phân tích những biểu hiện phản ứng có hại của thuốc tại bệnh viện 19 8

MỤC LỤC
MỞ ĐẦU 1
1. CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3
1.1 I C NG V PH N NG B T L I C A THU CĐẠ ƯƠ Ề Ả Ứ Ấ Ợ Ủ Ố 3
1.1.1 Tình hình nghiên c u các ph n ng b t l i c a thu cứ ả ứ ấ ợ ủ ố 3
1.1.2 nh ngh a và phân lo i ph n ng b t l i c a thu cĐị ĩ ạ ả ứ ấ ợ ủ ố 5
1.1.2.1 nh ngh a ph n ng b t l i c a thu cĐị ĩ ả ứ ấ ợ ủ ố 5
1.1.2.2 Phân lo i ph n ng b t l i c a thu cạ ả ứ ấ ợ ủ ố 6
1.1.3 Các nguyên nhân gây ra ph n ng b t l i c a thu cả ứ ấ ợ ủ ố 7
1.1.3.1 Các nguyên nhân liên quan đ n các d ng bào chế ạ ế 7
1.1.3.2 Các nguyên nhân liên quan đ n thay đ i d c đ ng h cế ổ ượ ộ ọ 7
1.1.3.3 Các nguyên nhân liên quan đ n thay đ i d c l c h cế ổ ượ ự ọ 8
1.1.3.4 Các y u t nh h ng đ n s phát sinh ADRế ố ả ưở ế ự 9
1.1.4 Các bi u hi n lâm sàng c a ph n ng b t l i do thu c . ể ệ ủ ả ứ ấ ợ ố 11
1.1.4.1 Các tri u ch ng th hi n trên daệ ứ ể ệ 12
1.1.4.2 M t s h i ch ng quan tr ng khácộ ố ộ ứ ọ 14
1.1.5 Ph n ng b t l i do nhóm thu c kháng sinh gây raả ứ ấ ợ ố 15
1.1.6 Ph n ng b t l i c a nhóm thu c h s t, gi m đau, ch ng viêm không steroidả ứ ấ ợ ủ ố ạ ố ả ố 17
1.1.6.1 Vai trò c a prostaglandin, iso- enzym cox-1 và cox -2ủ 17
1.1.6.2 Nh ng bi u hi n không mong mu n do thu c ch ng viêm không steroid.ữ ể ệ ố ố ố 18
1.1.7 Nh ng khó kh n trong vi c xác đ nh ADRữ ă ệ ị 20
1.2 HO T NG GIÁM SÁT ADRẠ ĐỘ 20
1.2.1 Giám sát ADR trên lâm sàng 20
1.2.2 Báo cáo ADR 22
1.2.2.1 T m quan tr ng c a giám sát và báo cáo ADRầ ọ ủ 22
1.2.2.2 i t ng c n báo cáo ADRĐố ượ ầ 23
1.2.2.3 Nh ng tr ng h p c n báo cáo ADRữ ườ ợ ầ 23
1.2.2.4 Tình hình báo cáo ADR trên th gi i.ế ớ 24
1.2.2.5 Tình hình báo cáo ADR Vi t Nam ở ệ 25
2. CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26
2.1 I T NG NGHIÊN C UĐỐ ƯỢ Ứ 26

2.2 PH NG PHÁP NGHIÊN C UƯƠ Ứ 27
2.2.1 Mô hình nghiên c u ti n c u ( Prospective Study)ứ ế ứ 27
2.2.2 Kh o sát h i c u ( Retrospective Study) ả ồ ứ 28
2.2.3 Ph ng pháp s lý s li uươ ử ố ệ 29
3. CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU & BÀN LUẬN 29
3.1 K T QU KH O SÁT CHUNGẾ Ả Ả 29
3.1.1 T l ADR do thu c ỷ ệ ố 29
3.1.2 K t qu ADR g p theo đ a d ế ả ặ ị ư 30
3.1.3 T l g p ADR theo tu i và gi iỷ ệ ặ ổ ớ 31
3.1.4 Ti n s d ngề ử ị ứ 32
3.1.5 Liên quan ADR và đ ng dùng thu cườ ố 34
3.2 BI U HI N ADR THEO NHÓM THU CỂ Ệ Ố 35
3.2.1 T l g p ADR các nhóm thu c ỉ ệ ặ ở ố 35
3.2.2 Bi u hi n lâm sàng c a ADR các nhóm thu cể ệ ủ ở ố 39
3.2.3 T l bi u hi n lâm sàng v ADR theo nhóm thu cỷ ệ ể ệ ề ố 41
3.3 NH NG BI U HI N C A NHÓM THU C KHÁNG SINHỮ Ể Ệ Ủ Ố 43
3.3.1 ADR g p theo nhóm thu c kháng sinhặ ố 43
3.3.1.1 ADR g p các nhóm thu c kháng sinhặ ở ố 43
3.3.1.2 ADR g p trong các thu c c a các nhóm kháng sinhặ ố ủ 44
3.3.2 ADR g p theo tu i và gi iặ ổ ớ 46
3.3.3 Bi u hi n lâm sàng v ADR g p các thu c kháng sinh ể ệ ề ặ ở ố 48
1.1.1.1 Nh ng bi u hi n lâm sàng v ADR g p theo đ ng dùng thu cữ ể ệ ề ặ ườ ố 48
1.1.1.2 T l bi u hi n lâm sàng v ADR g p các thu c kháng sinhỷ ệ ể ệ ề ặ ở ố 50
1.1.1.3 Th i gian xu t hi n ADR trên ng i b nh dùng thu c kháng sinhờ ấ ệ ườ ệ ố 51
3.4 ADR C A NHÓM THU C CH NG VIÊM KHÔNG STEROID.Ủ Ố Ố 53
3.4.1 ADR g p theo nhóm thu c c a các thu c NSAIDsặ ố ủ ố 53
3.4.2 ADR g p theo gi i, tu i c a nhóm thu c h s t, gi m đau, ch ng viêm khôngặ ớ ổ ủ ố ạ ố ả ố
steroid 55
3.4.3 Bi u hi n lâm sàng v ADR c a nhóm thu c h s t gi m đau ch ng viêm khôngể ệ ề ủ ố ạ ố ả ố
steroid 56

1.1.1.4 Các bi u hi n lâm sàng v ADR c a các thu c h s t, gi m đau, ch ng viêm khôngể ệ ề ủ ố ạ ố ả ố
steroid. 56
3.3.1.2 T l và m c đ bi u hi n lâm sàng v ADR c a các thu c NSAIDsỷ ệ ứ ộ ể ệ ề ủ ố 59
3.3.1.3 Th i gian xu t hi n ADR c a nhóm thu c h s t, gi m đau, ch ng viêm khôngờ ấ ệ ủ ố ạ ố ả ố
steroid. 60
3.3.1.4 Th i gian và m c đ xu t huy t tiêu hóa trên ng i b nh dùng NSAIDsờ ứ ộ ấ ế ườ ệ 61
3.5 ADR CÁC NHÓM THU C KHÁCỞ Ố 62
3.6 HI U QU X TRÍ CÁC ADR DO THU C C A B NH VI NỆ Ả Ử Ố Ủ Ệ Ệ 64
3.7 BÀN LU NẬ 66
3.7.1 V m t s nét đ c tr ng c a ph n ng có h i do thu c dùng trong đi u tr .ề ộ ố ặ ư ủ ả ứ ạ ố ề ị 66
3.3.1.5 a d , l a tu i, gi i tính, ti n s d ngĐị ư ứ ổ ớ ề ử ị ứ 66
3.3.1.6 V n đ trong s d ng thu c ấ ề ử ụ ố 67
3.3.1.7 Các nhóm thu c gây ADRố 67
3.7.2 Ph n ng có h i g p thu c kháng sinhả ứ ạ ặ ở ố 68
3.3.1.8 M t s y u t nh h ng đ n ph n ng có h i nhóm thu c kháng sinhộ ố ế ố ả ưở ế ả ứ ạ ở ố 68
3.3.1.9 Bi u hi n lâm sàng v ph n ng có h i c a các thu c kháng sinhể ệ ề ả ứ ạ ủ ố 69
3.7.3 Ph n ng có h i g p nhóm thu c h s t, gi m đau, ch ng viêm không steroid.ả ứ ạ ặ ở ố ạ ố ả ố 70
3.7.4 Bi n pháp và kh n ng kh c ph c nh ng ph n ng có h i c a thu c t i b nhệ ả ă ắ ụ ữ ả ứ ạ ủ ố ạ ệ
vi n.ệ 71
4. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 73
4.1 K T LU NẾ Ậ 73
4.1.1 Ph n ng có h i các nhóm thu c đi u tr t i b nh vi n 19/8- B Công anả ứ ạ ở ố ề ị ạ ệ ệ ộ 73
4.1.2 Bi u hi n lâm sàng v ADR các nhóm thu c ể ệ ề ở ố 73
4.2 KI N NGHẾ Ị 74
MỞ ĐẦU
Thuốc là một trong những phương tiện không thể thiếu trong quá trình điều trị
bệnh. Thuốc giúp cải thiện sức khỏe và kéo dài tuổi thọ của con người, chúng tác
động lên cuộc sống của hàng triệu người bệnh mỗi ngày. Từ nhiều thập kỷ nay, với
sự phát triển nhanh chóng của khoa học và công nghệ, con người đã phát minh ra
nhiều loại dược phẩm mang lại những lợi ích to lớn trong việc điều trị các bệnh dịch

