rối loạn đông máu ở bệnh nhân suy gan cấp do viêm gan nhiễm độc.

LỜI CẢM ƠN

Nhân dịp hoàn thành luận văn này cho phép tôi được gửi lời cảm ơn
tới: Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội.
Ban lãnh đạo Bệnh viện Bạch Mai, tập thể Bác sĩ, Điều dưỡng Trung tâm
Chống độc - khoa Cấp cứu – Hồi sức tích cực và các khoa phòng khác của
Bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suố
t
quá trình học cũng như làm luận văn tốt nghiệp.
Với tất cả tấm lòng kính trọng, tôi xin chân thành cám ơn các thầy cô
trong Bộ môn Hồi sức cấp cứu Trường Đại học Y Hà Nội. Các thầy cô trong
Hội đồng thông qua đề cương và Hội đồng chấm luận văn tốt nghiệp, những
người đã cho tôi nhiều ý kiến quý báu để hoàn thành luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc
đến:TS. Phạm Duệ là người Thầy
trực tiếp hướng dẫn tôi, đã giành thời gian chỉ bảo và giúp đỡ tôi hoàn thành
luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn Lãnh đạo Sở Y tế Hà Nội, Đảng ủy, Ban
lãnh đạo Bệnh viện đa khoa Thanh Nhàn. Tập thể Bác sĩ, Điều dưỡng khoa
Hồi sức tích cực Bệnh viện đa khoa Thanh Nhàn là cơ quan chủ quản đã tạo
mọi điề
u kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập.
Tôi xin chân thành cảm ơn các bạn đồng nghiệp các lớp Cao học khoá
17, Nội trú khoá 33, Chuyên khoa 1 khoá 33 vì những gắn bó, chia sẻ trong
suốt hai năm học vừa qua.
Cuối cùng tôi vô cùng biết ơn những người thân trong gia đình đặc biệt
là bố mẹ và vợ con tôi, bạn bè đã động viên, chia sẻ, tạo điều kiện, giúp đỡ
cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Tác giả

Bs. Lª th¸i B¶o

LêI CaM §OAN

Tôi xin cam đoan toàn bộ số liệu trong luận văn này là kết quả trung
thực do tôi tiến hành nghiên cứu tại Trung tâm chống độc bệnh viện Bạch
Mai. Những số liệu này chưa được sử dụng và công bố trong bất kỳ một tài
liệu và tạp chí khoa học nào. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những số
liệu tôi đưa ra.

Hà Nội, ngày 8 tháng 1 năm 2011
Người làm luận văn


Lê Thái Bảo


MụC LụC

đặt vấn đề 1

Chơng 1 : Tổng quan 3
1.1. Suy gan cấp. 3
1.1.1. Một số khái niệm 3
1.1.2. Sinh lý bệnh học suy gan cấp. 3
1.1.3. Chẩn đoán: 4
1.1.4. Chẩn đoán nguyên nhân: 5
1.1.5. Biến chứng 5
1.2. Một số tác nhân thờng gặp gây độc gan 6
1.2.1. Ngộ độc thuốc 6
1.2.2. Ngộ độc hoá chất 8

1.2.3. Ong đốt 8
1.2.4. Nấm độc 9
1.2.5. Ngộ độc thuốc nam 10
1.3. Sinh lý quá trình cầm máu - đông máu - tiêu sợi huyết 10
1 3.1. Giai đoạn cầm máu ban đầu. 11
1.3.2. Giai đoạn đông máu huyết tơng. 12
1.3.3. Giai đoạn tiêu sợi huyết: 16
1.4. Rối loạn đông máu ở BN suy gan 17
1.4.1. Giảm các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K 17
1.4.2. Giảm các yếu tố đông máu không phụ thuộc vitamin K 18
1.4.3. Tăng tiêu fibrin ở bệnh nhân suy gan 19
1.4.4. Đông máu rải rác trong mạch (DIC) ở bệnh nhân suy gan 19
1.5. Các biện pháp điều trị suy gan trong ngộ độc cấp 22
1.5.1. Biện pháp điều trị chung 22
1.5.2. ứng dụng biện pháp hỗ trợ ngoài cơ thể 23
1.5.3. ứng dụng biện pháp thay huyết tơng (PEX) và lọc máu liên tục.23
1.5.4. Thay gan cấp cứu 24
1.6. Biện pháp thay huyết tơng 24
1.6.1. Khái niệm. 24
1.6.2. ứng dụng của PEX 25
1.6.3. Sơ bộ về kỹ thuật PEX 26
1.6.4. Biến chứng của PEX 27
Chơng 2: Đối tợng v phơng pháp nghiên cứu 29
2.1. Đối tợng nghiên cứu 29
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 29
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 30
2.2. Phơng pháp nghiên cứu 30
2.2.1 Địa điểm nghiên cứu 30
2.2.2 Thiết kế nghiên cứu 30
2.2.3. Cỡ mẫu nghiên cứu 30

