nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài

Website: Email : Tel : 0918.775.368
Đặt vấn đề

Trên thế giới hiện nay thuốc kéo dài đã phát triển rất mạnh mẽ. Sở dĩ có
sự tập trung nghiên cứu đối với loại thuốc này là do bản thân thuốc có những
u điểm vợt trội so với thuốc quy ớc, đáp ứng yêu cầu điều trị ngày càng cao
của bệnh nhân, đặc biệt là các bệnh nhân măc bệnh mãn tính, cần phải điều
trị dài ngày nh viêm xơng khớp, tim mạch
Trên thị trờng nớc ta hiện nay đã có rất nhiều chế phẩm TDKD, nhng
chủ yếu là thuốc do nớc ngoài sản xuất. Dợc điển Việt Nam cũng cha có tiêu
chuẩn về chế phẩm này.
Ibuprofen là thuốc kháng viêm, giảm đau, hạ sốt, thời gian bán huỷ
ngắn (t
1/2
= 2 giờ), có nhiều tác dụng phụ, bào chế theo dạng thuốc kéo dài là
một hớng mới đang đợc tập trung nghiên cứu. Trên thế giới và ở Việt Nam
hiện nay cũng đã có rất nhiều các nghiên cứu khác nhau về bào chế các chế
phẩm Ibuprofen tác dụng kéo dài.
Theo đó, trong phạm vi của khoá luận này chúng tôi tiến hành đề tài
Nghiên cứu bào chế pellet Ibuprofen tác dụng kéo dài với mục tiêu chính
sau:
1. Bào chế pellet ibuprofen bằng phơng pháp đùn tạo cầu.
2. Thiết kế và tối u hóa công thức pellet ibuprofen TDKD kiểm soát giải
phóng dợc chất bằng hệ màng bao khuếch tán.
1
Website: Email : Tel : 0918.775.368
Phần I : Tổng Quan
1.1. Tổng quan về thuốc tác dụng kèo dài
1.1.1. Khái niệm
Thuốc tác dụng kéo dài là những chế phẩm có khả năng giải phóng dợc
chất liên tục theo thời gian dể duy trì nồng độ dựơc chất trong máu ở phạm vi

điều trị trong khoảng thời gian đã định nhằm nâng cao hiệu quả điều trị,
giảm bớt tác dụng phụ của thuốcvà giảm số lần dùng thuốc cho ngời bệnh.
[10]
1.12. Phân loại[2], [10].
Trong các tài liệu chuyên môn hiện nay có rất nhiều thuật ngữ dùng để
chỉ thuốc tác dụng kéo dài, trong đó cách phân biệt cũng cha hoàn toàn thống
nhất và rõ ràng. Theo các tài liệu thuốc TDKD có thể đợc chia theo cách phân
loại sau:
Thuốc giải phóng kéo dài (sustained-release, extended-release).
Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled-release).
Thuốc giải phóng theo chơng trình (programmed-release).
Thuốc giải phóng nhắc lại (repeated-release).
Thuốc giải phóng tại đích (targeted-release).
Đồ thị nồng độ dợc chất trong máu của các dạng thuốc TDKD đợc biểu
diễn ở hình 1.1.

Hình 1.1. Đồ thị nồng độ dợc chất trong máu theo thời gian.
1: Dạng quy ớc. 3: Dạng giải phóng nhắc lại.
2: Dạng giải phóng kéo dài. 4: Dạng giải phóng có kiểm soát.
MEC (Minimum Effective Concentration) là nồng độ tối thiểu có tác
dụng điều trị.
MTC (Maximum Toxic Concentration) là nồng độ tối thiểu gây độc.
1.1.3. Ưu nhợc điểm của thuốc tác dụng kéo dài[2], [10].
2
Website: Email : Tel : 0918.775.368
Thuốc TDKD nhằm cải thiện và nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc có
những u điểm sau:
*Ưu điểm:
-Duy trì nồng độ dợc chất trong máu trong vùng điều trị, do đó giảm đ-
ợc tác dụng không mong muốn của thuốc.

-Giảm đợc số lần dùng thuốc cho ngời bệnh, bảo đảm đợc sự tuân thủ
của ngời bệnh theo chế độ liều đã đợc chỉ định.
-Nâng cao đợc sinh khả dụng của thuốc do thuốc đợc hấp thu đều đặn
và triệt để hơn.
-Giảm đợc tổng liều dùng trong cả đợt điều trị, do đó : giảm tối thiểu
sự tích lũy thuốc khi điều trị các bệnh mãn tính, các phản ứng bất lợi và giảm
chi phí cho ngời bệnh.
*Nhợc điểm :
-Khi có hiện tợng ngộ độc, tác dụng phụ hay không chịu thuốc thì thuốc
không đợc thải trừ ngay ra khỏi cơ thể đợc.
-Thuốc TDKD là những dạng thuốc yêu cầu kỹ thuật bào chế cao. Nếu
có sai sót trong kỹ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể ngời
bệnh đều có thể dẫn đến những thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồ
thiết kế ban đầu.
Chỉ có một số ít dợc chất chế đợc dới dạng TDKD.
1.1.4. Một số hệ thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đờng uống
Dựa vào cơ chế giải phóng dợc chất, có thể chia ra thành [2], [10]:
-Hệ TDKD giải phóng dợc chất theo cơ chế khuếch tán:
Hệ màng bao khuếch tán.
Hệ cốt trơ khuếch tán.
-Hệ TDKD giải phóng dợc chất theo cơ chế hòa tan:
Hệ màng bao hoà tan.
Hệ cốt thân nớc và cốt sơ nớc ăn mòn.
-Hệ TDKD giải phóng dợc chất theo cơ chế phối hợp hòa tan và khuếch
tán.
-Hệ TDKD giải phóng dợc chất theo cơ chế trao đổi ion.
-Hệ giải phóng theo cơ chế áp suất thẩm thấu.
1.2. Pellet
1.2.1. Đại cơng về pellet [7]
3

