tìm hiểu một số dẫn xuất ngưng tụ chứa n của tetracyclin

Đặt vấn đề
Hiện nay, nhu cầu thuốc phòng và điều trị bệnh là rất lớn, đặc biệt là
các bệnh nhiễm khuẩn nên việc tìm ra các thuốc mới càng cấp thiết hơn.
Giữa cấu trúc hoá học và tác dụng dợc lý thờng có mối quan hệ mật
thiết, do đó ngời ta đã tìm tòi và lựa chọn ra những khung và nhóm chức có
tác dụng sinh học để tổng hợp, bán tổng hợp ra thuốc mới.
Các base azometin, các oxim và các hydrazon đã đợc các nhà khoa học
trên thế giới nghiên cứu từ lâu, không chỉ đợc sử dụng nh một chất trung gian
để tổng hợp một số hợp chất dị vòng chứa N hay tổng hợp -
aminoceton mà chính bản thân nó cùng có một số tác dụng sinh học nh kháng
khuẩn, kháng nấm, điều trị lao, hủi, lợi tiểu . . . Nhiều chất trong số đó đã đợc
dùng làm thuốc.
Tetracyclin là một kháng sinh trong họ kháng sinh Tetracyclin, là
những dẫn chất của octahydronaphtacen 4 vòng có tác dụng trên nhiều loại
cầu khuẩn và trực khuẩn Gram(+), Gram(-). Hiện nay tetracyclin ít đợc sử
dụng cho trẻ em vì dễ tạo phức chelat với canxi do đó làm vàng răng trẻ em,
hơn nữa nó có vị rất đắng.
Vỡ nhng lý do trờn, ngy cng cú nhiu nghiờn cu với định hớng kết
hợp cấu trúc azometin (- CH = N - ), oxim ( = N - OH ), hydrazon ( - HC = N -
NH - ) với tetracyclin nhằm hy vọng tổng hợp ra một số hợp chất mới có tác
dụng sinh học và ứng dụng đợc vào thực tế điều trị lâm sàng.
1. Sơ lợc về lịch sử nghiên cứu và ứng dụng các hợp
chất Azometin, Oxim và Hydrazon
1.1. Azometin
Các azometin ( base Schiff ) là những hợp chất hữu cơ trong phân tử có
chứa nhóm imin ( - CH = N - ), chúng đã đợc nghiên cứu từ lâu và là sản phẩm
trung gian để tổng hợp một số hợp chất có tác dụng sinh học (-
aminoceton, các hợp chất dị vòng chứa N nh quinolin, pyrazol, thiazol ), bản
thân chúng cũng có tác dụng sinh học.
Vào khoảng năm 1850 khi trộn một hỗn hợp đồng phân tử benzadehyd
và anilin thì Laurent và Gerhard thu đợc một hợp chất có công thức C

13
H
11
N
gọi là benzoylanilid (Sau này ngời ta tìm ra công thức cấu tạo là C
6
H
5
- CH =
N - C
6
H
5
và gọi tên là benzylidenanilin hay benzalanilin ). Đây là chất đầu
tiên thuộc dãy anilin thế.
Từ năm 1864 đến nay, nhiều tác giả trên thế giới đã tiếp tục nghiên cứu
một cách có hệ thống phản ứng của các aldehyd với amin bậc 1, bậc 2 thuộc
dãy béo, dãy thơm và dị vòng.
Ví dụ: Amin bậc 1 ( 1 mol )
Tại Việt Nam cũng đã có một số công trình nghiên cứu về vấn đề này
(GS-Đặng Nh Tại và cộng sự)
Tại Trờng Đại học Dợc Hà Nội cũng đã có một số luận án PTS nghiên
cứu tổng hợp các azometin từ các aldehyd thơm và amin thơm làm chất trung
gian tổng hợp các dẫn chất thuộc dãy -aminoceton.
1.2. Một số azometin - oxim và hydrazon dùng làm thuốc
2
R-CHO + H
2
N R R CH = N R + H
2

