Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacintác dụng kéo dài

B ộ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
^f t h ạ m £7h i xĩlĩtt lỉùưẨỈtUỊ.
NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ VIÊN NÉN
INDOMETHACIN TÁC DỤNG KÉO DÀI
( KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ KHÓA 1996 - 2001 )
Người hướng dẫn : TS. VỎ XUÂN MINH
ThS. NGUYỄN TRẨN l i n h
Nơi thực hiện : Bộ môn Bào chê
Thời gian thực hiện: 1/3/2001 - 22/5/2001
Hà N ộ i-5/2 0 0 1
A ' " ' A
/ ị. (0 0■}-
, f V *j
\ , KL ỹ b ỷ ; J
\ ’ ■• • • \ * /
Ẩ l í í i e á m Ổ 41
/
Cho phép em được bày tỏ lông biết ơn sâu sắc tới các thầy:
TS. Võ Xuân Minh
ThS. Nguyễn Trần Linh
lủ nhữ/iạ người thầy dã trực tiếp hướng dẫn và tận tình giúp đỡ em hoàn thành
khoá luận.
Em cũng xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ động viên của các thầy, các cô
trong Bộ môn Bào chế, Bộ môn Phân tích clược, gia đình và bạn bè trong suốt
thời °iaii làm thực nghiệm.
36à ttậ/, ngày 19 tháng 5 năm 2001
Sinh viên
Phạm Thị Thu Hương
CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT
AIC Tiêu chuẩn thông tin Akaike (Akaike information criteria)

EC Ethyl cellulose. '
HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose.
TDKD Tác dụng kéo dài.
MỤC LỤC
PHẨN I - ĐẶT VẤN Đ Ể

.

.

1
PHẦN II - TỔNG QUAN 2
2.1. Vài nét về thuốc TDKD 2
2.2. Indomethacin 10
PHẦN III - THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 14
3.1. Nguyên vật liệu và phương pháp thực nghiệm

14
3.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét

16
3.2.1. Thiết kế thí nghiệm 16
3.2.2. Bào chế viên nén indomethacin TDKD dạng cốt

19
3.2.3. Khảo sát khả năng giải phóng indomethacin từ viên nén

20
3.2.4. Xác định mô hình giải phóng indomethacin từ cốt 21
3.2.5. Đánh giá ảnh hưởng của công thức bào chê đến sự giải

phóng dược chất
22
3.2.6. Đánh giá độ bền cơ học của viên 28
3.2.7. Lựa chọn công thức bào chế viên nén indomethacin TDKD

29
PHẦN IV - KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT
32
TÀI LIỆU THAM KHẢO 33
PHẦN I - ĐẶT VẤN ĐỂ
Nhằm mục đích cải tiến và nâng cao chất lượng các dạng thuốc quy ước, thuốc
TDKD đã ra đời, kế tục các dạng thuốc quy ước và được coi là thế hệ các dạng
thuốc thứ hai.
Xuất hiện từ những năm 50, cùng với thời gian, thuốc TDKD đã và đang dần
khẳng định được vị trí của nó với nhiều ưu thế riêng biệt. Dạng thuốc nàv có khả
năng duy trì nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều trị trong khoảng thời
gian dài nên nó làm tăng hiệu quả điều trị, hạn chế được các tác dụng khônơ mong
muốn và tránh được phiền hà cho bệnh nhân, đặc biệt ỉà nhữnơ bệnh nhân mắc các
bệnh mãn tính phải dùns thuốc thường xuyên, lâu dài như : bệnh đái tháo đường,
bệnh viêm mãn tính, bệnh hen phế quản, bệnh động kinh và các bệnh tim mạch
Do có nhiều ưu điểm, thuốc TDKD đã được nshiên cứu phát triển khá mạnh ở
nhiểu nước trên thế siới. Nhưng ở Việt Nam, có lẽ do dạng thuốc nàv đòi hỏi kv
thuật bào chế cao và cũnơ chưa được đầu tư cho nghiên cứu thích đáng nên chưa
được đưa vào sán xuất phổ biến.
Indomethacin là một tron® những thuốc chống viêm phi steroid hữu hiệu trong
điểu trị các chứng viêm xươns khớp^nhưns lại có khá nhiều tác dụnơ phụ và có thời
2Ìan bán huv ngấn nên phải dùng nhiều lần trong ngày nếu sử dụng dạng thuốc quv
ước. Trên thế siới, nhiều công trình nghiên cứu bào chế indomethacin TDKD đã
được công bố, trons đó nhiều chế phẩm đã được sản xuất, lun hành trên thị trường
[12] [14]. Nhờ tham khảo một số tài liệu hiện có, chúng tôi tiến hành đề tài:

“NGHIÊN c ím BÀO CHẾ VIÊN NÉN INDOMETHACIN TÁC DỰNG KÉO DÀI”
nhằm nhữne mục tiêu chính như sau:
1. Bào chế viên nén indomethacin TDKD dưới dạng cốt.
2. Đánh giá ảnh hưởng của một sô' yếu tố trong công thức bào chế tới sự
giải phóng của dược chất ra khỏi viên nén.
3. Lựa chọn một công thức dập viên thích họp có thể áp dụng được trong
thực tế.
1
PHẦN II - TỔNG QUAN
2.1. Vài nét về thuốc TDKD.
2.1.1. Khái niệm. [4]
Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng qiải phóng dược chất liên tục
theo thời gian để duy trì nồng độ máu trong phạm vi điều trị trong khoảng thời gian
dài nhằm nâng cao hiệu quá điều trị, giảm bớt tác dụng phụ của thuốc và giảm sô'
lần dùng thuốc cho người bệnh (ít nhất ỉà một nửa sô'lần [13]).
Các thuốc TDKD được phân loại như sau:
Hình 1. Đồ thị nồng độ dược chất trong máu của các dạng thuốc TDKD.
1. Thuốc quy ước 2. Dạng giải phóng kéo dài
3. Dạng giải phóng nhắc lại 4. Dạng giải phóng có kiểm soát
MEC: Nồng độ tối thiểu có tác dụng điều trị
MTC: NỒĩ12 độ tối thiểu 2âv độc
- Thuốc giải phóng kéo dài: giải phóng dược chất từ từ liên tục trons khoảna
thời 2Ían mona muốn để duv trì nồn2 độ dược chất trong phạm vi điều trị.
- Thuốc giải phóng có kiểm soát: duy trì nồng độ dược chất hằn2 định trong
máu trong phạm vi điều trị và định hướng (khu trú) tác dụng của thuốc ở những
phạm vi nhất định trong cơ thể.
- Thuốc giải phóng theo chương trình : có khả năng kiểm soát được tốc độ giải
phóng dược chất theo một chương trình thời gian định sẵn.
- Thuốc giải phóng nhắc lại: dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những
khoảng thời gian nhất định. Nồng độ dược chất trong máu duy trì trong phạm vi điều