Website: Email : Tel : 0918.775.368
Pellet đợc xem là các hạt thuốc nhỏ có dạng hình cầu và gần nh hình cầu,
thờng có đờng kính từ 0,25 mm đến 1,50 mm, đợc hình thành do quá trình
liên kết của các tiểu phân dợc chất với các tá dợc khác nhau.
1.2.2. Ưu nhợc điểm [7]
*Ưu điểm:
-Hạn chế tác dụng kích ứng tại chỗ của DC, do pellet dễ dàng đợc phân
tán đều trong dạ dày, DC không tập trung tại một vị trí.
-Dễ dàng đi qua môn vị xuống ruột non là nơi quá trình hấp thu xảy ra
nhanh, chủ yếu và triệt để.
+Tránh đợc hiện tợng dồn liều,viên không rã nh viên nén bao tan ở ruột.
+ Các dợc chất có tơng kỵ với nhau vẫn có thể kết hợp trong cùng một
viên nén hay nang thuốc.
+ Là nhân lý tởng để áp dụng bao màng do có dạng hình cầu, tỉ lệ diện
tích bề mặt/ thể tích thấp.
+ Có khả năng trơn chảy tự do dễ dàng đạt độ đồng nhất và lặp lại về
hàm lợng dợc chất khi đem đi đóng nang và dập viên.
- Có thể bào chế pellet kéo dài từ pellet theo 2 hớng:
+ Phối hợp DC với các tá dợc có khả năng kiểm soát quá trình giải
phóng để chế tạo cốt ăn mòn hoặc cốt không ăn mòn.
+ Điều khiển quá trình giải phóng DC từ pellet bằng hệ màng bao.
- Từ các pellet kéo dài đem đóng nang hoặc dập viên sẽ cho ra các chế
phẩm kéo dài với các u điểm:
+Tránh đợc sự bùng liều (hiện tợng toàn bộ lợng dợc chất có trong viên
đợc giải phóng ồ ạt do cấu trúc kéo dài của viên không trọn vẹn) có thể gặp
ở những dạng thuốc kéo dài chỉ gồm môt đơn vị duy nhất.
+Tạo ra các biệt dợc có khả năng giải phóng thuốc theo chơng trình khi
phối hợp các pellet có tốc độ giải phóng DC khác nhau.
*Nhợc điểm:
-Quy trình kéo dài, chi phí thờng cao.

-Cần phải có những thiết bị chuyên dụng.
-Pellet chỉ là chế phẩm trung gian nên bắt buộc phải đợc đóng vào nang
cứng hoặc dập thành viên nén trớc khi đến tay ngời tiêu dùng.
-Dễ dàng xảy ra sự dao động lớn về hàm lợng DC trong viên nhất là đối
với những công thức có tỉ lệ DC cao so với tổng khối lợng pellet.
1.2.3. Các tá dợc dùng trong kỹ thuật bào chế pellet[2], [7]
4
Website: Email : Tel : 0918.775.368
Việc lựa chọn các tá dợc cho công thức của pellet phải đáp ứng hai yêu
cầu :
-Tạo thuận lợi cho quá trình sản xuất pellet.
-Đáp ứng yêu cầu thiết kế của nhà sản xuất.
Các nhóm tá dợc thờng đợc dùng trong một công thức của pellet là các tá
dợc: dính, độn, rã, trơn, chảy, chất diện hoạt, chất chống dính, chất điểu chỉnh
pH, chất làm tăng khả năng tạo cầu và chất điều khiển tốc độ giải phóng DC.
Tá dợc độn
Làm tăng khối lợng của pellet khi khối lợng của DC nhỏ và giúp
cho quá trình tạo pellet đợc thuận lợi hơn.
VD: Calci sulfat, lactose, manitol, cellulose vi tinh thể, tinh bột,
sacarose
Tá dợc dính
Giúp các tiểu phân DC và tá dợc liên kết với nhau tạo thành
pellet có độ bền cơ học thích hợp.
VD:Gelatin, hydroypropyl, HPMC, methylcellulose,
polyvinylpyrolidon, saccarose.
Tá dợc trơn và tá dợc chống dính
Làm giảm liên kết giữa các tiểu phân với nhau và với các thiết bị.
gồm Calci stearat, Magnesi stearat, bột talc, polyethylenglycol.
Tá dợc rã: Các alginat, tinh bột biến tính.
Tá dợc tạo cầu: Cellulose vi tinh thể, natri carboxymetyl

cellulose
Chất điều chỉnh pH: các muối citrat, phosphat.
Chất diện hoạt: Tween, Natri sulphat.
Chất điều khiển giải phóng dợc chất: EC, sáp carnauba, Eudragit L
và S
Chất điều hòa sự chảy: Magnesi stearat, talc
1.2.4. Kỹ thuật bào chế pellet[7]
Có rất nhiều phơng pháp khác nhau để sản xuất pellet. Có các phơng pháp
chính sau:
* Phơng pháp đùn tạo cầu.
* Phơng pháp bồi dần.
5
Website: Email : Tel : 0918.775.368
* Phơng pháp sử dụng thiết bị tầng sôi cải tiến.
* Phơng pháp phun sấy và phơng pháp phun đông tụ.
*Các phơng pháp tạo hạt khác nh tạo hạt compact, phơng pháp ly tâm.
1.2.5. Kiểm tra chất lợng của pellet[7]
-Sự phân bố của kích thớc hạt:
+Sử dụng bộ phân tích kích thớc hạt. Bộ rây là dụng cụ đơn giản nhất, là
cách làm nhanh chóng và rẻ tiền. Mẫu pellet cần kiểm tra đi qua một loạt các
rây có kích thớc mắt rây nhỏ dần. Cân lợng pellet đợc giữ lại trên mỗi cỡ rây.
Từ đó vẽ đợc đồ thị phân bố kích thớc pellet.
+ Sử dụng kính hiển vi quang học.
+ Sử dụng kính hiển vi điện tử quét.
+ Phơng pháp phân tích hình ảnh.
- Diện tích bề mặt của pellet: Để đánh giá thông số này ngời ta dựa vào
diện tích bề mặt riêng. Diện tích bề mặt riêng là diện tích bề mặt tính cho đơn
vị thể tích hay khối lợng pellet.
- Độ xốp: Dùng xốp kế thuỷ ngân hoặc kính hiển vi điện tử quét.
- Tỷ trọng của pellet: Xác định bằng lọ picnomet hoặc dùng phơng pháp

