nghiên cứu xây dựng phương pháp xác định đồng thời morphine, 6-monoacetyl morphine, methadone trong mẫu nước tiểu bằng sắc ký khí

1

TRƢỜNG ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN




ĐỖ THỊ YẾN

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG PHƢƠNG PHÁP
XÁC ĐỊNH ĐỒNG THỜI MORPHINE, 6-
MONOACETYL MORPHINE , METHADONE
TRONG NƢỚC TIỂU BẰNG SẮC KÝ KHÍ



LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC





HÀ NỘI − 2013



2

TRƢỜNG ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN


ĐỖ THỊ YẾN



XÂY DỰNG PHƢƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH ĐỒNG THỜI
MORPHINE, 6-MONOACETYL MORPHINE, METHADONE
TRONG NƢỚC TIỂU BẰNG SẮC KÝ KHÍ




Chuyên ngành: Hóa Phân tích
Mã số: 60 44 29

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC


HƢỚNG DẪN KHOA HỌC
TS. Nguyễn Xuân Trƣờng




Hà Nội - 2013


3

MỤC LỤC
Trang
Danh mục các chữ viết tắt
i
Danh mục các hình trong luận văn
ii
Danh mục các bảng trong luận văn
iii
MỞ ĐẦU
1
CHƢƠNG I: CÁC CHẤT MA TÚY VÀ PHƢƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH
3
1.1. Giới thiệu chung về các chất ma tuý
3
1.1.1. Khái niệm
3
1.1.2. Phân loại chất ma túy
4
1.2. Thuốc phiện, morphine, heroin, 6-MAM và tác dụng của các chất Opiat đối với cơ
thể
5
1.2.1.Thuốc phiện
5
1.2.2. Morphine
6
1.2.3. Heroin
7
1.2.4. Chất chuyển hóa 6-MAM
8
1.2.5. Tác dụng của các chất Opiat đối với cơ thể

9
1.3. Cấu tạo, tính chất của Methadone
15
1.4. Một số phƣơng pháp chiết tách Morphine, 6-MAM và Methadone trong nƣớc
tiểu
20
1.4.1. Phƣơng pháp chiết pha rắn (SPE)
20
1.4.2 Phƣơng pháp chiết lỏng-lỏng
21
1.5. Một số phƣơng pháp xác định Morphine, 6-MAM và Methadone trong nƣớc
tiểu
23
1.5.1. Phƣơng pháp phân tích miễn dịch
23
1.5.2. Phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC)
24
1.5.3. Phƣơng pháp sắc ký khí
25
1.6. Giới thiệu phƣơng pháp sắc ký khí
26
1.6.1. Nguyên tắc hoạt động của thiết bị sắc ký khí
27
1.6.2. Các khái niệm và phƣơng trình cơ bản của phƣơng pháp sắc
ký khí
27
1.6.3. Kỹ thuật làm việc với hệ thống sắc ký khí
29
1.6.4. Dẫn xuất hoá trong sắc ký
32

1.6.5. Phân tích định tính và định lƣợng trong sắc ký
34
CHƢƠNG II: THỰC NGHIỆM
36
2.1. Hóa chất, thiết bị và dụng cụ
36
2.1.1. Hóa chất
36
2.1.2. Dụng cụ
36
2.1.3. Thiết bị
37
2.2. Đối tƣợng nghiên cứu
37
2.3. Nội dung nghiên cứu
38
2.4. Điều kiện phân tích Morphine, 6-MAM, Methadone trên thiết bị sắc ký
khí.
38

4


2.5. Khảo sát chọn các điều kiện tối ƣu cho quá trình chiết
39
2.5. Khảo sát chọn các điều kiện tối ƣu cho quá trình chiết
39
2.5.1. Chuẩn bị mẫu nƣớc tiểu khảo sát.
39
2.5.2. Khảo sát lựa chọn dung môi chiết

39
2.5.3. Khảo sát lựa chọn khoảng pH dung dịch phù hợp để chiết
đồng thời morphine, 6-MAM, methadone trong mẫu nƣớc tiểu
44
2.6. Khảo sát tính phù hợp của hệ thống sắc ký khí
46
2.6.1. Điều kiện phân tích Morphine, 6-MAM, Methadone trên thiết bị sắc ký
khí.
46
2.6.2 Chuẩn bị mẫu phân tích.
47
2.6.3 Kết quả khảo sát tính phù hợp của thiết bị sắc kí khí
47
2.7. Khảo sát độ đặc hiệu của phƣơng pháp
48
2.8. Khảo sát chiết morphine, 6-MAM, methadone phụ thuộc vào thời gian bảo quản
mẫu
49
2.8.1 Chuẩn bị mẫu và tiến hành phân tích
49
2.8.2 Kết quả khảo sát chiết morphine, 6-MAM, methadone phụ thuộc vào thời gian
phân tích.
49
2.9. Sơ đồ quy trình xác định đồng thời morphine, 6-MAM, methadone
trong nƣớc tiểu bằng sắc kí khí
51
2.10. Đánh giá hiệu suất chiết morphine, 6-MAM, methadone sau khi đã
xác định đƣợc các điều kiện tối ƣu
52
2.11. Xây dựng đƣờng chuẩn, tìm giới hạn phát hiện, giới hạn định lƣợng

xác định Morphine, 6-MAM, Methadone.
54
2.11.1. Xác định Morphine
55
2.11.2. Xác định 6-MAM
56
2.11.3. Xác định Methadone
58
2.12. Phân tích mẫu thực tế
59
2.12.1 Một số thông tin về mẫu thực tế
59
2.12.2 Kết quả phân tích mẫu thực tế
60
CHƢƠNG III: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
62
3.1 Kết luận
62
3.2. Đề xuất:
63
TÀI LIỆU THAM KHẢO
64


i
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt
Chữ viết đầy đủ
6-MAM
6-monoacetyl morphine

AC
Acetyl codein
ATS
Nhóm các chất ma túy tổng hợp
CDTP
Chất dạng thuốc phiện
DCM
Dichlorometan
ECD
Detector cộng kết điện tử
EtAc
Ethyl acetate
Ete
Diethyl ether
GC
Phƣơng pháp sắc ký khí
GC-FID
Sắc ký khí với detector ion hóa ngọn lửa
GC-MS
Sắc ký khí khối phổ
HPLC
Phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao
IS
Chất nội chuẩn
LOD
Giới hạn phát hiện
LOQ
Giới hạn định lƣợng
M-3-G
Morphine -3- glucuronide

M-6-G
Morphine -3- glucuronide
Med
Methadone
Mor
Morphine
ppb
Phần tỉ
SPE
Chiết pha rắn
TCD
Detector độ dẫn
UNDCP
Chƣơng trình kiểm soát ma túy của Liên hợp quốc
UNODC
Cơ quan phòng chống ma túy và tội phạm Liên hợp quốc

ii
DANH MỤC CÁC HÌNH TRONG LUẬN VĂN


Nội dung
Trang
Hình 1
Sơ đồ chuyển hóa các chất ma túy nhóm Opiat trong cơ thể
13
Hình 2
Sơ đồ thiết bị sắc ký khí
27
Hình 3

Sắc ký đồ của hỗn hợp các chất chuẩn
39
Hình 4
Đồ thị khảo sát dung môi chiết trƣờng hợp không loại tạp
41
Hình 5
Đồ thị khảo sát dung môi chiết trƣờng hợp đã loại tạp
42
Hình 6
Sắc ký đồ của mẫu chiết bằng chloroform trong trƣờng hợp chƣa loại tạp
t
ạ
p
t
ạ
p
43
Hình 7
Sắc ký đồ của mẫu chiết bằng chloroformtrong trƣờng hợp đã loại tạp
43
Hình 8
Đồ thị sự phụ thuộc hiệu suất chiết 1 lần vào giá trị pH
45
Hình 9
Sắc ký đồ của mẫu chiết với clorofoc ở pH=9
46
Hình 10
Sắc ký đồ của mẫu nƣớc tiểu trắng
48
Hình 11

