xác định đồng thời paracetamol, cafein và phenylephin hydroclorit trong thuốc panadol theo phương pháp trắc quang sử dụng thuật toán lọc kalman

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




























ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM





DƢƠNG THỊ THU HÀ





XC ĐỊNH ĐỒNG THỜI PARACETAMOL, CAFEIN VÀ
PHENYLEPHIN HYDROHLORIT TRONG THUỐC
PANADOL THEO PHƢƠNG PHÁ P TRẮC QUANG
SỬ DỤNG THUẬT TON LỌC KALMAN





LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC

THÁI NGUYÊN - NĂM 2013



Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM





DƢƠNG THỊ THU HÀ





XC ĐỊNH ĐỒNG THỜI PARACETAMOL, CAFEIN VÀ
PHENYLEPHIN HYDROCLORIT TRONG THUỐC
PANADOL THEO PHƢƠNG PHÁ P TRẮC QUANG
SỬ DỤNG THUẬT TON LỌC KALMAN


Chuyên ngành: Hóa phân tí ch
Mã số: 60.44.0118

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC



Hƣớng dẫn khoa học: TS. MAI XUÂN TRƢỜNG






THÁI NGUYÊN - NĂM 2013

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

LỜI CẢM ƠN

Luận văn này được thực hiện tại phòng thí nghiệm của bộ môn Hóa
học Phân tích, Trường Đại học Sư phạm - Đại học Thái Nguyên.
Để hoàn thành được luận văn này tôi đã nhận được rất nhiều sự
động viên, giúp đỡ của nhiều cá nhân và tập thể.
Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến thầy giáo TS. Mai
Xuân Trường đã tận tình chỉ bảo, động viên và giúp đỡ tôi trong quá trình
học tập, nghiên cứu và thực hiện luận văn.
Xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới các thầy cô giáo, người đã
đem lại cho tôi những kiến thức bổ trợ vô cùng có ích trong những năm
học vừa qua.
Xin gửi lời cám ơn chân thành tới Ban giám hiệu, Khoa sau Đại
học, Khoa Hoá học và các cán bộ phòng thí nghiệm Khoa Hoá học Trường

Đại Học Sư Phạm - Đại học Thái Nguyên, đã tạo điều kiện cho tôi trong
quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thiện luận văn.
Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè,
đồng nghiệp những người đã luôn bên tôi, động viên và khuyến khích tôi
trong quá trình thực hiện đề tài nghiên cứu của mình.
Xin chân thành cảm ơn !
Thái Nguyên, tháng 4 năm 2013
Tác giả






Dương Thị Thu Hà


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan: đề tài "Xác định đồng thời paracetamol, cafein và
phenylephin hydroclorit trong thuố c Panadol theo phương phá p trắc quang sử
dng thuật toán lọc Kalman" là do bản thân tôi thực hiện. Các số liệu, kết
quả trong đề tài là trung thực. Nếu sai sự thật tôi xin chịu trách nhiệm.

Thái nguyên, tháng 04 năm 2013
Tác giả luận văn

Dương Thị Thu Hà


XÁC NHẬN
CỦA TRƯỞNG KHOA HOÁ HỌC










XÁC NHẬN
CỦA GIÁO VIÊN HƯỚNG DẪN





TS. Mai Xuân Trƣờng

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

i
MỤC LỤC
Trang

Lời cảm ơn
Lời cam đoan
Mục lục i
Danh mục các từ viết tắt của luận văn ii
Danh mục các bảng của luận văn iii
Danh mục các hình của luận văn iv
MỞ ĐẦU 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2
1.1. Tổng quan về paracetamol, cafein, phenylephin hydroclorit 2
1.1.1. Paracetamol 2
1.1.1.1. Giới thiệu chung 2
1.1.1.2. Tính chất vật lý 2
1.1.1.3. Tính chất hóa học 3
1.1.1.4. Tổng hợp 3
1.1.1.5. Dược lý cơ chế tác dụng 4
1.1.1.6. Độc tính của paracetamol 8
1.1.1.7. Dạng thuốc và hàm lượng 9
1.1.2. Cafein 11
1.1.2.1. Giới thiệu chung 11
1.1.2.2. Tính chất vật lý 11
1.1.2.3. Tính chất hóa học 12
1.1.2.4. Dược lý cơ chế tác động 13
1.1.2.5. Điều chế 14

1.1.3. Phenylephin hydroclorit 17
1.1.3.1. Giới thiệu chung 17
1.1.3.2. Dược lý và cơ chế tác dụng 17
1.1.3.3. Chống chỉ định 20
1.1.3.4. Thận trọng 20
1.1.3.5. Tương tác thuốc 22
1.2. Các định luật cơ sở của sự hấp thụ ánh sáng 24
1.2.1. Định luật Bughe - Lămbe – Bia 24
1.2.2. Định luật cộng tính 24
1.2.3. Những nguyên nhân làm cho sự hấp thụ ánh sáng của dung
dịch không tuân theo định luật Bughe – Lămbe – Bia 25
1.3. Một số phương pháp xác định đồng thời các cấu tử 26
1.3.1. Phương pháp Vierordt 26
1.3.2. Phương pháp phổ đạo hàm 28