thay thế dung môi.
- Độ bền cơ học:
+ Độ cứng: Dùng máy thử độ cứng.
+ Độ mài mòn: Dùng máy xác định độ mài mòn.
- Xác định khả năng giải phóng DC in vitro: Sử dụng thiết bị hoà tan
ghi trong USP 24 hoặc các thiết bị đã đợc thay đổi ít nhiều cho phù hợp với
dạng pellet.
- Các thử nghiệm khác:
Xác định hàm lợng DC, mức độ đồng nhất về hàm lợng DC trong từng
mẻ pellet và các dạng thuốc tiếp sau đó (nang thuốc, viên nén), tiến hành theo
các chuyên luận cụ thể ghi trong Dợc điển đối với từng chế phẩm cụ thể.
1.2.6. ứng dụng[7]:
-Trong công nghệ dợc phẩm, pellet đợc xem nh là dạng bào chế trung
gian. Trên thực tế, có thể kết hợp các pellet có đặc tính khác nhau của cùng
một DC, hoặc nhiều DC khác nhau trong cùng một đơn vị bào chế nh viên
nén, viên nang. Từ đó tạo ra hệ phân phối thuốc (Drug deliver system). Các
hệ phân phối này có nhiều u điểm hơn hẳn về mặt điều trị so với viên nén và
nang thuốc thông thờng.
6
Website: Email : Tel : 0918.775.368
- Pellet có thể đợc đem bao tan ở ruột để bảo vệ DC bị phân huỷ trong
môi trờng acid của dịch vị, hoặc chính bản thân DC là chất gây kích ứng với
niêm mạc dạ dày.
- Pellet có thể đợc đem bào chế thuốc TDKD giải phóng DC trong đờng
tiêu hoá từ từ, trong khoảng thời gian mong muốn tại vị trí hấp thu tối u.
1.3. Ibuprofen.
1.3.1. Công thức cấu tạo [4], [11], [20]:
Công thức phân tử: C
13
H

18
0
2
Phân tử lợng: 206,29
Công thức cấu tạo:

CH
3
H
3
C
CH
3
OH
O

Tên khoa học: -metyl-4-(2-metylpropyl)benzen-acid acetic
(p-isopropyl hydratropic acid).
1.3.2. Tính chất lý hoá:
-Ibuprofen là chất kết tinh trắng hoặc tinh thể không màu, thực tế không
tan trong nớc, tan trong 1,5 phần cồn, trong một phần cloroform, trong 2 phần
ete và trong 1,5 phần aceton. Ibuprofen tan đợc trong dung dịch kiềm loãng
của hydroxyd và carbonat. Nhiêt độ nóng chảy 75-77C.
-Ibuprofen là một acid hữu cơ yếu.
1.3.3. Tác dụng dợc lý và chỉ định[3].
-Ibuprofen là dợc chất có tác dụng chống viêm, giảm đau và hạ sốt do
nó ức chế tổng hợp prostaglandin.
-Ibuprofen đợc sử dụng làm dịu cơn đau do đau nửa đầu, đau sau phẫu
thuật, đau thấp khớp.
-Ibuprofen đợc sử dụng để điều trị viêm khớp dạng thấp, viêm xơng

khớp, viêm cơ.
1.3.4. Liều dùng[3].
Điều trị viêm:
-Liều tấn công: 2400 mg/ngày, chia 3-4 lần, có thể tăng lên nhng không
quá 3200 mg/ngày.
7
Website: Email : Tel : 0918.775.368
-Liều duy trì: 1200-1600 mg/ngày.
Trẻ em: 20 mg/kg/24h chia 4 lần.
Trờng hợp đau vừa và nhẹ: 200 mg-300 mg mỗi lần, mỗi lần cách nhau
6 giờ.
1.3.5. Tác dụng phụ và chống chỉ định[3]
*Tác dụng phụ:
+Tỷ lệ <1% gây loét dạ dày, tá tràng, chảy máu đờng tiêu hoá, phát ban
ngoài da, phiền muộn mất ngủ, giảm khả năng nhìn, tăng thời gian đông máu
và làm tăng huyết áp.
+Tỷ lệ lớn hơn 1% gây buồn nôn, ợ nóng, ỉa chảy, đau bụng, khó tiêu,
táo bón, đau do chuột rút, chóng mặt, đau đầu, phát ban, nổi mụn ở da
*Chống chỉ định:
+Mẫn cảm với thuốc.
+Suy tế bào gan nặng, suy thận nặng.
+Phụ nữ có thai và cho con bú.
+Trẻ em dới 12 tuổi.
1.3.6. Dợc động học[3]
*Hấp thu: ibuprofen đợc hấp thu nhanh sau khi uống, nồng độ đỉnh đạt
đợc sau khi uống 1-2 giờ.
*Phân bố: ibuprofen vào vòng tuần hoàn và liên kết với protein huyết t-
ơng cao (99%). Thể tích phân bố: Vd=0,15 l/kg.
*Chuyển hoá: ibuprofen đợc chuyển hoá nhanh chóng qua gan thành
dạng hydroxy và carboxyl

*Thải trừ: ibuprofen thải trừ qua thận theo nớc tiểu, sau khi uống 24 giờ
thải trừ gần nh hoàn toàn. Khoảng 1% thải trừ ở dạng không biến đổi và
khoảng 14% thải trừ ở dạng liên hợp. Thời gian bán thải tẵ=2h.
1.4. Kết quả các nghiên cứu về dạng thuốc ibuprofen TDKD
Thấp khớp là một bệnh mãn tính, quá trình điều trị thờng phải kéo dài,
nồng độ dợc chất phải đợc duy trì hằng định trong máu, đảm bảo yêu cầu
điều trị, giảm nguy cơ tích lũy. Ibuprofen là chất có thời gian bán thải
ngắn, nhiều tác dụng không mong muốn. Việc bào chế dạng thuốc TDKD
của ibuprofen là rất cần thiết. Đã có rất nhiều công trình nghiên cứu về
dạng thuốc TDKD của ibuprofen. Sau đây là một số nghiên cứu trong thời
gian gần đây.
Cốt thân nớc
8
Website: Email : Tel : 0918.775.368
Gul Majid Khan và cộng sự nghiên cứu công thức và đánh giá giải
phóng viên nén dạng cốt của Ibuprofen kết hợp với tá dợc tạo cốt là
Carbopolđ 974P-NF. Các công thức đợc bào chế bằng phơng pháp dập thẳng.
Thành phần của các công thức cho 300 viên nén gồm: 200g ibuprofen
với Carbopolđ 974 ở tỷ lệ khác nhau 74g, 54g, 34g. Phần còn lại gồm các tá
dợc Lactose/ cellulose vi tinh thể/ starch, Magnesium,Talc vừa đủ 300g.
Tỷ lệ pellet: polymer đem bao theo khối lợng lần lợt là 10:0, 10:1, 10:2,
10:3.
Phép thử hoà tan tiến hành trong môi trờng đệm phosphat 7,2.
Kết quả cho thấy Carbopolđ 974 kéo dài giải phóng DC trên tất cả các
công thức. Tăng lợng tá dợc này làm giảm quá trình giải phóng DC. Tất cả
các tá dợc tham gia vào công thức đều làm tăng tỉ lệ giải phóng DC, trong đó
lactose ảnh hởng yếu hơn so với hai tá dợc còn lại.[12].
*Gul Majid Khan và cộng sự nghiên cứu tạo cốt thân nớc với tá dợc là
carbomer.
Carbopolđ 934P và 971P là nguyên liệu tạo cốt. Ibuprofen và tá dợc tạo