trị nhưng không hằng định.
- Thuốc giơ! phóng tại đích: giải phóng phần lớn dược chất tại nơi điều trị, tập
truns được nồng độ dược chất cao tại đích, phát huy được tối đa hiệu quả điều trị.
2.1.2. Ưu nhược điểm của thuốc TDKD. [4]
* So với các clạiìq thuốc qui ước, thuốc TDKD cố một số ưu điểm sau:
- Duy trì được nồng độ dược chất trons phạm vi điều trị, giảm được sự dao
động nồns độ dược chất trong máu. do đó aiảm được tác dụns không mons muốn
của thuốc.
- Giám được số lán dùng thuốc cho người bệnh, đám bảo được sự tuân thủ của
Iisười bệnh theo ctúns chế độ điểu trị. do đó nâns cao được hiệu quả điều trị, đặc
biệt đối với người bị bệnh mãn tính phải điều trị dài ngày.
- Tăng sinh khả dụng của thuốc do dược chất được hấp thu đều đặn, triệt để
hơn và trong nhiều trường hợp tập trung được nồng độ dược chất cao tại nơi cần điều
trị. phát huv được tối đa tác dụns của thuốc.
* Một số nhược điểm của thuốc TDKD:
- Thuốc TDKD không thải trừ nhanh khỏi cơ thể được mỗi khi có hiện tượng
ngộ độc, có các tác dụna không mong muốn hay hiện tượng không chịu thuốc.
- Thuốc TDKD dùng theo đường uống đòi hỏi một kv thuật bào chế cao nên
nếu có thay đối sinh học của cơ thể hay sai sót trong quá trình bào chế sẽ dẫn đến
thất bại tronơ đáp ứns lâm sànơ so với ý đồ thiết kế ban đầu.
2.1.3. Thiết k ế dạng thuốc TDKD dùng qua đường uống.
* Một sỏ' yếu tố cấn lưu V khi thiết kế dạng thuốc TDKD.
a. Các xéìt tốỉx hoủ của cỉươc chất liền quern đến TDKD.
3
- Độ tan vờ pKa: Ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình hấp thu của dược chất.
Tốc độ tan tỷ lệ thuận với độ tan (nồng độ bão hoà) của dược chất. Thuốc
TDKD thường chứa các dược chất tương đối dễ tan trong nước. Khi bào chế, người
ta tìm cách hạn chế tốc độ hòa tan của dược chất để kéo dài sự hấp thu.
Độ tan của dược chất còn phụ thuộc vào bậc thang pH đường tiêu hoá. ở phần
trên của ruột non có pH = 5 - 7, các acid yếu tồn tại chủ yếu dưới dạng không ion

hoá nên dễ được hấp thu. Với các base yếu thì ngược lại.
- Hệ số phân bố: Tiêu chuán chính để đánh giá khả năng thấm của dược chất
qua màng sinh học là hệ số phân bố dầu/nước. Dược chất có hệ số phân bố quá cao
hav quá thấp đều không thích hợp cho thuốc TDKD.
- Độ ổn định: Một số dược chất khi dùng qua đường tiêu hoá bị giảm tác dụng
do không; bền trons môi trường acid hay môi trường kiềm hoặc bị phân huỷ bởi hệ
men. Những dược chất này không phù hợp đê bào chế dưới dạng TDKD.
- Liên kết protein: Nhìn chung những dược chất có liên kết protein huyết tương
cao không cần chế dưới dạna TDKD.
b. Các xến tỏ sinh hoc liên quan đến TDKD.
- Hấp thu: Với thuốc TDKD, hằng số tốc độ giải phóng của dược chất phải nhỏ
hơn rất nhiều so với hầng số tốc độ hấp thu ( KGp « < KHT ).
- Phân bố: Thê tích phân bố được vận dụng xem xét để thiết kế liều cũng như
để điều chinh liều cho thuốc TDKD.
- Chuyển hocĩ: Một số dược chất bị chuyển hoá bởi hệ men hoặc bị chuyển hoá
qua gan lần đầu, nên khi chế dưới dạng TDKD, tốt nhất là dùng ở dạng tiền thuốc
hoặc chế dưới dạng cốt trao đổi ion để đảm bảo sinh khả dụng của thuốc.
- Thải trừ và bán thải sinh học: Tốc độ hấp thu dược chất từ dạng TDKD phải
bằng tốc độ thải trừ (đặc trưng bởi thời gian bán thải T(/-, của dược chất). Thuốc có
Ti/2 = 4 - 6 h là thích hợp để chế dưới dạng TDKD.
- Cỡ liều và sự an (oản: Lượng dược chất chứa trong một đơn vị phân liều của
thuốc TDKD thường lớn hơn trona dạnơ thuốc quv ước. Do đó, phải khống chế cỡ
liều của thuốc TDKD (ớ mức bệnh nhân còn chấp nhận được) để tránh nguy hiểm
khi khống kiểm soát được tốc độ 2Íải phóna của dược chất.
4
* Một sô'hệ TDKD vá cơ chế giải phóng dược chất.[2] [3] [4] [6]
- Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán.
Bao gồm: + Hệ màng bao khuếch tán.
+ Hệ cốt trơ khuếch tán.
- Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế hoà tan.