O
Bảng 1. Một số Azometin-Oxim-Hydrazon dùng làm thuốc
ST
T
Tên thuốc Công thức cấu tạo Tác
dụng
1 Phtivazid
( 3 - methoxy - 4 -
hydroxy benzaldehyđ
Isonicotinoylhydrazon
N
CONH
N
CH
OH
OCH
3
Chống lao
2 Tibion
( p - acetamidobenzal -
dehyd
thiosemicarbazon)
C
CH
3
NH
O
CH N NH C
NH
2

S
Chống lao
3 Nitrofuran, furacin
(5 - nitro 2 -
furfuraldehyd
Semicarbazon
o
O
2
N CH N NH C
O
NH
2
Kháng
khuẩn
4 Nifuroxim
(Anti - 5 - nitro
furaldoxim
o
CH=NO
2
N OH
Kháng
nấm
5
Sulfacinamin
CH=CH CH=N
S
O
O

NH
2
Kháng
khuẩn
6
Ampecloral
CH
2
CH
N CH CCl
3
CH
3
Điều trị
chứng
biếng ăn
7
Ambuside
Cl N CH C
OH
CH
3
S NH CH
2
CH CH
2
O O
SH
2
N

O O
Thuốc lợi
tiểu
8
Terizidone
HCCH NN
O
N O
H
O
N
O
H
Thuốc
chống lao
3
2. Sơ lợc về Tetracyclin
Tetracyclin là một trong những dẫn xuất của octahydronaphtacen 4
vòng. Đây là một kháng sinh trong nhóm kháng sinh có tên là tetracyclin. Các
tetracyclin đợc chia thành 2 nhóm:
+ Các tetracyclin thiên nhiên có nguồn gốc từ Streptomyces
+ Các tetracyclin bán tổng hợp.
Các kháng sinh trong nhóm này có khung cấu trúc chung nh sau:
R
6
R
1
OH
R
3

O OH O
COR
5
OH
CH
3
CH
3
R
4
R
2
H
OH
7
8
10
9
11
12
5
a
5
4
4
a
3
2
6
Các tetracyclin đều ở dới dạng bột kết tinh màu vàng, vị đắng. Dạng

base rất ít tan trong nớc, tan trong ethanol và các dung môi hữu cơ ít phân cực.
Dạng muối hydroclorid tan đợc trong nớc. Là những hợp chất lỡng tính có thể
tạo muối với acid và kiềm. Đặc biệt các tetracyclin tạo ra những chelat bền
vững với một số kim loại nh Ca, Mg, Fe do đó răng trẻ em bị nhuộm vàng khi
dùng tetracylin lâu ngày ( 2 ữ 3 tuần ). Theo một số tác giả các tetracyclin
đọng lại ở trong răng trong những giai đoạn đầu của sự calci hoá, có ái lực với
Ca của xơng, do đó trẻ em dới 8 tuổi có thể bị hỏng men răng, phụ nữ có
mang dùng tetracyclin thì có thể giảm sự phát triển của xơng dài và các nụ
răng của thai ngời. Nói chung các tetracylin có hoạt phổ tác dụng rộng, bao
gồm nhiều loại cầu khuẩn và trực khuẩn Gram(+) và Gram(-), xoắn khuẩn,
Rickettsia, Trichomonas, Amip, giun kim, Chlamydia, Mycoplasma, không có
tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh, trực khuẩn lao, Proteus, Candida albicans.
Tuy vậy các tetracyclin có tác dụng mạnh yếu khác nhau trên một số vi
khuẩn .Ví dụ nh với tụ cầu, lậu cầu, màng não cầu thì clotetracyclin có tác
4
dụng tốt hơn tetracylin, oxytetracyclin nhng đối với trực khuẩn lỵ thì nguợc
lại.
Các tetracyclin khác nhau cũng có thời hạn bán huỷ khác nhau, có mức
độ liên kết với protein của huyết thanh khác nhau do đó có liều dùng và mục
đích điều trị cũng khác nhau. Ví dụ nh doxycyclin hấp thụ nhanh và gần nh
trọn vẹn, bài xuất lại rất chậm nên duy trì nồng độ trong máu khoảng 24 (h),
trong khi đó tetracyclin lại bài xuất rất nhanh trong nớc tiểu, do đó khi dùng
doxycyclin chỉ nên dùng ngày 1 lần với liều lợng thấp và không nên dùng
trong trờng hợp nhiễm khuẩn đờng niệu và bệnh nhân bị thiểu năng thận. Hai
trờng hợp này thì nên dùng tetracyclin có tác dụng ngắn hạn do bài xuất
nhanh.
3. Tính chất chung của các Oxim - Hydrazon -
Azometin.
3.1. Tính chất vật lí
* Oxim

