN ở trẻ em cũng
liên quan đến giới tớnh [28].
Vi khuẩn
E.coli
Proteus
S.aureus
S. faecalis

Nam (%)
40
52
4
4

Nữ (%)
88

5
6
1

Ngoài ra Virus, nấm, Mycoplasma cũng gây bệnh nhưng rất hiếm.
1.6.2. Sự nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh
Vấn đề khó khăn trong điều trị NKTN hiện nay là tình trạng kháng thuốc
kháng sinh của vi khuẩn niệu ngày càng trầm trọng và phổ biến. Năm 1984 sự
kháng kháng sinh của vi khuẩn niệu chỉ khoảng 30% đối với ampicilin, 1%
với amikacin và 5-10% đối với các thuốc khác. Năm 1988 VK niệu nhạy cảm
với nhóm quinolon khoảng 79% nhưng đến năm 1995 chỉ còn 44%, riêng
chủng P.aeruginosa nhạy cảm với gentamicin 52% (1987) nghiên cứu năm
1996 chỉ còn nhạy 13% [36]. Những nghiên cứu gần đây trên thế giới dù ở các
vị trí địa lý, điều kiện chăm sóc sức khỏe khác nhau tỷ lệ kháng thuốc của vi
khuẩn niệu khác nhau nhưng đều có chung nhận xét vi khuẩn niệu đó khỏng
cao với các kháng sinh thông thường như ampicilin, amoxicilin và
cotrimoxazole [46],[48]. Nghiên cứu của Tseng và CS từ 1991-2005 E.coli
kháng với ampicilin tăng từ 68,8% lên 88,0% đối với cephalothin từ 26,8%
lên 28,9%, với gentamicin từ 16,2% lên 19,8% và nitrofurantoin từ 8,7% lên
9,0% [76]. Nghiên cứu khác tại Thổ Nhĩ Kỳ cho thấy năm 2000 gần 60% của
E.coli nhạy cảm với ampicillin, 60% đối với piperacillin. Đến năm 2006
hơn 70% là kháng với ampicilin và hơn 50% là kháng piperacilin[80].
Ở Việt Nam theo Đặng Nguyệt Bích và Đỗ Bích Hằng nghiên cứu năm
1984 thấy các vi khuẩn gây NKTN 97,2% còn nhạy với kháng sinh, 2,2%
kháng lại với kháng sinh trong đó gentamycin có tác dụng nhất [2]. Đến năm


14

2005 nghiên cứu của Nguyễn Thị Quỳnh Hương nhận thấy rằng vi khuẩn niệu

đó khỏng cao với các kháng sinh thông thường như cotrimoxazole 86,84%,
chloramphenicol 65,71% và gentamycin 60% [9]. Những nghiên cứu gần đõy
các tác giả đều nhận thấy rằng các vi khuẩn đó kháng lại hầu hết với các loại
kháng sinh thông thường như ampicillin, amoxicilin, chloramphenicol và
cotrimoxazole, chỉ có các kháng sinh như tienam, fosmicin, phân nhóm
cephalosporin thế hệ 3 (fortum), amikacin và kháng sinh nhóm quinolone thế
hệ 2 (ciprofloxacin, nofloxacin) cịn có tác dụng tốt với vi khuẩn gây NKTN
[7],[4],[12],[17].
1.7. Một số yếu tố miễn dịch ảnh hưởng đến tình trạng NKTN
1.7.1. Vitamin D.
* Nguồn gốc
Vitamin D là một nhóm tiền hormon tan trong dầu, một số dạng của
vitamin D được phát hiện
Vitamin D1 (phân tử của hợp chất ergocalciferol với lumisterol tỷ lệ 1:1)
Vitamin D2 (erocalciferol)
Vitamin D3 (cholescalciferol)
Vitamin D4 (dihydroergocalciferol)
Vitamin D5 (sitocalciferol)
Trong đó 2 hình thức chủ yếu của vitamin D là Vitamin D 2 và Vitamin D3.
Vitamin D2 có nhiều ở thực vật, nấm, động vật không xương sống dưới tác
dụng của tia cực tím, cơ thể tổng hợp vitamin D 3 được từ 7-dehydrocholesterol
dưới da dưới tác dụng của tia cực tím 290nm- 310nm đặc biệt ở bước sóng
295-297nm.
Vitamin D trong cơ thể thu được từ những nguồn sau: cơ thể tự tổng hợp
vitamin D3 dưới tác dụng tia cực tím, từ thức ăn và các chất bổ sung dưới
dạng vitamin D hoặc tiền chất, vitamin D dự trữ trong bào thai ở trẻ nhũ nhi.
Nhu cầu vitamin D của cơ thể: Đối với trẻ nhỏ 100-400IU/ngày. Tuổi
càng tăng nhu cầu vitamin D càng thấp nhưng phụ nữ có thai và cho con bú