Bao 2ồm: + Hệ màng bao hoà tan.
+ Cốt thân nước và cốt sơ nước ãn mòn.
- Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế trao đổi ion.
- Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu.
Dưới đày, nhữns đặc điểm chính của viên nén dạng cốt dùng qua đường tiêu
hoá sẽ được trình bày chi tiết hơn.
> Hệ cốt trơ khuếch tán.
* Nguyền tắc cấu tạo:
Dược chất được phân tán (thường dưới dạng bột mịn) vào một cốt trơ xốp,
không tan trong đườns tiêu hoá,đóng vai trò như bộ khuna mang thuốc. Thuốc được
2Íái phóng khỏi cốt bằna cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hoá. sau đó cốt được
đào thải nguyên vẹn ra ngoài.
Dược chất phàn tán trong hệ polymer
Phần polymer đã giải
phóng hết dược chất
Thời điểm ban đầu Thờ* điểm t
Hình 2. Hệ cốt trơ khuếch tán.
* Tá dược tạo cốt:
Các polymer không tan: Ethyl cellulose, polyvinyl clorid,
Một số tá dược vô cơ: Dicalci phosphat, calci sulfat,
* Phương pháp bào chế:
Dược chất phối hợp với tá dược, dập thẳng hoặc đem tạo hạt rồi đóng nang hay
dập viên.
* Quá trình giải phóng dược chất:
+ Cốt thấm môi trường khuếch tán.
+ Hoà tan lớp dược chất ở bề mạt hệ.
+ Dung môi (dịch tiêu hoá) thấm sâu vào trong cốt qua hệ vi mao quản của
cốt.
+ Hoà tan và khuếch tán các lớp dược chất từ trong lòng cốt ra môi trường
bên ngoài.

+ Cốt đã giải phónơ hết dược chất được đào thải ra ngoài.
Theo Hisuchi, tốc độ giải phóng dược chất phụ thuộc tuvến tính theo căn bậc 2
của thời ạian:
M = k\/7 (k: hằng số hoà tan Higuchi)
nghĩa là khônơ tuyến tính theo động học bậc 0 nên khó đạt được sự hằng định của
nồng độ dược chất trona máu .
* Một số yếu tố ảnh hưởng tới sự giái phóng dược chất:
Sự giải phóng dược chất từ cốt trơ khuếch tán ngoài sự phụ thuộc vào bản chất
của dược chất, bản chất tá dược tạo cốt, bản chất dung môi dùng để xát hạt còn phải
kể đến các vếu tố về kỹ thuật bào chế như: lượng dung mồi, phương pháp tạo hạt,
phân bố kích thước hạt, công thức dập viên, lực dập viên, hình dạng và khối lượng
cốt. Khả năng thấm dung môi và tốc độ khuếch tán dược chất ra khỏi hệ ảnh hưởng
lớn đến tốc độ giải phóng dược chất.
Các tá dược trơn và một số tá dược tạo cốt có bản chất sơ nước làm giảm sự
thấm nước và có xu hướns kéo dài sự giải phóng dược chất. Do vậy, có thể thêm vào
công thức dập viên chất diện hoạt để tăng tính thân nước cho hệ.
Mặt khác, để kiểm soát tốc độ khuếch tán dung dịch dược chất ra khỏi hệ
người ta điều chinh lực dập viên hay lượng tá dược dính để tạo độ xốp thích hợp và
tạo ra một hệ thống các vi mao quản của cốt. Ngoài ra người ta còn thêm vào công
6
thức dập viên các chất thân nước để tạo kênh khuếch tán mới sau khi các chất này bị
hoà tan trong dịch tiêu hoá.
* ưu nhược điểm của cốt trơ khuếch tán:
• Ưu điểm:
+ Bào chế đơn giản hơn các hệ TDKD khác.
+ Có thể áp dụnơ cho các dược chất có phân tử lượng lớn.
+ Quá trình giải phóng dược chất từ hệ ít phụ thuộc vào môi trường bên ngoài.
• Nhược điểm:
+ Khó đạt được sự giải phóng dược chất hằng định theo động học bậc 0.
+ Với thuốc dùng để cấv. phần cốt trơ còn lại sau khi dược chất giải phóng hết

phái được gỡ bỏ khỏi cơ thể.
> Cốt thcĩn nước và cốt sơ nước ăn mồn.
* Nạuvên tắc cấu tạo:
Dược chất được phối hợp với một polymer thân nước hoặc với sáp hav chất béo,
đónơ vai trò như một khuns mang dược chất. Sau khi uốnơyCốt sẽ hoà tan hoặc ăn
mòn từ từ trons đườnơ tiêu hoá để kéo dài sự siải phóng dược chất.
Dược chất phân tán trong cốt
Thời điểm ban đầu Thời điểm t
Hình 3. Cốt ăn mòn.
a. Cốt thân nước.
* Tá dược tạo cốt:
Các keo thân nước có phân tử lượng lớn, trương nở và hoà tan trona nước như:
alginat, gôm adragan. 2ôm xanthan.
* Phương pháp bào chế:
1
Trộn dược chất với tá dược rồi dập thành viên nén.
* Ouá trình giải phóng dược chất:
Sự giải phóng dược chất ra khỏi cốt không chỉ phụ thuộc vào sự hoà tan cốt mà
còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán của dược chất qua lớp gel tạo thành do
cốt thấm nước. Sự khuếch tán này được biểu thị theo phương trình Noyes-Whitney:
-J7 = KD A (Cs - C) = Y A (Cs - C)
dt h
Trong đó:
— : tốc độ hoà tan.
dt
Kd: hằn2 số tốc độ hoà tan.
A : tons diện tích bề mặt tiếp xúc của hệ với môi trường hoà tan.
c s : nồng độ bão hoà dung dịch.
c : nồng độ dược chất trong môi trường hoà tan tại thời điểm t.
h : bề dàv lớp khuếch tán.

