Nghiên cứu một số chỉ số hóa sinh liên quan đến hội chứng kháng insulin ở bệnh nhân tiền sản giật

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI



VŨ THỊ NGÂN


NGHIÊN CỨU MỘT SỐ CHỈ SỐ HÓA SINH
LIÊN QUAN ĐẾN HỘI CHỨNG KHÁNG
INSULIN Ở BỆNH NHÂN TIỀN SẢN GIẬT





LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC








HÀ NỘI - 2010
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

VŨ THỊ NGÂN



NGHIÊN CỨU MỘT SỐ CHỈ SỐ HÓA SINH
LIÊN QUAN ĐẾN HỘI CHỨNG KHÁNG
INSULIN Ở BỆNH NHÂN TIỀN SẢN GIẬT



Chuyên nghành
:
Hóa sinh

Mã số
:
60.72.04

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC


Hướng dẫn khoa học:
TS : TRẦN THỊ CHI MAI
PGS – TS : NGÔ VĂN TÀI





HÀ NỘI - 2010

Lời Cảm Ơn
Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này tôi
đ nhận đợc rất nhiều sự giúp đỡ của thầy cô, gia đình, và các bạn bè
đồng nghiệp.
Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn:
- Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Bộ môn Hoỏ sinh, Th
viện và các phòng ban Trờng Đại học Y Hà Nội.
- Ban Giám đốc, Khoa Hóa sinh, Khoa sản I và các khoa, phòng Bệnh
viện Phụ sản Trung ơng.
- Tập thể khoa hóa sinh Bệnh viện Bạch Mai.
- Ban giỏm c v cỏc khoa, phũng Bnh vin Ph sn Thỏi Bỡnh.
Đ dành những điều kiện tốt cho tôi trong quá trình học tập, nghiên
cứu, thu thập s liệu để hoàn thành luận văn đúng thời hạn.
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:
TS.Trn Th Chi Mai ngời thầy đ dìu dắt, giúp đỡ, hớng dẫn tôi
trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này.
PGS. TS. Ngô Văn Tài ngời thầy đ giúp tôi có định hớng đúng đắn
để thực hiện đề tài.
Với tất cả tấm lòng kính trọng, tôi xin gửi lời cảm ơn tới các: Giáo s,
Phó giáo s, Tiến sỹ trong hội đồng thông qua đề cơng và hội đồng chấm
luận văn tốt nghiệp. Các thầy cô đ cho tôi nhiều chỉ dẫn quý báu và đầy
kinh nghiệm để đề tài đi tới đích.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới tất cả ngời thân trong gia
đình, bạn bè và đồng nghiệp đ động viên, chia sẻ khó khăn với tôi trong
suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Xin trân trọng cảm ơn!
Hà Nội, ngày 04 tháng 12 năm 2010
V Th Ngõn

Lời cam đoan

Tôi xin cam đoan đây là đề tài do chính tôi nghiên cứu.
Các số liệu, kết quả trong đề tài là trung thực, cha từng công bố trong
bất kỳ một công trình nghiên cứu nào.

Hà nội, ngày 04 tháng 12 năm 2010
Tác giả luận văn


BS. V Th Ngõn





MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1: TỔNG QUAN 3
1.1 TIỀN SẢN GIẬT 3
1.1.1 Khái niệm bệnh và cơ chế bệnh sinh TSG 3
1.1.2 Chẩn đoán 5
1.1.3 Một số biến chứng TSG. 12
1.2 Kháng insulin 12
1.2.1 Insulin và cơ chế tác dụng 12
1.2.2 Khái niệm về kháng insulin 14
1.2.3 Các cơ chế kháng insulin 15
1.2.4 Các vị trí kháng insulin. 20
1.2.5 Kháng insulin liên quan đến rối loạn glucose máu 21
1.2.6 Kháng insulin liên quan đến rối loạn lipid máu 22
1.2.7 Kháng insulin liên quan đến tăng huyết áp 24

1.3 Phương pháp xác định sự kháng insulin. 26
1.4 Kháng insulin và tiền sản giật 27
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30
2.1 Địa điểm nghiên cứu: 30
2.2 Đối tượng nghiên cứu: 30
2.2.1 Cỡ mẫu nghiên cứu: 30
2.2.2 Lựa chọn đối tượng nghiên cứu: 30
2.3 Phương pháp nghiên cứu 31
2.3.1 Thiết kế nghiên cứu: 31
2.3.2 Chỉ tiêu nghiên cứu: 31
2.3.3 Quy trình nghiên cứu: 32
2.4 Phương pháp xác định các chỉ số nghiên cứu 32


2.4.1 Cách tính các chỉ số HOMA- IR 32

2.4.2 Định lượng protein niệu 33
2.4.3 Chỉ số hóa sinh 33
2.5 Xử lý số liệu. 37
2.6 Thời gian nghiên cứu 37
2.7 Vấn đề đạo đức của đề tài 37
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38
3.1 Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 38
3.1.1. Đặc điểm về tuổi của thai phụ trong các nhóm nghiên cứu 38
3.1.2. Đặc điểm về tuổi thai giữa các nhóm nghiên cứu 38
3.2 Kết quả một số chỉ số hóa sinh ở các nhóm nghiên cứu 39
3.2.1 Nồng độ glucose ở các nhóm nghiên cứu 39
3.2.2 Nồng độ insulin huyết tương ở các nhóm nghiên cứu 39
3.2.3 Nồng độ một số thành phần lipid huyết tương ở các nhóm nghiên cứu.
40