15

nhu cầu có thể tăng lên 200IU/ngày. Cả vitamin D2 và vitamin D3 đều được sử
dụng để bổ xung cho người [13],[50].
* Cơ chế tổng hợp vitamin D
Trong da, dưới tác dụng
của tia cực tím 7dehydrocholesterol phản
ứng tạo sản phẩm tiền
vitamin D3
INCLUDEPICTURE
" />Reaction-PrevitaminD3-VitaminD3.png/400px-ReactionPrevitaminD3-VitaminD3.png" \* MERGEFORMATINET

Tiền vitamin D3 đồng
phân tự phát thành
vitamin D3

Vitamin D3 (sản xuất
trong da hay hấp thu
qua thức ăn) qua gan
được hydroxylated tại
C25 tạo 25hydroxycalciferol
(25OHD) nhờ enzim 25hydroxylase (CYP2R1)
25OHD qua thận
chuyển hóa tiếp thành
chất có hoạt tính sinh
học chính là
1,25dihydroxycalciferol
(1,25(OH)2D hay
calcidiol) và
24R,25(OH)2D3 nhờ

enzim 1-α hydroxylase
(CYP27B1)


16

Vitamin D và chất chuyển hóa của nó được bài tiết chủ yếu qua mật vào
ruột và được tái hấp thu tại ruột. Có khoảng 35 chất là chất chuyển hóa của
vitamin D đã được xác định, các chất chuyển hóa có thể là sản phẩm thối hóa
của vitamin D [35]. Hầu hết q trình hydroxy hóa xảy ra ở vị trí C23,C24 và
C26. Sự nối tiếp chuyển hóa gây nên sự khử hoạt tính sinh học của
1,25(OH)2D tạo ra sản phẩm cuối cùng là 1α hydroxyvitaminD-23 carboxylic
axid tan trong nước khơng có hoạt tính sinh học [50].
Điều hịa q trình tổng hợp 25(OH)D và 1,25(OH)2D theo cơ chế điều
hịa ngược, yếu tố điều hịa chính là nồng độ của nó. Ngồi ra khi Ca máu
giảm tuyến cận giáp tăng sản xuất PTH kích thích hoạt tính CYP27B1 làm
tăng tổng hợp 1,25(OH)2D ở thận tăng hấp thu Ca ở ruột, huy động Ca ở
xương và ngược lại. Mặt khác giảm phospho máu cũng sẽ kích thích hoạt tính
enzym CYP27B1. Một số hormon prolactin, GH, oestrogen, insulin và
calcitonin cũng kích thích tổng hợp 1,25(OH)2D[13].

1,25(OH)2D cũng ảnh hưởng đến chuyển hóa 25(OH)D ở thận bằng
cách giảm hoạt động CYP27B1 và tăng chuyển hóa 24,25(OH) 2D,