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

ii
1.3.3. Phương pháp mạng nơ ron nhân tạo 30
1.3.4. Phương pháp lọc Kalman 32
Chương 2 33
THỰC NGHIỆM 33
2.1. Nội dung và phương pháp nghiên cứu 33
2.1.1. Nội dung nghiên cứu 33
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu 34
2.2. Thiết bị, dụng cụ và hóa chất 34
2.2.1. Thiết bị 34
2.2.2. Dụng cụ 34
2.2.3. Hóa chất 34

2.2.4. Chế phẩm Panadol cảm cúm 35
2.3. Chuẩn bị các dung môi để hoà tan mẫu 35
2.4. Đánh giá độ tin cậy của quy trình phân tích 36
2.4.1. Giới hạn phát hiện (LOD) 36
2.4.2 . Giới hạn định lượng (LOQ) 36
2.4.3. Đánh giá độ tin cậy của phương pháp 36
2.4.4. Đánh giá kết quả phép phân tích theo thống kê 38
Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN 39
3.1. Khảo sát phổ hấp thụ phân tử của paracetamol, cafein và
phenylephin hydroclorit 39
3.2. Khảo sát sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC, CFI và PNH
vào pH 40
3.3. Khảo sát sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC, CFI và PNH theo
thời gian 41
3.4. Khảo sát sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC, CFI và PNH
theo nhiệt độ 42
3.5. Kiểm tra tính cộng tính độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn
hợp PRC, CFI và PNH 44
3.5.1 Kiểm tra tính cộng tính độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn
hợp PRC và CFI 44
3.5.2 Kiểm tra tính cộng tính độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn
hợp PRC và PNH 46
3.5.3 Kiểm tra tính cộng tính độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn
hợp CFI và PNH 48
3.6. Khảo sát khoảng tuyến tính tuân theo định luật bughe - lambe -
bia của PRC, CFI và PNH. Xác định LOD và LOQ 50
3.6.1. Khảo sát khoảng tuyến tính của PRC 50
3.6.2. Xác định LOD và LOQ của PRC 52
3.6.3. Khảo sát khoảng tuyến tính của CFI 52

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

iii
3.6.4. Xác định LOD và LOQ của CFI 54
3.6.5. Khảo sát khoảng tuyến tính của PNH 54
3.6.6. Xác định LOD và LOQ của PNH 56
3.7. Khảo sát, đánh giá độ tin cậy của phương pháp nghiên cứu trên
các mẫu tự pha 56
3.7.1. Xác định hàm lượng PRC và CFI trong hỗn hợp tự pha 56
3.7.2. Xác định hàm lượng PRC và PNH trong hỗn hợp tự pha 58
3.7.3. Xác định hàm lượng CFI và PNH trong hỗn hợp tự pha 61
3.7.4. Xác định hàm lượng PRC , CFI và PNH trong cá c hỗ n hợ p tự
pha 62
3.8. Xác định hàm lượng PRC, CFI và PNH trong thuốc Panadol và
đánh giá độ đúng theo phương pháp thêm chuẩn 65
KẾT LUẬN 70
TÀI LIỆU THAM KHẢO 71

ii

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

DANH MỤC CC TỪ VIẾT TẮT CỦA LUẬN VĂN

Tiếng việt
Tiếng Anh
Viết tắt
Paracetamon
Paracetamol

PRC
Cafein
Caffeine
CFI
Phenylephin hydroclorit
Phenylephrine hydrochloride
PNH
Giới hạn phát hiện
Limit Of Detection
LOD
Giới hạn định lượng
Limit Of Quantity
LOQ
Bình phương tối thiểu
Least Squares
LS
Sai số tương đối
Relative Error
RE
Độ lệch chuẩn
Standard Deviation
S hay SD

iii

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

DANH MỤC CC BẢNG CỦA LUẬN VĂN

Bảng 3.1. Độ hấp thụ quang của PRC, CFI và PNH ở cá c giá trị pH 40
Bảng 3.2. Sự phụ thuộ c độ hấp thụ quang của PRC , CFI và PNH theo
thời gian 41
Bảng 3.3 Sự phụ thuộ c độ hấp thụ quang của PRC , CFI và PNH theo
nhiệt độ 43
Bảng 3.4. Độ hấp thụ quang của PRC, CFI và hỗn hợp ở mộ t số bướ c
sóng (với tỉ lệ nồng độ PRC:CFI là 1:1) 45
Bảng 3.5. Độ hấp thụ quang của PRC , PNH và hỗn hợp ở mộ t số bướ c
sóng (với tỉ lệ nồng độ PRC:PNH là 1:1) 47
Bảng 3.6. Độ hấp thụ quang của CFI , PNH và hỗn hợp ở mộ t số bướ c
sóng (với tỉ lệ nồng độ CFI:PNH là 1:1) 49
Bảng 3.7. Độ hấp thụ quang của dung dịch PRC ở các giá trị nồng độ. 51
Bảng 3.8. Kết quả xá c đị nh LOD và LOQ của PRC 52
Bảng 3.9. Sự phụ thuộ c độ hấ p thụ quang củ a CFI theo nồ ng độ 53
Bảng 3.10. Kết quả tính LOD và LOQ của CFI. 54
Bảng 3.11. Sự phụ thuộ c độ hấ p thụ quang củ a PNH theo nồ ng độ. 55
Bảng 3.12. Kết quả tính LOD và LOQ của PNH. 56
Bảng 3.13. Pha chế cá c dung dị ch hỗ n hợ p PRC và CFI 57
Bảng 3.14. Kế t quả tí nh nồ ng độ , sai số củ a PRC và CFI trong hỗ n hợ p 58
Bảng 3.15. Pha chế cá c dung dị ch hỗ n hợ p PRC và PNH 59