Các thôns số A và h luôn thay đổi nên hệ không đạt được sự giải phóng theo
dộng học bậc 0.
* Một số yếu tố ảnh hưởng đến sự giai phóng dược chất:
- Sự siải phóng dược chất của cốt thân nước chủ yếu phụ thuộc vào bản chất
polymer.
- Sự giải phóng dược chất của cốt còn phụ thuộc vào tỷ lệ dược chất và tá dược,
phụ thuộc vào pH và hệ men đường tiêu hoá.
b. Cốt sơ nước án mòn.
* Tá dược tạo cốt: Là các tá dược sơ nước.
Chủ yếu là các sáp và các tá dược béo ãn mòn bởi hệ men tiêu hoá như: Alcol
béo, acid béo và các ester của chúng, dầu hydrogen hoá
Các polymer ăn mòn theo pH như: Eudragit, CAP (Cellulose acetat phtalat)
* Phương pháp bào chế:
Phối hợp dược chất với tá dược, dập thẳng hoặc xát hạt rồi dập viên.
* Quá trình giải phóng dược chất:
8
Sau khi uốns. cốt sẽ bị hệ men của đường tiêu hoá (chủ yếu ở ruột) thuỷ phân
và ăn mòn dần hoặc bị ăn mòn dần theo bậc thang pH đường tiêu hoá.
Sự giải phóng dược chất cũng tỷ lệ thuận với căn bậc hai của thời gian, không
tuân theo động học bậc không nên khó đạt nồns độ hằng định trong máu.
* Một sô'yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất:
Các yếu tố nsoại môi như pH đường tiêu hoá, hoạt động của hệ men tiêu hoá
có ảnh hưởng lớn đến sự giải phóng dược chất của hệ.
Cũng giốns với cốt trơ không tan, ngoài bản chất tá dược, tỷ lệ dược chất - tá
dược thì một số các vếu tố thuộc về kỹ thuật bào chế như kích thước tiểu phân dược
chất, lực nén đều có ảnh hưởna đáng kể tới tốc độ giải phóng dược chất.
Để điều chỉnh tốc độ giải phóng, đôi khi người ta cho thêm vào cốt các chất
thân nước.
* Ưu nhược điểm của cốt [hân nước và cốt sơ nước ăn mòn:
• Ưu điểm:

+ Tươns đối dễ chế tạo.
+ Với cốt ãn mòn, việc gỡ bỏ cốt sau khi dược chất 2Íải phóng hết ở các
dạng thuốc cấv có thể không cần thiết.
• Nhược điểm:
+ Khó điều khiển động học giải phóng vì kết hợp nhiều quá trình giải phóng
(hoà tan và khuếch tán).
+ Các sản phẩm giáng vị của polymer trong cốt ăn mòn có thể 2âv độc.
2.1.4. Đánh gỉá sinh khả dụng thuốc TDKD. [6] [13]
> Đánh giá sinh khả dụng ỉn vitro:
Việc đánh siá khả năns giải phóng dược chất ra khỏi viên nén TDKD trên in
vivo có thể được tiến hành thông qua đánh giá khả năng giải phóng dược chất in
vitro, tức là chọn một môi trường giải phóng và một số các điều kiện tương đối
giốnơ cơ thể người đê’ thử nơiệm.
Đánh 2Ĩá in vitro hay được thực hiện nhất là trắc nghiệm hoà tan (Dissolution
test). Phươns pháp nàv đã được trình bàv trong dược điển của nhiều nước từ 20 - 30
năm nay. đó là việc sử dụng máy đo độ hoà tan (giỏ quay, cánh khuấy hay nhữnơ
9
thiết bị cải tiến) để tiến hành đo độ hoà tan viên thuốc trong một lượng môi trường
có pH thích hợp. Việc đánh giá sự giải phóng dược chất sẽ tin cậy hơn nếu chế phẩm
thử được so sánh với một sản phẩm có uy tín trên thị trường.
- Trườns hợp trên thị trường chưa có sản phẩm để đối chiếu, có thể dùng tiêu
chuẩn chung của thuốc TDKD để đánh giá.
> Đánh giá sinh khả cỉụng in vivo:
Việc đánh giá sinh khả dụng in vivo của thuốc TDKD có thể thực hiện trên súc
vật hoặc trên người tình nguyện.
2.2. Ind om ethacin.
2.2.1. Sơ lược vê indomethacin.
al Có/1'4 thức, nguồn gốc và lính chất lý hoá. [5] [12]
Côns thức phân tử : CiyH1(SClN04
Công thức cấu tạo:

Khối lượng phân tử: 357,8
Tên khoa học: [l-(4-clorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl] acetic acid
* Nguồn gốc:
Indomethacin được tổng hợp hoá học từ sự ngưng tụ p-methoxyl
phenylhydrazin với levalinat methyl.
* Tính chất lý hoá:
Indomethacin là bột kết tinh màu trắng hay ngà vàng, không có mùi hoặc hầu
như không mùi. Nhiệt độ nóns chảv 153° - 154°. Không tan trong nước, tan trong
ethanol, aceton. Vữns bền tronơ môi trường trung tính hay acid yếu. phân huv trong
dung dịch kiềm mạnh.
10
Indomethacin là một acid hữu cơ yếu.
b! Dược động học. [10]
* Hấp thu:
Indomethacin hấp thu nhanh khi uống và đạt được nồng độ tối đa trong máu
sau khi uống khoảng 2 h.
* Phân bố:
Indomethacin được phân bố vào hệ tuần hoàn, hệ thần kinh trung ương và một
lượng nhỏ vào sữa mẹ.
Liên kết protein huyết tương với tỷ lệ cao, khoảng 99%.
* Chuyển hoá:
Indomethacin được chuyển hoá nhanh chóng qua gan bằng các phản ứng khử
methvl. khử alkyl.
* Thài trừ:
Indomethacin thải trừ qua thận theo nước tiểu dưới dạng đã chuyển hoá (dạna
glucuronid liên hợp).
Thời sian bán thải trung bình: T1/2 = 2,6 -11,2 h: ở trẻ sơ sinh: T |/2 = 15 h-30 h.
cí Tác dụng dược lý và chỉ định. [1] [7] [10]
- Indomethacin có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm do cơ chế ức chế sự
tổng hợp prostaglandin.