cốt đợc nghiền trộn Cuối cùng thêm magnesium stearate. Dập viên với lực
gây vỡ viên từ 7-9 kg, đờng kính 12 mm.
Kết quả nghiên cứu hoà tan cho thấy công thức của viên đợc dập thẳng
này có quá trình giải phóng kéo dài. Khả năng kiểm soát phụ thuộc lợng tá d-
ợc đợc dùng. Cơ chế kiểm soát giải phóng DC gồm 2 cơ chế: khuếch tán và
trơng nở. Việc dùng kết hợp hai tá dợc để tạo cốt cho quá trình giải phóng DC
tuyến tính hơn ngay khi lợng tá dợc dùng ở mức thấp.
Sự ảnh hởng của các tá dợc tới quá trình giải phóng tong tự nh nghiên
cứu trớc của ông[12].
*M. Marvola và cộng sự (1998) nghiên cứu sử dụng màng bao tan ở
ruột nh là tá dợc dính để tạo cốt và đồng thời là nguyên liệu màng bao kiểm
soát giải phóng. Dung dịch 20% của mathacrylate (Eudragit L và Eudragit S)
và HPMC acetate succinate (Aqoat AS-MF và Aqoat AS-HF) trong ethanol đ-
ợc chuẩn bị sẵn. Ibuprofen đợc trộn với chất pha loãng rồi đợc nhào ẩm bởi
các dung dịch Ethanol trong thiết bị nhào trộn siêu tốc với các thông số máy
đuợc cố định. Khối ẩm này đợc ép qua rây có kích thớc mắt rây 2 mm để tạo
hạt. Lấy hạt phân bố trong khoảng 1,0- 1,7 mm, đem đi bao với tỷ lệ lợng
polymer bao tan trong ruột là 2,3 2,7%.
9
Website: Email : Tel : 0918.775.368
Kết quả nghiên cứu cho thấy: sự kết hợp giữa tá dợc dính là Eudragit S
và Aqoat AS-HF làm màng bao là sự kết hợp tốt. Sở dĩ nh vậy là vì sự kết hợp
Aqoat AS-HF là tá dợc dính đồng thời làm màng bao cho thấy có xu hớng
giải phóng chậm hơn so với các lựa chọn trên[16].
Motonori Kidocoro và cộng sự (2001) nghiên cứu:
*Viên nén từ hạt bào chế bằng phơng pháp đun chảy (HMG) và
đùn cắt đun chảy (HME).
Phơng pháp tạo hạt đun chảy
Sơ đồ:
Ibuprofen Đun chảy Rây Tá dợc trơn Dập viên

Polymer Eudragit Máy tạo hạt Cỡ rây 16 ỉ= 8mm
Tá dợc 1000-1500 v/p, Mg-stearate 200 mg
t= 110C
Phơng pháp đùn cắt đun chảy
Sơ đồ:
Ibuprofen Đùn đun chảy Cắt viên 200 mg
Polymer Eudragit Máy đùn
Tá dợc T= 50, 95C
Đặc tính của viên tạo ra theo hai phơng pháp trên đây đợc nghiên cứu
bằng các phơng pháp phân tích nhiệt, thử độ cứng và thử độ hoà tan. Kết quả
nghiên cứu cho thấy Ibuprofen làm giảm nhiệt độ chuyển thể của Eudragit
RS PO. Ibuprofen là chất có đặc tính xốp nhẹ, có vai trò nh là tá dợc dính
trong các quá trình tạo hạt nói trên. Ibuprofen còn là chất hóa dẻo hữu hiệu
đối với Eudragit RS PO trong suốt quá trình gia nhiệt. Quá trình tạo hạt bằng
hai phơng pháp này cho hiệu quả tốt khi tỷ lệ Eudragit RS PO tăng trong hỗn
hợp bột, nhng tăng tỷ lệ Eudragit RS PO làm chậm quá trình giải phóng
ibuprofen. Việc tăng tỷ lệ ibuprofen trong viên bào chế bằng phơng pháp đun
chảy tạo hạt và dập thẳng đều làm tỷ lệ giải phóng ban đầu của ibuprofen
giảm. Sở dĩ có sự giảm tỷ lệ giải phóng ban đầu của ibuprofen trong phơng
pháp tạo hạt đun chảy là do có quá trình nung chảy rồi kết hợp lại làm thay
đổi về mặt cấu trúc của các polymer và làm giảm độ xốp của viên. Nếu viên
nén ibuprofen đợc bào chế bằng phơng pháp nung chảy đùn cắt thì sự thay
đổi này sẽ là không đáng kể, ngay cả khi bào chế ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ
chuyển dạng của polymer. Vì vậy đây là phơng pháp lý tởng để bào chế các
10
Website: Email : Tel : 0918.775.368
viên nén dạng cốt. Đặc tính giải phóng của viên thu đợc cũng ổn định khi bảo
quản viên ở 40 C trong thời gian 30 ngày[17].
Nguyễn Vũ Hiền Lơng (luận văn tốt nghiệp Dợc sỹ đại học 2003):
nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen TDKD hệ cốt dựa trên gôm Xanthan.

Nghiên cứu đã 2 yếu tố ảnh hởng đến khả năng giải phóng DC của viên là lực
gây vỡ viên và gôm Xanthan, lựa chọn đợc công thức bào chế tối u cho viên
TDKD giải phóng DC theo mô hình động học bậc 0, [8].
Màng bao khuếch tán.
Khánh Thị Nhi (Luận văn thạc sỹ Dợc học năm 2001 ): nghiên cứu
bào chế pellet ibuprofen TDKD với màng bao là EC. Quá trình tạo pellet và
bao màng sử dụng các thiết bị thủ công. Nghiên cứu cho thấy khi tăng lợng
EC thì tốc độ giải phóng DC giảm. Tween 80 làm tăng tốc độ giải phóng DC
[5].
Thuốc tác dụng tại đích
P. Nykanen và cộng sự (2001) nghiên cứu việc sử dụng acid citric trong
thành phần của viên bao tan trong ruột.
Chuẩn bị tạo hạt bằng phơng pháp sát hạt ớt với thành phần ibuprofen
chiếm 60%, hỗn hợp 20% của polymer methacrylate Eudragit S trong ethanol
chiếm 30% kết hợp với acid citric, calci phosphate. Quá trình bao kéo dài tới
khi khối lợng hạt đem bao tăng 20% về khối lợng theo lý thuyết. Hạt này sau
khi bao tiếp tục trộn với cellulose vi tinh thể, acid citric với tỷ lệ thích hợp,
thêm tá dợc trơn Magnesium stearate và talc. Cuối cùng, viên đợc bao với
Aqoat AS- HF.
Nghiên cứu cho thấy sự có mặt của acid citric làm kéo dài quá trình
giải phóng thuốc. Việc thêm acid citric vào có ảnh hởng thật rõ khi thêm acid
này ở giai đoạn dập viên, ảnh hởng này sẽ yếu hơn khi thêm acid này ở giai
đoạn tạo nhân hạt. Quá trình giải phóng sẽ kéo dài hơn khi acid citric đợc
thêm vào cả giai đoạn dập viên và tạo nhân hạt. Thử nghiệm ở mức in vivo
của viên bao tan trong ruột này cho thấy quá trình giải phóng DC của viên có
thể hớng tới tại ruột non.[19]
Cốt mini
C. De Brabander và cộng sự (2003) nghiên cứu đánh giá giải phóng DC
từ cốt mini Ibuprofen tác dụng kéo dài đợc bào chế bằng phơng pháp nung
11