Bảng 3.16. Kế t quả tính nồng độ, sai số củ a PRC và PNH trong hỗ n hợ p 60
Bảng 3.17. Pha chế cá c dung dị ch hỗ n hợ p CFI và PNH 61
Bảng 3.18. Kế t quả tí nh nồ ng độ , sai số củ a CFI và PNH trong hỗn hợ p 62
Bảng 319. Pha chế dung dịch chuẩ n PRC, CFI, PNH và hỗ n hợ p 63
iii

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

Bảng 3.20. Kế t quả tí nh nồ ng độ , sai số củ a PRC, CFI và PNH trong cá c
hỗ n hợ p 64
Bảng 3.21. Hàm lượng PRC, CFI và PNH trong mẫu thuốc Panadol 65
Bảng 3.22. Kết quả tính nồng độ, sai số PRC, CFI, PNH trong mẫu thuốc
Panadol 66
Bảng 3.23. Thành phần các dung dịch chuẩn PRC, CFI, PNH thêm vào
dung dịch mẫu thuốc Panadol 67
Bảng 3.24. Kết quả tính nồng độ, sai số của PRC, CFI và PNH trong
dung dịch mẫu thuốc Panadol 68

iv
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên


DANH MỤC CC HÌNH CỦA LUẬN VĂN
Hình 1.2. Mô hình hoạt động của mạng nơron 31
Hình 3.1. Phổ hấ p thụ quang củ a dung dị ch chuẩ n PRC (1), CFI(2) và
PNH(3) 39
Hình 3.2. Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC(1), CFI(2), PNH(3)
theo thời gian 42
Hình 3.3. Sự phụ thuộ c độ hấ p thụ quang củ a PRC (1), CFI(2), PNH(3)
vào nhiệt độ 43

Hình 3.4. Phổ hấp thụ quang của PRC ở các nồng độ từ 0,1  25,0
(g/mL) 50
Hình 3.5. Đường hồi quy tuyến tính biểu din sự phụ thuộc của độ hấp thụ
quang A và o nồ ng độ PRC 51
Hình 3.6. Phổ hấp thụ quang của CFI ở các nồng độ từ 0,2  40,0
(g/mL) 52
Hình 3.7. Đường hồi quy tuyến tính biểu din sự phụ thuộc của độ hấp
thụ quang A vào nồng độ CFI 53
Hình 3.8. Phổ hấp thụ quang của PNH ở các nồng độ từ 0,1  40,0
(g/mL) 54
Hình 3.9. Đường hồi quy tuyến tính biểu din sự phụ thuộc của độ hấp
thụ quang A vào nồng độ PNH 55





Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

1
MỞ ĐẦU
Ngày nay trên thế giới và ở Việt nam, các nhà sản xuất dược phẩm đã
và đang áp dụng những phương thức sản xuất và chế biến tiên tiến sản xuất ra
ngày càng nhiều loại dược phẩm với nhiều tính năng vượt trội, rất phong phú
và đa dạng. Do đó để đánh giá và kiểm nghiệm đúng chất lượng sản phẩm
một cách nhanh chóng, chính xác, an toàn và hiệu quả thì công tác kiểm
nghiệm để xác định các thành phần của thuốc bằng các phương pháp hiện đại
có độ chính xác cao, tốn ít thời gian và có thể thực hiện ở những phòng thí
nghiệm đại trà ở các địa phương ngày càng được quan tâm. Nhiều phương
pháp có độ lặp và độ chính xác cao đã được ứng dụng như (ICP-MS), Sắc kí

lỏng hiệu nâng cao Tuy nhiên các phương pháp này đòi hỏi dung môi và
hóa chất có độ tinh khiết cao, sử dụng các trang thiết bị hiện đại, đắt tiền, kỹ
thuật thực hiện phức tạp tốn nhiều thời gian.
Từ những đòi hỏi trên, sử dụng phương pháp trắc quang để xác định
đồng thời hỗn hợp nhiều cấu tử có phổ hấp thụ quang phân tử xen phủ nhau
mà không phải tách chúng ra khỏi nhau, khi đó người ta sử dụng nguyên lý
của định luật Bughe-Lămbe-Bia, lúc này có sự tỉ lệ thuận của độ hấp thụ
quang của chất vào nồng độ chất có trong dung dịch. Phương pháp trắc quang
có nhiều ưu điểm về độ nhạy, độ lặp, độ chính xác, độ tin cậy của phép phân
tích; phân tích nhanh, tiện lợi, đã được tiến hành trong nhiều đề tài nghiên
cứu và bước đầu đã đạt được những kết quả rất tốt.
Việc áp dụng phương pháp trắc quang dùng phổ toàn phần kết hợp với
kỹ thuật tính toán và ứng dụng phần mềm máy tính đã bước đầu được nghiên
cứu và cho nhiều ưu điểm: có thể dù ng để kiểm tra hàm lượng các biệt dược một
cách tương đối đơn giản, chính xác và nhanh chóng, quy trình phân tích đơn giản,
tốn ít thời gian, tiết kiệm hóa chất và đạt độ chính xác cao [4,8,10,12,23].
Xuấ t phá t từ nhữ ng lý do trên chúng tôi chọn đề tài nghiên cứu: "Xác
đị nh đồ ng thờ i paracetamol, cafein và phenylephin hydroclorit trong thuố c
Panadol theo phương phá p trắc quang sử dụ ng thuật toán lọ c Kalman"