3.3 Kháng insulin ở các nhóm nghiên cứu 40
3.3.1 Kết quả chỉ số HOMA-IR trung bình ở các nhóm nghiên cứu: 41
3.3.2 Kết quả chỉ số HOMA-IR trung bình theo tuổi thai phụ và số lần sinh. 41
3.3.3 Tỷ lệ kháng insulin ở các nhóm nghiên cứu. 42
3.3.4.Tỷ lệ kháng insulin theo tuổi thai phụ và số lần sinh. 43
3.4. Mối liên quan giữa chỉ số HOMA-IR với tình trạng cao HA và protein
niệu ở bệnh nhân TSG 43

Chương 4: BÀN LUẬN 46
4.1 Những đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu. 46
4.1.1 Về tuổi của thai phụ. 46
4.1.2 Về tuổi thai 46
4.2 Kết quả một số chỉ số hoá sinh ở các nhóm nghiên cứu 47


4.2.1 Nồng độ Glucose ở các nhóm nghiên cứu. 47

4.2.2 Nồng độ insulin ở các nhóm nghiên cứu. 48
4.2.3 Nồng độ một số thành phần lipid huyết tương ở các nhóm nghiên cứu.49
4.3 Kháng insulin ở nhóm nghiên cứu 54
4.4 Tương quan giữa chỉ số kháng insulin với tình trạng cao HA và protein
niệu ở bệnh nhân TSG 56

4.4.1 Tương quan giữa chỉ số kháng insulin (HOMA- IR) với tình trạng
cao HA 56

4.4.2. Tương quan giữa chỉ số kháng insulin (HOMA-IR) với protein niệu.57
KẾT LUẬN 59
TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC



CHỮ VIẾT TẮT
ĐTĐ Đái tháo đường
FFA Fatty Fasting Acid
G
o
Nồng độ glucose huyết lúc đói
Glut Glucose transporter (yếu tố vận chuyển glucose )
HA Huyết áp
HATT Huyết áp tâm thu
HATTr Huyết áp tâm trương
HCCH Hội chứng chuyển hóa
HDL- C High Density Lipoprotein - Cholesterol (lipoprotein có tỉ trọng
phân tử cao vận chuyển cholesterol)
HOMA IR Hemostatic Model Assessement method Insulin Resistance
(phương pháp tính chỉ số kháng insulin theo mô hình ước định
huyết tĩnh)
I
o
Nồng độ insulin huyết lúc đói
LDL- C Low density lipoprotein- Cholesterol ( lipoprotein có tỉ trọng phân
tử thấp vận chuyển cholesterol)
TC Total cholesterol (cholesterol toàn phần)
TG Triglycerid
TSG Tiền sản giật
VLDL- C Very low density lipoprotein- Cholesterol (lipoprotein có tỉ
trọng phân tử rất thấp vận chuyển cholesterol).

WHO The World health organization (Tổ chức y tế thế giới)


DANH MỤC CÁC BẢNG VÀ BIỂU ĐỒ
Bảng 1.1. phân loại mức độ tăng HA theo JNC năm 1999cho người lớn 6
Bảng1.2. Phân loại các thể lâm sàng TSG theo mức độ nặng nhẹ 10
Bảng 1.3. Một số thay đổi sinh lý - hóa sinh ở thai nghén bình thường và TSG. 11
Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi của thai phụ trong nhóm nghiên cứu 38
Bảng3.2. Đặc điểm về tuổi thai giữa các nhóm nghiên cứu 38
Bảng 3.3. Nồng độ glucose huyết tương ở các nhóm nghiên cứu. 39
Bảng 3.4. Nồng độ insulin huyết tương ở các nhóm nghiên cứu 39
Bảng 3.5. Nồng độ một số thành phần lipid huyết tương ở các nhóm nghiên cứu. 40
Bảng 3.6. Kết quả chỉ số HOMA-IR trung bình ở các nhóm nghiên cứu. 41
Bảng 3.7. Kết quả chỉ số HOMA- IR trung bình theo tuổi thai phụ ở nhóm TSG. 41
Bảng 3.8. Kết quả chỉ số HOMA- IR trung bình theo số lần sinh của thai phụ ở
nhóm TSG 42

Bảng 3.9. Kết quả tỷ lệ kháng insulin ở các nhóm nghiên cứu. 42
Bảng 3.10. Tỷ lệ kháng insulin theo tuổi thai phụ và số lần sinh ở nhóm TSG 43
Bảng 3.11. Mối tương quan giữa chỉ số HOMA-IR với HA TT, HATTr và
protein niệu ở bệnh nhân TSG. 43




Biểu đồ 3.1. Mối tương quan giữa HATTr với chỉ số HOMA-IR ở bệnh
nhân TSG. 44

Biểu đồ 3.2. Mối tương quan giữa HATT với chỉ số HOMA-IR ở bệnh
nhân TSG 45

Biểu đồ 3.3. Mối tương quan giữa Protein niệu với chỉ số HOMA-IR ở
bệnh nhân TSG 45