Website: Email : Tel : 0918.775.368
chảy đùn cắt. Ibuprofen kết hợp với EC và một tá dợc thân nớc hoặc HPMC
hoặc gôm Xanthan trong công thức. Khi tỷ lệ về khối lợng giữa IBP và EC là
60:40 thì quá trình giải phóng rất chậm (20% trong 24 giờ). HPMC và gôm
Xanthan đợc thêm vào công thức để làm tăng quá trình giải phóng DC. Dạng
cốt mini đợc ghi nhận là sự kết hợp rất uyển chuyển đối với việc kiểm soát
giải phóng kéo dài, nhng quá trình nghiên cứu nhận thấy có sự bùng liều ở
dạng thuốc này. Cơ chế giải phóng DC chủ yếu theo cơ chế khuếch tán, trong
khi đó cơ chế trơng nở đóng vai trò quan trọng đối với việc giải phóng DC
hoàn toàn trong 24 giờ.[12]
*Nadia Passerini và cộng sự (2001) nghiên cứu tạo hạt gồm ibuprofen là
chất tan kém trong nớc lactose là tá dợc pha loãng và poloxamer 188 là tá dợc
dính thân nớc, dễ nóng chảy bằng phơng pháp đun chảy sử dụng thiết bị nhào
trộn- cắt ở quy mô phòng thí nghiệm. Nghiên cứu chỉ ra rằng đặc tính của hạt
tạo ra theo phơng pháp này không hề bị thay đổi, có ổn định ít nhất một năm
khi đợc bảo quản ở 25C. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng khả năng giải phóng
DC của hệ tốt hơn có thể có liên quan tới sự tạo thành hỗn hợp eutecti giữa
ibuprofen và tá dợc dính trong công thức. Đây là một hớng bào chế mới giúp
cải thiện khả năng hòa tan của ibuprofen, trong đó sử dụng poloxamer một
tá dợc mới, thân nớc và dễ nung chảy.[18]
Viên nén ibuprofen kết hợp giải phóng nhanh và giải phóng
kéo dài
Giovanni Filippo Palmieri và cộng sự (1999) nghiên cứu:
Hỗn hợp gồm hai loại hạt với đặc tính giải phóng khác nhau đợc kết hợp
trong viên nén này.
*Công thức hạt giải phóng DC nhanh:
+Ibuprofen- Starch tỉ lệ 2:1
+Ibuprofen- Starch tỉ lệ 1:1
*Công thức hạt có xu hớng giải phóng DC chậm :
+Vi cầu ibuprofen-Eudragit RS tỉ lệ 2:1

+Vi cầu ibuprofen-Eudragit RS tỉ lệ 1:1
Kết quả nghiên cứu cho thấy viên chứa hai loại hạt 7 phần Ibuprofen:
Eudragit RS tỉ lệ 1:1 và 3 phần Ibuprofen: Starch tỉ lệ 1:1 với độ cứng 4 kp
cho động học giải phóng tốt. Còn với các tỉ lệ 6:4 và 5:5 thì giải phóng cha
đạt các yêu cầu đặt ra: giải phóng 50% ở liều đầu tiên. Viên với độ cứng càng
lớn ibuprofen giải phóng càng chậm. Điều trở ngại ở đây là khối lợng viên
12
Website: Email : Tel : 0918.775.368
lớn. Các nghiên cứu tiếp theo đang đợc tiến hành nhằm giảm khối lợng viên
mà vẫn giữ đợc đặc tính giải phóng theo yêu cầu đặt ra.[13]



13
Website: Email : Tel : 0918.775.368
Phần 2: Thực nghiệm và kết quả
2.1. Nguyên vật liệu và phơng pháp thực nghiệm
2.1.1. Nguyên liệu
Bảng 1: Nguồn gốc và tiêu chuẩn chất lợng của các nguyên liệu
Nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn chất lợng
Ibuprofen
n độ
USP24
Hydroxyl propyl methylcellulose USP24
Avicel pH 101 Brasil USP24
Ethyl celluose USP24
PEG 4000 USP24
Titan dioxyd Trung Quốc USP24
Ethanol 96% Việt Nam DĐVN III
Natri hydroxyd Trung Quốc Tinh khiết hoá học

Kali dihydro phosphat Trung Quốc Tinh khiết hoá học
2.1.1. Thiết bị nghiên cứu
- Máy đùn tạo cầu.
- Máy thử độ mài mòn ERWEKA TA 10 (Đức).
- Máy thử độ hoà tan Vankel VK 7010 (Mỹ), gắn với máy quang phổ
UV-VIS Cary 50 Tablet, điều khiển bởi phần mềm Cary Win
UV\Dissolution.
- Máy đo tốc độ chảy Erweka GWF (Đức).
- Cân xác định độ ẩm Satorius MA30 (Đức).
- Máy bao tầng sôi.
- Máy đo pH MP 220.
- Máy khuấy từ (Jenway LTP.UK).
- Máy khuấy đũa (Talboys engineering corp).
- Máy đo thể tích biểu kiến Erweka SVM (Đức).
- Tủ sấy HERAEUS.
- Cân phân tích BP-121 Sartorius.
- Bộ rây phân tích kích thớc hạt (Erweka).
2.1.3. Phơng pháp thực nghiệm
Từ pellet, có thể kiểm soát TDKD bằng hệ cốt hoặc hệ màng bao
khuếch tán, trong đó hệ màng bao khuếch tán thờng đợc sử dụng nhiều hơn,
14
Website: Email : Tel : 0918.775.368
do dễ kiểm soát quá trình giải phóng, có thể đạt đợc động học giải phóng theo
bậc 0. Vì vậy chúng tôi nghiên cứu tạo màng bao kiểm soát TDKD.
Bào chế pellet ibuprofen TDKD kiểm soát giải phóng theo cơ chế cốt
hoà tan, màng bao khuếch tán.
*Phơng pháp bào chế pellet ibuprofen
Pellet Ibuprofen đợc bào chế bằng phơng pháp đùn tạo cầu.
Hỗn hợp bột kép của Ibuprofen và tá dợc tạo cầu là Comprecel đợc
nghiền mịn, trộn đều theo nguyên tắc trộn bột kép. Thêm vừa đủ lợng tá dợc