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

2
Chƣơng 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về paracetamol, cafein, phenylephin hydroclorit
1.1.1. Paracetamol
1.1.1.1. Giới thiệu chung
Paracetamol hay acetaminophen (tên được chấp nhận tại Hoa Kỳ) là

thuốc có tác dụng hạ sốt và giảm đau, tuy nhiên không như aspirin nó
không hoặc ít có tác dụng chống viêm. So với các thuốc chống viêm không
steroit (nonsteroidal antiinflammatory drugs - NSAIDs), paracetamol có rất
ít tác dụng phụ với liều điều trị nên được cung cấp không cần kê đơn ở hầu
hết các nước.
Tên gọi acetaminophen và paracetamol được lấy từ tên hóa học của hợp
chất: para-acetylaminophenol và para-acetylaminophenol.
Paracetamol (PRC) có công thức phân tử là: C
8
H
9
NO
2

Công thức cấu tạo :

Tên IUPAC: N-(4-hydroxyphenyl) acetamit hay N-acetyl-P-aminophenol.
Khối lượng mol phân tử: 151,17 (g/mol).
1.1.1.2. Tính chất vật lý
- Paracetamol là chất bột kết tinh màu trắng, không mùi, vị đắng nhẹ.
- Khối lượng riêng: 1,263 g/cm
3
.
- Nhiệt độ nóng chảy: 169
0
C.


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

3
- Độ tan trong nước: 0,1÷0,5g/100mL nước tại 22
0
C. Ngoài ra còn có
khả năng tan trong etanol, dung dịch kiềm, dung dịch axit
- Chế phẩm tan ít trong nước, tan nhiều hơn trong nước sôi, khó tan
trong clorofom, ete, etanol và các dung dịch kiềm dung dịch bão hòa trong
nước có pH khoảng 5,3÷5,6; pKa=9,51 [2,17].
1.1.1.3. Tính chất hóa học
Tính chất hóa học của PRC do nhóm -OH, nhóm chức acetamit và tính
chất của nhân thơm quyết định.
Sự có mặt của 2 nhóm hydroxyl và acetamit làm cho nhân benzen được
hoạt hóa có thể phản ứng được với các hợp chất thơm có ái lực electron. Sự
liên kết giữa nhóm acetamit, hydroxyl với vòng benzen làm giảm tính bazơ
của nhóm amit và làm tăng tính axit của nhóm hydroxyl.
Nhóm - OH là m cho chế phẩm có tí nh ax it và khi tá c dụ ng với dung
dịch muối sắt (III) cho màu tím.
Đun nó ng với dung dịch HCl thì bị thủy phân , thêm nước thì không có
kết tủa vì p-aminophenol tạo thành tan trong axit. Thêm thuốc thử kali
dicromat thì có kết tủa màu tím (khác với phenacetin là không chuyển sang
đỏ) .
Quá trình xảy ra chủ yếu là:
HO NHCOCH
3
HCl
t
O
HO NH
2
K

2
Cr
2
O
7
[O]
O NH

Đun nóng dung dị ch trên với axit sunfuric có mùi axit axetic có thể
dùng phản ứng này để định tính và định lượng PRC.
1.1.1.4. Tổng hợp
Cấ u trú c phân tử của paracetamol là một hệ thống liên kết đôi rộng rãi:
cặp eclectron tự do của nguyên tử oxi trong nhóm OH, đám mây  của vòng
benzen, cặp electron tự do của nguyên tử nitơ chứa nhóm NH, quỹ đạo p


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

4
trong nhóm CH
3
, và cặp electron tự do của nguyên tử C trong nhóm CO; tất
cả đều tạ o được nối đôi. Sự có mặt của hai nhóm hoạt tính cũng làm cho vòng
benzen phản ứng lại với các chất thay thế có ái lực điện tử. Khi các nhóm thay
thế là đoạn mạch thẳng ortho và para đối với mỗi cái khác, tất cả các vị trí
trong vòng đều ít nhiều được hoạt hóa như nhau. Sự liên kết cũng làm giảm
đáng kể tính bazơ của oxi và nitơ, khi tạo ra các hydroxyl có tính axit.
Tổng hợp paracetamol từ nguyên liệu đầu là phenol, paracetamol được
tổng hợp theo 4 bước:
- Phenol được nitro hóa bởi axit sunfuric và natri nitrit tạo ra hỗn hợp 2

đồng phân o, p-nitro phenol.

- Đồng phân para được tách ra khỏi đồng phân ortho bằng phản ứng
thủy phân.
- Khử para-nitro phenol bằng NaBH
4
trong môi trườ ng kiề m cho ra
para-aminophenol.
- Para-aminophenol phản ứng với anhidrit axetic cho ra paracetamol.