2.2.4. Phơng tiện nghiên cứu 30
2.2.5. Phơng pháp thu thập số liệu 31
2.2.6. Các thông số nghiên cứu 31
2.2.7. Phác đồ kỹ thuật thay huyết tơng 36
2.3. Xử lý số liệu 39
Chơng 3 : Kết quả 40
3.1. Đặc điểm chung 40
3.1.1. Đặc điểm tuổi, giới 40
3.1.2. Đặc điểm nơi ở 40
3.1.3. Đặc điểm mức độ nặng khi nhập viện 41
3.1.4. Đặc điểm thời gian từ khi bị bệnh đến khi nhập viện và thời gian
từ khi vàng da đến khi có biểu hiện não gan 41

3.1.5. Đặc điểm các loại độc chất 42
3.1.6. Nguyên nhân gây ngộ độc 42
3.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng RLĐM ở BN suy gan do
VGNĐ. 43

3.2.1. Đặc điểm lâm sàng 43
3.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng 45
3.3. Hiệu quả điều trị giảm đông của PEX ở BN suy gan. 49
3.3.1. Đặc điểm các cuộc lọc 49
3.3.2. Hiệu quả điều trị giảm đông của mỗi cuộc lọc trên thay đổi PT 49
3.3.3. Hiệu quả điều trị giảm đông của mỗi cuộc lọc trên thay đổi APTT 51
3.3.4. Thay đổi Fibrinogen và tiểu cầu sau mỗi cuộc lọc 52
3.3.5. So sánh giữa nhóm PEX và không PEX 53
3.4. Biến chứng của PEX 56
3.4.1. Lỗi kỹ thuật 56
3.4.2. Biến chứng trên bệnh nhân 56
Chơng 4: bn luận 57

4.1. Đặc điểm chung 57
4.1.1. Tuổi, giới và địa giới 57
4.1.2. Đặc điểm bệnh nhân vào viện 57
4.2. Đặc điểm RLĐM ở BN suy gan do VGNĐ 58
4.2.1. Đặc điểm lâm sàng 58
4.2.2. Đặc điểm RLĐM xét nghiệm 58
4.2.3. Tăng tiêu fibrin ở bệnh nhân suy gan 60
4.2.4. DIC ở bệnh nhân suy gan 61
4.3. Hiệu quả điều trị giảm đông của PEX . 62
4.3.1. Đặc điểm về số lần, thời gian cuộc lọc và lợng huyết tơng thay
trong một cuộc lọc 62

4.3.2. Thay đổi các chỉ số đông máu trớc và sau PEX 62
4.3.3. So sánh nhóm PEX và nhóm không PEX 64
4.4. biến chứng của PEX 66
4.4.1. Biến chứng trên bệnh nhân 66
4.4.2. Biến chứng về kỹ thuật 66
Kết luận 67
Kiến nghị 68
Ti liệu tham khảo
Phụ lục



Danh mục bảng biểu

Bảng 1.1. Các thuốc gây độc gan 7
Bảng 1.2: Các yếu tố đông máu 13
Bảng 3.1: Mức độ nặng của BN khi nhập viện 41
Bảng 3.2: Đặc điểm thời gian từ khi bị bệnh đến khi nhập viện 41