17

24,25(OH)2D là chất chuyển hóa lưu hành của 25(OH)D ở thận dưới xúc tác
của CYP27B1 chuyển thành 1,24,25(OH)3D. 1,25(OH)2D cũng là cơ chất cho
24 hydroxylase để chuyển thành 1,24,25(OH)3D. Chất này ít có hiệu lực sinh

học so với 1,25(OH)2D.
Sự bài tiết của vitamin D. Vitamin D và chất chuyển hóa của nó được
bài tiết chủ yếu qua đường mật vào ruột và được tái hấp thu tại ruột.
Những yếu tố ảnh hưởng đến hàm lượng vitamin D trong cơ thể chủ yếu
do chế độ thức ăn và cường độ ánh sáng mặt trời. Ở những vùng như Boston
(42 vĩ độ bắc) và Edmonton (52 vĩ độ bắc) tiếp xúc với ánh sáng mặt trời
trong mùa đông từ tháng 11 đến tháng 2 thì khơng hiệu quả chút nào trong
việc tổng hợp vitamin D ở da vì khơng có bức xạ tia cực tím với dải 295nm
đến 310nm trong khoảng thời gian này [50]. Một số phong tục tập quán lạc
hậu làm hạn chế sự tiếp xúc của da với ánh sáng mặt trời. Thức ăn ít vitamin
D, người mẹ trong thời kỳ mang thai bị thiếu vitamin D dẫn đến dự trữ
vitamin D của trẻ kém. Suy gan hoặc cảm ứng enzym do thuốc giảm sản xuất
25(OH)D ....[50]
* Tác dụng sinh học của 1,25(OH)2 D
1,25(OH)2 D được giải phóng vào trong tuần hồn gắn vào protein vận
chuyển (VDBP), có tính chất của hormon steroid cổ điển được bài tiết ở cơ
quan nội tiết (thận) và được vận chuyển đến mụ đớch ruột, xương…Tại đõy
nú gắn vào các receptor của vitamin D (VDR) và điều khiển tổng hợp RNA m
và dịch mã protein để tiến hành hoạt động sinh học của hormon.
Receptor 1,25(OH)2D ở người là một protein 50 KD gồm 427 acid amin
và chứa một vùng gắn DNA và một vùng gắn hormone. Vùng gắn hormone là
vùng giàu cystine, vùng gắn hormone chịu trách nhiệm cho sự gắn đặc hiệu
1,25(OH)2D. Gen mã hóa cho receptor này là một thành viên của liên họ các
gen tiếp nhận steroid, thiếu sót cấu trúc DNA và phần gắn hormon gõy lờn sự


18

kháng tế bào với 1,25(OH)2D ở người và các loài động vật linh trưởng [65].
Receptor của 1,25(OH)2D có ở hầu hết các cơ quan bao gồm cả các tế bào ở

ruột, cơ, xương, da, não, tim, tuyến sinh dục, các tế bào của hệ miễn dịch: đại
thực bào, bạch cầu đa nhân, bạch cầu limpho... Vai trị chính của của vitamin
D được biết đến là tăng hấp thu vận chuyển canxi, phospho từ ruột và từ thận
vào máu dẫn đến việc duy trì canxi, phospho máu cùng với sự tham gia của
hormon tuyến cận giáp và calcitonin duy trì và phát triển xương. Tại ruột:
tăng tổng hợp protein vận chuyển canxi, tăng tổng hợp enzym Ca ++ - ATPase
để tăng vận chuyển canxi vào bào tương thiếu vitamin D gây ngừng hấp thu
canxi tích cực đặt cơ thể vào tình trạng cân bằng canxi âm tính gây rối loạn sự
khoỏng húa xương gây cịi xương hoặc lỗng xương. Tại xương: 1,25(OH) 2D
tăng vận Ca++ qua màng xương vào mô xương, tăng hiện tượng canxi hóa
[35],[42]. Thiếu hụt vitamin D vẫn còn phổ biến ở trẻ em, người lớn và trong
bào thai ước tính trên thế giới có khoảng 1 tỷ người thiếu vitamin D. Thiếu
vitamin D gây chậm phát triển chiều cao, gây biến dạng xương và tăng nguy
cơ gẫy xương hông sau này. Thiếu vitamin D ở người lớn có thể gây kết tủa
mọc thêm xương và gây lỗng xương, loãng xương gây yếu cơ và làm tăng
nguy cơ gẫy xương [50]. Với việc phát hiện ra rằng hầu hết cỏc mụ và tế bào
trong cơ thể đều có thụ thể VDR và có hệ thống enzym để chuyển hình thức
lưu thơng chính của vitamin D là 25(OH)D sang hình thức hoạt động
1.25(OH)2D cung cấp cái nhìn mới sâu sắc vào các chức năng của vitamin này
đối với những bệnh tật là thách thức của y học hiện đại đó là giảm nguy cơ
mắc ung thư, các bệnh tự miễn, các bệnh nhiễm trùng, tăng huyết áp và các
bệnh tim mạch. Năm 2007 tạp chí Times đã trích dẫn những lợi ích của
vitamin D trong danh sách “ Tốp 10 đột phá y tế” với việc khám phá ra rằng
vitamin D điều chỉnh hoạt động của gene mã hóa cho peptid kháng khuẩn,