Đem kết tinh lại paracetamol trong hỗn hợp etanol-nước.
1.1.1.5. Dược lý cơ chế tác dng
Paracetamol là chất chuyển hóa có hoạt tính của phenacetin, là thuốc
giảm đau - hạ sốt hữu hiệu có thể thay thế aspirin; tuy vậy, khác với aspirin,
paracetamol không có hiệu quả điều trị viêm. Với liều ngang nhau tính theo


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

5
gam, paracetamol có tác dụng giảm đau và hạ sốt tương tự như aspirin.
Paracetamol làm giảm thân nhiệt ở người bệnh sốt, nhưng hiếm khi làm
giảm thân nhiệt ở người bình thường. Thuốc tác động lên vùng dưới đồi gây
hạ nhiệt, tỏa nhiệt tăng do giãn mạch và tăng lưu lượng máu ngoại biên.
Paracetamol với liều điều trị, ít tác động đến hệ tim mạch và hô
hấp, không làm thay đổi cân bằng axit - bazơ, không gây kích ứng, xước
hoặc chảy máu dạ dày như khi dùng salixylat, vì paracetamol không tác dụng
trên xyclooxygenat (COX) toàn thân, chỉ tác động đến xyclooxygenat/
prostaglandin của hệ thần kinh trung ương. Paracetamol không có tác dụng
trên tiểu cầu hoặc thời gian chảy máu.

Khi dùng quá liều paracetamol, một chất chuyển hóa là
N-axetyl-benzoquinonimin gây độc nặng cho gan. Liều bình thường,
paracetamol dung nạp tốt, không có nhiều tác dụng phụ như của aspirin.
Tuy vậy, quá liều cấp tính (trên 10g) làm thương tổn gan gây chết người,
những vụ ngộ độc và tự tử bằng paracetamol đã tăng lên một cách đáng
lo ngại trong những năm gần đây.
Paracetamol hấp thu nhanh qua ống tiêu hóa, sinh khả dụng là 80-90%,
hầu như không gắn vào protein huyết tương. Chuyển hóa lớn ở gan và một
phần nhỏ ở thận, cho các dẫn xuất glucuro và sunfo-hợp, thải trừ qua thận.
Cũng như các thuốc chống viêm không chứa steroit khác,
paracetamol có tác dụng hạ sốt và giảm đau, tuy nhiên lại không có tác
dụng chống viêm và thải trừ axit uric, không kích ứng tiêu hóa, không
ảnh hưởng đến tiểu cầu và đông máu.
Cơ chế tác dụng của paracetamol đang còn được tranh cãi, do thực tế là
nó cũng có tác dụng ức chế men xyclooxygenat làm giảm tổng hợp
prostaglandin giống như aspirin, tuy nhiên paracetamol lại không có tác dụng


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

6
chống viêm. Các nghiên cứu tập trung khám phá cách thức ức chế COX của
paracetamol đã chỉ ra hai con đường [28,29].
Các men COX chịu trách nhiệm chuyển hóa axit arachidonic thành
prostaglandin H2, là chất không bền vững và có thể bị chuyển hóa thành
nhiều loại chất trung gian viêm khác. Các thuốc chống viêm kinh điển không
chứa steroit tác động ở khâu này. Hoạt tính của COX dựa vào sự tồn tại của
nó dưới dạng oxy hóa đặc trưng, tyrosin 385 sẽ bị oxy hóa thành một gốc.
Người ta đã chỉ ra rằng, paracetamol làm giảm dạng oxy hóa của men này từ
đó ngăn chặn nó chuyển hóa các chất trung gian viêm [28].

Hình 1.1. Sơ đồ chuyển hóa paracetamol
Nghiên cứu sâu hơn cho thấy, paracetamol còn điều chỉnh hệ
cannabinoit nội sinh. Paracetamol bị chuyển hóa thành N-(4-hydroxyphenyl)
arachidonoylethanolamit (AM404), một chất có các hoạt tính riêng biệt; quan
trọng nhất là nó ức chế sự hấp thụ của cannabinoit nội sinh bởi các neuron. Sự


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

7
hấp thụ này gây hoạt hóa các thụ thể đau tổn thương của cơ thể. Hơn nữa,
AM404 còn ức chế kênh natri giống như các thuốc tê lidocain và procain. Một
giả thiết rất đáng chú ý nhưng hiện nay đã bị loại bỏ cho rằng paracetamol ức
chế men COX-3 [32]. Men này khi thí nghiệm trên chó đã cho hiệu lực giống
như các men COX khác, đó là làm tăng tổng hợp các chất trung gian viêm và
bị ức chế bởi paracetamol. Tuy nhiên trên người và chuột, thì men COX- 3 lại
không có hoạt tính viêm và không bị tác động bởi paracetamol [29].
Paracetamol trước tiên được chuyển hóa tại gan, nơi các sản phẩm
chuyển hóa chính của nó gồm các tổ hợp sunfat và glucuronit không hoạt
động rồi được bài tiết bởi thận. Chỉ một lượng nhỏ nhưng rất quan trọng được
chuyển hóa qua con đường hệ enzim xytocrom P450 ở gan (các CYP2E1 và
isoenzymes CYP1A2) và có liên quan đến các tác dụng độc tính của
paracetamol do các sản phẩm alkyl hóa rất nhỏ (N-axetyl-p-benzo-quinone
imine - NAPQI) [31]. Nhóm này có thể được chia thành chuyển hóa "rộng
rãi," "cực nhanh," và "chuyển hóa kém" dựa vào sự biểu lộ của CYP2D6.
CYP2D6 cũng có thể góp phần trong sự hình thành NAPQI, dù tác động kém
hơn các P450 isozyme khác, hoạt tính của nó có thể tham gia độc tính của
paracetamol trong dạng chuyển hóa rộng rãi và cực nhanh và khi paracetamol
được dùng với liều rất lớn [33].