- Indomethacin tác dụng được cả trên giai đoạn đầu và giai đoạn muộn (mãn
tính) của viêm, được dùng chủ yếu làm thuốc chống viêm, đặc biệt trong viêm khớp
xương, hư khớp, viêm đốt sống cứng khớp, viêm đa khớp mãn tính tiến triển, viêm
dây thần kinh
Indomethacin được dùng điều trị bệnh Gout cấp.
- Cũns như các thuốc chống viêm phi steroid khác, indomethacin dùng trong
điều trị các chứna đau nhẹ, đau vừa như đau mãn tính sau phẫu thuật, đau do viêm
(đau khớp, đau cơ. đau răng), đau bụng kinh, đau đầu. kể cả đau nửa đầu
- Indomethacin ít được chỉ định dùng trong hạ sốt đơn thuần mà thường dùng
trong trường hợp các thuốc hạ sốt khác không hoặc ít có tác dụng (indomethacin hạ
sốt tốt ở sốt do khối u trong bệnh Hogkin).
11
d/ Liều lượng, cách dừng. [1] [7] [10]
Lúc đầu uống 25-50 mg, 2-3 lần/ngày. Uống khi ăn hoặc ngay sau khi ăn. Nếu
bệnh nhân dung nạp tốt, hàng tuần tăng thêm liều 25-50 mg tới 150-200 mg mỗi
ngày.
ưốna liều 100 mg khi đi nsủ làm cho giấc ngủ ngon hơn và giảm sự cứng khớp
vào buổi sáns.
Dùng viên đặt trực tràng: Người lớn: 200 mg/ngày
Trẻ em : 1,5 - 2,5 mg/kg cân nặns/ngày
chia làm nhiều lần.
Tronơ bệnh Gout cấp, liều mỗi ngàv là 150 - 200 mg chia làm nhiều lần, uống
cho tới khi hết các triệu chứng.
el Tác dụng không monq muốn và chống chỉ định. [1] [7] [10]
ở liều điều trị, indomethacin gây tác dụng phụ từ 35 - 50 % bệnh nhân do ức
chế cvclooxyaennase-l, chủ vếu ở đường tiêu hoá như gâv rối loạn tiêu hoá, gây
loét dạ dày - tá tràng và ở hệ thần kinh trung ương gây đau đầu. chóng mật. ảo giác.
Ngoài ra,thuốc còn 2âv độc với thận, làm tăng thời gian chảy máu. kéo dài thời 2Ían
mang thai và sây khó đẻ.
Chống chỉ định đối với những bệnh nhân loét dạ dàv - tá tràng, người bị bệnh

thận, suy tế bào gan nặng.
Thuốc không dùng cho trẻ dưới 2 tuổi.
Nếu dùng thuốc cho trẻ 2-14 tuổi cần thận trọng kiểm tra các chức năng theo
định kỳ.
Không nên dùng cho phụ nữ có thai và cho con bú.
2.2.2. M ột sô' chê phẩm indomethacỉn TDKD. [12] [14] [15]
Indomethacin có tác dụng tốt đối với các bệnh viêm xương khớp mãn tính
nhưng có khá nhiều tác dụng không mong muốn và lại có thời gian bán thải ngắn
buộc bệnh nhân phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày. Điều này gây nhiều phiền
phức và khó đảm bảo cho bệnh nhân tuân thủ theo đúng chế độ điều trị. Chính vì
vậv, nhiều nước trên thế 2ÍỚÍ đã nghiên cứu bào chế thành cồng dạng TDKD của
12
indomethacin nhằm khắc phục những nhược điểm trên,đồng thời làm tăng hiệu quả
điều trị của thuốc.
Dưới đây là một số chế phẩm indomethacin TDKD đã được sản xuất ở nước
ngoài:
* Ainscrid LP 75 mg (Laboratoires Gerda SA)
- Dạn2 trình bàv: viên nang.
- Tá dược: Saccharose, amidon, polyvinvl pyrrolvdon, talc, polymer
methacrvlic.
Chế phẩm gồm nhiều hạt pellet nhỏ được bao bởi polymer methacrylic. Khi
uống. 30 ms dược chất sẽ giải phóng nhanh tạo liều ban đầu, 45 mg còn lại được
siải phóng kéo dài trons vòng 12 h.
* Chrono - Indocid 75 mg (Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret)
- Dạng trình bày: viên nang.
- Tá dược: Saccharose, HPMC, amidon, cellulose vi tinh thể, polyvinyl acetat.
Khi uống,25 mg dược chất được giải phóng ngav để tạo liều ban đầu, còn lại
50 m2 dược chất sẽ được từ từ giải phónơ trong 12 h.
* Indocin SR (Merck)
Viên nang, chứa 75 mg dược chất, giải phóng dược chất kéo dài trona 12 h.