Đợc hình thành do sự kết hợp của hydroxylamin với aldehyd hoặc
ceton. Oxim thờng là các chất rắn kết tinh, có điểm chảy xác định, ít tan trong
nớc( Trừ acetoxim ), tan trong alcolethylic, ether, DMF. Oxim của các
aldehyd thơm và các ceton không đối xứng RCOR tồn tại dới 2 dạng đồng
phân syn và anti. Dạng syn ( cấu hình cis ) là dạng có nhóm OH ở cùng phía
với gốc R hoặc Ar liên kết với Cacbon trong nhóm
C=N
còn dạng anti có
cấu hình đối lập. Điểm nóng chảy của oxim dạng anti cao hơn dạng syn.
* Azometin
Là những chất có cấu trúc imin ( - CH = N - ) thờng không bền do
khuynh hớng polyme hoá, ngng tụ hoặc thuỷ phân. Dạng mạch hở thờng
không bền, không thể tách ra thành dạng tự do.
5
Các azometin có cấu trúc thế thì bền vững hơn azometin có cấu trúc
không thế.
Với các azometin thế ở N ( dãy N - alkyl hoá hoặc N - aryl hoá ) cấu
trúc R - CH = N - R thì gốc R là mạch hở thờng là chất lỏng và kém bền,
trong đó cấu trúc CH
2
= N - R tồn tại ở trạng thái trimer hoá song cấu trúc
của nó là một dị vòng, các chất khác nhanh chóng bị trùng hợp hoá. Với gốc
R thơm thì azometin là những chất rắn kết tinh, tồn tại dới dạng đơn phân tử,
có tính kiềm, ít tan trong nớc, tan trong alcol, cloroform, benzen, DMF ,
không tan trong ether.
*Hydrazon
Phần lớn hydrazon thơm là chất kết tinh.
Các hydrazon vừa mới điều chế thờng có mầu vàng nhạt hoặc không
mầu.
Xác định điểm nóng chảy là một trong những cách để định tính các hợp

chất carbonyl, tuy nhiên việc xác định điểm nóng chảy của các hydrazon có
khó khăn do nó dễ bị phân huỷ bởi nhiệt.
3.2. Tính chất hoá học
* Oxim
+ Phản ứng thuỷ phân
Khi đun nóng oxim với dung dịch acid vô cơ trong nớc nó bị thuỷ phân
trở thành hợp chất carbonyl ban đầu và hydroxylamin.
R
C
R
O
C
R
R
N OH
+ Phản ứng khử hoá
oxim bị khử hoá tạo sản phẩm là amin bậc 1 bởi các tác nhân khử thờng
dùng nh LiAlH
4
, ZnCl
2
, Natri trong alcol, , không nên dùng chất khử acid để
tránh thuỷ phân.
6
+ H
2
O

+
H

+ H
2
N OH
R
CH
R
NH
2
C
R
R
N OH
Oxim của cyclohexanon khi hydro hoá với xúc tác đen platin trong
dung dịch alcol - nớc và hydrocloric tạo ra cyclohexyl hydroxylamin
N OH
NH OH