19

mặc dù nghiên cứu sâu rộng đã được thực hiện trên vitamin D, các cơ chế
phân tử, tế bào chịu trách nhiệm về vai trị của nó chưa được làm sáng tỏ [44].

* Vai trò của vitamin D trong điều hòa đáp ứng miễn dịch
Vai trò của vitamin D trong điều hòa đáp ứng miễn dịch được đưa ra
cách đây hơn 25 năm với 3 phát hiện quan trọng:
- Sự hiện diện của receptor vitamin D (VDR) trờn các tế bào viêm [69].
- Khả năng của 1,25(OH)2D3 trong điều chỉnh tế bào limpho T tăng sinh [71].
- Đại thực bào có khả năng sản sinh 1,25(OH) 2D3 [18]. Enzyme chịu
trách nhiệm cho sản xuất 1,25(OH)2D3 cũng được tìm thấy ở tế bào đuôi gai
thần kinh giống như CYP27B1 [24].
Đối với đáp ứng miễn dịch thu được, thực hiện bởi các tế bào limpho T
và limpho B và khả năng sản xuất cytokin và globulin tương ứng chống lại
kháng nguyên đã được trình diện bởi các tế bào như đại thực bào và tế bào
đuôi gai, 1,25(OH)2D ức chế sự tăng sinh của globulin miễn dịch, ngăn chặn
sự biệt hóa của tương bào thành limpho B [29]. 1,25(OH)2D ức chế sự phát
triển của limpho T [71], đặc biệt là Th1 tế bào có khả năng sản xuất interferon
(IFN-γ) và interleukin (IL-2) và hóa ứng động các đại thực bào ngược lại tăng
sản xuất IL-4, IL-5, IL-10 [60]. Mặt khỏc trờn cỏc tế bào đuôi gai
1,25(OH)2D làm giảm sự biểu hiện của thụ thể CD40, CD80, CD86 và giảm
bài tiết IL-12 quan trọng cho Th1 phát triển [32]. Những thay đổi trên làm
giảm quá trình nhận biết, trình diện sử lý kháng nguyên của các tế bào miễn
dịch. Với khả năng của 1,25(OH)2D3 là ức chế đáp ứng của hệ thống miễn
dịch có lợi trong trong một số trường hợp như các bệnh tự miễn xơ cứng bì,
viêm khớp dạng thấp, lupus, đái tháo đường, thải bỏ mảnh ghép [77].


20

Đối với đáp ứng miễn dịch bẩm sinh hay đáp ứng miễn miễn dịch tự
nhiên: 1,25(OH)2D liên kết với các VDR cú trờn bề mặt làm gia tăng hoạt
động của các tế bào giết tự nhiên và tăng cường hoạt động thực bào của các
đại thực bào [78]. Hơn nữa 1,25(OH)2D tăng cảm ứng gen tổng hợp peptid

kháng khuẩn cathelicidin LL-37 sau khi được kích hoạt bởi vi khuẩn, nấm, ký
sinh trùng và virus [66]. Các đại thực bào, bạch cầu đa nhân và các tế bào
biểu mô như các lớp biểu bì, biểu mơ đường tiêu hóa, hơ hấp, sinh dục có khả
năng đáp ứng và sản xuất 1,25(OH)2D (tức là cả hai đều có VDR và enzym
CYP27B1) [23]. Kớch thớch các thụ thể TLR2 trờn cỏc đại thực bào bởi
thành phần lipoprotein của vi sinh vật hay sự kích thích TLR2 trong
keratinocytes có trong lớp biểu bì da bị thương kết quả tăng tổng hợp VDR và
CYP27B1 để chuyển 25(OH)D3 thành 1,25(OH)2D3 dẫn đến tăng tổng hợp
peptid kháng khuẩn (AMPs) LL-37 [22],[63].