dính HPMC 3% trong nớc tạo thành khối bột có độ ẩm thích hợp. ủ khối bột
với thời gian từ 45 phút đến 1 giờ. Sau đó khối bột cho qua máy đùn để tạo
thành các đoạn sợi. Các đoạn sợi tiếp tục đợc làm tròn bằng máy tạo cầu.
Sấy pellet ở 50C trong 8 giờ. Pellet thu đợc sau khi sấy đem rây, lấy
pellet có kích thớc trong khoảng 1 mm - 1,25 mm. Pellet đạt tiêu chuẩn về
kích thớc đem khảo sát một số đặc tính và đem bao màng kiểm soát giải
phóng kéo dài.
*Bao màng kiểm soát giải phóng kéo dài:
Sử dụng máy bao tầng sôi.
*Phơng pháp khảo sát đặc tính của pellet:-Độ mài mòn:
Theo USP 24, độ mài mòn đợc xác định bằng máy thử độ mài mòn
ERWEKA TA 10 (Đức).
-Thử độ trơn chảy:
Máy đo độ trơn chảy .
-Thử độ ẩm của pellet:
Máy xác định độ ẩm.
-Xác định khối lợng riêng biểu kiến:
Máy đo khối lợng riêng biểu kiến.
*Phơng pháp đánh giá khả năng giải phóng Ibuprofen từ pellet:
Sử dụng máy thử độ hoà tan Vankel VK 7010 (Mỹ) theo USP với các
thông số:
-Máy cánh khuấy (Paddle).
-Nhiệt độ môi trờng thử :37 0,5 C.
-Tốc độ khuấy :100 5 vòng/phút.
-Môi trờng hoà tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH=7,2.
15
Website: Email : Tel : 0918.775.368
Lợng Ibuprofen giải phóng sau mỗi giờ đợc xác định bằng phơng pháp
đo độ mật quang ở bớc sóng thích hợp 262 nm, phơng pháp định lợng là ph-
ơng pháp so sánh dựa trên dung dịch ibuprofen đã biết trớc nồng độ.

*Phơng pháp thiết kế và sàng lọc công thức màng bao pellet ibuprofen
TDKD:
Thiết kế đợc sử dụng là thiết kế mô hình hóa thực nghiệm bâc 1 rút gọn,
bố trí thí nghiệm đợc sử dung là thiết kế nổi tiếng Plackett Burman, kết
quả hoà tan đợc xử lý bằng phần mềm Mode 5.0.
Mô hình hoá thực nghiệm bâc 1 rút gọn khắc phục đợc nhợc điểm của
mô hình thực nghiệm bậc 1 đầy đủ là số thí nghiệm rất lớn, đợc áp dụng khi
số lợng biến đàu vào lớn, rất có ý nghĩa trong sàng lọc công thức, để loại bỏ
các biến đầu vào không hoặc ít ảnh hởng đến biến đầu ra.[6]
Đánh giá mô hình giải phóng so với tiêu chuẩn đã đặt ra thông qua hệ
số tơng tự
2
(similarity factor).
Phần 3
Kết quả nghiên cứu và bàn luận
3.1. Xây dựng đờng chuẩn biểu thị mối tơng quan giữa nồng độ
ibuprofen và mật độ quang
Pha các dung dịch chuẩn của ibuprofen có nồng độ xác định, đo mật độ
quang của các dung dịch này. Vẽ đồ thị biểu diễn mối tơng quan giữa mật độ
quang và nồng độ dung dịch.
Kết quả thu đợc ở bảng 2 và hình 2.
Bảng 2: Sự phụ thuộc mật độ quang (D) vào nồng độ (C) của ibuprofen
trong môi trờng đệm pH=7,2.
C(àg/ml)
20 40 80 120 160 200
D 0,035 0.066 0,131 0,198 0,262 0,331
D D=0,0164C + 0,0012
16
0
0.05

0.1
0.15
0.2
0.25
0.3
0.35
0 50 100 150 200 250
Website: Email : Tel : 0918.775.368
C(àg/ml)
Hình 3.1. Đờng chuẩn Ibuprofen trong môi trờng đệm pH=7,2.
Dùng phơng pháp phân tích hồi quy đợc R = 0,9992( 1). Nh vậy có
thể xem trong khoảng khảo sát sự phụ thuộc giữa 2 đại lợng là tuyến tính.
3.2. Xác định công thức cho pellet ibuprofen
Công thức pellet tiến hành nghiên cứu bào chế có thành phần ibuprofen
chiếm tới 80%. Thực nghiệm đợc tiến hành với công thức ở bảng 3.
Bảng 3: Công thức bào chế pellet
Công thức 1 Công thức 2
Ibuprofen 80%
Comprecel 12%
Lactose 8%
HPMC 3% trong nớc vừa đủ
Ibuprofen 80%
Comprecel 20%
HPMC 3% trong nớc vừa đủ
Phơng pháp bào chế pellet ibuprofen là phơng pháp đùn tạo cầu, quá
trình tiến hành đợc trình bày ở mục 2.1.3 .
Kết quả: Pellet tạo ra ở công thức 1 có hình dùi trống, công thức 2 cho
pellet có dạng gần hình cầu. Điều này cho thấy vai trò tạo cầu của Comprecel
đối với quá trình tạo pellet. Trong công thức có hàm lợng DC cao, việc thay
thế lactose bằng Comprecel là cần thiết và cho hiệu quả tốt. Quyết định sử