Các aldoxim khi bị khử hoá cũng có thể tạo thành hydroxylamin và
amoniac
2RCH = N-OH +
NOH
RCH
2
RCH
2
+ Các phản ứng alkyl hoá và acyl hoá
Oxim tác dụng với methyl iodua trong môi trờng trung tính sẽ tạo ra
dẫn xuất N-methyl
C

R
R'
N
CH
3
CH
3
C
C
C
C
+
I
-
-HI
C
R
R'
N
CH
3
O
CH
3
I
C
R
R'
N OH

Trong môi trờng kiềm phản ứng methyl hoá xảy ra ở nguyên tử Oxy

C N
R
R' OH
OH
-
C N
R
R' O
-
C N
R
R' OCH
3
+ Ngoài những phản ứng trên oxim còn tham gia một phản ứng rất
quan trọng nữa, đó là chuyển vị Beckmann
Khi cho anhydrid acetic hoặc acetylclorid tác dụng với cetoxim đáng lẽ
thu đợc dẫn xuất acetyl của oxim thì Beckmann(1886) lại thu đợc amid thế .
Những amid đó là đồng phân của oxim ban đầu và đợc tạo thành bằng cách
chuyển vị nội phân tử gọi là chuyển vị Beckmann
7
+ [H]

+ H
2
O
+ H
2

3 H
2


+ H
2
O + NH
3

+


-
C
N
C
6
H
5
C
6
H
5
OH
C
N
HO C
6
H

5
C
6
H
5
C
N
O C
6
H
5
HC
6
H
5
C
C
C
C
C
C
C
C
* Các azometin
Tính chất cơ bản của azometin là do liên kết đôi (-HC=N-) không tơng
tự nh các liên kết đôi ethylenic(C=C) . Các hợp chất này đợc phân biệt bởi 3
tính chất cơ bản sau
- Tính base
- Phản ứng cộng hợp
- Sự dễ dàng cắt mạch mà điển hình là phản ứng thuỷ phân

a. Tính base
Do trên nguyên tử N có cặp điện tử không chia sẻ nên N là một trung
tâm base Lewis. Liên hợp (n,) có ảnh hởng nhất định đến tính chất base của
hợp chất azometin.Ngoài ra,các nhóm thế trên nhân thơm của phần amin cũng
ảnh hởng rõ rệt đến tính base này.
Kết hợp với acid tạo muối
R - CH = N - R + HCl

b. Phản ứng cộng
- Cộng hợp hydro
R-CH=N-R +H
2

R - CH
2
- NH - R

- Cộng hợp halogen
Sản phẩm cộng hợp halogen vào azometin làm bão hoà dây nối đôi
R-CH=N-R + Br
2

R - CHBr - NBr - R
- Cộng hợp các acid sulfurơ và các sulfit kiềm
8
C
C
C
C
N

H
CHR
Cl
(-)
(+)
C
6
H
5
- CH = N - C
6
H
5
+ H
2
SO
3


C
6
H
5
- CH - N - C
6
H
5
- Cộng hợp với acid cyanhydric : cho sản phẩm là nitril
R - CH = N - R + HCN

R - CH - NH - R
- Cộng hợp với các hợp chất cơ magie
Theo Busch và cộng sự, các hợp chất cơ magie có thể tham gia phản
ứng cộng với các azometin là dẫn chất của aldehyd thơm với các amin thơm
Ar - CH = N - Ar + RMgX

Ar - CH - N - Ar

+
OH
2
Ar - CH - NHAr + MgX(OH)
- Cộng hợp với các ceton
Các ceton có hydro linh động ở vị trí sẽ cộng hợp đợc với các
azometin tạo thành hợp chất -aminoceton, phản ứng thờng cần xúc tác acid.
R - CH = N - R + H
3
C - CO - C
6
H
5

R - CH - NH - R
c.Phản ứng cắt mạch
- Phản ứng thuỷ phân các azometin thế
Các azometin N-alkyl bị thuỷ phân bởi dung dịch NaOH 30%, trong khi
đó các base azometin N-aryl thì bền vững trong kiềm và bị thuỷ phân dễ dàng
ở nhiệt độ lạnh với sự có mặt của acid vô cơ tạo aldehyd và amin tơng ứng
R - CH = N - R + H
2