. Những tiến bộ về nghiên cứu thuốc đã và đang làm thay đổi cơ bản quá trình tiến
triển của nhiều loại bệnh, đạt hiệu quả cao trong điều trị, mang lại sức khỏe cho
hàng triệu người bệnh. Bên cạnh tác dụng phòng bệnh, chữa bệnh, tác dụng có lợi
và mong muốn thuốc lại có tác dụng không mong muốn [18].
Hiện nay việc sử dụng thuốc mới, chế phẩm mới ngày càng trở nên phổ biến.
Các chế phẩm mới không những đa dạng về chủng loại, nhiều về số lượng mà còn
gia tăng về cường độ tác dụng. Mặc dù tất cả các thuốc trước khi đưa vào sử dụng
cho người bệnh đã được thử nghiệm, đăng ký sản xuất, đăng ký lưu hành theo
những qui định chặt chẽ, nhưng rất nhiều chế phẩm biểu hiện phản ứng có hại chỉ
được phát hiện sau khi đã sử dụng một thời gian [30],[38].
Dù người thầy thuốc có đầy đủ kiến thức, kinh nghiệm và tận tâm với người
bệnh, vẫn xảy ra bệnh do thuốc. Đáng chú ý bệnh này xảy ra ở các nước đang phát
triển nhiều hơn ở các nước đã phát triển vì ở các nước đó việc sử dụng thuốc còn
thiếu thận trọng, như dùng thuốc quá hạn, thuốc không còn tác dụng, thuốc độc…
Sự lộn xộn trong phân phối thuốc, thiếu kiểm tra và theo dõi việc sử dụng thuốc đã
là một trong các nguyên nhân của các loại bệnh do thuốc gây nên [6].
Nguy cơ xuất hiện tác dụng không mong muốn do thuốc là hậu quả không thể
tránh khỏi của việc dùng thuốc, hầu hết tất cả các thuốc có hiệu lực dù đã cân nhắc
cẩn thận cũng có thể gây ADR (Adverse Drug Reaction). Những phản ứng không
mong muốn này đôi khi rất nghiêm trọng có thể gây cho người bệnh những bệnh
mới, có thể rất nặng gây tàn tật suốt đời thậm chí tử vong. Do đó cần phải hạn chế
tối đa nguy cơ gặp phải những phản ứng có hại này [7].

Ở Việt Nam, chủ trương “ Sử dụng thuốc an toàn, hợp lý” đã được Bộ Y tế phổ
biến rộng rãi. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều tình trạng dùng thuốc chưa thật đúng, theo
dõi bệnh nhân chưa thật đầy đủ, nên hàng năm các cơ sở y tế phải tiếp nhận nhiều
trường hợp cấp cứu do thuốc gây ra [20].
Nhận biết tình hình đặc điểm, bệnh cảnh lâm sàng và xử lý kịp thời đúng đắn các
tai biến do dùng thuốc là những việc làm cần thiết góp phần thực hiện tốt qui chế sử
dụng thuốc hợp lý ( Rational Use of Drug- RUD).

Bệnh viện 19/8- Bộ Công an với qui mô gần 500 giường bệnh là một bệnh viện đa
khoa trực thuộc ngành Công an. Trong những năm qua bệnh viện đã phát hiện xử lý
kịp thời nhiều ADR. Tuy vậy các báo cáo về ADR mang tính trường diễn đòi hỏi
phải có sự thăm khám lâm sàng ở trình độ chuyên môn nhất định còn ít được ghi
nhận. Để tìm hiểu tình hình gặp ADR tại bệnh viện 19/8- Bộ Công an, chúng tôi
thực hiện đề tài: “ Phân tích những biểu hiện phản ứng có hại của thuốc tại
bệnh viện 19/8- Bộ Công an”.
Nhằm mục tiêu:
1. Khảo sát tình hình gặp ADR của các thuốc điều trị tại bệnh viện 19/8 Bộ
Công an, từ tháng 1/2000 đến tháng 8/2007.
2. Phân tích một số biểu hiện ADR, biện pháp khắc phục, trên cơ sở đó có thể
đưa ra một số đề xuất nhằm góp phần hạn chế ADR trong việc sử dụng thuốc
tại bệnh viện và cộng đồng.
1. CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN
1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ PHẢN ỨNG BẤT LỢI CỦA THUỐC
1.1.1 Tình hình nghiên cứu các phản ứng bất lợi của thuốc
Phản ứng do thuốc gây ra không phải là vấn đề mới. Từ thời cổ xưa, các nhà Y
học đông tây đã căn dặn cảnh giác với tác dụng có hại của thuốc, cân nhắc tỷ số
lợi/hại khi dùng thuốc. Gần đây trong những năm 60 của nửa thế kỷ này, con người
đã chứng kiến nhiều thảm họa do thuốc gây ra như:
‘Thảm họa thalidomid” ( 1992), một thuốc giảm đau “vô hại” do hãng Grunenthal
sản xuất và đưa ra thị trường, sau vài năm sử dụng đã phát hiện ra hàng loạt ( trên
7000 ca) quái thai đầu chi bất thường: thiếu chi, cụt chi, giống như hải báo do các
bà mẹ trong thời kỳ mang thai có dùng thalidomid.
“Vụ minocil” ( 1996) một thuốc làm gầy của hãng Mc Neil với hàng ngàn trường
hợp tăng huyết áp động mạch phổi gây tử vong.
‘Vụ solucet” ( 1970) của hãng Abbot với trên 500 trường hợp tử vong do nhiễm
khuẩn huyết.
Zimedin một thuốc chống trầm cảm, nhưng gây phản ứng quá mẫn giống như
nhiễm khuẩn Hemophilus influenzae ( sốt, đau cơ, đau khớp, phát ban, tăng