21

Đã có nhiều bằng chứng cho thấy thiếu vitamin D kết hợp với tăng nguy
cơ mắc nhiễm trùng. Mức độ nghiêm trọng của thiếu hụt vitamin D tương
quan với gia tăng bệnh lao ở người châu Á sống ở phía tây London và kiểu
gen mã hóa cho VDR có tương quan với tình trạng thiếu vitamin D [52].
Thiếu vitamin D được coi là một yếu tố làm tăng mắc bệnh nhiễm trùng hô
hấp do virus ở trẻ em và phụ nữ sau mãn kinh xảy ra vào mùa đông [56], theo
Ulliams và cộng sự 86% bệnh nhi bị bệnh lao có thiếu vitamin D [85]. Nghiên
cứu tại Ấn Độ và Phần Lan cho thấy mối liên hệ giữa tình trạng thiếu vitamin
D và nguy cơ mắc nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới nghiêm trọng (ALRIs),
nguy cơ phát triển ALRI ở trẻ sơ sinh tăng lên đáng kể với nồng độ 25(OH)D
<10ng/ml (25nM) và nguy cơ mắc nhiễm khuẩn hô hấp cấp ở nam thanh niên
có nồng độ 25(OH)D <40nmol/L [59],[84]. Đặc biệt có một tỷ lệ thiếu hụt
vitamin D cao ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng như nhiễm khuẩn huyết
[53], bệnh xơ nang đặc trưng bởi các nhiễm khuẩn nặng tái phát nhiều lần
[45]. Các tác giả cho rằng thiếu vitamin D nhạy cảm với nhiễm trùng xảy ra
trước khi rất nhiều các biểu hiện cơng khai của cịi xương xuất hiện, cụ thể
hơn nguy cơ mắc nhiễm trùng địi hỏi phải nhập viện cũng phản ánh tình

trạng thiếu vitamin D hơn là biểu hiện của còi xương. Kết quả nghiên cứu của
Liu P.T. và cộng sự trong invitro kích hoạt TLR2/1 bởi lipoprotein triết xuất
từ trực khuẩn lao làm giảm khả năng tồn tại của nó trong các monocytes và
các đại thực bào của người. Đồng thời, với sự gia tăng của VDR và CYP27B1
trong các tế bào này, trực khuẩn lao chỉ bị giết khi huyết thanh mà trong đó
các tế bào được ni cấy có đủ 25(OH)D. Điều đó cung cấp bằng chứng rõ
ràng tầm quan trọng của chế độ dinh dưỡng vitamin D trong điều trị và ngăn
ngừa bệnh này [61]. Hoạt hóa TLR2/1 hoặc bổ xung 1,25(OH)2D cho những
tế bào này làm tăng tổng hợp cathelicidin peptid kháng khuẩn, nếu như quá


22

trình tổng hợp bị ngăn chặn khả năng của 1,25(OH)2D để tăng cường giết trực
khuẩn lao là ngăn cản [63].
Đó có một lịch sử lâu dài của việc sử dụng vitamin D đường uống để
điều trị nhiễm khuẩn với thành công rõ ràng. Kể từ đầu thế kỷ 19, nguồn
vitamin D (ánh sáng mặt trời, dầu gan cá tuyết) đã được xác định là phương
pháp hỗ trợ điều trị bệnh lao [44]. Nghiên cứu của Nursyam cho thấy hiệu
quả điều trị bệnh nhân lao được bổ sung vitamin D: 100% triệu chứng Xquang cải thiện và tỷ lệ chuyển đổi đờm AFB sang âm tính so với 76% ở
nhóm giả dược[67]. Nghiờn cứu khỏc trờn bệnh nhân lupus vulgaris: 18/32
bệnh nhân được chữa khỏi, 9 được cải thiện[39]
* Các phương pháp định lượng 25(OH)D
25(OH)D được sử dụng để đánh giá tình trạng vitamin D trong huyết
thanh. 25(OH)D là chất chuyển hóa lưa hành chính của vitamin D có thời
gian bán hủy là 15 ngày. Nó phản ánh sản xuất vitamin D trong da cũng như
các hình thức bổ sung khác từ chế độ dinh dưỡng. Nồng độ 25(OH)D này
phản ánh cả 25(OH)D2 và 25(OH)D3. Hơn 95% 25(OH)D trong huyết thanh
là 25(OH)D3. Tuy nhiờn nú khụng phản ánh vitamin D lưu trữ trong cỏc mụ
cơ thể [36]. 1,25(OH)2D thường không được sử dụng để xác định tình trạng