O

RCHO + H
2
N - R
d. Độ bền vững của các azometin
Các azometin đợc tạo thành từ aldehyd thơm và amin thơm mới bền
vững, còn tạo thành từ aldehyd mạch hở và amin mạch hở thì thờng không
bền, dễ bị trùng hợp ( đặc biệt nhiều chất dễ bị trimer hoá ) tạo hợp chất dị
vòng.
9
H SO
3
H
CN
R MgX
R
CH
2
CO C
6
H
5
N N
N
CH
3
CH
3
CH

3
H
2
C N CH
3
3
* Hydrazon
+ Phản ứng thuỷ phân
Đun nóng với acid vô cơ loãng bị thuỷ phân thành hydrazin và hợp chất
carbonyl.
C
6
H
5
-CH
2
-NH = N = CH - R + H
2
O

RCHO + C
6
H
5
- CH
2
- N = NH
+ Với sự có mặt của ZnCl
2,
arylhydrazon của một số lớn các hợp chất

carbonyl bị chuyển thành indol và amoniac. Phản ứng đợc tiến hành bằng cách
nung chảy ở 180
o
C trên bình cách dầu.
C
6
H
5
NH N CH CH
2
CH
3
NH
3
+
NH
CH
3
( propanal hydrazon ) 3 - metyl Indol ( Scatol )
+ Phản ứng oxy hoá
Một số hydrazon thơm tạo hợp chất azoic có màu không bền
C
R
CH
2
N NH C
6
H
5
R'

C NH
R
R'CH
NH C
6
H
5
O
C N
R
R'CH
N C
6
H
5
( azoic có màu )
+ Phản ứng khử hoá
Các hydrazon bị khử hoá tạo amin bậc nhất.
C N
R
1
R
2
NH R
+
2
H
2
R NH
2

+
CH
R
1
R
2
NH
2
4. Tổng hợp các dẫn chất Oxim - Azometin - Hydrazon
4.1. Phơng pháp tổng hợp chung
10
C
O
Tính hoạt động của nhóm carbonyl là do sự phân cực của liên kết
luôn phân cực về phía oxy vì oxy có độ âm điện lớn hơn của carbon. carbon
của nhóm carbonyl là trung tâm tiếp nhận tác nhân ái nhân.
Do đó dựa trên tính chất của nhóm carbonyl có thể ngng tụ với các hợp
chất kiểu B - NH
2
tạo sản phẩm kết tinh có điểm nóng chảy xác định.
C O
R
R'
+
H
2
N B
H
+
C N

R
R'
B
+
H
2
O
4.2 Cơ chế phản ứng
Thực chất đây là phản ứng cộng hợp ái nhân vào nhóm carbonyl tạo ra
sản phẩm cộng trung gian rất không bền và bị tách nớc ngay thành sản phẩm
ngng tụ. Cơ chế phản ứng đợc mô tả nh sau:
C O
R
R'
+
H
2
N B
C N
R
R'
B
. .
C
O
R
R'
NH
2
B

+
-
Nhanh
C
OH
R
R'
NH B
H
2
O
-

-
Đây là phản ứng thuận nghịch, cân bằng và tốc độ phản ứng phụ thuộc
vào pH của môi trờng. Bớc cộng hợp trong môi trờng trung tính hoặc base đều
xảy ra nhanh và bớc dehydrat hoá là bớc quyết định tốc độ phản ứng. Bớc
dehydrat hoá luôn đợc xúc tác bởi acid nên thêm acid sẽ làm tăng tốc độ phản
ứng. Nếu chỉ tính đến hợp chất carbonyl, phản ứng cộng hợp thuận lợi khi
[H
+
] cao, nhng tác nhân B - NH
2
trong môi trờng [H
+
] lớn sẽ bị proton hoá tạo
B - N
+
H
3