* Indomethacin Extended Release (Rugby)
* Indomethacin Sustained Release (Parmed Pharm.)
13
PHẦN III - THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
3.1. Nguyên vật liệu và phương pháp thực nghiệm.
3.1.1. Nguyên vật liệu và phương tiện nghiên cứu.
* Nguyên vật liệu:
- Indomethacin (Trung Quốc)
- Hydroxy propyl methyl cellulose ( Pháp )
- Ethvl cellulose ( Pháp )
- Eudragit L I00 (Pháp)
- Carbomer 934 (Pháp)
Lactose (Anh )
- Avicel PHI02 ( Pháp )
- Era-Tab™ ( Neo - Unicap. Co, Ltd. ThaiLand ).
- Tinh bột
- Talc
Magnesi stearat
- Ethanol tuyệt đối (Viện hoá học công nghiệp).
* Phương tiện nghiên cứu:
- Máv trắc nghiệm hoà tan Freqrol Z024 - S037K (Nhật)
- Máy quang phổ u v - VIS HeẰios y (Anh)
Máy dập viên tâm sai (Trung Quốc)
- Máy đo độ cứng viên nén ERWEKA THB 20 ( Đức )
Máy đo độ mài mòn ERWEKA TAlO(Đức)
3.1.2. Phương pháp thực nghiệm.
a. Phương pháp bào chế viên nén indomethacin TDKD:
Bào chế theo phươns pháp xát hạt ướt: Phối hợp dược chất với tá dược kéo dài
và tá dược độn. trộn đều. thêm từ từ tá dược dính vừa đủ để tạo thành khối ẩm, xát
hạt qua rây để tạo hạt. Sấy hạt. sửa hạt. trộn thêm tá dược trơn rồi đem dập viên.

b. Phươỉĩg pháp khảo sát độ bên cơ học của viên:
14
- Đo độ cứng của viên: Thực hiện trên máy đo độ cứng viên nén
ERWEKA THB 20.
- Đo độ mài mòn viên: Thực hiện trên máy đo độ mài mòn ERWEKA
c. Phương pháp khảo sát khả năng giải phóng indomethacin từ viền nén:
- Dùng trắc nghiệm hòa tan theo USP 24:
- Các bước tiến hành:
+ Mẫu thử: Viên nén indomethacin, hàm lượng 75 mg.
+ Sau nhữns khoảng thời ơian nhất định, hút chính xác 10 ml môi trường hoà
tan. lọc và pha loãnơ đến nồng độ thích hợp rồi đem đo quang ở bước sóng 318 nm.
Tính kết quả bằnơ phươns pháp so sánh với mật độ quang của một dung dịch
indomethacin đã biết trước nồng độ.
+ Từ kết quá thu được lập được mối quan hệ giữa phần trâm indomethacin giải
phóns và thời 2Ĩan của mỗi công thức viên.
d. Phương pháp xác định mô hình giải phóng indomethacin từ viên nén:
Việc đánh giá quá trình giải phóng indomethacin ra khỏi viên nén dựa trên một
số mô hình phổ biến sau:
- Mô hình động học bậc 0.
- Mô hình động học bậc 1.
- Mô hình Weibull.
Mô hình Hisuchi.
Mô hình Hixson - Crowell.
Mô hình Korsmeyer - Peppas.
Mô hình Hopfenbera.
Mô hình bậc 2 (mô hình Quadratic).
TA10
+ Máy 2:
+ Nhiêt đô:
+ Tốc độ khuấy:

+ Môi trường hòa tan:
cánh khuấy
37 ± 0,5° c.
75 ± 3 vòng / phút.
900 ml dung dịch đệm phosphat pH = 6,2
15
Tính phù hợp từng mô hình với sự siải phóng dược chất trong thực tế được
đánh siá thông qua tiêu chuẩn thông tin Akaike (Akaike Information Criteria-AIC).
AIC = n.ln(WSSR) + 2.p
với WSSR= £ (Y i-y’i)2
/=1
n: Số điểm lấy mẫu.
p: Số tham số của mô hình.
VVSSR: Tổng bình phương sai số của mô hình.
V,: % dược chất hoà tan tại thời điểm lấv mẫu thứ i.
v’,: % dược chất hoà tan tại thời điểm lấv mẫu thứ i tính theo mô hình.
e. Pìucơnq pháp đánh giá ánh hưởng của các thành phẩn trong côn° thức bào
chê tới khá nãnạ giơ! phóng indomethacin từ viên nén:
Thiết kế thí nghiệm theo ô vuông Latin. Sử dụng phương pháp phân tích
phươnơ sai và kiểm định Duncan để xử lý kết quả.
3.2. Kết q uả thực nghiệm và nhận xét.
3.2.1. Thiết k ế th í nghiệm.
Dạnơ cốt là dạng TDKD có kỹ thuật bào chế tương đối đơn giản, dễ áp dụna
trong thực tế. Vì vậv. trong giai đoạn nghiên cứu đầu tiên, chúng tôi lựa chọn dạng
cốt đê bào chế viên nén indomethacin TDKD.
> Công thức cơ bản của các mầu viên nén indomethacin TDKD dạng cốt bao gồm:
• Dược chất: Indomethacin
• Tá dược tạo cốt: Dựa trên những tài liệu tham khảo, chúng tôi tiến hành lựa
chọn 4 loại tá dược tạo cốt quen thuộc có khả năng kéo dài sự giải phóng
indomethacin đại diện cho 3 cơ chế giải phóng dược chất khác nhau. Đó là:

- HPMC và carbomer : Là những polymer thân nước, trương nở trong nước
tạo lớp gel kiểm soát sự giải phóng và hoà tan dược chất (thườns dùna trong cốt thân
nước).
- EC : Là polvmer khônơ tan trong nước, giải phóng dược chất theo cơ chế
khuếch tán (hav được dùng trong cốt trơ khuếch tán).
16
- Eudrasit L100 : Là polvmer bị ăn mòn dần trong đường tiêu hoá ở pH > 6,
khi bị ăn mòn để lộ dược chất lên bề mặt làm cho dược chất được hòa tan và giải
phóng (hav dùnơ trong cốt ăn mòn).
• Tá dược độn: Bèn cạnh tác dụng độn, các tá dược này còn có vai trò tạo hệ vi
mao quản? kênh khuếch tán, giúp cho việc kiểm soát tốc độ giải phóng của
indomethacin. Bốn loại tá dược độn thông dụng được lựa chọn để đưa vào cồng thức
dập viên là:
- Lactose. - Avicel PH 102.
E ra-T ab. - Tinh bột.
• Tá dược dính: Ethanol 70°. Dung môi này hoà tan một phần polymer tạo ra
một dùng dịch có khả năng kết dính các tiểu phân dược chất và tá dược.
• Tá dược trơn: Hỗn hợp talc - magnesi stearat (tỷ lệ 9:1).
> Mục đích của thiết kế thí nghiệm:
- Đánh 2Íá ảnh hưởng của một số thành phần công thức cốt tới khả nănơ giải
phóng dược chất, định hướng cho việc lựa chọn công thức bào chế thích hợp.
- Chọn CÔI12 thức viên nén dạng cốt có khả năng áp dụng vào trong thực tế.
Dựa trên quy định về test thử nghiệm độ hoà tan viên nang indomethacin TDKD
tham kháo từ USP 24, công thức viên nén được lựa chọn phải đạt được khả năng giải
phóng dược chất như sau:
Thời gian (h) Lượng chất hoà tan
2 3 0 -4 0 %
4 5 0 -6 0 %
6 6 5 -7 5 %
8 75 -8 5 %