1
ĐẶT VẤN ĐỀ

Tiền sản giật là tình trạng bệnh lý do thai nghén gây ra trong nửa sau
của thai kỳ [3], [14]. Bệnh có biểu hiện lâm sàng chủ yếu là tăng huyết áp,
phù, protein niệu. Tỷ lệ bệnh tiền sản giật thay đổi tùy theo từng vùng, từng
nước. Theo tổ chức y tế thế giới tỷ lệ bệnh khoảng 3-5 % trong thai phụ nói
chung [23]. Tại Mỹ theo số liệu của Sibai năm 1995 tỷ lệ mắc bệnh là 5-6%.
Tại Pháp theo kế
t quả nghiên cứu của Uzan năm 1995 tỷ lệ mắc vào khoảng
5% [8]. Ở Việt Nam tỷ lệ TSG tương đối cao 5- 6% (nếu lấy tiêu chuẩn huyết
áp là 140/90mmHg) và tỷ lệ này là 10% (nếu lấy tiêu chuẩn huyết áp là
135/85mmHg) [14]. Những phụ nữ bị tiền sản giật (TSG) có tỷ lệ tử vong mẹ
và tử vong chu sản cao. Tiền sản giật được coi là một trong những nguyên
nhân chính gây tử vong ở những phụ nữ
mang thai trên thế giới, TSG gây ra
nhiều biến chứng cho thai phụ và thai nhi, làm cho thai chậm phát triển trong
tử cung, thai chết lưu, chậm phát triển tâm thần ở trẻ nhỏ, gây biến chứng sản
giật, rau bong non, chảy máu sau đẻ và nhiều biến chứng không phục hồi ở
mẹ [3], [5], [14].
Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của TSG đến nay vẫn còn chưa được
biết rõ, do đó các nghiên cứu để tìm hiểu nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của
TSG là cần thiết để phục vụ tốt cho công tác phòng và chữa bệnh. Trên thế giới

đã có một số công trình nghiên cứu về vai trò của kháng insulin trong bệnh sinh
của TSG, tuy nhiên cho đến nay các kết quả vẫn chưa đi đến thống nhất.
Kháng insulin là tình trạng suy giảm đáp ứng sinh học của insulin, biểu
hiện thông thường bằng sự gia tăng nồng độ insulin huyết tương. Kháng insulin
dẫn đến giảm sử dụng glucose
ở các mô và tăng sản xuất glucose từ gan.


2
Hội chứng kháng insulin bao gồm một nhóm các bất thường như tăng
HA, cường insulin huyết tương, không dung nạp glucose, béo phì và bất
thường lipid huyết tương. Các bất thường khác đi kèm có thể bao gồm tăng
leptin, các TNF alpha, plasminogen activator, plasminogen activator
inhibitor-1 và testosterone [53]. Một số nghiên cứu đã chứng minh tình trạng
kháng insulin hoặc bất thường liên quan đến kháng insulin có vai trò trong sự
rối loạn khởi phát tăng HA trong thai kỳ [20], [53]. Hơn nữa một số điểm
giố
ng nhau trong sự biến đổi một số chỉ số hoá sinh nhất định giữa TSG và
kháng insulin gợi ý một liên kết có thể giữa kháng insulin và TSG [38].
Tại Việt Nam đã có một số nghiên cứu về cường insulin và kháng
insulin trên bệnh nhân tăng huyết áp, đái tháo đường týp II, tuy nhiên những
nghiên cứu về kháng insulin trên bệnh nhân TSG còn rất ít vì vậy chúng tôi
thực hiện đề tài: “Nghiên cứu một số chỉ số hóa sinh liên quan đến hội
chứng kháng insulin ở bệ
nh nhân tiền sản giật” với mục tiêu:
1. Tìm hiểu sự thay đổi nồng độ glucose, insulin và một số chỉ số
lipid huyết tương ở bệnh nhân tiền sản giật.
2. Nghiên cứu mối liên quan giữa chỉ số kháng insulin với tình
trạng cao huyết áp và protein niệu ở bệnh nhân tiền sản giật.

3
Chương 1
TỔNG QUAN
1.1 TIỀN SẢN GIẬT
1.1.1 Khái niệm bệnh và cơ chế bệnh sinh TSG.
1.1.1.1 Khái niệm bệnh.
Thai nghén ở người kéo dài 9 tháng 10 ngày (khoảng 40-42 tuần), TSG
xuất hiện ở nửa sau của thai kỳ (khoảng tuần thứ 21). TSG được phát hiện từ
rất lâu nhưng nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh cho đến nay còn chưa biết rõ.
Năm 1928 Ferber gọi là nhiễm độc thai nghén, nước Đức gọi là Gestosic, Việt
Nam gọi là bệnh Albumin niệu khi có thai, một thờ
i gian dài gọi là bệnh nhiễm
độc thai nghén. Năm 1985 tổ chức y tế thế giới (WHO) đề nghị gọi: rối loạn
tăng huyết áp do thai nghén và hiện nay thống nhất gọi là TSG. Tiền sản giật là
tình trạng bệnh lý do thai nghén gây ra ở nửa sau của thai kỳ, theo quy định thì
bắt đầu từ tuần thứ 21 của quá trình mang thai. Bệnh này thường được biểu
hiện bằng ba triệu chứng chính: tăng huyết áp, phù, protein niệu [14].
1.1.1.2 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh:
Nguyên nhân sinh bệnh học của TSG đến nay vẫn còn chưa biết rõ,
biểu hiện lâm sàng giống bệnh ở thận, hệ tim mạch, ở gan, ở mắt, vì TSG có
biểu hiện bệnh ở nhiều cơ quan đích nên người ta thường nghĩ tới, những yếu
tố gây ảnh hưởng đến đồng thời nhiều cơ quan cùng lúc.
* Giả thuyết về co thắt mạch máu:
S