Bảng 3.3: Đặc điểm xuất huyết 43
Bảng 3.4: Thời điểm xuất huyết 44
Bảng 3.5: Xuất huyết liên quan đến mức độ và tác nhân gây ngộ độc 44
Bảng 3.6: Đặc điểm xuất huyết theo tác nhân gây độc 44
Bảng 3.7: Đặc điểm XN đông máu lúc vào viện 45
Bảng 3.8: Đặc điểm tỷ lệ Prothrombin 45
Bảng 3.9: Đặc điểm thời gian APTT 46
Bảng 3.10: PT, APTT ở BN có Bilirubin khác nhau 46
Bảng 3.11: Đặc điểm của Fibrinogen 47
Bảng 3.12: Đặc điểm của các xét nghiệm chẩn đoán DIC 48
Bảng 3.13: Tỷ lệ BN có tình trạng DIC 48
Bảng 3.14: Đặc điểm số lần, thời gian và lợng huyết tơng đợc thay thế 49
Bảng 3.15: Thay đổi Prothrombin trớc và sau PEX 49
Bảng 3.16: Thời gian giữa hai cuộc lọc và thời gian giảm tỷ lệ PT sau lọc 50
Bảng 3.17: Tỷ lệ BN sau thay huyết tơng đạt mức PT > 40% 51
Bảng 3.18: Sự thay đổi APTT trớc và sau PEX 51
Bảng 3.19: Tỷ lệ BN đạt mức rAPTT < 1,2 52
Bảng 3.20: Sự thay đổi Fibrinogen trớc và sau PEX 52
Bảng 3.21: Tỷ lệ BN đạt mức Fibrinogen bình thờng sau PEX 53
Bảng 3.22: Thay đổi của tiểu cầu trớc và sau PEX 53
Bảng 3.23: So sánh mức độ nặng của hai nhóm 53
Bảng 3.24:So sánh các thông số đông máu tại thời điểm ra viện 54
Bảng 3.25: Tỷ lệ tử vong và biến chứng xuất huyết của hai nhóm 54
Bảng 3.26: Số ngày điều trị của hai nhóm 55
Bảng 3.27: Đặc điểm RLĐM ở nhóm tử vong 55
Bảng 3.28: Lỗi kỹ thuật 56
Bảng 3.29: Các biến chứng trên BN 56
Danh mục sơ đồ, biểu đồ

Sơ đồ 1.1: Cơ chế đông máu 14

Sơ đồ 1.2: Nguyên lý của PEX 24
Biểu đồ 3.1: Phân bố theo giới 40
Biểu đồ 3.2: Phân bố theo nơi ở 40
Biểu đồ 3.3: Đặc điểm loại độc chất 42
Biểu đồ 3.4: Nguyên nhân gây ngộ độc 42
Biểu đồ 3.5: Tỷ lệ xuất huyết 43

Biểu đồ 3.6: Tỷ lệ xuất huyết ở các nhóm giảm PT 46
Biểu đồ 3.7: Liên quan giữa APTT và đặc điểm XH 47
Biểu đồ 3.8: Sự thay đổi Prothrombin theo thời gian 50
Biểu đồ 3.9: Tỷ lệ BN đạt mức PT > 40% sau PEX 51
Biểu đồ 3.10: Tỷ lệ BN đạt mức rAPTT < 1,2 sau PEX 52
B¶ng c¸c tõ viÕt t¾t

a : activated (Ho¹t hãa)
APTT : Activated Partial Thrombopastil
BN : BÖnh nh©n
DIC : Disseminated intravascular coagulation
N§ : Ngé ®éc
PEX : Plasma exchange
PL : Phospholipid
PSS : Poisoning Severity Score
Pt : Prothrombin Time
RL§M : Rèi lo¹n ®«ng m¸u
SGC : Suy gan cÊp
TF : Tissue factor
TTC§ : Trung t©m chèng ®éc
TV : Tö vong
XH : XuÊt huyÕt