Sắc ký đồ của mẫu chiết trong ngày thứ 1
49
Hình 12
Sắc ký đồ của mẫu chiết trong ngày thứ 5
50
Hình 13
Đồ thị biểu thị khả năng chiết theo thời gian
50
Hình 14
Sơ đồ quy trình xử lý mẫu
51
Hình 15
Đồ thị đƣờng chuẩn của Morphine
56
Hình 16
Đồ thị đƣờng chuẩn của 6-MAM
57
Hình 17
Đồ thị đƣờng chuẩn của Methadone
58
Hình 18
Biên bản thu mẫu phân tích
59
Hình 19
Sắc ký đồ của mẫu thực tế
61


iii
DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN VĂN

Nội dung
Trang
Bảng 1
Các thông số cơ bản của cột nhồi và cột mao quản
31
Bảng 2
Kết quả khảo sát dung môi chiết trong trƣờng hợp không loại tạp


Methadone vào dung môi chiết trong trƣờng hợp không
l
o
ạ
i

t
ạ
p
41
Bảng 3
Kết quả khảo sát dung môi chiết trong trƣờng hợp đã loại tạp
M
e
t
h
a
d
o

n
e

v
à
o

d
u
n
g

m
ô
i

c
h
i
ế
t

t
r
o
42
Bảng 4
Kết quả khảo sát hiệu suất chiết phụ thuộc vào pH
45
Bảng 5

Kết quả khảo sát tính phù hợp của hệ thống sắc ký khí
47
Bảng 6
Kết quả khảo sát khả năng chiết của các chất theo thời gian
50
Bảng 7
Kết quả khảo sát hiệu suất chiết
53
Bảng 8
Bảng kết quả các chỉ tiêu thống kê của phƣơng pháp
53
Bảng 9
Kết quả khảo sát xây dựng đƣờng chuẩn của Morphine
55
Bảng 10
Kết quả khảo sát xây dựng đƣờng chuẩn của 6-MAM
57
Bảng 11
Kết quả khảo sát xây dựng đƣờng chuẩn của Methadone
58
Bảng 12
Một số thông tin về mẫu thực tế
60
Bảng 13
Kết quả phân tích mẫu thực tế
60


1
MỞ ĐẦU

Trong những thập niên cuối thế kỷ XX, đầu thế kỷ XXI, Việt Nam đã
đạt đƣợc những tiến bộ ấn tƣợng trong công cuộc chuyển đổi sang nền kinh tế
thị trƣờng và đang tích cực chủ động hội nhập vào nền kinh tế thế giới. Toàn
cầu hóa trong thời đại ngày nay vừa là quy luật khách quan, vừa là động lực
chính tạo ra của cải và việc làm cho ngƣời dân, góp phần tăng thu nhập cho
ngƣời lao động cũng nhƣ toàn bộ nền kinh tế của đất nƣớc. Mặt khác, toàn
cầu hoá còn đặt ra nhiều thách thức đối với tình hình kinh tế, xã hội của đất
nƣớc. Một trong những thách thức lớn, đó là làm nảy sinh nhiều vấn nạn xã
hội, nhất là tệ nạn ma tuý.Tệ nạn ma túy trở thành một vấn nạn nóng bỏng,
gây nhức nhối cho đời sống cá nhân và cộng đồng không chỉ đối với nƣớc ta
mà với cả thế giới [12].
Ma túy đã trở thành hiểm họa của quốc gia, dân tộc theo số liệu thống
kê của Uỷ ban Quốc gia phòng chống AIDS và phòng chống tệ nạn ma tuý
mại dâm: Năm 2003, trên địa bàn cả nƣớc có 154.000 ngƣời nghiện ma tuý có
hồ sơ kiểm soát, tăng 14.000 ngƣời so với năm 2002; 48/61 tỉnh, thành phố có
số ngƣời nghiện tăng. Ma tuý đã gây ra nhiều tác hại về kinh tế, xã hội, là
nguyên nhân làm gia tăng đại dịch HIV và phát sinh nhiều phạm hình sự. Với
tính chất phức tạp, đa dạng của vấn nạn ma túy, đòi hỏi từng bƣớc ngăn chặn,
phòng chống và loại trừ ma tuý ra khỏi đời sống xã hội, trong đó cần phải tập
trung giải quyết dứt điểm 3 vấn đề có tính quyết định (3 giảm), đó là: giảm
cung, giảm cầu và giảm tác hại của các chất ma tuý.[4]
Để giảm tác hại của ma tuý đối với các “con nghiện” thì việc điều trị
bằng hình thức cai nghiện đóng vai trò nòng cốt, bởi vì: Mục đích của công
tác cai nghiện là từng bƣớc giúp ngƣời nghiện giảm sự lệ thuộc vào ma túy và
dần dần từ bỏ, loại trừ ma tuý ra khỏi đời sống của họ, đƣa họ tái hoà nhập
với cộng đồng. Công tác cai nghiện là một mắt xích quan trọng, có tính quyết
định đến sự thành công hay thất bại trong công tác phòng chống ma túy.
Ở Việt Nam, Heroin là một chất ma túy phổ biến nhất, trong số những
ngƣời nghiện có khoảng 90% có liên quan đến việc sử dụng Heroin, những

ngƣời nghiện Heroin sau khi cai nghiện thì tỷ lệ tái nghiện rất cao [1].

2
Có nhiều phƣơng pháp cai nghiện khác nhau đang đƣợc áp dụng trên
thế giới và ở Việt Nam. Đối với Heroin, liệu pháp dùng chất thay thế có tác
dụng dƣợc lý tƣơng tự nhƣ các chất dạng thuốc phiện đang đƣợc áp dụng
trong đó có methadone. Đây là một chất cai nghiện đƣợc Tổ chức Y tế thế
giới đƣa vào danh mục thuốc thiết yếu do có nhiều ƣu điểm vƣợt trội so với
các thuốc khác do đƣợc hấp thu qua đƣờng uống nên có tác dụng làm giảm
nguy cơ lây nhiễm HIV và các bệnh lây qua đƣờng máu khác. Ở Việt Nam,
theo số liệu cho biết của Cục phòng chống HIV/AIDS Bộ y tế, tính đến ngày
31 tháng 05 năm 2011 cả nƣớc đã có 22 điểm thực hiện “ Điều trị thay thế
nghiện các chất dạng thuốc phiện bằng thuốc Methadone” ở tại 09 thành phố,
là Hải Phòng, Hồ Chí Minh, Hà Nội, Cần Thơ, Đà Nẵng, Hải Dƣơng, Điện
Biên, Nam Định và Thanh Hóa với 3 396 bệnh nhân (trong đó có 2 622 bệnh
nhân đang điều trị duy trì và 774 bệnh nhân đang dò liều điều trị) . Đến
nay, Methadone đã đƣợc thí điểm áp dụng cho cai nghiện ma túy ở 11 tỉnh
thành phố.
Trong quá trình sử dụng methadone, việc dò liều đóng vai trò quan
trọng tác động đến hiệu quả chƣơng trình cai nghiện. Tuy nhiên giai đoạn dò
liều ngƣời bệnh thƣờng vẫn sử dụng Heroin gây khó khăn rất lớn cho kết quả
dò liều đúng ở mỗi ngƣời bệnh. Chính vì vậy việc xét nghiệm phân tích nƣớc
tiểu bệnh nhân trong giai đoạn dò liều là bắt buộc. Để góp phần thực hiện tốt
công việc phân tích mẫu nƣớc tiểu ngƣời nghiện Heroin tham gia liệu pháp
methadone, đề tài: “Nghiên cứu xây dựng phương pháp xác định đồng thời
Morphine, 6 - MAM (6 - monoacetyl morphine), Methadone trong nước tiểu
bằng sắc ký khí” đƣợc thực hiện với các mục tiêu cụ thể:
1. Xây dựng và thẩm định đƣợc phƣơng pháp phát hiện đồng thời Morphine,
6 - monoacetyl morphine, Methadone trong mẫu nƣớc tiểu bằng sắc ký khí.
2. Ứng dụng phân tích các mẫu nƣớc tiểu bệnh nhân tham gia chƣơng trình