làm mất đôi điện tử của nó. Vì vậy điều kiện môi trờng phản ứng tuỳ
thuộc vào tính base của tác nhân B - NH
2
và hoá tính của hợp chất carbonyl.
4.3. Các yếu tố ảnh hởng
11
a. Yếu tố điện tử
Xét phản ứng cộng hợp ái nhân:
C O
+
+
-
B
B C O
Có 2 yếu tố ảnh hởng đến tốc độ phản ứng
+ Mật độ điện tử trên B càng lớn ( càng có tính base mạnh ) thì tốc độ
phản ứng càng lớn và ngợc lại.
+ Điện tích dơng ở carbon của nhóm carbonyl càng lớn thì tốc độ phản
ứng càng lớn và ngợc lại.
* Các yếu tố ảnh hởng đến mật độ điện tử trên phân tử amin
+ Gốc B
Nếu gốc B có khả năng đẩy điện tử ( Hiệu ứng +I, +M ) sẽ làm tăng
khả năng tham gia phản ứng. Do vậy khả năng tham gia phản ứng cộng ái
nhân của phân tử amin tăng dần khi mật độ điện tử trên B càng lớn.
Nếu gốc B có khả năng hút điện tử sẽ làm giảm mật độ điện tử trên N
nên khả năng phản ứng của hợp chất giảm.
+ Sự có mặt và vị trí của các nhóm thế trên nhân thơm cũng ảnh h-
ởng đến khả năng phản ứng.
Nhóm thế loại I ( ankyl, -OH, -OCH
3

) gây hiệu ứng +I, +M làm tăng
mật độ điện tử trên N nên tham gia phản ứng cộng ái nhân A
N
dễ hơn anilin.
Nhóm thế loại II ( -CHO, -NO
2
, -COOH ) cản trở phản ứng xảy ra.
Ví dụ:
Các amin thơm sau đợc sắp xếp theo khả năng phản ứng tăng dần.
. .
-
NH
2
N
O
O
<
NH
2
C
HO
O
. .
<
NH
2
<
NH
2
. .

CH
3


* Xét yếu tố ảnh hởng lên điện tích dơng của carbon trên nhóm
carbonyl
12
R C
H
O
Nếu gốc R có khả năng hút điện tử ( -I, -M ) sẽ làm điện tích dơng trên
C của nhóm carbonyl tăng nên, làm tăng khả năng phản ứng cộng hợp ái nhân
của hợp chất.
Nếu gốc R có khả năng đẩy điện tử và khả năng này tăng lên theo số l-
ợng nguyên tử C sẽ làm điện tích dơng phần trên C của carbonyl giảm dẫn tới
khả năng tham gia phản ứng cộng ái nhân càng giảm.
Hiệu ứng liên hợp ( +M ) làm phân tử aldehyd thơm khó tham gia phản
ứng cộng ái nhân hơn formaldehyd. Mặt khác sự có mặt và vị trí của các nhóm
thế trên nhân thơm cũng ảnh hởng đến khả năng phản ứng của hợp chất.
Các nhóm thế loại I gây hiệu ứng +I, +M làm tăng mật độ điện
tử trong nhân thơm và làm giảm điện tích trên C của nhóm carbonyl, làm khả
năng phản ứng kém hơn benzaldehyd.
Các nhóm thế loại II gây hiệu ứng -I, -M làm giảm mật độ điện
tử trên nhân thơm và làm tăng tính phân cực của liên kết carbonyl, phản ứng
cộng ái nhân dễ dàng xảy ra hơn
b. Yếu tố không gian
Hiệu ứng không gian gây ra bởi các nhóm thế cũng ảnh hởng nhiều đến
khả năng phản ứng. Trong phản ứng cộng ái nhân của nhóm carbonyl, gốc R
càng cồng kềnh thì càng gây hiện tợng án ngữ không gian, giảm khả năng
phản ứng.