transaminase máu).
Năm 1946 Vilinsky mô tả trường hợp tử vong đầu tiên do sốc phản vệ với
penicillin. Ở Mỹ theo số liệu của một bệnh viện trong 3 năm ( 1954-1956) có 2517
trường hợp dị ứng với penicillin. Trong số đó sốc phản vệ chiếm 24,4%, tỷ lệ tử
vong là 10,3% [19],[22],[42].
Năm 1958 Tổ chức Y tế thế giới nghiên cứu trên 625.000 bệnh nhân đã dùng
penicillin điều trị các bệnh khác nhau cho thấy tỷ lệ tử vong là 1/700000 [38].
Trước những thảm họa trên Hội đồng sức khỏe thế giới yêu cầu ông Tổng giám
đốc WHO nghiên cứu thực hiện các biện pháp nhằm đảm bảo an toàn các sản phẩm
dược trong buôn bán quốc tế bao hàm cả việc truyền bá thông tin về tác dụng phụ
nghiêm trọng của các dược phẩm cho các tổ chức sức khỏe của các nước. Năm
1963, Tổ chức Y tế thế giới đề xuất thành lập tổ chức “ Cảnh giác thuốc”.
Năm 1968, trung tâm quốc tế của WHO theo dõi phản ứng có hại của thuốc
(Adverse Drug Reaction- ADR) đã được thành lập và đặt trụ sở tại Alexandria -
Hoa Kỳ với 10 nước là thành viên .
Năm 1971 trung tâm này chuyển về trụ sở của WHO ở Geneve ( Thụy Sỹ).
Từ năm 1978 đến nay trung tâm đặt tại Uppsala ( Thụy Điển) . Trung tâm ADR có
nhiệm vụ giám sát các phản ứng hại của thuốc với nội dung hoạt động là: thông
báo, ghi chép, và đánh giá phản ứng có hại của thuốc, nhằm hai mục đích xác định
tần số và hậu quả của các phản ứng có hại đã biết và phát hiện nhanh nhất các phản
ứng chưa biết để đảm bảo an toàn về thuốc. Hàng năm trung tâm ADR nhận khoảng
200.000 báo cáo của các nước thành viên [11],[42].
Báo cáo về ADR có thể thu nhận trực tiếp từ các y, bác sỹ làm công tác điều trị
người bệnh nội trú hay ngoại trú ( Australia, Hà Lan, Anh…) hoặc gián tiếp thông
qua các xí nghiệp dược phẩm ( Italia, Đức, Hoa Kỳ…) [20].
Ở Việt Nam từ năm 1989 ngành Dược nước ta có những thay đổi cơ bản, đó là
cho mở nhà thuốc tư, cho nước ngoài đầu tư, liên doanh trong sản xuất, kinh doanh
thuốc, cho nhập thuốc bằng con đường phi mậu dịch, đã giải quyết được một số khó
khăn, nhưng cũng làm cho thị trường thuốc chữa bệnh trở nên phức tạp, nguyên tắc
“ sử dụng thuốc an toàn, hợp lý ” không đảm bảo ( như dùng thuốc kém phẩm chất,

người bệnh tự điều trị, bán thuốc không cần đơn, thầy thuốc ghi đơn thuốc dễ gây
tai biến mà không dặn dò tỉ mỉ với người bệnh…[27].
Việt Nam chủ trương “ sử dụng thuốc an toàn, hợp lý” đã được Bộ Y tế phổ biến
rộng rãi. Tuy nhiên vẫn còn nhiều tình trạng dùng thuốc chưa thật đúng, theo dõi
bệnh nhân chưa thật đầy đủ, nên hàng năm các cơ sở y tế phải tiếp nhận nhiều
trường hợp cấp cứu do thuốc gây ra [22].
Tháng 12/1994 trung tâm ADR quốc gia Hà Nội được thành lập với nhiệm vụ
theo dõi các phản ứng có hại của thuốc, những khuyết tật về thuốc, làm tư vấn cho
Bộ Y tế, trong việc đề ra những chính sách thuốc nhằm nâng cao hiệu quả điều trị
cho người bệnh và hạn chế những phản ứng có hại của thuốc. Do đó vấn đề tồn tại
đang cần được giải quyết là: thu thập các ADR tại các bệnh viện ở các nhóm thuốc
khác nhau. Phân tích biểu hiện ADR, biện pháp khả năng khắc phục, trên cơ sở đó
có thể đưa ra những đề xuất nhằm góp phần hạn chế ADR trong điều trị tại các
bệnh viện và trong cộng đồng.
1.1.2 Định nghĩa và phân loại phản ứng bất lợi của thuốc
1.1.2.1Định nghĩa phản ứng bất lợi của thuốc
“Thuốc dùng trong ngành y tế là những thuốc có tác dụng dược lý nhằm chữa
bệnh, phòng bệnh, phục hồi hoặc điều chỉnh các chức năng của cơ thể, làm giảm
triệu chứng bệnh, chẩn đoán bệnh, phục hồi hoặc nâng cao sức khỏe con người…”
Tuy nhiên, thuốc có thể gây ra các phản ứng có hại, ở nhiều mức độ kể cả dùng
đúng liều, đúng qui định các phản ứng như vậy được gọi là tác dụng bất lợi [8].
Tổ chức Y tế thế giới ( WHO) năm 1972 đã đưa ra định nghĩa chính thức về phản
ứng bất lợi của thuốc:
“ Phản ứng bất lợi của thuốc là một phản ứng độc hại, không được định trước và
xuất hiện ở liều thường dùng cho người để phòng bệnh, chẩn đoán bệnh hoặc chữa
bệnh, hoặc làm thay đổi một chức năng sinh lý”.
Định nghĩa này không bao gồm những phản ứng do dùng sai thuốc, dùng sai liều,
dùng liều cao, có chủ định hoặc vô tình [8],[10],[38].
Năm 2000 WHO đưa ra một định nghĩa khác về ADR:
“ Phản ứng bất lợi của thuốc là một phản ứng gây hại đáng kể hoặc bất lợi xảy

ra sau một can thiệp có liên quan đến việc sử dụng dược phẩm. Một phản ứng có
hại có thể là cơ sở để dự đoán được mức độ nguy hại của việc sử dụng thuốc này để
phòng, điều trị hoặc hiệu chỉnh liều hoặc ngừng thuốc” [41].
Với mục đích thu thập báo cáo về ADR, Cục quản lý thực phẩm và Dược phẩm
Mỹ dùng định nghĩa sau:
“ Phản ứng bất lợi của thuốc là một biến cố bất lợi, liên quan đến việc sử dụng
thuốc cho người, có hoặc chưa được coi là có liên quan đến thuốc , bao gồm: biến
cố bất lợi xảy ra do dùng quá liều ( cố ý hoặc vô tình), biến cố bất lợi xảy ra do
lạm dùng thuốc, biến cố bất lợi xảy ra khi ngừng thuốc và bất kỳ dấu hiệu không
đạt được tác dụng dược lý vốn có” [41].
Có một số các quan điểm cho rằng : phản ứng bất lợi của thuốc là một phản ứng
độc hại, có tính chất và mức độ nghiêm trọng vượt quá những gì được xem xét
trong giấy phép lưu hành, nội dung ghi trên nhãn, thuốc trong các tài liệu trước đó
hoặc không dự tính được và gây nên hậu quả có thể là:
- Đe dọa đến tính mạng của người bệnh và gây tử vong.
- Gây ra dị tật bẩm sinh và gây tàn tật vĩnh viễn đáng kể.
- Đòi hỏi phải có sự can thiệp và kéo dài thời gian nằm viện, để tránh tổn thương
hoặc suy giảm sức khỏe vĩnh viễn.
Tuy nhiên có nhiều trường hợp tai biến phát sinh trong quá trình điều trị mà
nguyên nhân chưa được xác định. Trong những trường hợp này tai biến không chỉ
do thuốc gây ra mà có thể do các yếu tố khác như tiến triển nặng thêm của bệnh
hoặc do một bệnh khác phát sinh, những trường hợp như vậy gọi là biến cố bất lợi
của thuốc ( adverse drug experience/ adverse drug event-ADE) [8],[10],[41].
1.1.2.2Phân loại phản ứng bất lợi của thuốc
* Phân loại theo tần xuất gặp [12]
- Thường gặp ADR >1/100
- Ít gặp 1/1000< ADR< 1/100
- Hiếm gặp ADR< 1/1000
* Phân loại theo mức độ nặng của bệnh
- Nhẹ: không cần điều trị, không cần giải độc và thời gian nằm viện không kéo