XHDD : XuÊt huyÕt d−íi da
XHNM : XuÊt huyÕt niªm m¹c
VGN§ : Viªm gan nhiÔm ®éc


1
đặt vấn đề
Suy gan cấp là tình trạng suy giảm chức năng gan một cách cấp tính,
dẫn đến nhiều rối loạn, trong đó biểu hiện chính là rối loạn đông máu và bệnh
não do gan, xảy ra ở ngời trớc đó có chức năng gan bình thờng [46]. Suy
gan cấp do nhiều nguyên nhân gây ra nh ngộ độc cấp, nhiễm trùng, bệnh lý
đờng mật, chuyển hoá, tự miễn [2].
Trong những năm gần đây, tỷ lệ ngộ độc cấp nói chung và suy gan do
viêm gan nhiễm độc ngày càng gia tăng. Theo niên giám thống kê của Bộ Y
Tế năm 2000 có gần 80 ca ngộ độc / 100000 dân, khoảng 64000 ca ngộ độc/
80 triệu dân 1 năm [9], [21], [31]. ở Mỹ hàng năm có khoảng 2000 trờng
hợp SGC trong đó có trên 50% do ngộ độc, và ở Pháp có khoảng 150 ca SGC
do ngộ độc paracetamol mỗi năm [46] [58].
Gan tổng hợp nhiều yếu tố đông máu của huyết tơng: Fibrinogen, yếu
tố V, yếu tố VIII, và các yếu tố phụ thuộc vitamin K nh II, VII, IX, X [11],
[54]. Gan cũng là nơi sản xuất các chất ức chế đông máu nh: Antithrombin,
protein C, protein S và một số thành phần của hệ tiêu sợi huyết: plasminogen,
alpha antiplasmin [24]. Khi có suy gan tất cả các yếu tố đông máu do gan tạo
ra đều giảm. Mặt khác gan không thanh lọc đợc các yếu tố đông máu đã bị
hoạt hoá dẫn đến nhiều rối loạn đông máu nh tăng đông, giảm đông, DIC,
tiêu fibrin. Trong đó giảm đông là rối loạn thờng gặp.
Cho tới nay, RLĐM trong suy gan cấp vẫn là bệnh lý tiên lợng rất
nặng, thờng là nguyên nhân tử vong. Có nhiều phơng pháp có thể điều trị
RLĐM trong suy gan cấp nh: nội khoa thông thờng, lọc máu hấp phụ phân
tử (MARS), thay thế huyết tơng (PEX), ghép gan [46], [52]. Trong đó thay

thế huyết tơng là phơng pháp có tác dụng tạo cân bằng nội môi, bù đắp các
yếu tố đông máu, loại bỏ độc chất khỏi cơ thể tránh suy đa phủ tạng, có thể
hạn chế tử vong mà giá thành lại vừa phải. Phơng pháp này đã đợc ứng

2
dụng điều trị và cứu sống nhiều bệnh nhân SGC do ngộ độc tại TTCĐ Bạch
Mai trong vài năm gần đây. Tuy nhiên cha có nghiên cứu về đặc điểm
RLĐM cũng nh tác dụng điều chỉnh RLĐM cụ thể là chống lại hiện tợng
giảm đông ở bệnh nhân SGC do ngộ độc.
Do vậy, chúng tôi nghiên cứu đề tài này nhằm mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm rối loạn đông máu ở bệnh nhân suy gan cấp do
viêm gan nhiễm độc.
2. Nghiên cứu tác dụng của thay huyết tơng trong điều trị giảm đông
ở bệnh nhân suy gan cấp do viêm gan nhiễm độc.

3
Chơng 1 : Tổng quan

1.1. Suy gan CấP.
1.1.1. Một số khái niệm
a. Tổn thơng gan cấp (Acute liver disease)
Tổn thơng gan cấp là tình trạng bệnh lý gan bao gồm những rối loạn về
men gan (aminotransferase) mà không có biểu hiện suy gan [74].
b. Suy gan cấp (Acute Liver Failure ALF).
Suy gan cấp một tình trạng bệnh lý đa cơ quan phức tạp xuất hiện sau
một tác động có hại đến gan, đặc trng bởi vàng da, rối loạn đông máu
(thờng INR 1,5) và bệnh lý não gan tiến triển trong một thời gian ngắn (
26 tuần) ở một bệnh nhân trớc đó có chức năng gan bình thờng [67], [74].
1.1.2. Sinh lý bệnh học suy gan cấp.
Trong suy gan cấp có sự hoại tử tiểu thùy trung tâm của tế bào gan
cùng với sự hoạt hoá các đại thực bào và giải phóng các cytokin, đặc biệt là
yếu tố hoại tử u và interleukin 2 và 6. Có hai dạng tổn thơng mô học có thể
gặp trong SGC [66]
- Dạng thứ nhất thờng thấy ở bệnh nhân SGC do nguyên nhân ngộ độc
thuốc và virus. Dạng tổn thơng này đặc trng bởi hoại tử lan tỏa các tế
bào gan ở ngoại vi tiểu thùy và ít hoặc không có tái sinh. Hoại tử tế bào
gan kèm theo tập trung mỡ ở vi tuần hoàn có thể hiện diện ở một số
trờng hợp, đặc biệt là bệnh nhân SGC do rối loạn chuyển hóa bẩm
sinh.
- Dạng tổn thơng thứ hai có thể thấy trong trờng hợp NĐ Valproate
(Dépakine), hội chứng Reye và một số bệnh gan do chuyển hóa khác.
Tổn thơng gan ở đây đặc trng bằng ứ đọng các túi mỡ nhỏ và hoại tử
trung tâm tiểu thùy.