Cấu trúc của N-axetyl-p-benzochinonimin (NAPQI)
Sự chuyển hóa của paracetamol là ví dụ điển hình của sự ngộ độc, bởi
vì chất chuyển hóa NAPQI chịu trách nhiệm trước tiên về độc tính hơn là bản
thân paracetamol. Ở liều thông thường chất chuyển hóa độc tính NAPQI
nhanh chóng bị khử độc bằng cách liên kết bền vững với các nhóm
sunfuhydryl của glutathion hay sự kiểm soát của một hợp chất sunfuhydryl


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

8
như N-axetylcystein, để tạo ra các tổ hợp không độc và thải trừ qua thận [31].
Hơn nữa, methionin đã được nhắc đến trong một số trường hợp, mặc dù các
nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng N-axetylcystein là thuốc giải độc quá liều
paracetamol hiệu qủa hơn.
Uống paracetamol liều cao dài ngày có thể làm tăng nhẹ tác dụng
chống đông của coumarin và dẫn chất indandion.
Cần phải chú ý đến khả năng gây hạ sốt nghiêm trọng ở người bệnh
dùng đồng thời phenothiazin và liệu pháp hạ nhiệt.
Ở liều thông thường, paracetamol không gây kích ứng niêm mạc dạ
dày, không ảnh hưởng đông máu, không ảnh hưởng chức năng thận. Tuy
nhiên, một số nghiên cứu cho biết dùng paracetamol liều cao (trên
2000mg/ngày) có thể làm tăng nguy cơ biến chứng dạ dày [17].
Đôi khi xảy ra ban da và những phản ứng dị ứng khác. Thường là ban
đỏ hoặc ban mày đay, nặng hơn có thể kèm theo sốt do thuốc và thương tổn
niêm mạc. Người bệnh mẫn cảm với salixylat hiếm khi mẫn cảm với
paracetamol và những thuốc có liên quan.
Ở một số ít trường hợp riêng lẻ, paracetamol đã gây giảm bạch cầu
trung tính, giảm tiểu cầu và giảm toàn thể huyết cầu.

1.1.1.6. Độc tính của paracetamol
Với liều điều trị hầu như không có tác dụng phụ, không gây tổn thương
đường tiêu hóa, không gây mất thăng bằng kiềm toan, không gây rối loạn
đông máu. Tuy nhiên, khi dùng liều cao (>4g/ngày) sau thời gian tiềm tàng
24 giờ, xuất hiện hoại tử tế bào gan có thể tiến triển đến chết sau 5-6 ngày.
- Biểu hiện khi ngộ độc paracetamol: Buồn nôn, nôn và đau bụng
thường xảy ra trong vòng 2 - 3 giờ sau khi uống quá liều gây ngộ độc.
Chứng xanh tím da, niêm mạc và móng tay là một dấu hiệu đặc trưng
nhim độc cấp tính dẫn chất p-aminophenol, một lượng nhỏ sunfuhemoglobin


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

9
cũng có thể được sản sinh. Trẻ em có khuynh hướng bị nhim độc cấp tính
p-aminophenol d hơn người lớn sau khi uống paracetamol.
Khi bị ngộ độc nặng, ban đầu có thể vật vã, kích thích mê sảng. Sau đó
có thể là ức chế hệ thần kinh trung ương, hạ thân nhiệt, mệt lả, thở nhanh,
nông, mạch nhanh, yếu, không đều, huyết áp tụt và suy tuần hoàn.
Truỵ mạch do giảm oxy huyết tương đối và do tác dụng ức chế trung
tâm, tác dụng này chỉ xảy ra với liều rất lớn.
Sốc có thể xảy ra nếu giãn mạch nhiều. Cơn co giật ngẹt thở gây tử
vong có thể xảy ra.
- Nguyên nhân gây ngộ độc
Do paracetamol bị oxy hóa ở gan cho N-axetyl parabenzoquinonimin.
Bình thường, chuyển hóa này bị khử độc ngay bằng liên hợp các glutathion
của gan. Nhưng khi dùng liều cao, N-axetyl parabenzo quinonimin quá thừa
(glutathion của gan sẽ không còn đủ để trung hoà nữa) sẽ gắn vào protein của
tế bào gan và gây hoại tử tế bào.
- Điều trị khi ngộ độc

Cần rửa dạ dày trong mọi trường hợp, tốt nhất trong vòng 4 giờ sau khi
uống paracetamol.
Liệu pháp giải độc chính là dùng những hợp chất sunfuhydryl, có lẽ tác
động một phần do bổ sung dự trữ glutathion ở gan. N - axetylcystein (NAC)
là tiền chất của glutathion có tác dụng khi uống hoặc tiêm tĩnh mạch. Phải
dùng thuốc giải độc ngay lập tức nếu chưa đến 36 giờ kể từ khi uống
paracetamol, nếu sau 36 giờ gan đã bị tổn thương thì kết quả điều trị sẽ kém.
Ngoài ra có thể dùng than hoạt tính, hoặc thuốc tẩy muối, hoặc nước
chè đặc để làm giảm hấp thu paracetamol.
1.1.1.7. Dạng thuốc và hàm lượng
Paracetamol có các dạng khác nhau như: Dạng uống là viên nang, dạng
gói để pha dung dịch, dạng dung dịch để uống hay truyền [4].