dài.
- Trung bình: cần có thay đổi điều trị, cần điều trị đặc hiệu hoặc kéo dài thời
gian nằm viện ít nhất 1 ngày.
- Nặng: Có thể de dọa tính mạng, gây bệnh tật lâu dài hoặc cần chăm sóc tích
cực.
- Tử vong : trực tiếp hoặc gián tiếp liên quan đến tử vong của bệnh nhân.
* Phân loại theo typ
- Typ A: tiên lượng được, thường phụ thuộc liều dùng, là tác dụng dược lý quá
mức hoặc là một biểu hiện của các tác dụng dược lý ở một vị trí khác.
- Typ B: thường không tiên lượng được, không liên quan đến các đặc tính dược
lý đã biết của thuốc, thường có liên quan đến các yếu tố ví dụ: cơ địa, di truyền,
miễn dịch hoặc các yếu tố gây quái thai [8],[11],[35].
1.1.3 Các nguyên nhân gây ra phản ứng bất lợi của thuốc
Các ADR dù thuộc typ nào cũng liên quan đến 3 nhóm nguyên nhân sau:
- Nguyên nhân liên quan đến các dạng bào chế ( gặp cả ở 2 typ)
- Nguyên nhân dược động học( gặp nhiều ở typ A)
- Nguyên nhân liên quan đến sự thay đổi dược lực học do các yếu tố về di
truyền và bệnh lý ở bệnh nhân dẫn đến thay đổi sự nhạy cảm của các cơ quan đích
đối với thuốc ( gặp nhiều ở typ B) [8],[34].
1.1.3.1Các nguyên nhân liên quan đến các dạng bào chế
Các nguyên nhân về dạng bào chế gây ADR typ A bằng cách làm thay đổi về
hàm lượng thuốc ở giai đoạn hấp thu hoặc cũng có thể ảnh hưởng tốc độ giải phóng
hoạt chất gây ADR tại chỗ hoặc toàn thân. Hàm lượng hoạt chất trong chế phẩm
ảnh hưởng đến lượng hoạt chất hấp thu, kích thước tiểu phân, tính chất và lượng tá
dược ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng hoạt chất.
1.1.3.2Các nguyên nhân liên quan đến thay đổi dược động học
* Các nguyên nhân thay đổi dược động học ở các giai đoạn hấp thu, phân bố,
chuyển hóa, thải trừ thuốc .
Làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương và mô đích do đó làm tăng quá mức
tác dụng sinh học của thuốc và gây ra ADR typ A:

- Thay đổi giai đoạn hấp thu: các yếu tố như thức ăn trong đường tiêu hóa( đối
với thuốc làm tăng hấp thu khi có mặt thức ăn), nhu động đường tiêu hóa giảm, các
bệnh ở niêm mạc ruột non và giảm chuyển hóa bước đầu ở gan làm tăng lượng
thuốc được hấp thu vào vòng tuần hoàn chung có thể gây ADR typ A.
- Thay đổi trong giai đoạn phân bố: thuốc được hấp thu chỉ có tác dụng sinh học
khi ở dạng tự do. Những nguyên nhân làm giảm liên kết thuốc protein huyết tương (
ví dụ bệnh nhân giảm protein máu do hội chứng thận hư, suy dinh dưỡng…) dẫn
đến tăng nồng độ thuốc tự do trong máu gây ADR typ A.
- Thay đổi trong giai đoạn chuyển hóa : tốc độ chuyển hóa giảm có thể dẫn đến
tích lũy thuốc làm tăng nguy cơ ADR typ A, ví dụ các thuốc chống trầm cảm 3
vòng ,thuốc chống động kinh, chống đông máu đường uống…được chuyển hóa
bằng phản ứng oxy hóa ở microsome gan bởi hệ enzym cyt.P450. Ở những người
có bệnh lý về gan, hoạt tính enzym giảm do vậy giảm chức năng chuyển hóa thuốc
dễ tăng nhạy cảm sinh các ADR typ A.
- Thay đổi trong giai đoạn thải trừ: ở những bệnh nhân bị bênh thận, người già,
trẻ sơ sinh, khả năng lọc của cầu thận giảm, làm giảm thải trừ những thuốc thải trừ
qua thận, dẫn đến tích lũy thuốc và tăng độc tính của thuốc tại mô và huyết tương.
Do đó khả năng xuất hiện ADR typ A của đối tượng này tăng lên ngay cả ở liều
điều trị bình thường của những thuốc thải trừ phần lớn ở dạng còn hoạt tính qua
thận [6].
* Các nguyên nhân liên quan đến thay đổi dược động học gây nên ADR typ B
Sự liên kết của các chất chuyển hóa còn hoạt tính có thể gây độc trực tiếp hoặc
gây độc qua trung gian miễn dịch. Cơ chế gây ADR có thể do liên kết của chất
chuyển hóa với một protein của cơ thể, phức hợp tạo thành có thể dẫn tới hoại tử tế
bào ( tác dụng gây độc trực tiếp ) hoặc các chất chuyển hóa tham gia vào một phản
ứng miễn dịch [6].
1.1.3.3Các nguyên nhân liên quan đến thay đổi dược lực học
Các nguyên nhân liên quan đến thay đổi dược lực học gây phản ứng bất lợi của
thuốc typ A: một số ADR typ A là do tăng nồng độ nhạy cảm của các mô hay các
cơ quan đích, nguyên nhân còn chưa rõ nhưng nhiều bằng chứng cho thấy mức độ

nhạy cảm của các thụ thể của thuốc tại cơ quan đích bị thay đổi hoặc thay đổi cơ
chế điều hòa liên quan đến sinh lý hoặc bệnh lý.
Các nguyên nhân dược lực học gây ADR typ B bao gồm:
- Các nguyên nhân về di truyền: sự khác biệt về gen giữa các cá thể là nguyên
nhân gây ra các đáp ứng bất thường, khác biệt về tác dụng dược lý của thuốc. Ví dụ:
thiếu máu tan huyết ở những người thiếu men glucose-6- phosphat dehydrogenase
( G6PD) trong hồng cầu do khác biệt về gen, thiếu G6PD sẽ làm hụt glutathion khử
vì thế dễ bị các tác nhân oxy hóa làm biến tính thành phần globulin trong phân tử
hemoglobin gây thiếu máu tan huyết…
- Các nguyên nhân về miễn dịch gây ra đáp ứng bất thường: các phản ứng với
thuốc thông qua hệ miễn dịch của cơ thể có cơ chế khác nhau. Có thể có 4 loại cơ
chế chính quá mẫn liên quan đến dị ứng như trình bày trong bảng 1.1 [8].
Bảng 1.1. Các loại phản ứng quá mẫn
Loại Kháng
thể
Cơ chế Ví dụ về các thuốc gây phản ứng
I IgE Phản vệ.
Phản ứng kháng nguyên –
kháng thể ở dưỡng bào sinh
histamin, leucotrien.
Giải phóng yếu tố kích
thích tiểu cầu
Phản ứng phản vệ toàn thân thực sự.
Các penicillin, cephalosporin.
là loại điển hình cho giả thuyết về
hapten.
II IgG Độc với tế bào.
Kháng thể của kháng
nguyên đặc hiệu.
Hướng về các kháng nguyên

bề mặt tế bào.
Thiếu máu, tan máu .
Penicillin, quinin
III IgG,
IgM
Thông qua sự tạo phức hợp
miễn dịch, phức hợp này
tương tác với kháng thể.
Bệnh huyết thanh,
Penicillin, cephalosporin, isoniazid,
phenytoin
IV Tế
bào T
Quá mẫn muộn.
Thường trên 12 giờ mới xuất
hiện.
Kháng nguyên tương tác
trực tiếp với tế bào T được
gây nhạy cảm.
Thường gặp ở thuốc bôi ngoài da, ít
gặp ở thuốc dùng toàn thân( viêm da
do tiếp xúc)
Đặc trưng ở hiện tượng mẩn đỏ, hiện
tượng này nặng thêm ở lần dùng sau
so với lần dùng trước, khi dùng phải
nhắc đi nhắc lại nhiều lần.
1.1.3.4Các yếu tố ảnh hưởng đến sự phát sinh ADR
* Các yếu tố thuộc về bệnh nhân
- Tuổi: có nhiều nghiên cứu chỉ ra mối tương quan rõ ràng giữa tuổi và ADR gặp
phải, trong đó trẻ sơ sinh và người cao tuổi là đối tượng có nguy cơ cao.