ự co thắt mạch máu gây tăng huyết áp, gây lắng đọng tiểu cầu, tạo
huyết khối, dẫn đến sự thiếu oxy mô, gây hoại tử chảy máu và rối loạn tạng
đích. Co thắt mạch máu từng đoạn làm cho giảm lưu lượng máu qua thận, tốc


4
độ lọc máu cầu thận giảm dẫn đến lượng nước tiểu giảm, urê, creatinin, acid
uric máu tăng. Acid uric máu tăng được coi là dấu hiệu quan trọng đánh giá
tiến triển bệnh [5].
* Thuyết về hệ thống renin- angiotensin- aldosteron:
Sự thiếu máu thận (do các tiểu động mạch tới cầu thận bị co thắt trong
TSG), làm hoạt hóa tổ chức cạnh cầu thận sản xuất ra renin. Renin có vai trò
như một enzym bi
ến angiotensinogen thành angiotensin I. Dưới tác dụng của
enzym chuyển đổi (converting enzym), angiotensin I được biến đổi thành
angiotensin II, chính angiotensin II tác động lên cơ trơn thành mạch gây co
mạch, tăng huyết áp, nó cũng tác động lên vỏ thượng thận làm tiết aldosteron
gây giữ nước và muối. Nhờ có cơ chế phản hồi âm tính, sự tăng HA, sự giữ
muối và nước tăng lên làm cho cơ thể giảm tiết renin để tự điều chỉnh. Trong
TSG, màng rau, bánh rau tham gia vào việc ch
ế tiết prostaglandin. Chất này
chuyển hóa theo hai hướng để tạo thành prostacyclin (PGI
2
), thromboxan A
2

(TXA
2
). Trong đó PGI
2

làm giãn mạch, giảm độ tập trung tiểu cầu, giảm hoạt
độ cơ tử cung; TXA
2
làm co mạch, tăng độ tập trung tiểu cầu và tăng hoạt độ
cơ tử cung. Sự mất thăng bằng giữa PGI
2
và TXA
2
(nghiêng về phía TXA
2
) là
nguyên nhân của tăng HA trong TSG [15].
* Thuyết về Prostacylin và Thromboxan A
2:

Con đường tạo thành Prostacylin và Thromboxan A
2:

TXA
2
(thromboxan A
2
) sinh ra từ tiểu cầu, mô đệm và nguyên bào của
bánh rau. Nó là chất co mạch, tập trung tiểu cầu, giảm lưu lượng tuần hoàn tử
cung rau và tăng hoạt độ cơ tử cung.
PGI
2
(Prostacyclin): sinh ra từ nội mạc mạch máu và một phần từ
nguyên bào nuôi. Nó có tác dụng giãn mạch, ức chế tập trung tiểu cầu, thúc
đẩy tuần hoàn tử cung rau, giảm hoạt độ cơ tử cung.

5
Ở thai nghén bình thường, hàm lượng TXA
2
và PGI
2
cân bằng. Trong
TSG luợng TXA
2
tăng cao. Một số ý kiến cho rằng các nguyên nhân gây tổn
thương tế bào nội mạc, làm giảm tổng hợp prostacyclin sẽ làm thuận lợi cho
sự nặng lên của TSG [45].
* Thuyết về cơ chế tổn thương nội mạc mạch máu:
Tế bào nội mạc mạch máu có vai trò quan trọng trong việc làm mềm
thành mạch bởi chúng sản xuất ra NO, một yếu tố giãn mạch. Superoxyd
anion(O
2
-
) ức chế hoạt tính sinh học của NO, gây ra giảm hiện tượng giãn
mạch, hạn chế hiệu lực của tế bào cơ trơn, hậu quả làm thành mạch trương
lên. Khi tế bào nội mạc bị tổn thương không những bị mất chức năng bình
thường mà còn tiết ra những chất co mạch như EDCF (Endotherium derived
contracting factor), và những chất gây đông máu (thay thế chất chống đông)
từ tế bào nộ
i mạc. Khi nội mạc mạch máu bị tổn thương gây phù toàn thân và
protein niệu [5].
Người ta thấy ở nội mạc mạch máu có yếu tố gây giãn mạch là EDRF
(Endotherium derived relaxing factor) và yếu tố gây co mạch là EDCF
(Endotherium derived contracting factor). Trong thai nghén bình thường

EDRF và EDCF cân bằng nhau, nhưng khi tế bào nội mạc bị tổn thương, có
sự mất cân bằng giữa chúng, trong đó EDCF tăng lên làm mạch máu bị co
thắt gây tăng huyết áp, kết dính tiểu cầu [14].
1.1.2 Chẩn đoán
B
ệnh TSG mặc dù được phát hiện từ lâu nhưng đến nay người ta vẫn
dùng ba triệu chứng chính: tăng HA, phù, protein niệu để chẩn đoán TSG.