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

10
Dạng uống: viên nang chứa: 500 mg.
Dạng viên nang (chứa bột để pha dung dịch): 80 mg.
Dạng gói để pha dung dịch: 80 mg, 120 mg, 150 mg/5 mL.
Dạng dung dịch: 130 mg/5 mL, 160 mg/5 mL, 48 mg/mL, 167mg/5mL,
100 mg/ mL.
Dạng dịch treo: 160 mg/5 mL, 100 mg/ mL.
Dạng viên nén có thể nhai: 80 mg, 100 mg, 160 mg.
Dạng viên nén giải phóng kéo dài, bao phim: 650 mg.
Dạng viên nén, bao phim: 160 mg, 325 mg, 500 mg.
Dạng thuốc đạn: 80 mg, 120 mg, 125 mg, 150 mg, 300 mg, 325 mg, 650 mg.
Tƣơng tác thuốc:
Uống dài ngày liều cao paracetamol làm tăng nhẹ tác dụng chống đông
của coumarin và dẫn chất indandion. Tác dụng này có vẻ ít hoặc không quan

trọng về lâm sàng, nên paracetamol được ưa dùng hơn salicylat khi cần giảm
đau nhẹ hoặc hạ sốt cho người bệnh đang dùng coumarin hoặc dẫn chất
indandion.
Cần phải chú ý đến khả năng gây hạ sốt nghiêm trọng ở người bệnh
dùng đồng thời phenothiazin và liệu pháp hạ nhiệt.
Uống rượu quá nhiều và dài ngày có thể làm tăng nguy cơ paracetamol
gây độc cho gan.
Thuốc chống co giật (gồm phenytoin, barbiturat, carbamazepin) gây
cảm ứng enzym ở microsom thể gan, có thể làm tăng tính độc hại gan của
paracetamol do tăng chuyển hóa thuốc thành những chất độc hại với gan.
Ngoài ra, dùng đồng thời isoniazit với paracetamol cũng có thể dẫn đến tăng
nguy cơ độc tính với gan, nhưng chưa xác định được cơ chế chính xác của
tương tác này. Nguy cơ paracetamol gây độc tính gan gia tăng đáng kể ở
người bệnh uống liều paracetamol lớn hơn liều khuyên dùng trong khi đang


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

11
dùng thuốc chống co giật hoặc isoniazit. Thường không cần giảm liều ở người
bệnh dùng đồng thời liều điều trị paracetamol và thuốc chống co giật; tuy vậy,
người bệnh phải hạn chế tự dùng paracetamol khi đang dùng thuốc chống co
giật hoặc isoniazit.
1.1.2 Cafein
1.1.2.1. Giới thiệu chung
Cafein (CFI) là một hợp chất tự nhiên được tìm thấy trong lá, hạt và
trái cây của trên 63 loại nông sản tự nhiên và là một phần của một số nhóm
các hợp chất được biết đến như metylxathin. Cafein là một chất gây nghiện
chủ động và thường được sử dụng như một loại dược phẩm vì có tính chất của
một chất kích thích thần kinh ôn hoà và được bài tiết ra ngoài trong vài giờ

sau khi được hấp thụ vào cơ thể.
- Tên quốc tế: Cafein.
- Một số tên khác: Trimethylxanthine, Coffeine, Theine, Mateine,
Guaranine, Methyltheobromine hay 1,3,7-trimethylxanthine.
- Công thức phân tử: C
8
H
10
N
4
O
2
.
- Khối lượng mol phân tử: 194,19 (g/mol).
- Công thức cấu tạo:


- Tên IUPAC: 1,3,7-trimethylxanthine [1].
1.1.2.2. Tính chất vật lý
Cafein ở dưới dạng tinh thể trắng, mịn hay bột kết tinh trắng, hoặc
không màu, không mùi, vị hơi đắng.
Nhiệt độ nóng chảy ở khoảng 234
0
C-239
0
C, vụn nát ngoài không khí
khô. Khi đun nóng ở 100
0
C sẽ mất nước và thăng hoa ở khoảng 200
0

C.