Ngoài ra, độ cứng trung bình của viên > 60 N, độ mài mòn < 1 %.
> Lựa chọn các biến độc lập:
Loại tá dược tạo cốt, tá dược độn cũna như tỷ lệ của chúng tron2 cốt là những
yếu tố quan trọna nhất ảnh hưởng đến mô hình siải phóng dược chất từ cốt nên cần
được đánh siá. Do đó,các biến độc lập được lựa chọn như sau:
N v
Ịr Ấ. 40.01- \
I ỉ H u " V i
Ỉ.Í N
* I
17 ; . /
\ L ' ' y
Bảng 1. Các biến độc lập.
~~~~~— Mức
Biến
1
2
3 4
A: Loại polymer Carbomer
Eudragit L I00 EC HPMC
B: Loại tá dược độn Lactose Era-Tab Avicel PHI02 Tinh bột
C: Tỷ lệ polymer/TD độn 1/4
1/2
1/1
2/1
> Lựa chọn các biến phụ thuộc:
Với thuốc TDKD, yêu cầu quan trọng nhất là mô hình giải phóng dược chất.
Do đó. các biến phụ thuộc được lựa chọn như sau:
- Các tham số của mô hình giải phóng indomethacin từ cốt (sẽ được xác
định từ đường cong hoà tan indomethacin).

- Phần trăm indomethacin hoà tan sau 5 h (Y5).
> Thiết kế thí nghiệm:
Các thí nghiệm n2hiên cứii được bố trí theo ô vuông Latin (bảng 2):
Bảng 2. Bô trí thí nghiệm theo ô vuông Latin.
A,
a 2 A3
a 4
B,
c,
c 2
Q
Q
b2 c 2
c 3
C4
c,
B,
Q
c 4
c,
c 2
b4
c 4
c,
Q
C3
Như vậv có 16 thí nghiệm với các công thức dập viên như sau:
18
Bảng 3. Các công thức dập viên.
Thí nghiệm A

B
c
1
Carbomer.
Lactose
1/4
2
Carbomer
Era-tab
1/2
3
Carbomer Avicel PH 102
1/1
4 Carbomer Tinh bôt
2/1
5
Eudrasit L I00
Lactose
1/2
6 Eudragit L I00
Era-tab
1/1
7
Eudragit LI00
Avicel PH 102
2/1
8
Eudragit L100 Tinh bôt
1/4
9 EC Lactose

1/1
10 EC
Era-tab
2/1
11 EC Avicel PH 102
1/4
12 EC
Tinh bôt
1/2
13
HPMC
Lactose
2/1
14
HPMC Era-tab
1/4
15 HPMC Avicel PH 102
1/2
16 HPMC Tinh bột
1/1
Hàm lượnơ indomethacin trong từng viên là 75 mg. Tổng khối lượnơ polvmer
và tá dược độn là 75 ma/viên. Lượng tá dược dính và tá dược trơn được giữ cố định.
3.2.2. Bào c h ế viên nén ỉndom ethacin TDKD dạng cốt.
Tiến hành theo mục 3.1.2.a:
Indomethacin, tá dược tạo cốt, tá dược độn được nghiền mịn, trộn đều. Thêm tá
dược dính (ethanol 70°) vừa đủ để tạo khối ẩm. Xát hạt qua rây 710, sấv hạt ở nhiệt
độ 50°c trona 60 phút. Sửa hạt qua rây 710. Thêm 3 % hỗn hợp talc và magnesi
stearat (tv lệ 9:1), trộn đều. Dập viên đường kính 7 mm. Lực gây vỡ viên từ 8 - 10
kgl (1 kgl = 9,81 N). Mỗi mẻ dập 100 viên.
o Một số nhận xét trong quá trình bào chế: Qua quá trình dập và theo dõi 16 công

thức viên trên, chúng tôi nhận thấy:
- Viên chứa Eudragit L100 khó xát hạt hơn do Eudragit L100 có độ dính
cao. quá trình dập viên cũng khó khăn hơn do hạt tạo thành có độ xốp lớn.
-Viên chứa Eudragit LI00 có bề mặt viên trắng mịn và bóng đẹp hơn những
viên khác. Viên chứa carbomer dễ bị hút ấm.
19
3.2.3. Khảo sát khả năng giải phóng indomethacin từ viên nén.
Các mẻ viên dập xong được bảo quản trong lọ nhựa, rồi xác định khả năng giải
• phóng dược chất bằns trắc nghiệm hòa tan như đã nêu ở mục 3.1.2. Kết quả được
trình bàv ở bảng 4:
Bảng 4. Phần trăm indomethacin hòa tan của 16 mẫu viên nén.
Công
thức
Thời gian ( h )
0, 25
0,5
1 2 3 4
5 6 7 8
1 2,0
4,0
12,8
32,8 47,1
58,7 65,8
71,1
73,0
77,8
2
16,8 25,6
38,3 52,2
59,9 66,3 69,0 71,3

74,4
76,1
3 44.0 56.0
69,7 78.6 82.4
85.5
85,4
86.3 86,9 88.8
4 40,0 48.9
59.4 70.4
74,3 79,4 79,6 81,6 82,2 79,2
3
2,4
2,9 4,9
10,2 14.7 18,3 23,1 25.9
30,9
33,6
6 6.8
11.6
21,5
40,7
54.6 66,0 74,0 79,6 82,0 84,7
7
2.0 2,2
3.4 6,0 8,0 11,0 13,7 15,2 18.1 21,0
8
13,7
26.3
46,6 73,5 85.3 87,9 90,4 90J 93.0 94,0
9 1.6 1.9 2,3
2.4

2,3
2,6 2.8 3.6 3.7 4,0
10 1.6 1,6
2.0 3.3 3,0 3,3 4,1 5,3
4.67 6,0
11 1.6 1.8
2.9 4.5 6.2 7,8 10,0 1.5
13.2 14.4
12
17.4 25.1 35.0
47,3 54.2 57,4 63,5 63,7 64.7 68,7
13 5.9 10.1
19,6
41,1
56.4 69,2
80,4
81.9
86.4 86,2
14
9,4 14.7 26,1
41.ỉ
50,2 55,3 61,9 64,7
67,1 68.7
15
5.4
9,1
16,4 30,4 40,3 55,5 65,3 72,3 75.5
74,7
16 -4,3 8.1 15,9
32,3 45.7 55,7 65,6 70,3 73.5 76.3

* Nhận xét sơ bộ:
Nhìn chung, các polymer thân nước HPMC và carbomer dễ trương nở và hòa
tan trong nước, giải phóng dược chất theo cả hai cơ chê hòa tan và khuếch tán nên
những cốt HPMC (công thức 13 - 16) và carbomer (công thức 1 - 4) giải phóne dược
chất nhanh hơn cốt Eudragit L I00 (công thức 5 - 8), nhanh hơn rất nhiều so với EC
(công thức 9 - 12). Điều này cũna phù hợp với kết luận của những nghiên cứu trước
đây.
Viên có tinh bột làm tá dược độn cho sự giải phóng dược chất nhanh hơn so
với các tá dược độn khác (công thức 4, 8, 12. 16).
20
3.2.4. Xác định mô hình giải phóng indomethacỉn từ cốt.
Hiện nav, trong bào chế có nhiều mô hình toán học để xử lý kết quả hoà tan.
Chúng tôi đã so sánh một số mô hình phổ biến: Động học bậc 0, động học bậc 1,
Weibull, Higuchi, Hixson-Crowell, Korsmeyer-Peppas (Korsme Peppas),
Hopfenberg, bậc 2 nhằm tìm ra một mô hình giải phóng dược chất từ viên nén phù
hợp nhất.
Đánh giá tính phù hợp dựa vào giá trị AIC (xem mục 3.1.2.d) được tính toán
nhờ chương trình MathCAD. Kết quả được biểu thị trong bảng 5.
Bảng 5. Giá trị AIC của các công thức viên theo từng mô hình.
Công
thức
Mô
lình
Động học
bậc 0
Động học
bậc 1
Weibuil Higuchi
Hixson-
Crovvell

Korsme,-
Peppas
Hopfen -
berg
Bậc 2
1 75.032 53,564 53,732
73,677
57,273 66,700 55.539
50,952
2
83,059 76,023
43,824
68,773 82,474 57,299 79,023 77,550
3 93,562 83,501 48,408
93,226
92,672
60,318
85,501 97,299
4 91,078
88,941
50,914
89,775 92,975 59,700 53,445 93.519
5 29,834 35,047 34,926
54,073 43,557 34,300 37,047
23,311
6 77.620 45.122 42,908
66.826 55.742
62,992
47,122
46,404

7
17.163
21,816 19,787
44,421 43,383 23,980 21,787 21,480
8 92,997 57,300 56,962
80,580 68,662 78,326 59,300 78,382
9
15,328
26,829 1,513
10,349 39,309
1,575
28,829
22,786
10
18,588
26,809 10,410 9,321
42,377
10,336
28,809 22,342
11 24.230
25,242 29,007
36,479 39,666
28,435 27,242
22,735
12 80,451 80,363 40,325
67,703 83,876 51,702 82,363 76,415
13
80,074 51,955 37,901
71,926
53,788

69,065
53,954 46,962
14
76,081 65,625
41,285
59,223 72,070
55,202 67,625 58,070
15 71,667 48,510 45,093
69,148 54,832 61,651
50,110 49,337
16 71,428 37,749 25,734
68,345 51,690 59,302 39,750 51,383
* Nhận xét’. Giá trị AIC càng nhỏ thì mô hình càng phù hợp. Nhìn trong bảng
trên, đa số các côns thức đều có AIC bé nhất ở mô hình Weibull. Như vậv. mặc dù
còn một vài còna thức như côn2 thức 1.5. 11 có giá trị AIC ứng với mô hình bậc 2
là nhỏ nhất, hav công thức 10 có AIC cực tiểu ở mô hình Korsmeves - Peppas
nhưnơ mô hình Weibull vẫn được lựa chọn là phù hợp nhất với sự siải phóng
indomethacin từ cốt.
21