cai nhiện bằng liệu pháp methadone trong thực tế

3
CHƢƠNG 1: CÁC CHẤT MA TUÝ VÀ PHƢƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH

1.1 Giới thiệu chung về các chất ma tuý
1.1.1 Khái niệm
Từ xa xƣa, con ngƣời đã biết sử dụng một số loại cây cỏ để ăn, hút, uống
giúp cho tinh thần sảng khoái, chống mệt mỏi nhƣ cây thuốc phiện ở châu Á,
cây côca ở Nam Mỹ, cây cần sa, cây khat ở châu Phi,
Cùng với trình độ khoa học kỹ thuật ngày càng phát triển, ngƣời ta đã xác
định đƣợc các thành phần các hoạt chất trong các cây cỏ đó, tách chiết, phân lập
các hoạt chất đó ở dạng tinh khiết để sử dụng. Đầu thế kỷ 19, một dƣợc sỹ ngƣời
Đức là Serturne đã chiết đƣợc Morphine từ thuốc phiện và đƣợc coi nhƣ là công
trình đầu tiên trên thế giới chiết xuất đƣợc hoạt chất tinh khiết từ cây cỏ thực vật.
Từ đó đến nay, Morphine vẫn đƣợc xem là thuốc giảm đau thần diệu nhất mà
loài ngƣời biết đến. Vào năm 1855 lần đầu tiên Gedecke đã chiết xuất đƣợc
côcain từ lá cây Côca Erythroxylon, đến năm 1880 đƣợc Arnep chứng minh
côcain có tác dụng gây tê tại chỗ. Cũng vào thời gian này bác sỹ tâm thần ngƣời
Do Thái là Dicmun Frơt dùng côcain để chữa bệnh nghiện thuốc phiện và
morphine, nhƣng chỉ ít lâu sau ngƣời ta đã phát hiện ra những tai họa của nó vì
bản thân côcain cũng là chất gây nghiện mạnh.
Trong cuộc tìm kiếm các loại thuốc chữa bệnh, ngƣời ta đã dựa vào cấu
trúc hoá học của các chất có sẵn trong tự nhiên, từ đó bán tổng hợp để thu
đƣợc các chất có cấu trúc tƣơng tự, tác dụng dƣợc lý tƣơng tự. Mặt khác, khi
nghiên cứu cấu trúc của các chất có sẵn trong tự nhiên, ngƣời ta đã tổng hợp
đƣợc các chất có khung cơ bản giống các chất có sẵn trong tự nhiên, có tác
dụng tƣơng tự nhƣng khắc phục đƣợc các nhƣợc điểm của các chất có sẵn
trong tự nhiên để phục vụ y học. Kết quả đã thu đƣợc hàng loạt các hợp chất
khác nhau có tác dụng khác nhau đƣợc sử dụng vì mục đích y học. Tuy nhiên,

bên cạnh đó nó ngày càng bị lạm dụng ngoài mục đích y học. Ngƣời ta gọi đó
là các chất ma tuý đƣợc tổng hợp và bán tổng hợp.[5]
Theo công ƣớc quốc tế về các chất ma tuý năm 1961 của Liên Hợp Quốc
thì “ma tuý” nghĩa là bất kỳ chất nào trong bảng I và bảng II kèm theo công
ƣớc này dù dƣới dạng tự nhiên hay tổng hợp.

4
Tại Việt Nam, điều 2 Luật Phòng chống ma túy đƣợc Quốc hội khóa X,
kì họp thứ 8 thông qua ngày 9 tháng 12 năm 2000 quy định:
a. Chất ma túy là các chất gây nghiện, chất hƣớng thần đƣợc quy định
trong các danh mục do Chính phủ ban hành.
b. Chất gây nghiện là chất kích thích hoặc ức chế thần kinh, dễ gây tình
trạng nghiện đối với ngƣời sử dụng.
c. Chất hƣớng thần là chất kích thích, ức chế thần kinh hoặc gây ảo giác,
nếu sử dụng nhiều lần có thể gây nghiện đối với ngƣời sử dụng. [2]
Theo nghị định số 67/2001/NĐ – CP, số 133/2003/NĐ - CP, số
163/2007/NĐ - CP, số 17/2011/NĐ - CP, hiện nay các chất ma túy gồm 235
chất ma túy chia làm 3 danh mục và 42 tiền chất là các hóa chất không thể
thiếu đƣợc trong quá trình điều chế chất ma túy cần kiểm soát.[3]
1.1.2. Phân loại chất ma túy [2][5][13]
Có nhiều cách phân loại các chất ma túy:
a) Dựa theo nguồn gốc: Dựa vào nguồn gốc của chất ma tuý, ngƣời ta phân
chia ra ma tuý tự nhiên, ma tuý bán tổng hợp và ma tuý tổng hợp.
- Ma tuý tự nhiên là các chất ma tuý có nguồn gốc tự nhiên, thu đƣợc
bằng cách thu hái hoặc trồng trọt, các sản phẩm tách chiết, tinh chế từ các sản
phẩm đó. Ví dụ: Thuốc phiện và các sản phẩm của nó (Morphine, Codeine,
Narcotine…), Cần sa và các chế phẩm của nó.
- Ma tuý bán tổng hợp là các chất ma tuý đƣợc điều chế từ các chất ma
tuý tự nhiên bằng cách cho tác dụng với một số hoá chất để thu đƣợc chất ma
tuý mới. Ví dụ Heroin là chất ma tuý đƣợc bán tổng hợp từ Morphine.