vitamin D vỡ nú cú thời gian bán hủy ngắn khoảng 15 giờ và được quy định
chặt chẽ bởi hormone tuyến cận giáp, canxi và phosphate sao cho nó khơng bị
giảm cho đến khi tình trạng thiếu vitamin D được cải thiện.
Hiện nay trên thế giới có một số phương pháp được sử dụng để xác
định nồng độ 25(OH)D huyết thanh như sau.
- Phương pháp miễn dịch phóng xạ
- Phương pháp miễn dịch điện hóa phát quang
- Sắc ký lỏng cao áp.


23

Phương pháp sắc ký lỏng cao áp chính xác nhất nhưng tốn kém, phương
pháp miễn dịch phóng xạ độc hại. Do vậy phương pháp miễn dịch điện hóa
phát quang được sử dụng phổ biến nhất.
Nồng độ 25(OH)D trong huyết thanh phụ thuộc nhiều yếu tố như chủng
tộc địa dư, điều kiện kinh tế xã hội...và sử dụng các phương pháp định lượng
khác nhau. Cho nên trên thế giới vẫn chưa có định nghĩa chuẩn về nồng độ tối
ưu của 25(OH)D huyết thanh. Phân loại của Holick năm 2007 [51].
< 20 ng/mL thiếu nặng
21-29 ng/mL thiếu nhẹ .
≥ 30 ng/mL tối ưu
> 150ng/mL có thể ngộ độc
1.7.2. Peptid LL-37.
- Những hiểu biết về LL-37
Peptid kháng khuẩn (AMPs) được tìm thấy ở nhiều lồi động vật có vú
bao gồm cathelicidin và các defensins được tổng hợp và bài tiết từ các tế bào
miễn dịch và các tế bào biểu mô bề mặt. Trái ngược với các lồi động vật có
vú khác và có ít nhất 10 defensins được tìm thấy ở người, cathelicidin duy
nhất được tìm thấy ở con người là LL-37. LL-37 tên viết tắt của 2 acid amin

mở đầu Leucin- leucin gồm 37 acid amin. LL-37 có chất tiền thân là hCAP18
(cationic antimicrobial peptide-18) hay Pro-LL-37. Cấu trúc Propeptide này
được chia thành 3 vùng: Peptid tín hiệu có N- tận gồm 30 acid amin, vùng
cathelin khoảng 100 acid amin và vùng peptid kháng khuẩn LL-37.
Propeptide sau khi vận chuyển các nơi lưu trữ đoạn peptid mở đầu sẽ bị cắt
bỏ, sau đó được thủy phân thành cathelin và peptid có C-tận là LL-37, cả hai
đều có tác dụng chống nhiễm khuẩn rộng rãi.