6
1.1.2.1 Tăng huyết áp
Định nghĩa tăng HA: theo tổ chức y tế thế giới, một người trưởng thành
có HA tâm thu ≥ 140mmHg, HA tâm trương ≥ 90mmHg thì gọi là tăng HA.
Bảng 1.1. phân loại mức độ tăng HA theo JNC năm 1999cho người lớn
(≥ 18 tuổi)
Phân loại HA tâm thu (mmHg)
HA tâm trương
(mmHg)
HA tối ưu < 120 <80
HA bình thường <130 <85
HA bình thường cao 130- 139 85-89
Tăng HA:
Độ 1
Độ 2
Độ3

140-159
160- 179
≥180

90-99
100-109
≥110

Chú ý:
- Đo HA khi bệnh nhân không dùng thuốc và không có bệnh cấp tính.
- Khi số HA tâm thu, tâm trương đo được khác với phân loại trên, lấy
số HA cao hơn để xếp loại.
- Gọi là tăng HA khi con số HA tăng trong ít nhất là hai lần đo của một
lần khám và ít nhất phải thấy có tăng HA trong hai lần khám bệnh khác nhau.
Tăng HA trong TSG: tăng HA động mạch là dấu hiệu quan trọng, vì là
dấu hiệu đến sớm nhất, có giá trị tiên l
ượng cho cả mẹ và con. Có 3 cách đánh
giá tăng HA động mạch:


7
- Đánh giá theo hằng số sinh lý: dùng cho những thai phụ trước đó
không biết số đo HA của mình là bao nhiêu. Nếu HA đo được ≥ 140/90
mmHg (đo ở tư thế ngồi, đo hai lần cách nhau 6 giờ) [5].
- Đánh giá dựa vào số đo HA trước và khi có thai. Nếu HA tâm thu
tăng quá 30 mmHg so với HA tâm thu trước khi có thai. HA tâm trương tăng
quá 15 mmHg so với HA tâm trương trước khi có thai [3], [5].
- Đánh giá theo HA trung bình: đánh giá cả HA tâm thu và HA tâm
trương theo công thức:
HA tâm thu + HA tâm trương x 2

Huyết áp động mạch trung bình =
3

Nếu HA trung bình tăng thêm trên 20mmHg so với trước khi có thai là
tăng huyết áp [3], [5].
Như vậy có sự thống nhất giữa các nhà sản phụ khoa trên thế giới và
JNC. Một người có số đo HA ≥ 140/90mmHg trở lên được thừa nhận là tăng
HA [15].
* Đặc điểm của tăng HA trong tiền sản giật:
- Có thể tăng cả HA tâm thu và HA tâm trương, có thể chỉ tăng một
con số hoặc HA tâm thu hoặc HA tâm trương. Nế
u HA tâm trương tăng nhiều
hơn dẫn đến kẹt HA sẽ có tiên lượng nặng hơn.
- Tăng HA là đặc trưng cơ bản trong TSG và có liên quan đến phân
loại nặng nhẹ của bệnh. Có nhiều ý kiến ủng hộ việc lấy HA tâm trương làm
tiêu chuẩn của tăng HA trong TSG dựa trên quan điểm cho rằng tăng HA có
nguyên nhân là do co mạch chứ không phải thay đổi cung lượng tim. Vì vậy
cần phải xem xét tăng HA, nhất là HA tâm tr
ương trong TSG như một dấu
hiệu báo động [15].


8
Người ta đề xuất cách phân loại các rối loạn tăng HA trong thời kỳ có
thai như sau:
- Tăng HA mới khởi phát trong khi có thai:
+ Tăng HA thai sản: HA tâm thu ≥ 140mmHg và HA tâm trương ≥
90mmHg sau 20 tuần mang thai, trong chuyển dạ, trong vòng 48 giờ sau đẻ.
Tăng HA không kèm theo tăng protein niệu nhiều (<0,3g/l ở mẫu nước tiểu
24 giờ).
+ Tăng HA do TSG: HA tâm thu ≥ 140mmHg và HA tâm trương ≥
90mmHg sau 20 tuần mang thai, trong chuyển dạ, trong vòng 48 giờ sau đẻ.
Protein niệu tăng từ 0,3g/l tr

ở lên ở mẫu nước tiểu 24 giờ.
- Tăng HA từ trước:
+ Bệnh thận có trước.
+ Những nguyên nhân gây tăng HA khác đã biết có trước.
+ Tiền sản giật hoặc sản giật chồng thêm vào (tăng HA có trước nay xuất
hiện thêm TSG hoặc SG làm nặng thêm bệnh tăng HA với HATTr tăng thêm
ít nhất 15mmHg so với HATTr khi không có thai kèm theo sự phát sinh
protein niệu nhiều lên) [53].
1.1.2.2 Protein niệu:
Thường xuất hiện muộn hơn dấu hi
ệu tăng huyết áp. Gọi là thai phụ có
protein niệu dương tính khi:
- Lượng protein niệu trên 0,3g/l ở mẫu nước tiểu 24 giờ.
- Lượng protein niệu trên 0,5g/l ở mẫu nước tiểu ngẫu nhiên.
- Xác định protein niệu bằng phương pháp bán định lượng từ (+) đến
(++++) trong đó:


9
(+) tương đương với 0,3- 0,5 g/l.
(++) tương đương với 0,45- 1 g/l.
(+++) tương đương với trên 1 g/l đến 3g/l.
(++++) tương đương với trên 3 g/l.
Khi thai phụ có HA tâm trương tăng trên 95mmHg kết hợp với protein
niệu từ (++) trở lên sẽ làm tỷ lệ tử vong chu sinh tăng lên có ý nghĩa [14].
Vì vậy protein niệu kết hợp với tăng HA được nhiều tác giả coi là yếu
tố tiên lượng TSG. Cần phân biệt nếu chỉ có protein niệu mà không kèm theo
tăng HA thì phải coi là biến chứng thận của thai nghén. Protein niệu đôi khi
xuất hiện trước TSG, trong trường hợp đó thai phụ thường có triệu chứng của
bệnh thận tiềm tàng.