- Ma tuý tổng hợp là các chất ma tuý đƣợc điều chế bằng phƣơng pháp
tổng hợp hoá học từ các hoá chất ban đầu (đƣợc gọi là tiền chất). Ví dụ
Methamphetamine có thể đƣợc tổng hợp từ Ephedrine và các hoá chất khác.
b) Phân loại theo tính chất hóa học : Dựa vào tính chất hoá học để phân loại
các chất ma túy nhƣ nhóm Ankaloit (Morphine, Codeine, Cocain, Heroin…),
nhóm amin thơm (Amphetamine, Methaphetamine…) Tuy nhiên cách phân
loại này phức tạp, ít có giá trị

5
c) Phân loại theo trạng thái vật lý : Dựa theo trạng thái vật lý là rắn, lỏng…
cách phân loại này cũng ít có giá trị.
d) Phân loại theo tác dụng tâm, sinh lý : Dựa vào tác dụng tâm, sinh lý của
các chất ma tuý, đây là cách phân loại đƣợc dùng phổ biến nhất trên thế giới
và đƣợc chia ra nhƣ sau:
- Các chất ức chế thần kinh trung ƣơng, có tác dụng giảm đau, gây
buồn ngủ gồm thuốc phiện, các chất Opiat và các chất tác dụng kiểu
Morphine.
- Các chất kích thích thần kinh trung ƣơng nhƣ Amphetamine,
Methamphetamine, các dẫn chất mạch vòng của Amphetamine, Cocain,
- Các chất gây ảo giác nhƣ Cần sa, nấm Peyote, Mescalin…
- Các chất an thần, gây ngủ nhƣ các chất nhóm Benzodiazepine
(Diazepam…), nhóm Barbiturat (Phenolbarbital….).
- Côca và các sản phẩm của côca (Côcain, Ecgonin, ).
- Một số dung môi bay hơi nhƣ ete, etyl axetat… cũng có thể đƣợc sử
dụng để tạo ra các thay đổi về tâm thần
1.2. Thuốc phiện, morphine, heroin, 6-monoacetylmorphine và tác dụng
của các chất Opiat đối với cơ thể
1.2.1.Thuốc phiện
Thuốc phiện là sản phẩm tự nhiên thu đƣợc từ nhựa quả cây thuốc
phiện (cây anh túc). Cây thuốc phiện mọc ở vùng Địa Trung Hải từ khoảng

6000 năm trƣớc công nguyên và sau đó dần dần đƣợc trồng ở một số nƣớc
trên thế giới. Hiện nay nguồn cung cấp chính thuốc phiện là Châu Á với hai
địa danh nối tiếng là “Tam giác vàng” và “Lƣỡi liềm vàng”[5].
Ở Việt Nam, thuốc phiện là một chất ma tuý đƣợc dùng khá phổ biến,
trƣớc đây cây thuốc phiện đƣợc trồng ở các tỉnh miền núi phía Bắc giáp biên
giới với Lào và Trung Quốc. Đến nay, do Nhà nƣớc ta đã sử dụng các biện
pháp vận động đồng bào xoá bỏ cây thuốc phiện, kết hợp lồng ghép các
chƣơng chình phát triển kinh tế - xã hội thì diện tích trồng cây thuốc phiện đã
cơ bản đƣợc xoá bỏ.

6
Trong thuốc phiện có khoảng 40 ankaloid khác nhau (ankaloid là chất
hữu cơ chứa Nitơ có nguồn gốc từ thực vật) chia thành 2 nhóm chính theo
cấu trúc hoá học là cấu trúc nhân piperidin- phenanthren (Morphine, Codeine,
Thebaine, ) và cấu trúc nhân benzylisoquinolin (Narcotine, Papaverine ).
Morphine là ancaloid chính quyết định giá trị của thuốc phiện (hàm lƣợng: 4-
21%), hàm lƣợng một số ancaloit khác nhƣ: Narcotine 2-8%, Codeine 0,7-
3%, Thebaine 0,2-1%, Papaverine 0,5-1,3%[10]
Ngoài ra trong thuốc phiện còn chứa lƣợng đáng kể axit meconic, hàm
lƣợng đôi khi đạt tới 15%. Ngƣời ta chia thuốc phiện ra các dạng:
+ Thuốc phiện sống: là thuốc phiện chƣa đƣợc chế biến (còn chứa các
mảnh biểu bì vỏ, quả, lá, có hàm lƣợng nƣớc cao). Có màu nâu hoặc đen, mùi ngái.
+ Thuốc phiện chín: là thuốc phiện đã đƣợc chế biến bằng cách hoà
thuốc phiện sống vào nƣớc, lọc, cho bay hơi thu đƣợc sản phẩm màu nâu đen,
mềm và dẻo. Loại này thƣờng dùng để hút.
+ Sái thuốc phiện: là phần còn lại của thuốc phiện sau khi đã hút, sái
thƣờng giòn, cứng, có dạng bột nhƣ than. Do đốt cháy và bay hơi không hoàn
toàn nên sái thuốc phiện vẫn còn có một lƣợng đáng kể morphine và một số
ancaloit khác. Hàm lƣợng morphine đôi khi đạt tới 3%.
+ Thuốc phiện dƣợc dụng: là thuốc phiện đƣợc chế biến theo quy trình

và điều chỉnh đảm bảo hàm lƣợng morphine từ 9,5-10,5% để làm nguyên liệu
bào chế các loại thuốc trong y học[5].
Hiện nay, số ngƣời nghiện và sử dụng thuốc phiện giảm vì hiệu lực tác
dụng của nó thấp, cộng với những hình thức sử dụng lỉnh kỉnh đã làm cho
ngƣời nghiện chuyển sang các chất ma tuý khác mạnh hơn, tiện dùng hơn.
Tuy nhiên, đến nay sản lƣợng thuốc phiện trên thế giới vẫn ở mức cao vì nó là
nguyên liệu để chiết tách morphine từ đó điều chế bán tổng hợp thành Heroin
là những chất có hoạt tính giảm đau gây ngủ mạnh hơn nhiều. Ngƣời ta dùng
thuật ngữ “Opiat” để chỉ những chất có trong thuốc phiện , bao gồm
Morphine, Codeine, và hàng loạt các chất bán tổng hợp từ Morphine,
Codeine, Thebaine nhƣ Heroin,… Các chất nhóm Opiat có tác dụng giảm
đau, gây ngủ thƣờng có cấu tạo khung phenanthren.


7
1.2.2. Morphine
Tên biệt dƣợc: duromorph; nepenthe
Công thức phân tử: C
17
H
19
NO
3
.H
2
O = 303,4
Công thức cấu tạo:
O
N
HO

CH
3
HO

Trọng lƣợng phân tử: 285,3
Nhiệt độ nóng chảy: 243-244
o
C
Kết tinh hình trụ, vị rất đắng, ít tan trong nƣớc, tan trong cồn, benzen, acetic acid.
Morphine là một ancaloid chủ yếu của thuốc phiện. Bột kết tinh màu trắng
hoặc không màu, tinh thể hình kim, vị đắng, nhiệt độ nóng chảy 254
O
C-256
O
C.
Độ tan: 1/5000 phần nƣớc; 1/250 phần ethanol; 1/1500 phần chloroform;
1/125 phần glycerol, tan trong ete ở thể vô định hình, không tan ở thể kết tinh.
Morphine là hoạt chất chính của nhựa thuốc phiện, trong điều kiện bình
thƣờng, morphine ở dạng tinh thể hình kim, bột kết tinh màu trắng hoặc
không màu, có vị đắng. Morphine trên thị trƣờng bất hợp pháp có thể có chất
lƣợng rất khác nhau tuỳ theo quy trình tinh chế, vì vậy mà nó cũng có màu
sắc khác nhau từ trắng, trắng ngà, vàng, sẫm….[10]
Trong y học, morphine đƣợc dùng làm thuốc giảm đau và đƣợc coi là một
trong những thuốc giảm đau thần diệu nhất mà con ngƣời đã từng biết đến.
Nhƣng vì có tác dụng gây nghiện, nó đƣợc xếp vào Bảng II Công ƣớc 1961 và
chịu sự quản lý chặt chẽ trong y tế.
Morphine thƣờng đƣợc dùng dƣới dạng tiêm chích, khi vào cơ thể con
ngƣời nó gây nên trạng thái sinh lý nhƣ giãn hệ thần kinh, làm cho con ngƣời
cảm giác thoải mái, dễ chịu, phấn chấn, không có cảm giác đói, dễ tiếp xúc và
làm quen trong mọi hoàn cảnh, tự tin và đam mê tình dục.