- Giới tính: nói chung không có sự khác biệt lớn về nguy cơ gặp phải ADR giữa
hai giới. Tuy nhiên một số ADR hay gặp ở phụ nữ hơn nam giới
- Bệnh mắc kèm: những bệnh mắc kèm có thể làm thay đổi đáp ứng của bệnh
nhân đối với thuốc hoặc làm thay đổi dược động học của thuốc dẫn đến phát sinh
ADR, ví dụ các bệnh nhân mắc các bệnh về gan, thận có nguy cơ cao bị các ADR
của những thuốc thải trừ ở dạng còn nguyên hoạt tính qua cơ quan này.
- Tiền sử dị ứng hoặc phản ứng với thuốc: những bệnh nhân có tiền sử dị ứng với
một số thuốc có thể gặp dị ứng với một thuốc khác có cấu trúc tương tự.
- Ảnh hưởng do di truyền: di truyền có tác động trực tiếp lên dược lực học và
dược động học. Tính đa hình về kiểu gen làm thay đổi chuyển hóa và thải trừ thuốc
đó cũng chính là nguyên nhân gây nên phản ứng typ A [11],[22].
* Các yếu tố thuộc về thuốc
- Liệu trình điều trị kéo dài: nhiều ADR ít xuất hiện khi dùng thuốc trong thời
gian ngắn nhưng tỷ lệ tăng lên khi dùng dài ngày.
- Điều trị nhiều thuốc: tương tác thuốc là hiện tượng xảy ra khi dùng đồng thời
nhiều thuốc. Sự phối hợp này làm thay đổi tác dụng hoặc độc tính của một trong
những thứ thuốc đó hoặc xuất hiện một tác dụng mới không thấy có khi dùng riêng
từng thuốc.
+ Tần xuất ADR tăng lên theo cấp số nhân với số lượng thuốc có trong một
lần điều trị .
+ Tương tác thuốc cũng là một yếu tố làm tăng ADR, tương tác bất lợi của
thuốc có thể làm thay đổi sinh khả dụng hoặc thay đổi dược lực học của thuốc do
vậy gây ra các ADR trên bệnh nhân [11],[16].
Phối hợp thuốc trong điều trị là một thực tế cần thiết nhằm lợi dụng tương tác
thuốc theo chiều hướng có lợi để tăng hiệu quả điều trị, giảm tác dụng phụ hoặc để
giải độc. Ngược lại với cùng một thuốc ở liều điều trị khi phối hợp với thuốc này
làm giảm hoặc mất tác dụng song dùng với thuốc kia lại xảy ra ngộ độc [8].
Các tương tác có hại quan trọng nhất xảy ra ở các thuốc có độc tính cao hoặc có
khoảng điều trị hẹp, vì nồng độ thuốc thay đổi tương đối nhỏ có thể dẫn đến những
hậu quả rõ rệt. Bảng 1.2 nói nên mức độ nghiêm trọng của vấn đề này [18].

Bảng 1.2 Một số phối hợp chống chỉ định
Thuốc 1 Thuốc 2 Hậu quả
Các kháng sinh nhóm
Aminosid
Cùng nhóm Tăng độc tính trên thận và trên
tai.
Các sulfonylure Miconazol Tăng nồng độ thuốc 1, nguy cơ
hôn mê do hạ đường huyết
Các retinoid Tetracyclin Nguy cơ tăng áp lực sọ não.
Glycozid tim( digoxin) Calci tiêm tĩnh
mạch
Rối loạn nhịp tim nặng
Thuốc chống loạn nhịp
( quinidin, cordaron )
Erythromycin Tăng nguy cơ xoắn đỉnh
Erythromycin,
Ciprofloxacin
Theophylin Nguy cơ quá liều theophylin đặc
biệt ở trẻ em.
Cephaloridin Furosemid Tăng độc tính trên thận
Các penicillin Các chất chẹn beta Tăng nguy cơ choáng phản vệ
1.1.4 Các biểu hiện lâm sàng của phản ứng bất lợi do thuốc .
Biểu hiện lâm sàng của phản ứng bất lợi do thuốc thường rất đa dạng, các triệu
chứng thường được thể hiện ngoài da, kèm theo tổn thương ở một số các cơ quan
khác. Một số dấu hiệu ADR thường gặp ở các cơ quan khi có phản ứng thuốc:
- Trên tiêu hóa: buồn nôn, nôn, đau bụng, ỉa chảy hoặc táo bón, chảy máu
đường tiêu hóa.
- Trên thận: viêm thận thường là đái ít, vô niệu, rối loạn bài tiết.
- Trên gan: rối loạn chức năng gan, viêm gan, vàng da.
- Trên thần kinh: chóng mặt, nhức đầu, hoa mắt, viêm dây thần kinh ngoại biên,

co giật, rối loạn ốc tai- tiền đình, bệnh não do thuốc.
- Trên máu: giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu, tan máu, suy tủy.
- Trên giác quan: rối loạn nhìn màu, rối loạn thính giác, rối loạn vị giác.
- Chức năng sinh sản: khuyết tật bẩm sinh, quái thai, sinh ung thư [16].
1.1.4.1Các triệu chứng thể hiện trên da
* Ban đỏ dát sẩn:
Ban đỏ thường xuất hiện trong tuần đầu tiên sau khi dùng thuốc, đây là tai biến
hay gặp nhất. Tổn thương là những ban đỏ giống như ban sởi có khi liên kết thành
dát, mảng cách nhau có kèm sốt, có khi ngứa. Các chloramphenicol, rifampicin,
streptomycin, thuốc chống viêm không steroid, vaccin…đã được ghi nhận là những
thuốc đã từng gây ra ban đỏ dát sẩn [14],[16].
* Mày đay:
Sau khi dùng thuốc ( nhanh có thể vài phút, chậm có thể hàng ngày) người bệnh
có cảm giác nóng bừng, râm ran một vài chỗ trên da như côn trùng đốt, rất ngứa và
ở những vùng đó xuất hiện những sẩn phù mầu hồng nhạt đường kính vài mm đến
vài cm, thường là hình tròn, ít khi đơn độc hay xuất hiện nhiều nơi, có khi tụ thành
từng đám. Ngứa là cảm giác khó chụi nhất, càng ngứa gãi mạnh làm sẩn phù to
nhanh hơn hoặc xuất hiện những sẩn phù khác. Kèm theo sẩn phù là khó thở, đau
bụng, đau khớp, chóng mặt buồn nôn, sốt cao. Mày đay tái phát trong thời gian
ngắn, ban đầu vừa mất đi lại xuất hiện trở lại. Nếu tái phát hàng ngày trong thời
gian từ sáu tuần trở đi là mày đay mạn tính [4],[40].
Các kháng sinh họ penicillin, dẫn xuất sulfamid, vaccin… đã được thông báo là
từng gây ADR biểu hiện bằng mày đay, phù mạch [16].
*Đỏ da toàn thân
Da đỏ trên diện rộng, có thể toàn bộ cơ thể, thường kèm sốt cao bong vẩy, đôi
khi có bội nhiễm. Thuốc có thể gây ra tình trạng này là penicillin, streptomycin,
sulfamid, các thuốc chống sốt rét….
*Phù Quincke
Xuất hiện trong da và tổ chức dưới da những đám phù nề, đường kính khoảng 10
cm, gặp ở các vùng da trên khớp, mặt, mi mắt, môi miệng, những vùng tổ chức lỏng