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

12
Cafein tan ít trong nước, d tan trong nước sôi và clorofom, một phần
trong etanol (ở nhiệt độ bình thường 1 lít nước chỉ hòa tan 20g cafein, nhưng
1 lít nước sôi hòa tan tới 700g cafein).
Cafein tan trong các dung dịch axit và trong các dung dịch đậm đặc
của benzoat hay salicylat kiềm.
Dung dịch cafein trong nước có phản ứng trung tính với giấy quỳ.
Cafein rất giống 2 hợp chất sau:
- Theophylin: chất được sử dụng để điều trị bệnh suyn.
- Theobromin: thành phần chính của ca cao [ 2,16].
1.1.2.3. Tính chất hóa học
Cafein là một chất có tính bazơ yếu, chỉ tạo muối với các axit mạnh và
các muối này không bền, d bị phân hủ y.
Trong môi trường kiềm cafein không bền , d bị phân hủy thành chất
cafeidin không có tác dụng như cafein nữ a nhưng không độ c.
Chế phẩm cho phản ứng Murexit (phản ứng chung của dẫn xuất xanthin).
Đặc biệt là một alcaloit nhưng cafein không cho kết tủa với thuốc thử
Mayer.
Với dung dịch iot chỉ kết tủa khi môi trường là axit.
Cho kết tủa với dung dịch tanin nhưng kết tủa tan trong thuốc thử.
Để định lượng cafein người ta sử dụng các phương pháp sau:
- Phương pháp chuẩ n độ trong môi trường khan: hòa chế phẩm vào axit
axetic khan và benzen. Chuẩn độ bằng dung dịch axit pecloric 0,1N với chỉ
thị tím tinh thể (đến màu vàng), hoặc xác định điểm kết thúc bằng đo thế.
- Phương pháp chuẩ n độ iot: trong môi trường axit sunfuric, cafein cho

kết tủa peiodit [C
8
H
10
N
2
.HI.I
4
] với dung dịch iot (cho dư). Lọc bỏ kết tủa,
định lượng iot dư bằng dung dịch natrithiosunfat chuẩn.


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

13
- Phương pháp khố i lượ ng : định lượng cafein trong dung dịch tiêm
cafein (có natribenzoat) bằng cách kiềm hóa dung dịch, chiết bằng clorofom,
bốc hơi dung môi rồi cân cặn.
Công dụng:
Cafein có tác dụng kích thích hoạt động hệ thần kinh trung ương chọn
lọc trên vỏ não, làm tăng khả năng nhận thức, tăng khả năng làm việc trí óc,
làm giảm cảm giác mệt mỏi, buồn ngủ. Thuốc có tác dụng kích thích, liều cao
làm tim đập nhanh , co bóp mạnh, tăng lưu lượng máu qua tim . Thuố c có tác
dụng lợi tiểu nhưng kém theophyllin và theobromin.
Ảnh hưởng của cafein: cafein khi dùng với liều lượng nhiều sẽ gây ra
các ảnh hưởng như căng thẳng thần kinh, hưng phấn, tăng huyết áp, giãn nở
phế quản, lợi tiểu (từ 300mg/ngày trở lên), kích thích nhu động ruột, mất ngủ.
Tổ chức y tế thế giới (WHO) không xếp cafein vào nhóm các chất gây
nghiện. Đến nay vẫn không có dấu hiệu gì rõ ràng chứng minh cafein nguy
hại đến sức khỏe, ngay cả những trường hợp sử dụng thường xuyên cafein

trong thời gian dài. Tuy nhiên việc dùng cafein nhiều có thể dẫn tới sự phụ
thuộc về tâm lý, trong trường hợp này mùi vị cà phê, khẩu vị người uống và
truyền thống cũng đóng một vai trò quan trọng.
Sự phụ thuộc vào cafein có thể dẫn tới các biểu hiện như nhức đầu căng
thẳng, run rẩy, hồi hộp, thiếu tập trung, cáu giận, cơ thể cần khoảng 3 ngày để
loại bỏ cafein, sau thời gian này những tác dụng phụ sẽ hoàn toàn mất đi. Nếu
dùng cafein với liều lượng cao có thể làm tăng nhịp tim và lợi tiểu. Tuy vậy
nếu uống những loại đồ uống chậm giải phóng cafein như guarana hay chè
đen thì có thể hạn chế được các ảnh hưởng tiêu cực của cafein cũng như tận
dụng được các tác dụng của nó.
1.1.2.4. Dược lý cơ chế tác động
Cafein gây ra sự hưng phấn và kéo dài thời gian tỉnh táo bằng cách
ngăn cản hoạt động bình thường của adenosine và photphodiesterat.


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

14
Adenosine được tạo ra trong quá trình hoạt động của cơ thể. Khi nồng
độ đủ cao, nó sẽ gắn với receptor (thụ thể) làm cho hệ thần kinh phát ra tín
hiệu nghỉ ngơi dẫn đến sự mệt mỏi và buồn ngủ do có cấu trúc phân tử gần
giống nhau, cafein cạnh tranh với adenosine trong việc liên kết với receptor
đặc hiệu, điều này làm hệ thần kinh sẽ chỉ đạo cho cơ thể tiếp tục làm việc
thay vì phát ra tín hiệu nghỉ ngơi.
Cafein cũng ngăn chặn photphodiesterat không cho tổng hợp chất
truyền tin thứ cấp [16].
1.1.2.5. Điều chế
Cafein là một alcaloit có nhân purin được tìm thấy trong nhiều loại thực
vật như chè, cà phê, cacao Nó đã được Runge chiết xuất vào năm 1920,
Pelletier và Caventou chiết được vào năm 1921. Do nhu cầu sử dụng lớn nên

hiện nay cafein được điều chế chủ yếu bằng phương pháp tổng hợp hóa học.
Phương pháp đi từ dẫn xuất của ure và axit xyanoaxetic theo sơ đồ sau:




Cafein