8
Morphine đƣợc tách ra từ thuốc phiện có màu vàng sáng, ở dạng bột, tinh thể,
hoặc có dạng cục, không mùi, có vị đắng. Chế phẩm Morphine thƣờng dùng trong
y học ở Việt Nam là ống tiêm chứa Morphine chlohydrate 10mg/ml, ngoài ra còn
có Morphine tactrate 30mg/1.5ml trong tuýp nhôm có sẵn kim tiêm [10].
1.2.3. Heroin
Heroin còn đƣợc gọi là Diacetatemorphine, Diacetylmorphine hoặc Diamorphine:
Công thức phân tử : C
21
H
23
NO
5

Công thức cấu tạo:


Trọng lƣợng phân tử: 369,5
Nhiệt độ nóng chảy: 170-173
o
C
Bình thƣờng Heroin tồn tại ở dạng bột màu trắng. Hoà tan trong nƣớc theo tỷ
lệ: 1/700; trong cồn Etylic 1/30, trong chloroform 1/2 ; trong ether 1/100. [28]
Heroin là chất ma túy đƣợc bán tổng hợp từ Morphine vào năm 1874
bởi CR Alder Wright bằng cách gắn thêm hai nhóm acetyl vào phân tử
Morphine. Heroin là một trong những chất ma tuý nguy hiểm và phổ biến
nhất trên thế giới. Heroin gây nghiện mạnh, độc và nguy hiểm hơn morphine,
độc tính của nó gấp 10-12 lần so với morphine. Khi dùng Heroin chỉ cần từ 3-
4mg đã tạo ra trạng thái kích thích hơn ru ngủ. Từ những năm đầu thế kỉ 20,

tệ nạn nghiện Heroin đã phổ biến ở Mỹ, Pháp và lan khắp châu Âu, những
năm cuối thế kỉ 20 thì Heroin bắt đầu đƣợc phổ biến ở châu Á [5].
Heroin đƣợc coi là một loại ma tuý “nóng” , vì sự phụ thuộc của cơ thể
vào nó rất mạnh, khi vào cơ thể con ngƣời có cảm giác dũng cảm hơn, hoạt
động tích cực hơn, không cảm giác xấu hổ, nhiều tƣởng tƣợng, mơ mộng và
quyến rũ hơn nhiều so với thuốc phiện và morphine. Ngƣời nghiện bị suy sụp
rất nhanh cả về thể chất lẫn tinh thần. Nếu dùng quá liều có thể dẫn tới tử

9
vong. Ở Việt Nam, trƣớc năm 1993 hầu nhƣ không có ngƣời nghiện Heroin,
vào năm 1995 Heroin đã phổ biến ở các tỉnh, thành phố nhƣ Hà Nội, Hải
Phòng, thành phố HCM, Quảng Ninh, Nghệ An, Nam Định, Thái Nguyên
Đến nay,thì hầu hết các tỉnh thành đều có ngƣời nghiện Heroin[4].
1.2.4. Chất chuyển hóa 6-monoacetylmorphine (viết tắt: 6-MAM)
- Công thức phân tử : C
19
H
21
NO
4

- Phân tử lƣợng: 327, 374 g/mol
- Công thức cấu tạo:
O
N
CH
3
HO
O
CH

3
C

O

3-hydroxy-6-acetyl-(5α,6α)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorphinnan
- Tính chất: 6-MAM tồn tại ở hai dạng: dạng bazơ và dạng muối ngậm 1 phân
tử hydroclorid hoặc hydrat ngậm 3 phân tử nƣớc.
+ Dạng bazơ có nhiệt độ sôi 190
0
C(DSC), tan rất ít trong nƣớc, tan tốt trong
methanol, ethanol. Chloroform
+ Dạng muối có nhiệt độ sôi 313
0
C(DSC), tan trong nƣớc và các dung môi
hữu cơ methanol, ethanol, chloroform [23].
6-MAM không phải là chất ma túy nhƣng nó là sản phẩm phân hủy của
Heroin trong tự nhiên và cũng là sản phẩm chuyển hóa trung gian của Heroin
trong cơ thể ngƣời sử dụng [21].
1.2.5. Tác dụng của các chất Opiat đối với cơ thể
Độc tính của các chất nhóm Opiat
Ở liều cao, các chất ma tuý nhóm Opiat thƣờng gây ra các triệu chứng
ngộ độc dẫn đến chết. Biểu hiện của các trạng thái ngộ độc là hôn mê trầm
trọng, nhịp thở giảm, cơ thể xanh tím, huyết áp giảm, đồng tử co, nhiệt độ cơ
thể hạ, lƣỡi co lại. Nguyên nhân dẫn đến tử vong thƣờng do ngạt thở, một số

10
trƣờng hợp do các biến chứng ở phổi hoặc sốc do co giật. Morphine có thể
gây độc đối với ngƣời bình thƣờng ở liều 30 mg, gây chết ở liều 120 mg khi
dùng qua đƣờng uống. Ngƣời nghiện có thể chịu đựng đƣợc liều cao gấp 10

lần. Việc điều trị ngộ độc Opiat trƣớc hết cần phải làm thông thoáng cho
bệnh nhân dễ thở hoặc trợ hô hấp, sau đó sử dụng chất đối kháng Opiat,
thƣờng truyền tĩnh mạch chậm Naloxone. Trong quá trình điều trị cần theo
dõi chặt chẽ chức năng hô hấp và các biểu hiện tăng hoạt động thần kinh giao
cảm có thể gây ra loạn nhịp tim, phù phổi [1].
Tác dụng đối với cơ thể, cơ chế tác dụng của Morphine cũng như các
chất ma tuý nhóm Opiat
Tác dụng chính của các chất ma tuý nhóm Opiat là tác dụng ức chế thần
kinh trung ƣơng, giảm đau, gây ngủ, ngoài ra còn có các tác dụng khác nhƣ
thay đổi tinh thần, gây hƣng phấn, ức chế hô hấp, giảm nhu động dạ dày,
ruột, buồn nôn,… Các tác dụng này gọi là tác dụng kiểu Morphine, thông qua
cơ chế tác dụng trên các thụ thể  ( receptor) có trong các tế bào thần kinh
trung ƣơng. Các chất có nhóm thế khác nhau gắn vào khung phenanthren sẽ
có hoạt tính sinh học khác nhau do sự khác nhau về ái lực với các thụ thể, độ
hoà tan trong mỡ, mức độ bền vững với các phản ứng chuyển hoá [10].
Tác dụng giảm đau, gây ngủ: Các chất nhóm Opiat có tác dụng giảm đau, gây
ngủ thƣờng đƣợc quyết định bởi cấu trúc nhân thơm, nhân piperidin và nhân
thơm nối với chức amin bậc 3 bởi chuỗi ba Cacbon. Cơ chế tác dụng giảm
đau là thông qua các thụ thể Opioid để ức chế sự giải phóng các trung gian
dẫn chuyển thần kinh, từ đó làm tăng ngƣỡng gây đau và làm giảm đáp ứng
với tác nhân gây đau. Liều giảm đau có tác dụng tốt nhất là 10mg/70kg,nếu
tăng liều thì tác dụng giảm đau cũng không tăng. Tác dụng giảm đau đƣợc
tăng cƣờng bởi thuốc an thần. Còn tác dụng an thần gây ngủ ở Morphine chỉ
rõ rệt khi liều dùng thấp hơn liều giảm đau.
Các tác dụng khác trên hệ thần kinh trung ƣơng: Các chất ma tuý nhóm
Opiat tạo ra cảm giác sảng khoái, lâng lâng, an thần và một số các thay đổi
khác về tinh thần nhƣ dễ chịu, mất cảm giác đói, hết buồn rầu sợ hãi. Các tác
dụng này đƣợc xem là do kết quả của sự hoạt hoá các tế bào dopaminergic và
đây chính là nguyên nhân dẫn đến sự lạm dụng và gây nghiện. Cơ chế gây
nghiện đƣợc giải thích nhƣ sau: Bình thƣờng trong cơ thể có một lƣợng nhỏ