lẻo, thanh quản bị sưng, phù nề gây khó thở. Một số thuốc đã được ghi nhận là có
thể gây phù Quincke: penicillin, tetracylin, các salicylat, indometacin, paracetamol,
aspirin…
Phù Quincke có thể xuất hiện vài phút sau khi dùng thuốc, có khi vài giờ hoặc vài
ngày. Nó tiến triển trong vòng một vài giờ và rút lui cũng trong vài giờ, hết cơn này
đến cơn khác dai dẳng hàng tuần. Phù Quincke thường xuất hiện ở đầu mặt cổ và có
thể xuất hiện ở một số vị trí đặc biệt như đường tiêu hóa, thực quản, dạ dày, ruột…
gây đau bụng buồn nôn, rối loạn tiêu hóa, đường hô hấp, thanh quản, gây vướng cổ
họng nghẹn, mất tiếng, khó thở. Ở mắt gây nhức đầu, lồi mắt, liệt động kinh… Ở
tử cung gây đau bụng, ra máu âm đạo giống như dọa sảy thai [16].
* Viêm da dị ứng
Viêm da dị ứng thường xuất hiện sau khi tiếp xúc với thuốc vài giờ, biểu hiện
bằng các mụn nước kèm theo ngứa, tiến triển theo từng giai đoạn, có thể dẫn tới nổi
ban đỏ, sưng nề, mưng mọng nước, cứng, ngứa dữ dội .
Các thuốc sát khuẩn, penicillin, ampicillin, aminazin, các histamin tổng hợp thường
gây hiện tượng dị ứng [2],[16].
* Hồng ban đa dạng
Bệnh bắt đầu một vài ngày sau khi dùng thuốc, người bệnh sốt nhẹ, mệt mỏi đau
khớp và xuất hiện ban sẩn, có thể có mụn nước và bọng nước trên da như “ thể hoàn
toàn trên da”. Nếu sốt cao, rét run, đau lưng, đau khớp, phát ban có bọng nước tập
trung thành từng đám sau lan ra toàn thân, miệng như “ thể cấp tính”.
Các thuốc có thể gây hồng ban đa dạng là: sulfamid, antipirin, tetracyclin,
phenobacbital…
* Hội chứng Stevens- Jonhson:
Người bệnh sốt cao, rét run, đau họng, đau lưng, đau khớp và xuất hiện ban, mệt
mỏi, ngứa khắp người nổi ban đỏ và bọng nước trên da, viêm loét các hốc tự nhiên (
miệng, tai, mắt, mũi, họng, hậu môn, sinh dục), có thể tổn thương gan, thận, thể
nặng dễ gây tử vong. Các thuốc gây hội chứng Stevens- Jonhson đã được ghi nhận
gồm: penicillin, tetracyclin, ampicillin, streptomycin, gentamycin…
Sau khi dùng các thuốc nói trên ( theo đường uống, tiêm, bôi) từ vài giờ đến 12-

20 ngày, bệnh nhân thấy mệt mỏi, ngứa khắp người, có cảm giác nóng ran, sốt
cao ,nổi ban đỏ, nổi các bọng nước. Thể nặng chuyển sang hội chứng Lyell, dễ dẫn
đến tử vong.
*Hội chứng Lyell
Xuất hiện vài giờ đến một, hai tuần sau khi dùng thuốc, là tình trạng nhiễm độc
da dị ứng. Người bệnh mệt mỏi rã rời, sốt cao, rét run, mất ngủ, ngứa khắp người,
trên da xuất hiện nhiều mảng đỏ, loét các hốc tự nhiên. Bệnh nhân trong tình trạng
nhiễm độc nặng, rất dễ dẫn đến tử vong. Dát đỏ hình tròn hoặc bầu dục giống ban
sởi ( morbilliforme), ban tinh hồng nhiệt ( scarlatiniforme) hoặc hồng ban lan tỏa.
Các thuốc gây ra hội chứng này là: penicillin, ampicillin, streptomycin, tetracycillin.
trimazole …
1.1.4.2Một số hội chứng quan trọng khác
* Sốc phản vệ:
Phản ứng xuất hiện nhanh, đây là tai biến nghiêm trọng dễ gây tử vong nhất, với
biểu hiện ngứa bàn tay, bàn chân, tê môi và lưỡi, khó thở, bồn chồn, hốt hoảng, tim
đập nhanh, đau đầu, sợ hãi, co giật, choáng váng, đôi khi hôn mê, nghẹt thở, tím tái,
mạch, huyết áp không đo được. Các thuốc được ghi nhận là có ADR loại này:
ampicillin, penicillin, kanamycin, lincomycin, tetracyllin, vitaminC, glucose…[2],
[16].
*Bệnh huyết thanh:
Là bệnh dị ứng do sử dụng các loại huyết thanh như: huyết thanh chống uốn
ván, độc tố bạch hầu, ho gà, viêm gan …đặc điểm cơ bản của bệnh là tổn thương
mao mạch và tổ chức liên kết, xuất huyết dưới da, phát ban quanh nơi tiêm, sưng
hạch ngoại vi, ngứa đau đầu, sưng đau khớp, sốt [16],[41].
*Bệnh huyết học:
Làm thay đổi chỉ số huyết học. Hay gặp hơn cả là chứng mất bạch cầu hạt với
biểu hiện là sốt cao đột ngột, sức khỏe suy sụp nhanh, loét hoại tử niêm mạc miệng,
mũi họng, sinh dục, viêm tắc tĩnh mạch, nhiễm khuẩn huyết dễ tử vong. Ngoài ra
còn có các trường hợp giảm hồng cầu, giảm tiểu cầu, gây thiếu máu tan huyết hoặc
xuất huyết do giảm tiểu cầu. Các thuốc có thể làm ảnh hưởng đến huyết học:

penicillin, tetracyclin, biomycin, analgin, salicylic, thuốc chống lao…[14].
* Phản ứng bất lợi đối với tiêu hóa, dạ dày:
Biểu hiện lâm sàng: chán ăn, rối loạn tiêu hóa, đau thượng vị, nôn, nặng có thể
chảy máu tiêu hóa, thủng dạ dày. Các thuốc đã từng ghi nhận có ADR này gồm
corticoid, ampicillin, amoxicilin, sulfamid, các thuốc NSAIDs [1],[7].
* Tổn thương thận:
Triệu chứng tổn thương thận do thuốc, là sốt, nổi ban trên da. Thận cũng là một
cơ quan dễ bị tổn thương khi có ADR. Xét nghiệm máu sẽ có kết quả tăng bạch cầu
ái toan, nước tiểu có hồng cầu, bạch cầu, protein. Các kháng sinh nhóm aminosid,
furosemid, sulfamid là các thuốc đã được công bố là có độc tính với thận.
* Tổn thương gan:
Sau khi dùng thuốc vài ngày xuất hiện mày đay, sau đó xuất hiện vàng da, nước
tiểu vàng, biểu hiện hay gặp trong dị ứng thuốc. Xét nghiệm máu sẽ thấy bạch cầu
ái toan tăng, dấu hiệu lâm sàng giống như viêm gan virus. Thuốc aminazin,
erythromycin, sulfamid, rifamycin, pyrazinamid, analgin… đã được công bố gây
tổn thương gan.
1.1.5 Phản ứng bất lợi do nhóm thuốc kháng sinh gây ra
- Biểu hiện trên da: ban đỏ, mày đay, đỏ da toàn thân, phù Quinke, hội chứng
Lyell, hội chứng Steven- Johnson, sốc phản vệ .
- Phản ứng nhiễm độc do các thuốc kháng sinh gây ra phụ thuộc vào độc tính
riêng biệt của từng nhóm và từng loại, thời gian dùng, liều dùng. Các bộ phận trong
cơ thể đều có nguy cơ nhiễm độc, do sử dụng các thuốc nhóm kháng sinh không an
toàn và không hợp lý.
* Nhiễm độc thận: gây nhiễm độc thận phổ biến nhất là nhóm aminoglycosid, vì
thuốc dễ thải qua thận tích lũy ở vỏ thận và gây bệnh thận cấp, thường gặp ở người
cao tuổi, người suy thận hoặc dùng liều cao, kéo dài. Ngoài ra các thuốc gây nhiễm
độc thận như cephalosporin thế hệ I, sulfamid, kháng sinh chống nấm như
amphotericin…[8],[16].
* Nhiễm độc gan: gan đóng vai trò quan trọng trong chuyển hóa các chất trong cơ
thể. Tổn thương gan do thuốc rất đa dạng, nhưng y văn thường dùng “ viêm gan do