1.1.2.3 Phù
Sự xuất hiện và mức độ của phù đôi khi rất khó đánh giá, cả hai loại
phù khu trú và phù toàn thân đều có thể xảy ra ở các thai phụ bình thường. Để
đánh giá một sản phụ có phù hay không trong quá trình thai nghén cần theo
dõi cân nặng của s
ản phụ. Nếu trọng lượng cơ thể tăng cân rất nhanh trên
500g/tuần (trên 2250g/tháng) thì thai phụ này được coi là có phù trong khi
mang thai.
Người ta không thể phân biệt chính xác được bằng lâm sàng giữa phù
sinh lý ở người có thai bình thường do tác động của nồng độ aldosteron và
progesteron trong huyết thanh với phù bệnh lý trong TSG do chịu tác động
của hệ renin- angiotensin- aldosteron. Mặc dù dấu hiệu phù và thay đổi cân
nặng của người mẹ có thể ít ảnh hưởng đến tiên lượng của thai sản v
ề tỷ lệ
mắc bệnh và tử vong chu sinh nhưng các nhà sản khoa vẫn nhất trí khi phân
loại các rối loạn TSG không thể bỏ qua dấu hiệu này, nhất là khi thai phụ có
phù toàn thân, phù phổi cấp và sản giật kem theo.
Mặt khác dấu hiệu phù và tăng cân phải được coi như là dấu hiệu báo
trước khả năng phát sinh rối loạn tăng HA thai sản [5].


10
Bảng1.2. Phân loại các thể lâm sàng TSG theo mức độ nặng nhẹ [15].
Triệu chứng Chẩn đoán
HATT ≥ 140mmHg hoặc HATTr ≥ 90mmHg, trước 20
tuần tuổi thai.
Tăng HA mạn tính
- HA ≥ 140/90mmHg hoặc HATTr 90-110mmHg đo 2 lần
cách nhau 4h, xuất hiện sau 20 tuần tuổi thai
- Không có protein niệu

Tăng HA thai
nghén
- HA ≥140/90mmHg hoặc HATTr 90-110mmHg đo 2 lần
cách nhau 4h, xuất hiện sau 20 tuần tuổi thai
- Protein niệu có thể tới (++).
- Có thể có phù hoặc không phù
TSG nhẹ
- HATTr 110mmHg trở lên sau 20 tuần tuổi thai và
protein niệu (+++) hoặc hơn.
Ngoài ra có thể có các dấu hiệu khác:
+ Tăng phản xạ
+ Đau đầu tăng và không đáp ứng với các thuốc thông
thường, chóng mặt.
+ Nhìn mờ, hoa mắt.
+ Thiểu niệu (dưới 400ml/24h)
+ Đau vùng thượng vị.
+ Phù phổi.
TSG nặng
- Có cơn giật.
- Hôn mê.
- Kèm theo một số dấu hiệu TSG nặng

Sản giật



11
1.1.2.4 Một số thay đổi hóa sinh trong TSG
Ở thai phụ TSG các thông số về hoá sinh cũng khác nhau nhiều so với khi
mang thai bình thường. Bảng 1.3 sau đây chỉ ra một số biến đổi về sinh lý,

hoá sinh ở thai nghén bình thường và tiền sản giật.
Bảng 1.3. Một số thay đổi sinh lý - hóa sinh ở thai nghén bình thường và
TSG [5], [17].
Đặc điểm
Thay đổi ở thai bình
thường
Biến đổi trong TSG
Thể tích máu Tăng 50% Tăng ít hơn
HA động mạch
Giảm ở ba tháng đầu
Ba tháng cuối về bình thường
Tăng HA
ALTT huyết thanh Giảm xuống ở 8 tuần đầu Giảm nhiều hơn
Chức năng thận
- Lưu lượng máu thận
- Mức lọc cầu thận
- Urê huyết thanh
-Creatinin huyết thanh
-Acid uric
- Protein niệu

Tăng 75%
Tăng 50%
Giảm
Giảm
Giảm
Âm tính

Giảm
Giảm

Tăng
Tăng
Tăng
Từ + trở lên
Các lipid huyết thanh
- Cholesterol
- Triglycerid
- HDL-C
- LDL-C

Tăng
Tăng
Tăng
Giảm

Tăng nhiều
Tăng nhiều
Giảm
Tăng
Các enzym huyết
thanh
- LDH
- ALT
- AST


Không đổi
Không đổi
Không đổi

Tăng
Tăng
Tăng
Các vitamin huyết
thanh
-Folat
-B12
-B6


Giảm
Giảm
Giảm


Giảm nhiều
Giảm nhiều
Giảm nhiều


12
Cơ chế sự biến đổi các chỉ số hóa sinh trong bệnh lý TSG so với thai
nghén bình thường hiện vẫn chưa được rõ. Một số thay đổi là do cơ quan đích
bị tổn thương, ở thai nghén thường lưu lượng máu và tốc độ lọc cầu thận tăng
làm tăng bài tiết các sản phẩm chuyển hóa (urê, creatinin, acid uric huyết
tương giảm). Trong TSG tổn thương ở thận do tưới máu thận giả
m, acid uric,
urê, creatinin huyết tương tăng. Mức độ tăng là dấu hiệu đánh giá mức độ
nặng của bệnh. Ngoài ra những thay đổi còn do rối loạn chuyển hóa, do