11
Morphine nội sinh (endorphine) là các enkephalin. Chất này khi kết hợp với
receptor morphinic có tác dụng ức chế giải phóng một số chất trung gian hóa
học làm ức chế men adenyl cyclase làm giảm tổng hợp AMP vòng trong tế
bào, ngay sau khi enkephalin kết hợp với receptor thì bị phân hủy nhanh
chóng nên không gây quen thuốc. Khi dùng các morphine ngoại sinh thƣờng
xuyên, morphine tranh chấp với enkephalin để kết hợp với receptor morphinic
nhƣ một chất chủ vận nhƣng không bị phá hủy nhanh nhƣ enkephalin. Những
tác động thƣờng xuyên và đều đều của morphine lên receptor làm receptor
giảm dần đáp ứng, lúc đó cần tăng liều thuốc để tạo nên đáp ứng mạnh nhƣ
cũ, đó là hiện tƣợng quen thuốc. Kết quả là men adrenyl cyclase bị ức chế
trầm trọng làm lƣợng AMP vòng giảm nhiều. Khi đó cơ thể phản ứng lại bằng
cách tăng sản xuất men adenyl cyclase, đến mức độ nào đó cân bằng với
lƣợng morphine đƣa vào thì gây ra trạng thái nghiện. Khi ngừng đƣa thuốc
đột ngột, morphine biến khỏi cơ thể, nhƣng receptor vẫn giữ thói quen đáp
ứng với nồng độ thuốc cao, lúc này các enkephalin nội sinh thay thế không
thoả mãn đƣợc nhu cầu của receptor, hậu quả là không còn ức chế đƣợc sự bài
tiết những chất trung gian hóa học nhƣ trên nữa nên xuất hiện tình trạng kích
thích bất thƣờng bắt gặp ở ngƣời cai nghiện [10].
Ngoài ra, các chất nhóm Opiat còn có tác động lên trung tâm điều nhiệt
ở vùng dƣới đồi làm hạ thân nhiệt, ức chế quá trình giải phóng một số hóc
môn nội tiết. Ngoài tác dụng trên hệ thần kinh trung ƣơng, các chất ma tuý
nhóm Opiat còn có một số tác dụng khác nhƣ làm co đồng tử, ức chế hô hấp.
Tác dụng đối với hô hấp là rất rõ rệt. Ở liều thấp sẽ kích thích hô hấp, ở
liều cao hơn sẽ gây ức chế. Gây ức chế hô hấp, làm ngƣng hô hấp là nguyên
nhân chính dẫn đến tử vong trong các vụ ngộ độc Opiat. Mức độ ức chế hô
hấp tăng khi dùng kết hợp giữa các chất ma tuý nhóm Opiat với các chất gây
mê, an thần, rƣợu, thuốc hạ nhiệt, gây ngủ, … Tác dụng làm dịu ho do ức chế
trung tâm ho ở hành tuỷ, tác dụng hạ huyết áp do tăng cƣờng giải phóng

Histamin, tác dụng làm buồn nôn và gây nôn do tác động đối với hành tuỷ.
Với những tác dụng nêu trên, ngoài các tác hại do bị lạm dụng thì các
chất nhóm Opiat có tác dụng to lớn trong điều trị y học mà cho tới nay việc
thay thế chúng vẫn còn nhiều khó khăn.


12
Cách dùng, mức độ hấp thu
Nói chung, do mức độ hấp thu cao nên các chất ma tuý nhóm Opiat có
thể đƣa vào cơ thể bằng nhiều cách khác nhau nhƣ hút, hít, ngửi, nhai, uống,
ngậm dƣới lƣỡi, tiêm dƣới da,… tuỳ thuộc dạng sẵn có. Tuy nhiên, khi dùng
đƣờng uống, các chất này chuyển hoá đáng kể bởi chu trình gan-mật.
Morphine hấp thu nhanh sau khi tiêm dƣới da hoặc tiêm bắp và có thể thâm
nhập tốt vào tuỷ sống sau khi tiêm ngoài màng cứng hoặc trong màng cứng
(trong ống sống). Thông thƣờng, để có đƣợc tác dụng nhanh chóng, ngƣời
nghiện dùng bằng cách hút, hít hoặc hoà vào nƣớc để tiêm (tĩnh mạch)[9].
Phân bố trong cơ thể
Ở liều thông thƣờng, trong huyết tƣơng khoảng 1/3 lƣợng Morphine
trong máu tồn tại dƣới dạng kết hợp với protein. Morphine không tồn tại lâu
trong các mô cơ thể (trong 24h), hàm lƣợng Morphine trong các mô rất thấp.
Mặc dù vị trí tác dụng của Morphine là ở hệ thần kinh trung ƣơng nhƣng chỉ
có một lƣợng nhỏ đi qua đƣợc hàng rào máu-não để gây ra tác dụng vì
Morphine ít tan trong mỡ hơn các chất Opiat khác. Các chất có độ hoà tan
trong mỡ cao hơn nhƣ Codeine, Heroin, Methadone và khả năng đi qua hàng
rào máu-não nhiều hơn [10].
Chuyển hoá và thải trừ trong cơ thể
Quá trình chuyển hoá của các chất ma tuý nhóm Opiat bao gồm rất
nhiều phản ứng, trong đó phổ biến nhất là các phản ứng thuỷ phân đƣợc nối
tiếp bởi các phản ứng liên hợp với axit glucuronide, đồng thời có cả các phản
ứng loại nhóm alkyl gắn vào nitơ (N-dealkylation).

Khi ngƣời nghiện sử dụng Heroin, trong cơ thể Heroin nhanh chóng bị
thuỷ phân tách loại acetyl tạo ra 6-MAM, chất này tiếp tục bị tách loại acetyl
nhƣng với tốc độ chậm hơn để tạo thành Morphine.
Phần lớn lƣợng Morphine đƣợc chuyển hoá (chủ yếu qua gan) và đào
thải ra ngoài cơ thể (khoảng 87% trong vòng 72 giờ) qua đƣờng nƣớc tiểu,
dƣới dạng liên hợp với axit glucuronide ở vị trí gắn OH (3 và 6) tạo thành cả
hai dạng sản phẩm có hoạt tính (Morphine-6-glucuronide, M-6-G, giảm đau
mạnh hơn Morphine) và dạng không có hoạt tính (Morphine-3-glucuronide,
M-3-G). Một phần Morphine bị chuyển hoá bằng cách tách loại metyl tạo ra
normorphine. Codeine cũng đƣợc tìm thấy trong nƣớc tiểu ngƣời sử dụng

13
Heroin, tuy nhiên đây là sản phẩm thuỷ phân tách loại acetyl của tạp chất
acetylcodeine có trong Heroin[16].

Hình 1: Sơ đồ chuyển hoá của các chất ma tuý nhóm Opiat trong cơ thể [10]

Các chất chuyển hóa chính của diacetylmorphine là 6-MAM,
morphine, M-3-G và M-6-G, có thể xác định trong huyết tƣơng, máu và nƣớc
tiểu để theo dõi tình trạng lạm dụng, khẳng định nguyên nhân ngộ độc hoặc
hỗ trợ trong việc điều tra nguyên nhân chết của tử thi.
Các sản phẩm chuyển hoá bị lọc qua cầu thận, 20-40 giờ sau khi tiêm
tĩnh mạch Heroin, lƣợng M-3-G trong nƣớc tiểu là 38,2 %, Morphine tự do là
4,2%, 6-MAM là 1,3% và Heroin tự do là 1,3%. Khoảng 90% sản phẩm
chuyển hoá, trong đó chủ yếu là M-3-G bài tiết qua đƣờng nƣớc tiểu trong 24
giờ đầu. Lƣợng Morphine toàn phần (gồm cả dạng tự do và dạng liên hợp với
glucuronide acid) trong nƣớc tiểu ngƣời sử dụng Heroin ở liều điều trị có thể
đạt tới 10 g/ml, ở ngƣời chết do sử dụng Heroin quá liều có thể lên tới 86
g/ml. Tuy nhiên, do quá trình chuyển hoá bởi chu trình gan-mật nên một
lƣợng nhỏ Morphine có thể tồn tại trong phân và trong nƣớc tiểu tới vài ngày.