24

LL-37 có cấu trúc xoắn α bậc 2, pH i +6 không chứa acid amin cystein
trong phân tử. Cấu trúc này ổn định nhờ liên kết hydro giữa nhóm –NH- và
nhóm –CO- của các acid amin trong cùng chuỗi peptid cứ một vịng xoắn
360o thỡ có 3,6 gốc acid amin do nhóm –NH- acid amin thứ nhất và nhóm –
CO- của acid amin thứ tư tạo ra. Gen mã hóa cho hCAP18 ở người là CAMP
phát hiện năm 1963 trờn cỏnh ngắn của nhiễm sắc thể số 3 bao gồm 4 exon,
exon 1-3 mã hóa trình tự peptid tín hiệu và cathelin, exon 4 mã hóa các
peptid kháng khuẩn, tương tự gen mã hóa LL-37 cũng được tìm thấy ở lồi
chuột [31].
Trình tự các acid amin trong chuỗi peptid LL-37 ở người[40]
LLGDF-FRKSK-EKIGK-EFKRI-VQRIK-DFLRN-LVPRT-ES
Leu - Leu - Gly - Asp - Phe - Phe - Arg - Lys - Ser - Lys - Glu - Lys Ile - Gly - Lys - Glu - Phe - Lys - Arg - Ile - Val - Gln - Arg - Ile - Lys Asp - Phe - Leu - Arg - Asn - Leu - Val - Pro - Arg - Thr - Glu - Ser .
LL-37 và tiền thân của nó hCAP18 được tìm thấy ở các tế bào mơ, dịch
trong cơ thể khác nhau. LL-37 lần đầu tiên được mô tả trong bạch cầu nhưng
sau này người ta đã tìm thấy trong các tế bào, mô và dịch cơ thể khác: tế bào
tủy, da, đường tiêu hóa, đường hơ hấp, monocyst, bạch cầu trung tính, tế bào
limpho T, tế bào NK, limpho B. Theo Bulow và cộng sự hCAP/LL-37 được
bài tiết và dự trữ trong cỏc tỳi đặc biệt của bạch cầu trước khi đưa vào trong
huyết tương LL-37 được gắn vào lipoprotein [27],[83].

25

Hoạt động kháng khuẩn của LL-37. LL-37 được biết đến có vai trị bảo
vệ cơ thể nhờ có đặc tính kháng khuẩn và khả năng gây độc tế bào rộng rãi
bao gồm phá vỡ, cản trở sự trao đổi chất và nhắm vào mục tiêu là tế bào chất
đối với tác nhân gây bệnh là các vi khuẩn gồm cả các vi khuẩn gram (+) và
gram(-), nấm, kí sinh trùng, virus trong đáp ứng miễn dịch bẩm sinh khi mà
hệ miễn dịch thu được chưa phát huy vai trò [54],[74] . Cơ chế hoạt động của
LL-37: Phá vỡ màng tế bào vi khuẩn thông qua tương tác với phần mang điện
tích dương của peptid với điện tích âm của màng vi khuẩn phá vỡ màng tế
bào để xâm nhập vào bên trong tế bào để ức chế quá trình tổng hợp màng tế
bào, ức chế tổng hợp DNA, RNA và tổng hợp protein và ức chế hoạt động
của một số enzym của tế bào[72], hoặc làm thay đổi tính thấm của màng gây
rò rỉ tế bào chất [68]. Đối với nấm Candia albicans dưới kính hiển vi điện tử
người ta nhận thấy LL-37 làm gián đoạn màng tế bào chất [49] hoặc ức chế
quá trình nhân lên của virus như virus herpes và vaccinia[79].
Theo Chertov và cộng sự ngoài khả năng kháng khuẩn LL-37 còn tham
gia điều hòa phản ứng viờm, húa ứng động các tế bào của hệ thống miễn dịch
tham gia phản ứng viêm các tế bào limpho T, bạch cầu trung tính, bạch cầu
đơn nhân đặc biệt là các tế bào mastocyte ngoài khả năng sản xuất LL-37 tế
bào này cịn giải phóng các hóa chất trung gian như histamin và prostaglandin
làm thay đổi tính thấm của thành mạch và thúc đẩy sự xâm nhập của các tế
bào viêm. Ngồi ra interleukin-8 cũn cú kích thích bạch cầu trung tính bài tiết
LL-37 [30]
Vai trị liờn kết và trung hịa với LPS (lipopolisaccharide). LPS có
nguồn gốc từ vách và được gọi là nội độc tố của các vi khuẩn gram (-) gây
nhiễm trùng huyết là nguyên nhân gây ra các bệnh cảnh lâm sàng như sốc
nhiễm khuẩn. LL-37 có thể trung hịa các hoạt động sinh học của LPS bởi liên

kết với nó nhờ có ái lực cao hơn.