hormon và nhiều nguyên nhân khác [5].
1.1.3 Một số biến chứng TSG.
1.1.3.1 Những biến chứng do TSG gây ra cho thai phụ:
-Tử vong, chảy máu, sản giật, rau bong non, phù phổi cấp, suy tim cấp,
suy gan, suy thận.
1.1.3.2 Những biến chứng do TSG gây ra cho thai nhi:
- Thai chết lưu trong tử cung, thai kém phát triển trong tử cung, tử
vong s
ơ sinh ngay sau đẻ, đẻ non tháng.
1.2 Kháng insulin
1.2.1 Insulin và cơ chế tác dụng
Insulin trong huyết thanh người được qui định bởi gen nằm trên nhánh
ngắn của nhiễm sắc thể 11. Insulin là protein do tế bào β của đảo của tụy sản
xuất. Cấu trúc bậc 1 của insulin được xác định bởi Sanger (năm 1933), gồm
51 acid amin với 2 chuỗi polypeptid: chuỗi A gồm 21 acid amin, chuỗi B gồm
30 acid amin nối với nhau bằng 2 cầu nối disulfua (S-S). Cấu trúc bậc 2 và
bậ
c 3 của insulin được xác định năm 1969. Insulin được tổng hợp tại ribosom
trong lưới nội bào có hạt của tế bào β dưới dạng tiền chất là preproinsulin. Nó
nhanh chóng được chuyển hoá thành proinsulin ở lưới nội nguyên sinh, rồi


13
được vận chuyển đến phức hợp golgi, 90% proinsulin chuyển thành insulin
sau khi loại bỏ peptid-C. Peptid-C được bài tiết cùng với insulin.
Insulin đến tế bào đích gắn với thụ thể đặc hiệu trên màng tế bào. Cấu
tạo thụ thể insulin gồm hai tiểu đơn vị α và β. Tiểu đơn vị α nằm ngoài tế bào
gắn với insulin (trước thụ thể). Tiểu đơn vị β là m
ột protein xuyên màng có
hoạt tính kinase (sau thụ thể). Sau khi kết hợp với insulin thụ thể thay đổi cấu

trúc trung gian và dẫn đến sự tự phosphoryl hóa (ở gốc tyrosin) 2 chuỗi β
nằm ở mặt trong tế bào. Chính sự tự phosphoryl hóa này làm cho các vùng có
hoạt tính enzym tyrosinkinase ở chuỗi β hoạt hóa và phosphoryl hóa các
enzym khác trong tế bào, bắt đầu một dòng thác của nhiều phản ứng
phosphoryl hóa gây thay đổi chuyển hóa ở tế bào đích. Insulin được thoái hóa
tại các lysosome ở gan và ở th
ận do các protease [13].
Tuyến tụy của người bình thường bài tiết khoảng 30-40 U insulin/ ngày.
Sau bữa ăn thông thường, nồng độ insulin huyết tương có thể đạt tới 250-580
pmol/l (50-80 mU/l), nồng độ lúc đói khoảng 20-100 pmol/l (3-15mU/l) [16].
Bình thường sự tiết insulin cơ bản xảy ra lúc đói, khi không có một yếu
tố kích thích nào, nồng độ insulin cơ bản đảm bảo nồng độ glucose trong
huyết tương duy trì ở giới hạn 4,4-5,5mmol/l, và cũng đảm bả
o duy trì sự bài
tiết glucose của gan với tốc độ là 1,9-2,1mg/kg/phút [4].
Insulin kích thích chuyển hoá glucose thông qua GLUT4 để vận chuyển
glucose vào tế bào, oxy hoá glucose và tổng hợp glycogen. Insulin thúc đẩy
tổng hợp protein, thu nạp acid amin và tác động lên sự biểu hiện gen, có hoạt
tính gián phân thông qua tăng tổng hợp ADN. Insulin còn kích thích vận
chuyển ion qua màng tế bào ở nhiều mô, kích thích tổng hợp lipid ở mô mỡ,
cơ và gan, có tác dụng ức chế sự phân huỷ mỡ. Ngoài ra insulin còn có tác
dụng trực tiếp lên sự tiết insulin t
ừ tế bào β [16].


14
1.2.2 Khái niệm về kháng insulin
Năm 1936 Himsworth Kerr lần đầu tiên đề cập đến kháng insulin trong 2
nhóm nghiên cứu, một nhóm có glucose máu tăng và một nhóm glucose máu
không tăng. Nghiên cứu sự nhạy cảm insulin sau thử nghiệm phối hợp