14
Nồng độ 6-MAM trong nƣớc tiểu rất thấp so với Morphine vì vậy rất
khó để phát hiện, có nhiều tài liệu khác nhau về sự ổn định của 6-MAM trong
nƣớc tiểu: Poochikian và Cradock thấy rằng hơn 50% 6-MAM bị mất đi sau 9
ngày giữ trong môi trƣờng pH 8.6 ở nhiệt độ phòng. Paul và các cộng sự cho
hay 44% 6-MAM bị mất sau 2 tuần trong nƣớc tiểu (pH=6.8), trong khi
Barrett và các cộng sự phát hiện 6-MAM không bị thủy phân ở pH 4,0-7,4
trong cùng điều kiện. Fuller và Anderson nhận thấy rằng cần 12 tuần để thủy
phân hoàn toàn 6-MAM trong nƣớc tiểu thành Morphine trong điều kiện pH
8,0 tại nhiệt độ phòng. Tỷ lệ thủy phân của 6-MAM biến thiên trong khoảng
rộng là do sự khác biệt về lực ion của mỗi hệ đệm sử dụng trong mỗi nghiên
cứu khác nhau[18].
Xung quanh việc 6-MAM có phải là dấu hiệu đặc biệt trong phân tích,
phát hiện đối tƣợng sử dụng heroin cũng có nhiều nghiên cứu.
Năm 1989, B.D. Paul và các cộng sự đã tiến hành định lƣợng 6-MAM trong
nƣớc tiểu bằng phƣơng pháp GC-MS[10]. Năm 1992, P.P. Rop và các cộng sự
phân tích 6-MAM trong huyết tƣơng, máu, nƣớc tiểu bằng phƣơng pháp HPLC
[17][16].
Năm 1997, Carol L.O
’
Neal và Alphonse Poklis nghiên cứu về việc bổ
sung acetylcodein (AC) nhƣ một dấu hiệu phát hiện ngƣời sử dụng heroin.
AC là một tạp đƣợc tìm thấy trong heroin, có lƣợng thay đổi phụ thuộc vào
nguồn gốc heroin, độ ổn định trong nƣớc tiểu cao hơn so với 6-MAM. Trong
nghiên cứu này độ nhạy của AC với GC-MS cũng rất tốt. Giới hạn phát hiện
(LOD) của AC là 0.5μg/L, giới hạn định lƣợng (LOQ) là 1.0 μg/L. Trong khi
đó LOD và LOQ của 6-MAM là 2.0 μg/L. Tuy nhiên hai tác giả cũng kết luận
rằng AC đƣợc tìm thấy ở ít mẫu và nồng độ ít hơn 6-MAM[20]. Vì vậy,
nghiên cứu năm 1998 của hai tác giả chỉ ra AC không phải là dấu hiệu đáng

tin cậy để kết luận đối tƣợng sử dụng heroin.
Năm 2006, hai tác giả SuePaterson và Rosa Cordero có nghiên cứu so
sánh giữa chất chuyển hóa của tạp chất heroin và 6-MAM trong việc sử dụng
làm dấu hiệu phát hiện đối tƣợng sử dụng heroin[19]. Nghiên cứu này chỉ ra
phân tích chất chuyển hóa của papaverine nhạy cảm hơn 6-MAM rất nhiều
lần. Nhƣng cũng bởi papaverine là một tạp chất của heroin, thay đổi lƣợng

15
theo nguồn gốc, cách sản xuất heroin nên sự vắng mặt của chất chuyển hóa
papaverine trong mẫu không đủ để kết luận đối tƣợng không sử dụng heroin.
Nhƣ vậy, khi sử dụng Heroin, Morphine và các chất nhóm Opiat khác,
trong nƣớc tiểu có Morphine và các dạng liên hợp với axit glucuronide.
Nhƣng nhƣ đã nói ở trên một số chất nhóm Opiat nhƣ thuốc phiện, codeine,
heroin, các loại thuốc nhƣ “terpin-codein” , sản phẩm chuyển hóa của nó
đƣợc tìm thấy là morphine. Vậy Morphine không phải là điều kiện cần và đủ
để kết luận đối tƣợng đã sử dụng heroin. Do đó phải nghiên cứu sản phẩm
chuyển hóa của nó là 6-MAM [15].
1.3. Cấu tạo, tính chất của Methadone
Công thức phân tử: C
21
H
27
NO
Trọng lƣợng phân tử: 309,455g/mol
Công thức cấu tạo:

Tên khoa học là 6-(Dimetyhyl lamino)-4,4diphenylheptan-3-one
- Tác dụng của methadone đối với cơ thể [25]
Các chất dạng thuốc phiện (CDTP) nhƣ thuốc phiện, morphine, heroin
là những chất gây nghiện mạnh (gây khoái cảm mạnh); thời gian tác dụng

nhanh nên ngƣời bệnh nhanh chóng xuất hiện triệu chứng nhiễm độc hệ thần
kinh trung ƣơng; thời gian bán hủy ngắn do đó phải sử dụng nhiều lần trong
ngày và nếu không sử dụng lại sẽ bị hội chứng cai. Vì vậy, ngƣời nghiện
CDTP (đặc biệt là heroin) luôn dao động giữa tình trạng nhiễm độc hệ thần
kinh trung ƣơng và tình trạng thiếu thuốc (hội chứng cai) nhiều lần trong
ngày, là nguồn gốc dẫn họ đến những hành vi nguy hại cho bản thân và những
ngƣời khác [1].

16
Methadone là một CDTP tổng hợp, có tác dụng dƣợc lý tƣơng tự nhƣ
các CDTP khác (đồng vận) nhƣng không gây nhiễm độc hệ thần kinh trung
ƣơng và không gây khoái cảm ở liều điều trị, có thời gian bán hủy dài (trung
bình là 24 giờ) nên chỉ cần sử dụng 1 lần trong 1 ngày là đủ để không xuất
hện hội chứng cai. Methadone có độ dung nạp ổn định nên ít phải tăng liều
khi điều trị lâu dài.
Methadone tác động chủ yếu trên các thụ thể muy(μ) ở não. Methadone
có tác dụng tƣơng tự Morphine nhƣng nhanh hơn và kéo dài hơn. Không
giống nhƣ heroin, methadone không đem lại cảm giác “phê” cho ngƣời sử
dụng. Tuy vậy những tác dụng của methadone trong cơ thể cũng giống heroin
rất nhiều. Các tác dụng chính là giảm đau, giảm ho, yên dịu, giảm hô hấp, gây
nghiện nhƣng khoái cảm yếu.
Phản ứng phụ thông thường của methadone:
Không phải ai cũng bị phản ứng phụ với methadone, nhƣng thƣờng thì
bị một hoặc vài phản ứng sau đây:
+ Ra mồ hôi: Mồ hôi ra nhiều đặc biệt vào ban đêm là bình thƣờng.
Hãy uống thêm nƣớc để tránh mất nƣớc.
+ Táo bón: Ăn thêm thực phẩm có chất sợi, trái cây, rau, cơm tẻ và
những thực phẩm có chất cám; uống thêm nhiều nƣớc sẽ giúp tránh táo bón.
+ Giảm bớt ham muốn tình dục: Đây là một phản ứng phụ của tất cả
những loại thuốc có á phiện gồm cả methadone và heroin, nhƣng rồi sẽ ổn