thuốc” vì trong hầu hết các trường hợp đều thấy tổn thương của viêm gan. Các tổn
thương chính như viêm gan cấp tính, u gan, viêm gan mạn tính, xơ gan ( xảy ra khi
dùng kéo dài) hoặc thoái hóa mỡ gan…Những thuốc có thể gây nhiễm độc cho gan
như: isoniazid, rifampicin, tetracyclin, erythromycin, pyrazinamid, griseofulvin…
[8],[16].
* Tai biến về máu: các thuốc vận chuyển trong máu dưới dạng protein huyết
tương ( albumin và glubulin), trong thực tế luôn tồn tại một cân bằng động giữa
thuốc ở dạng tự do và thuốc ở dạng liên kết. Chỉ có thuốc ở dạng tự do mới có tác
dụng dược lý, còn dạng liên kết giống như một kho dự trữ và nhả dần thuốc ra dạng
tự do khi nồng độ thuốc tự do bị giảm. Các thuốc gây tai biến về máu như dùng
liều cao quá penicilin ( quá 40 triệu đơn vị/ngày). Suy tủy do chloramphenicol
thường xảy ra thiếu máu do dùng liều cao hoặc dài ngày. Các sulfamid biểu hiện
thiếu máu tan máu, giảm bạch cầu sau 10 ngày dùng thuốc và kháng sinh có thể gây
ra bệnh này như : rifamycin…[8],[16].
* Nhiễm độc cơ xương : theo Soussy các tetracyclin đọng lại ở răng trong những
giai đạn đầu của sự calci hóa. Tetracyclin có ái lực cao với calci của xương, dễ gắn
vào xương, răng gây hỏng răng, vàng răng . Đối với phụ nữ có thai dùng tetracyclin
nhất là sau tháng thứ năm thì có thể giảm sự phát triển xương dài và các mầm răng
của thai nhi. Các thuốc kháng sinh có thể làm giãn cơ vân như nhóm aminoglycosid
hoặc dùng aminoglycosid trong gây mê có thêm curare [8],[16].
* Nhiễm độc thần kinh :
Aminoglycosid gây nhiễm độc ốc tai, rối loạn tiền đình Nghiêm trọng hơn xảy
ra khi dùng thời gian đầu hoặc dùng cho người đã có sẵn sự bất thường về thính
giác. Chloramphenicol gây viêm thị giác, viêm dây thần kinh ngoại biên. Nhóm
quinolon gây nhức đầu chóng mặt, ngủ gà, ảo giác, lú lẫn, co giật.
Nhóm nitro- imidazol dùng liều cao kéo dài gây viêm dây thần kinh cảm giác, vận
động, bệnh não co giật [8],[16].
*Tai biến do loạn khuẩn: là do dùng kháng sinh phổ rộng như tetracyclin,
ampicilin, chloramphenicol. Các tạp khuẩn trong bộ máy tiêu hóa sẽ bị tiêu diệt và
thay thế bằng các vi khuẩn đã kháng lại kháng sinh nói trên như tụ cầu, trực khuẩn

mủ xanh và nấm, nhất là candida albicans. Các vi khuẩn và nấm này sẽ gây nên một
số biểu hiện bệnh lý thuộc bộ máy tiêu hóa [8],[16].
Một tai biến hay gặp nữa là do sự phân hủy các vi khuẩn có nội độc tố, sau một
liều kháng sinh chưa hợp lý lúc đầu, các kháng sinh đó đã tiêu diệt quá nhiều vi
khuẩn trong một lúc nên giải phóng ngay quá nhiều độc tố, dẫn đến các triệu chứng
của người bệnh nặng lên ( hiện tượng trụy mạch của bệnh nhân thương hàn sau khi
dùng chloramphenicol) [11],[16].
1.1.6 Phản ứng bất lợi của nhóm thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm không
steroid
1.1.6.1Vai trò của prostaglandin, iso- enzym cox-1 và cox -2
Prostaglandin ( PG): các PG được sinh tổng hợp ngay tại tế bào. Dưới tác dụng
của PG-syntetase( cycloxygenase, prostacyclin-synthenase…), các acid béo tự do sẽ
đóng vòng và oxy hóa để chuyển thành PG. Hiện nay đã biết tới 20 loại PG.
+ Các PG cổ điển: A,B,C,D,E,F
+ Các prostacyclin PGI hoặc còn gọi là PGX
+ Các tromboxan: TXA, TXB
Các prostaglandin có vai trò quan trọng trong quá trình sinh lý và bệnh lý. PGE tác
dụng ở vùng đồi thị như một chất trung gian gây sốt, PGE và A gây giãn mạch nhỏ
làm đỏ mặt, nhức đầu, hạ huyết áp, PGF làm co phế quản…Một số PG có tác dụng
gây viêm và đau trong khi đó một số khác lại có tác dụng chống viêm, PGE
2
có tác
dụng giãn mạch tăng tính thấm của thành mạch gây viêm, PG làm tăng thụ cảm của
cơ thể với các chất gây đau của phản ứng viêm như bradykidin, histamin, serotonin
[2].
Cox- 1 hay prostaglandin G/H synthetase- 1là enzym cấu tạo( constitutive
enzym) tham gia tổng hợp các prostaglandin có tác dụng bảo vệ, ổn định nội mô
như bảo vệ niêm mạc dạ dày, chống kết tập tiểu cầu, giữ cho hoạt động sinh lý của
thận bình thường. Do đó cox-1 còn được gọi là enzym “giữ nhà “( house keeping
enzym).

Cox-2 hay prostaglandin G/H synthetase- 2 là một enzym có khả năng bị gây cảm
ứng( induced enzym) nhất là trong các phản ứng viêm. Các kích thích viêm hoạt
hóa cox-2 của bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn…
để tổng hợp các prostaglandin gây ra các triệu chứng viêm [17],[25]. (Hình.1).
(
Các tác dụng phụ của thuốc NSAID) (Các tác dụng điều trị của thuốc NSAID)
Hình1.1: Vai trò của iso- enzym cox-1 & cox-2
1.1.6.2Những biểu hiện không mong muốn do thuốc chống viêm không steroid.
Theo hình1.1 các thuốc chống viêm không steroid do ức chế cox-2 nên có tác
dụng chống viêm, song thuốc lại ức chế cả cox-1 nên đã gây ra các tác dụng không
mong muốn, đó là các biểu hiện tác dụng không mong muốn về đường tiêu hóa,
thận, máu và phản ứng quá mẫn.
Tiểu cầu, nội mạc, dạ dày, thận… Bạch cầu một nhân, đại thực
bào, tế bào sụn…
Cox- 1
( Cấu tạo)
CVKS Cox- 2
( cảm ứng)
ỔN ĐỊNH NỘI MÔ VIÊM
TXA1 PG1 PGE2 Protease PGE2 PGI2 TGHH
CÁC KÍCH THÍCH
*Tác dụng không mong muốn về tiêu hóa:
Biểu hiện lâm sàng nhẹ như ợ hơi, buồn nôn, rối loạn tiêu hóa, nóng rát thượng
vị, tăng lên sau mỗi lần uống và thường kèm theo nôn… một số trường hợp phải
ngừng thuốc. Các phản ứng này xảy ra từ 10-30% đơn thuốc được kê, trong đó có
10% làm người bệnh phải ngừng thuốc [8].
Những biểu hiện nặng như chảy máu tiêu hóa và thủng ống tiêu hóa ( thủng dạ
dày) ít gặp hơn chiếm 0.5%- 3% các tai biến do dùng thuốc NSAIDs [8],[11],[41].
Chảy máu tiêu hóa: nguy cơ này ở người dùng NSAIDs thường gấp đôi nhóm
chứng và gấp 4 lần ở những người bệnh có tiền sử mắc các bệnh dạ dày, xơ gan,