dụng toàn bộ comprecel thay thế lactose trong công thức của pellet ibuprofen.
Khảo sát tiếp theo, so sánh tá dợc dính là HPMC 3% trong nớc với tá d-
ợc dính là PVP 10% trongnớc, các công thức đợc thể hiện ở bảng 4.
Bảng 4 : Công thức pellet với thành phần tá dợc dính khác nhau
Công thức 3 Công thức 4
Ibuprofen 80%
Comprecel 20%
HPMC 3% trong nớc vừa đủ
Ibuprofen 80%
Comprecel 20%
PVP 10% trong nớc vừa đủ
Kết quả: Công thức 4 cho pellet có kích thớc to và không đều, hiệu
suất của quá trình tạo pellet sẽ rất thấp. Công thức 3 pellet tạo ra có kích thớc
đều hơn, khi qua rây sơ bộ cho kết quả tốt hơn.
Sau khảo sát một số công thức, chúng tôi quyết định chọn Comprecel
vừa là tá dợc tạo cầu vừa là tá dợc độn. Tá dợc dính đợc chọn là HPMC 3%
17
Website: Email : Tel : 0918.775.368
trong nớc. Tá dợc dính đợc dùng ở dạng dung dịch. HPMC đợc ngâm trong n-
ớc cho trơng nở hoàn toàn.
Công thức bào chế cho mẻ 100g.
Ibuprofen: 80g
Comprecel: 20g
HPMC 3% trong nớc 20 ml 1ml
Thời gian ủ ẩm 1-1,5 giờ
Tốc độ đùn 50 vòng/phút.
Tốc độ tạo cầu 700 10 vòng/phút.
Với công thức này pellet tạo ra có kích thớc tơng đối đồng đều, hình
dạng cầu, có độ chắc cao, thuận lợi cho quá trình bao pellet TDKD. Đem rây,
pellet có kích thớc từ 1 1,25 mm chiếm tới 87,5%.

3.3. Khảo sát đánh giá tiêu chuẩn chất lợng pellet ibuprofen
3.3.1. Đo độ mài mòn
Pellet cần phải có độ cứng thích hợp để chịu đợc các tác động cơ học,
đặc biệt là quá trình va chạm trong quá trình bao màng. Dùng máy xác định
độ cứng hoặc độ mài mòn của pellet có thể sử dụng máy xác định độ cứng
hoặc độ mài mòn.
Cân chính xác một mẫu pellet (a g) cho mẫu vào trống quay, quay 100
vòng trong 5phút. Kết thúc đem sàng qua rây, cân lại mẫu sau khi rây đợc
khối lợng (b g).
Công thức tính phần trăm mài mòn: C% = (a-b)/a .100
Kết quả đo đợc: a = 10,03 g, b = 9,94g
C = 0,89%
Nhận xét: Theo quy định độ mài mòn không quá 1%. Độ mài mòn của
pellet ibuprofen là 0,89%, đạt tiêu chuẩn về độ mài mòn, đủ tiêu chuẩn để
bao màng TDKD.
3.3.2 Đo tỷ trọng biểu kiến
Sử dụng máy Erweka SVM đo tỷ trọng biểu kiến.
Cân 100 g pellet cho vào ống đong có thể tích 250 ml. Cho máy rung
đến khi thể tích không đổi (khoảng 10 phút). Đọc thể tích V=149 ml.
Khối lợng riêng biểu kiến đợc tính theo công thức:
d = m/v
d: khối lợng riêng biểu kiến (g/ml).
18
Website: Email : Tel : 0918.775.368
m: khối lợng pellet (g).
v: thể tích biểu kiến của pellet (ml).
d = 0,67 0,05 (g/ml).
3.3.3 Phân bố kích thớc pellet
Dùng bộ rây để phân loại kích thớc pellet. Sử dụng rây có kích thớc từ
0,8 đến 1,25 mm của hệ thống rây Erweka. Cho mẫu kiểm tra qua các rây có

kích thớc mắt rây nhỏ dần, cân lợng pellet giữ lại trên mỗi cỡ rây, vẽ đồ thị
phân bố kích thớc pellet.
Kết quả đợc trình bày theo bảng 5 và hình 3.2.
Bảng 5: Phân bố khích thớc của pellet
Cỡ rây Lợng pellet (g) Tỷ lệ(%)
1,25 mm
1,25 - 1 mm
1 0,8 mm
4
82,6
8,8
4,19
86,58
9,23
Tổng 95,4 100
3.3.4. Đo độ ẩm
Sử dụng máy CHYO IB 30.
19
Lợng pellet(g)

<1 1 - 1,25 >1,25
Kích thớc (à)
Hình 3.2 Phân bố kích thớc pellet
0
20
40
60
80
100
Website: Email : Tel : 0918.775.368

Cân 10g pellet nghiền thành bột, cho vào máy đo độ ẩm đến khi độ ẩm
không thay đổi
Kết quả: Độ ẩm của pellet là 7 0,58%.
3.3.5. Định lợng ibuprofen trong pellet
Tiến hành nh ghi ở mục 2.1.3 phần thực nghiệm.
Kết quả: hàm lợng ibuprofen trong pellet 77,26 1,52 %.
So với lý thuyết đạt 96,57 1,90 %.
3.3.6. Thử độ hoà tan của pellet
Tiến hành theo phơng pháp mô tả ở mục 2.1.3.
Kết quả thu đợc trình bày ở bảng 6 và hình 2.3
Thời gian (phút) 15 30 60 120
(%) Ibuprofen giải phóng 52,38 69,84 81,43 100
Bảng 6: Tỷ lệ phần trăm ibuprofen giải phóng từ pellet ibuprofen theo
thời gian.
Hình 2.3: Đ ờng cong giải phóng
ibuprofen từ pellet ibuprofen
0
20
40
60
80
100
0 15 30 45 60 75 90 105 120 135
Thời gian (phút)
% giải phóng
Hình 3.3. : Đồ thị giải phóng ibuprofen từ pellet ibuprofen.
Nhìn vào đồ thị có thể thấy, tỷ lệ giải phóng DC khá cao, ngay ở 15 phút
đầu tiên giải phóng đợc tới 50%. Sau 2 giờ DC giải phóng hoàn toàn.
20
Website: Email : Tel : 0918.775.368