4
1.1.3. Chẩn đoán:
1.1.3.1. Triệu chứng lâm sàng:
- Đặc trng chủ yếu bằng vàng da, mệt mỏi, buồn nôn.
- Phân chia của Lucke và Mallory: chia làm 3 giai đoạn
+ Tiền triệu là giai đoạn cha có vàng da
+ Giai đoạn trung gian đánh dấu bằng sự xuất hiện của vàng da
+ Giai đoạn cuối với biểu hiện của bệnh lý não gan.
- Phân loại lâm sàng kinh điển theo O Grady [66], [67]: dựa vào khoảng cách
từ khi biểu hiện vàng da đến khi xuất hiện bệnh lý não.
+ Suy gan tối cấp: 7 ngày (tử vong 69%)
+ Suy gan cấp: 8 28 ngày (tử vong 56%)
+ Suy gan bán cấp: 5 12 tuần (tử vong 14%)
- Bệnh lý não gan [61]: Đóng vai trò trung tâm trong chẩn đoán SGC đợc
chia thành 4 độ:
+ Độ I: Thay đổi trạng thái tình cảm, giảm tập tập trung và giảm
chức năng tâm thần vận động, có thể kích thích đợc.
+ Độ II: Chậm chạp, ứng xử không phù hợp, còn khả năng nói.
+ Độ III: Thờ thẫn, mất định hớng, kích động.
+ Độ IV: Hôn mê, có thể còn đáp ứng với kích thích đau.
1.1.3.2. Xét nghiệm:
Các xét nghiệm trong chẩn đoán SGC không đặc hiệu nhng có giá trị
đánh giá mức độ nặng.
- Tăng Bilirubin: Nếu tăng > 250 mol/l chứng tỏ bệnh nặng.
- Tăng AST và ALT huyết tơng (phản ánh tổn thơng tế bào gan). Sự
thay đổi aminotransferase mức độ nhẹ là < 5 lần giá trị bình thờng; trung
bình là từ 5-10 lần còn nặng là > 10 lần giá trị bình thờng [70].

5

- Tỷ lệ Prothrombin giảm (yếu tố xác định mức độ nặng)
- INR thờng >1,5.
- Hạ đờng máu, Natri máu, Magnesi máu, kiềm hô hấp, toan chuyển hoá.
- Xét nghiệm để tìm nguyên nhân:
+ Huyết thanh chẩn đoán virus để chẩn đoán virus gây bệnh
+ Cerulo Plasmin định lợng đồng trong nớc tiểu ặ bệnh Wilson
+ Siêu âm gan mật.
+ Làm phản ứng Mastocytes
1.1.4. Chẩn đoán nguyên nhân:
- Nhiễm trùng: viêm gan A, B, C (rất hiếm gặp), E, non-A, non-B,
Cytomegalo virus, Herpes simplex virus, EBV, thủy đậu.
- Thuốc: thờng gặp paracetamol [35], halothan, isoniazid, rifampicin, thuốc
kháng viêm steroid, sulphonamide, flutamide, sodiumvalproate, carbamazepine,
ectassy, allopurinol, ketoconazole, IMAO, thuốc chống nấm
- Nhiễm trùng huyết và suy đa tạng: Khoảng 25% bệnh nhân.
- Chuyển hoá: Bệnh Wilson, hội chứng Reyes.
- Tim mạch: Hội chứng Budd-Chiari, tắc mạch gan.
- Các nguyên nhân khác: thuốc nam, gan nhiễm mỡ cấp trong thai kỳ,
lymphoma.
1.1.5. Biến chứng.
- Nhiễm trùng: Viêm phúc mạc tự phát do vi khuẩn, nhiễm khuẩn huyết là
nguyên nhân tử vong của 11% trờng hợp SGC.
- Biến chứng thần kinh: Bệnh não gan.
- Biến chứng hô hấp: Chủ yếu do nhiễm trùng hay ARDS (hít).