Mặt khác yếu tố không gian của phân tử amin cũng ảnh hởng nhiều vì
bớc cộng hợp từ hợp chất carbonyl có cấu trúc tam giác phẳng ( I ) khi cộng
hợp sẽ hình thành sản phẩm cộng hợp tứ diện ( II ) và các nhóm thế phải thu
lại gần nhau hơn, vì vậy sự cộng hợp lại càng khó khăn
13
C O
+
B
H
B
C OH
(I)
(II)
HB: Tác nhân ái nhân ( amin bậc 1 )
c. Yếu tố xúc tác
Phản ứng tổng hợp có thể dùng xúc tác acid, base hoặc không cần xúc
tác. Điều này phụ thuộc vào tính ái nhân của tác nhân ái nhân. Nếu tính ái
nhân yếu ( tính base yếu ) thì cần xúc tác acid mạnh ( HCl, H
2
SO
4
). Ngợc lại
với các hợp chất của N có tính base mạnh hơn thì phản ứng cộng hợp có thể
xảy ra trong môi trờng acid yếu, trung tính, thậm chí base yếu
Cơ chế:
Xúc tác base: B - NH
2
+
-
OH B -

-
NH + H
2
O
+
C O
HN
-
B C O
-
HN B
H
2
O
C
HN B
OH
H
2
O
-
C N B
Xúc tác acid:
C O
+
H
+
C O H
C OH
+

+
C N B
+
. .
H
2
O
-
H
+
C NH B
C NH
2
OH
B
++
C OH
H
2
N B
. .
-
Vậy phản ứng xảy ra thuận lợi nhất tại một pH nhất định chứ không
phải trong môi truờng acid hay base mạnh. Tại vị trí pH tối u này aldehyd đợc
hoạt hóa mạnh đồng thời vẫn còn phần lớn thành phần ái nhân ở dạng tự do
không bị proton hoá. Nói chung thờng trong vùng trị số pK của tác nhân ái
nhân.
Có thể biểu diễn sự phụ thuộc của tốc độ phản ứng vào pH theo sơ đồ
sau
14

a : Nồng độ aldehyd đợc proton hoá theo pH
b: Nồng độ amin dạng tự do theo pH
d. Các yếu tố ảnh hởng khác
* Tỷ lệ chất tham gia phản ứng: Đây là phản ứng đồng mol giữa
aldehyd và amin, do đó khi d:
+ Aldehyd: Aldehyd sẽ bị oxh tạo acid tơng ứng. Đặc biệt aldehyd
thơm rất dễ bị oxy hóa:
Ar - CHO

][o
Ar - COOH
+ Amin: Sẽ cho sản phẩm phụ
+
B NH
2
B NH
2
O CH R
H
2
O
-
CH
BNH
BNH
R
Các sản phẩm phụ này làm giảm hiệu suất tổng hợp và làm quá trình
tinh chế khó khăn.
* Thời gian phản ứng:
Nên chọn sao cho phản ứng xảy ra gần nh hoàn toàn mà không làm

phân huỷ sản phẩm.
* Nhiệt độ phản ứng:
Nhiệt độ tăng làm tốc độ phản ứng tăng, tuy nhiên chỉ nên duy trì ở
nhiệt độ phù hợp vì nhiệt độ cao gây phân huỷ sản phẩm.
15
v
pHpH
a
b
C%
* Dung môi là rất quan trọng đối với phản ứng. Nếu các chất phản ứng
là chất rắn phải hoà tan trong dung môi ( Hoặc hỗn hợp dung môi ) phù hợp
để chúng có thể trộn đều. Ngoài ra dung môi còn ảnh hởng đến tính phân cực
của liên kết cũng nh tính ái nhân ( Mật độ điện tử ) trên N làm phản ứng
thuận lợi hoặc khó khăn. Phản ứng cộng hợp aldehyd với amin bậc I nếu chọn
dung môi alcol sẽ làm sự phân cực của liên kết tăng giúp phản ứng đợc
thuận lợi hơn.
16
C O
C O