Do vậy, pellet phải tiếp tục đợc bao màng để kiểm soát quá trình giải phóng.
3.4. Khảo sát công thức màng bao pellet ibuprofen kiểm soát giải
phóng kéo dài
Dựa vào những nghiên cứu đã tiến hành, chúng tôi chọn EC là polymer
tạo màng đóng vai trò kiểm soát quá trình giải phóng DC.
HPMC là polymer phối hợp, tăng độ bền vững màng bao, tan đợc trong
môi trờng hoà tan tạo kênh khuếch tán giúp DC giải phóng.
PEG là chất hoá dẻo phối hợp trong công thức nhằm làm giảm tính
giòn, dễ nứt của màng bao bằng EC.
Titan dioxyd là chất tạo màu.
Dung môi: ethanol 96%.
3.4.1. Cách tiến hành
*Chuẩn bị dịch màng bao:
+EC đợc hoà tan trong ethanol 96%
+HPMC ngâm trong nớc
+Titan dioxyd, PEG 4000 nghiền mịn trong cối, thêm HPMC vào cối
đảo đều. Kết hợp dung dịch EC với hỗn hợp trên, khuấy bằng máy khuấy đũa
trong 30 phút, rồi trong máy khuấy từ 2 giờ. Lọc hỗn hợp này qua rây 0,3
mm. Khuấy bằng máy khuấy từ tiếp trong 15 20 phút
*Bao màng:
Bao bằng máy bao tầng sôi với các thông số kỹ thuật:
Tốc độ phun dịch 13 vòng/phút.
p suất 1,25 1,5 bar.
Nhiệt độ: 55 - 65 C.
Kích thớc vòi phun: 1,0 mm.
3.4.2. Bố trí thí nghiệm và cách tiến hành
Trên thị trờng Việt Nam cha có chế phẩm TDKD nào của Ibuprofen, để
đánh giá khả năng kéo dài và chọn lựa công thức đạt yêu cầu, chúng tôi dựa
trên các tài liệu nớc ngoài và các nghiên cứu trớc đa ra một số tiêu chuẩn sau:
Bảng 7: Tiêu chuẩn giải phóng pellet ibuprofen TDKD.

Biến Ký hiệu Yêu cầu Giới hạn
Phần trăm giải phóng sau 1 giờ Y1 20% 15-25 %
Phần trăm giải phóng sau 2giờ Y2 30% 25-35 %
Phần trăm giải phóng sau 3 giờ Y3 40% 35-45 %
Phần trăm giải phóng sau 4 giờ Y4 50% 45-55 %
Phần trăm giải phóng sau 5 giờ Y5 60% 55-65 %
Phần trăm giải phóng sau 6 giờ Y6 70% 65-75 %
21
Website: Email : Tel : 0918.775.368
Phần trăm giải phóng sau 7 giờ Y7 75% 75-80 %
Phần trăm giải phóng sau 8 giờ Y8 85%
80 %
Hệ số tơng quan giữa % giải phóng
thực tế so với yêu cầu

2
max
>50
Với
2
đợc tính theo công thức sau:
2
Trong đó
N: số thời điểm lấy mẫu j: số thứ tự của mẫu

Với mục tiêu của khoá luận là khảo sát đợc sơ bộ công thức màng bao
cho pellet ibuprofen TDKD. Dựa trên những nghiên cứu liên quan đã tiến
hành trớc đây, chúng tôi tiến hành khảo sát tìm công thức màng bao kiểm soát
giải phóng kéo dài theo tiêu chuẩn ở bảng .Bố trí công thức và thí nghiệm nhờ
phần mềm MODDE 5.0 với các biến nh sau:

* Biến độc lập và các mức
Bảng 8: Các mức của các biến độc lập.
Biến độc lập Ký hiệu Mức dới
(-1)
Mức gốc
(0)
Mức trên
(+1)
% EC trong công thức X1 10 15 20
% HPMC trong công thức X2 1 1,5 2
% PEG trong công thức X3 1 1,5 2
% TiO
2
trong công thức X4 1 1,5 2
*Biến phụ thuộc và biến yêu cầu đợc nêu ở bảng 7
Thiết kế thí nghiệm theo mô hình thiết kế bậc nhất Placktt-Burman
với sự hỗ trợ của phần mềm MODDE 5.0 cho ra số thí nghiệm là 11, trong
đó có 3 thí nghiệm tại tâm (bảng 9 ).
22
Website: Email : Tel : 0918.775.368
Bảng 9: Các công thức thí nghiệm
CT
EC HPMC PEG TiO
2
1 1 -1 -1 1
2 1 1 -1 -1
3 1 1 1 -1
4 -1 1 1 1
5 1 -1 1 1
6 -1 1 -1 1

7 -1 -1 1 -1
8 -1 -1 -1 -1
9 0 0 0 0
10 0 0 0 0
11 0 0 0 0
Quá trình chuẩn bị dịch màng bao và bao màng đợc tiến hành theo
phong pháp đă đợc trình bày ở mục 3.4.1. Thử khả năng giải phóng
theo phơng pháp đã ghi ở mục 2.1.3.
3.4.2. Kết quả khảo sát
Kết quả đợc ghi ở bảng 10 hình 2.4.
23
Website: Email : Tel : 0918.775.368
B¶ng 10: PhÇn tr¨m ibuprofen gi¶i phãng t¹i c¸c thêi ®iÓm cña 11 CT
t(h) 1 2 3 4 5 6 7 8
CT1 21,05 22,50 25,04 25,62 30,04 30,82 35,48 36,56
CT2 18,66 22,56 25,72 28,04 31,44 31,9 34,18 35,69
CT3 19,32 21,34 22,61 23,54 23,82 26,55 28,11 33,03
CT4 36,67 42,38 50,89 61,03 65,36 70,53 75,94 81,53
CT5 17,75 19,45 20,75 21,96 24,71 25,80 26,96 32,19
CT6
23,31 31,43 44,63 52,31 55,69 62,51 64,51 78,34
CT7
27,61 34,69 40,80 56,58 63,49 65,33 69,12 74,72
CT8
29,52 33,50 41,27 52,86 57,53 58,78 66,39 67,47
CT9
26,60 27,72 34,43 34,74 35,98 36,05 39,56 43,53
CT10 18,27 21,12 24,71 28,74 31,26 32,03 33,52 36,01
CT11 22,400 25,90 27,73 30,07 32,55 34,19 35,26 37,62
H×nh 3.4: § êng cong gi¶i phãng ibuprofen cña

11 CT
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 2 4 6 8
thêi gian (h)
% Gi¶i phãng
CT1 CT2 CT3 CT4 CT5 CT6
CT7 CT8 CT9 CT10 CT11
24
Website: Email : Tel : 0918.775.368

Kết quả đo hòa tan của 11 CT ở bảng cho thấy sự khác nhau rõ
ràng giữa các dữ liệu hoà tan trong cùng một thời điểm, điều này cho thấy ảnh
hởng của các biến độc lập lên các biến phụ thuộc là khá lớn.
2.4.4. Phân tích kết quả thực nghiệm
Thiết kế thí nghiêm cho các biến đầu vào X1, X2, X3, X4 (đã nêu ở
trên) thay đổi ở 3 mức, các thí nghiệm đợc tiến hành nhằm đánh giá ảnh h-
ởng các yếu tố tham gia vào công thức màng bao với phần trăm giải phóng
ibuprofen trong 8 giờ Y1 Y8.
Kết quả phân tích hồi quy ghi trong bảng 11 :
25