glucose - insulin, tác giả thấy ở bệnh nhân đái tháo đường týp II có sự suy
giảm bài tiết insulin so với người không bị đái tháo đường [41].
Năm 1960 Yalow và Berson trong nghiên cứu kháng insulin ở người đái
tháo đường và ngưới béo không đái tháo đường có tăng HA. B
ằng phương
pháp định lượng insulin huyết, dùng kỹ thuật miễn dịch phóng xạ đã đưa ra
khái niệm kháng insulin: “Kháng insulin là tình trạng gia tăng liều insulin
thông dụng nhằm duy trì sự đáp ứng thông thường đối với tình trạng tăng
glucose huyết”, [18], [41]. Nhưng về phương diện điều trị thì chỉ được gọi là
kháng insulin khi liều dùng insulin vượt quá 200 UI/ngày [41].
Khái niệm trên chỉ áp dụng cho các trường hợp đái tháo đường được
đ
iều trị bằng insulin. Hiện nay kháng insulin được ghi nhận cả những trường
hợp bình thường không dùng insulin nên định nghĩa kháng insulin đã được
khái quát hơn:
“Kháng insulin là sự gia tăng nồng độ insulin huyết tương trong khi
glucose huyết tương bình thường hoặc tăng”.
“Kháng insulin là sự kháng lại tác dụng bắt giữ glucose của insulin, biểu
hiện trên lâm sàng là sự gia tăng tỷ lệ nồng độ insulin huyết tương so với
nồng độ glucose huyế
t tương”.
‘‘Kháng insulin là sự rối loạn chuyển hoá trong đó nồng độ sinh lý
insulin huyết tương lưu hành gây nên một sự đáp ứng sinh học thấp hơn sự
đáp ứng ở người bình thường” [12].


15
Cường insulin làm gia tăng hoạt động của hệ thần kinh giao cảm nên làm
tăng HA. Mặt khác, hệ thống thần kinh giao cảm có thể gây kháng insulin
thông qua tác dụng trên mạch máu, co thắt mạch máu ở cơ xương làm tăng

insulin Insulin làm tăng vận chuyển glucose vào tế bào, làm giảm glucose
huyết. Kháng insulin làm giảm đáp ứng của insulin với glucose gây tăng
glucose huyết và tăng tiết insulin.
Khi cơ thể có sự kháng insulin sẽ tăng cường phân hủy triglycerid ở
mô
mỡ tạo nhiều acid béo tự do, càng làm tăng sự kháng insulin tạo vòng xoắn
bệnh lý. Kết quả này dẫn đến sự tổng hợp quá nhiều VLDL, tăng tạo glucose
ở gan, góp phần làm tăng huyết áp.
Kháng insulin có thể xảy ra do bất thường tại vị trí tiền thụ thể nghĩa là
trước khi insulin tác động lên tế bào, hoặc tại tế bào đích là nơi insulin liên
kết với thụ thể, hoặc bất thườ
ng sau thụ thể, hoặc phối hợp [41].
Kháng insulin xảy ra khi tế bào của mô đích không đáp ứng hoặc bản
thân các tế bào này chống lại sự tăng insulin huyết [32].
Năm 1998, tổ chức y tế thế giới đã đưa ra định nghĩa: “Được xem là
kháng insulin khi chỉ số HOMA- IR lớn hơn tứ phân vị cao nhất trong
nhóm chứng”.
1.2.3 Các cơ chế kháng insulin
Insulin từ tế bào beta (β) lưu hành trong máu để tác động đế
n tế bào
đích, các biến cố xảy ra bất kỳ vị trí nào cũng sẽ ảnh hưởng đến tác dụng của
hormon về sau này. Do đó, cần phải phân loại kháng insulin theo các cơ chế
gây bệnh. Kháng insulin có thể do những cơ chế sau:
1.2.3.1 Tế bào β tiết sản phẩm bất thường.
Nhiều nghiên cứu cho thấy các phân tử insulin có bất thường về cấu trúc
và tác dụng sinh học, đó là hậu quả củ
a đột biến gen cấu trúc insulin. Một số


16

khác tăng proinsulin có tính gia đình, do chuyển không hoàn toàn từ
proinsulin thành insulin tại tế bào β, hậu quả của bất thường về cấu trúc tại
các vị trí cắt peptide-C của phân tử proinsulin. Người ta thường thấy tăng
proinsulin nguyên và proinsulin tách ra ở vị trí 32-33 tăng gấp 2-3 lần ở bệnh
nhân ĐTĐ type 2 so với người bình thường.
1.2.3.2 Chất đối kháng insulin trong máu.
Chất đối kháng là hormon: Các hormon đối nghịch với insulin như:
cortísol, GH (Growth hormone), glucagon và cathecholamin Gặp trong hộ
i
chứng Cushing, to đầu chi, trong đó tăng các hormon gây ra ĐTĐ kháng
insulin. Tuy nhiên ở những bệnh nhân béo hoặc ĐTĐ type 2 thông thường,
tăng những hormon này không phải là một yếu tố quan trọng gây kháng
insulin.
Các chất đối kháng không phải là hormon:
- Acid béo tự do: Randle và CS đã giả thiết rằng tăng nồng độ các acid
béo tự do (FFA) lưu hành ở người béo và bệnh nhân ĐTĐ type 2 làm giảm sử
dụng glucose ở ngoại biên. Acid béo cũng có thể can thiệp trong
điều hoà
chuyển hoá glycogen thành glucose ở gan [21].
- Kháng thể kháng insulin: Có thể xuất hiện ở các bệnh nhân điều trị
insulin lâu ngày, bằng cách gắn và bắt insulin trong huyết tương, những
kháng thể này có thể làm thay đổi thời gian tác động thông thường của
insulin. Tuy nhiên chỉ trong trường hợp bất thường thì kháng thể này mới gây
được kháng insulin thực sự. Một số ít bệnh nhân có kháng thể kháng insulin
xuất hiện tự phát mặc dù không được điều trị
insulin. Những kháng thể này có
thể tương tác với phép đo miễn dịch insulin, làm tăng insulin máu nhưng
không gây kháng insulin.