giảm tiểu cầu. Biểu hiện với hai triệu chứng lâm sàng chính là nôn ra máu và đi
ngoài phân đen. Soi dạ dày có thể thấy nốt xuất huyết, vết trợt hoặc vết loét ở niêm
mạc…Nguy cơ chảy máu tiêu hóa có khác nhau tùy theo loại thuốc NSAIDs [8],
[11],[18].
Thủng dạ dày: chỉ có nội soi dạ dày mới xác định được nguyên nhân của bệnh dạ
dày và cần tiến hành càng sớm càng tốt, 20% bệnh nhân dùng NSAID có các biểu
hiện của thuốc dưới dạng ban đỏ ( phù nề, xung huyết), chấm chảy máu ( thường là
nguyên nhân xuất huyết tiêu hóa), trợt hoặc loét ( thường gây chảy máu nhiều hơn
và có thể thủng). Các vết chợt thường nông, bờ có nhiều vòng và trên nền một viêm
dạ dày lan tỏa. Các loét cấp tính do NSAIDs thường bé ( đường kính khoảng 0.5
cm), đơn độc hoặc nhiều ổ và thường ở vùng hang vị, tiền môn vị hoặc bờ cong
nhỏ. Trái lại một ổ loét cũ thường có bờ cong rõ, phù nề và nhất là qui tụ các nếp
nhăn niêm mạc, sự phù nề và sung huyết biểu thị sự trỗi dậy của một ổ loét cũ do
dùng NSAIDs [8].
Những tác dụng phụ khác của thuốc chống viêm không steroid [25]:
+ Miệng họng: gây viêm lợi, sưng tuyến mang tai.
+ Thực quản: viêm thực quản hay loét thực quản ( do uống thuốc không kèm
theo nước hoặc chỉ uống ít nước).
+ Ruột non: loét hỗng tràng dẫn đến hẹp
+ Ruột già: gây rối loạn cơ năng dưới dạng đau bụng, tiêu chảy.
*Cơ chế tác dụng: thường do 4 cơ chế sau
+ Ức chế tổng hợp prostaglandin nội sinh ( là cơ chế chính).
+ Độc tính liên quan đến liều lượng
+ Quá mẫn liên quan đến từng cá thể
+ Sự phát sinh liên quan đến chuyển hóa trung gian.
*Những yếu tố thuận lợi:
+ Tuổi: tỷ lệ xuất hiện ở người bệnh trên 60 tuổi gấp 4-5 lần người bệnh dưới 60
tuổi.
+ Giới: nam gặp nhiều hơn nữ 2-3 lần.
+ Thời gian dùng thuốc

+ Người bệnh nghiện rượu, hoặc có một số bệnh như tiền sử dạ dày- tá tràng, xơ
gan, giảm tiểu cầu, viêm khớp dạng thấp… có nguy cơ cao hơn.
+ Sự phối hợp dùng các thuốc chống viêm không steroid sẽ làm tăng độc tính
của từng thuốc.
1.1.7 Những khó khăn trong việc xác định ADR
Việc giám sát và theo dõi ADR có một số những khó khăn nhất định được tổng
kết như sau:
- Khó khăn trong việc xác định rõ thời gian bắt đầu xảy ra biến cố bất lợi.
- Những hạn chế về tài liệu y văn, về sự cố liên quan đến thuốc, khó khăn khi xác
định các nguyên nhân khác của phản ứng
- Thiếu những bằng chứng khách quan về độc tính của thuốc ( nồng độ trong máu)
- Thiếu thông tin về đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân khi ngừng thuốc .
- Thiếu thông tin về đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân khi dùng lại thuốc.
- Thiếu thông tin các thuốc dùng kèm.
1.2 HOẠT ĐỘNG GIÁM SÁT ADR
1.2.1 Giám sát ADR trên lâm sàng
Giai đoạn 2003-6/2006 những báo cáo ADR mà trung tâm ADR quốc gia đã nhận
được là hết sức đa dạng và ảnh hưởng tới nhiều cơ quan trong cơ thể. Tuy nhiên các
ADR ghi nhận chủ yếu là những phản ứng cấp tính và có thể quan sát bằng mắt
thường, ví dụ: ngứa chiếm 28,6 %, ban đỏ 19.5% còn những ADR đòi hỏi phải có
sự thăm khám lâm sàng thì ít được ghi nhận như các ADR gây rối loạn hệ gan, mật
chỉ chiếm 0.6%, rối loạn hệ tiết niệu chiếm 0.3% Các ADR này có thể được phát
hiện qua việc giám sát các chỉ số cận lâm sàng trong quá trình điều trị .
Kết quả một số xét nghiệm cận lâm sàng còn được tham khảo giúp cho việc sử
dụng thuốc được an toàn, phát hiện kịp thời các tác dụng không mong muốn trong
quá trình điều trị. Các chỉ số cận lâm sàng như: creatinin huyết, ure huyết, chỉ số
enzym gan GOT, GPT, bilirubin, bạch cầu hạt, ure niệu, creatinin niệu [13],[31].
- Đánh giá chức năng gan: một số xét nghiệm thường dùng:
+ Chỉ số GOT tăng trong các bệnh có tổn thương tế bào gan, nhiều thuốc gây
tăng GOT như: isoniazid đặc biệt khi phối hợp với rifamycin.

+ Chỉ số GPT: là enzym đặc hiệu hơn đối với gan. Khi gan yếu, thận suy,
chức năng chuyển hóa và bài tiết kém sẽ dễ làm tăng tác dụng phụ của thuốc . Nếu
bệnh nhân đang bị các bệnh gan kèm theo tổn thương gan do thuốc sẽ làm cho bệnh
cảnh bị pha trộn. Trên thực tế nhiều thuốc có tác dụng gây cảm ứng làm tăng hoạt
động enzym cũng có thể gây hủy hoại tế bào gan vì vậy cần hết sức lưu ý, xét
nghiệm các enzym gan khi điều trị thuốc kéo dài.
- Đánh giá chức năng thận [26],[28],[31]:
+ Creatinin huyết tương: thường được sử dụng để đánh giá chức năng lọc của
cầu thận, nếu nồng độ creatinin huyết tương tăng thì chức năng lọc cầu thận sẽ
giảm. Để đánh giá chính xác hơn chức năng lọc cầu thận có thể là căn cứ vào hệ số
thanh thải creatinin.
+ Ure huyết tăng có thể do viêm ống thận cấp nhiễm độc
+ Tăng acid uric trong máu có thể do suy giảm chức năng thận nên đào thải
kém.
Có nhiều thuốc rất độc cho thận cho nên khi dùng quá liều có thể gây nhiễm độc
thận, rối loạn chức năng thận như viêm thận kẽ nhiễm độc, vì vậy trước khi dùng
một thuốc nào đó phải biết xem thuốc đó có độc cho thận hay không? Thải trừ qua
thận hoàn toàn hay qua thận hay một phần? Các thuốc độc hại cho thận như kháng