định. Nên hỏi ý kiến bác sỹ, giảm liều methadone xuống có thể sẽ khá hơn.
+ Đau các bắp thịt và khớp xƣơng: Một số ngƣời bị những phản ứng
này, mặc dù uống đúng liều lƣợng methadone. Có ngƣời nhận thấy cơn đau
nhƣ bị phong thấp.
+ Sâu răng: Đây có thể là một vấn đề vì methadone làm giảm việc tiết
ra nƣớc miếng. Nƣớc miếng có chứa những chất sát trùng để giữ răng và lợi
lành mạnh. Răng hƣ cũng có thể do ăn uống thất thƣờng và thiếu dinh dƣỡng,
thiếu sự chăm sóc vệ sinh răng. Điều quan trọng là cần đánh răng thƣờng
xuyên và khám răng định kỳ [25].

17
+ Kinh nguyệt bất thƣờng: Khi sử dụng bạch phiến nhiều phụ nữ thấy
kinh nguyệt thất thƣờng. Nhƣng sau một thời gian điều trị bằng methadone,
một số thấy kinh nguyệt trở lại bình thƣờng.
Từ những điều trình bày trên đây ta thấy điều trị thay thế nghiện các
CDTP bằng thuốc methadone là một điều trị lâu dài, có kiểm soát, giá thành
rẻ đƣợc điều trị theo đƣờng uống nên giúp dự phòng các bệnh lây truyền qua
đƣờng máu nhƣ HIV, viêm gan B, C đồng thời giúp ngƣời bệnh phục hồi
chức năng tâm lý, xã hội, lao động và tái hòa nhập cộng đồng. Vì vậy việc
theo dõi ngƣời tham gia cai nghiện có thực hiện đúng phác đồ điều trị hay
không là một nhiệm vụ quan trọng. Điều này có thể đƣợc khẳng định bằng
việc xác định định tính và định lƣợng hàm lƣợng methadone đƣợc thải trừ
qua nƣớc tiểu.
Cách dùng và mức độ hấp thu
Methadone cho hiệu quả gần nhƣ nhau khi dùng bằng cách uống hoặc
bằng cách tiêm. Trong thực tế, tiêm methadone không dẫn đến một "cao
điểm" với một số opiat mạnh khác nhƣ morphine, bởi vì nó tích tụ cao khác
thƣờng làm cho methadone khuếch tán vào các mô khác trong cơ thể, đặc
biệt là mô mỡ, nồng độ đạt cao nhất trong máu đạt đƣợc gần nhƣ cùng lúc,
cho dù loại thuốc này đƣợc dùng bằng tiêm hoặc uống. Mặt khác, tiêm thuốc

Methadone có thể gây ra các tĩnh mạch bị vỡ, vết bầm, sƣng, và có thể có các
tác động có hại khác, do đó không nên tiêm thuốc Methadone.
Methadone đƣợc hấp thu hoàn toàn và nhanh chóng qua đƣờng uống
(khoảng 90% Methadone gắn với protein trong huyết tƣơng). Thời gian tác
dụng khoảng 30 phút sau khi uống và đạt nồng độ tối đa trong máu sau
khoảng 3-4 giờ. Thời gian đạt nồng độ ổn định trong máu khoảng 3-5 ngày
sau mỗi lần thay đổi liều điều trị [9].
Phân bố trong cơ thể
Trong cấu trúc của Methadone có nhóm xeton và amin nên methadone
có liên kết đồng hóa trị với protein não, liên kết với albumine, protein huyết
tƣơng khác và các mô (đặc biệt là phổi, gan, thận). Do vậy, methadone có
hiệu quả tích lũy, tốc độ thải trừ chậm (tỷ lệ gắn kết protein huyết tƣơng từ
60-90%), thời gian bán thải trung bình là 24 giờ.


18
Chuyển hóa và thải trừ trong cơ thể
Chuyển hóa Methadone chủ yếu qua gan với phản ứng khử N-methyl
thông qua men cytochrome P450, lƣợng chuyển hóa của methadone rất nhỏ
mà chủ yếu tồn tại ở dạng tự do.
Methadone thải trừ chủ yếu qua nƣớc tiểu, ngoài ra còn qua phân, mồ
hôi và nƣớc bọt. Sự trao đổi chất của Methadone rất chậm và khả năng hòa
tan chất béo rất cao, làm cho methadone tồn tại lâu hơn so với các loại thuốc
dạng morphine khác.
Sử dụng methadone là “thuốc điều trị duy trì”-cai nghiện heroin
Heroin là loại ma túy “mạnh”, gây nghiện rất nhanh, chỉ dùng thử một
vài lần là có thể bị nghiện và khi đã nghiện nếu ngƣng sử dụng sẽ bị “hội
chứng cai thuốc” rất nặng nề và cơn vật vã trầm trọng hơn so với một số ma
túy khác. Vì vậy, trong phƣơng cách cai nghiện ngƣời ta phải dùng “thuốc
điều trị duy trì”(maintenance drug). Thuốc này cũng bắt nguồn từ ma túy

đƣợc tổng hợp theo phƣơng pháp hóa học làm thay đổi cấu trúc hóa học của
morphine để tạo tác dụng tƣơng tự hoặc đối kháng với ma túy. Dùng thuốc
này lâu dài cũng bị nghiện nhƣng khi ngƣng thuốc, ngƣời nghiện ít bị hội
chứng cai thuốc vật vã dữ dội hơn.
Methadone có tác dụng an thần, giảm ho, giảm đau mạnh đƣợc Bộ y tế
chọn làm chất cai nghiện Heroin thử nghiệm từ năm 2008 nhờ các ƣu điểm:
Hấp thu qua đƣờng uống nên giảm nguy cơ lây nhiễm HIV và các bệnh lây
qua đƣờng máu khác (chủ yếu là do đối tƣợng sử dụng chung kim tiêm); ít
gây nghiện hơn Heroin và không đòi hỏi phải tăng liều, chỉ phải dùng
1lần/ngày. Liệu pháp Methadone đã đƣợc áp dụng trên thế giới từ năm 1941
và chứng tỏ hiệu quả tốt. Khi ngƣời nghiện ngƣng dùng heroin sẽ bị vật vã dữ
dội vì thời gian tác dụng của heroin ngắn, tình trạng thiếu thuốc sẽ đến rất
sớm. Methadone là một loại ma túy nhẹ, thời gian tác dụng dài. Đặc biệt, khi
vào máu, phần lớn methadone liên kết với protein trong huyết tƣơng sẽ giải
phóng dần dần để cho tác dụng kéo dài. Cho nên khi ngƣng dùng methadone,
sự thiếu thuốc không đột ngột, cơ thể thích ứng với sự giảm dần tác dụng và
giúp họ không bị hội chứng cai thuốc hành hạ, dễ chấp nhận cai nghiện và hy
vọng không bị tái nghiện[1].