6
- Biến chứng tim mạch: tụt áp, sốc.
- Biến chứng suy thận: Do tổn thơng tế bào thận, hoại tử ống thận, hội
chứng gan thận.
- Biến chứng chuyển hoá: Toan chuyển hoá, hạ Natri huyết, giảm

Glucose huyết, giảm Kali huyết.
- Rối loạn đông máu: Gây xuất huyết nội tạng khác nhau do thiếu hụt
các yếu tố I, II, V, VII, XI và X, kéo dài PT [51], [58].
1.2. MộT Số TáC NHÂN THƯờng GặP GÂY ĐộC GAN
1.2.1. Ngộ độc thuốc
Một hay nhiều thuốc có thể dẫn đến các tổn thơng gan khác nhau do
những cơ chế khác nhau. Nhiều cơ chế gây độc cho gan đã đợc thừa nhận
qua sự thay đổi đơn thuần về cấu trúc phân tử.
1.2.1.1. Phân loại thuốc gây độc cho gan: dựa trên cơ chế tác động của
thuốc trên gan.
- Loại 1: Là loại thuốc gây độc cho gan phụ thuộc vào hàm lợng đó là
loại thuốc có thể biết trớc là sẽ độc cho gan
- Loại 2: Là thuốc gây tổn thơng gan do phản ứng quá mẫn, không phụ
vào hàm lợng.
Ngoài ra còn loại thứ 3 không gây tổn thơng gan về mặt vi thể nhng lại
làm rối loạn chức phận của gan.
1.2.1.2. Các loại tổn thơng gan do thuốc:
- Tổn thơng tế bào gan
- Tổn thơng đờng mật
- Tổn thơng hỗn hợp
1.2.1.3. Chuyển hoá thuốc trong gan:
Nhiều thuốc có ái lực với lipid đòi hỏi biến đổi chuyển hoá trong nớc,
đào thải theo nớc tiểu và đờng mật. Sự biến đổi này trong gan theo hai con
đờng có các hệ enzyme tham gia:
- Khoảng 90% l
ợng thuốc đợc liên hợp ở gan với axit glucuronic
(60%) và axit sulfuric (30%) dới tác dụng của hai enzyme liên hợp là UDP-

7
glucuronosyl - transferase và phenolsulfo- transferase để tạo thành thuốc với

glucuronide và sulfare, những chất này không độc đợc thải ra nớc tiểu.
- Phần còn lại khoảng 5-10% đợc chuyển hoá nốt dới tác dụng của
enzyme cytochom P450 để tạo thành chất N-acetyl-P- Benzoquinoneimine
(NAPQI), đây chính là chất độc cho gan.
Hầu hết mọi tình huống NAPQI kết hợp với glutathione ở gan để tạo
thành Mercaptide không độc [18]. Phần lớn NAPQI đợc tạo ra do enzyme
cyt P450 2E1. Các chất ảnh hởng tới hệ enzyme này đều ảnh hởng tới lợng
NAPQI tạo ra. Các chất gây cảm ứng với cyt P450 2E1 bao gồm: paracetamol,
ethanol, rimifon, rifampin, phenyltoin và carbamazepine thực phẩm đun
bằng than củi.
Bảng 1.1. Các thuốc gây độc gan [57]
TT TB gan TT hỗn hợp TT đờng mật
Acarbose Methrotrexate
Acetaminophen NSAIDs
Amitriptiline
Azathoprine
Amoxiciline-clavulanic
Allopuronol omeparazol Captoprine Anabolic steroide
Amiodarone paroxetine Carbamaxepine Cholpromazine
Baclofen Pyrazynamide Verapamil Clopidogren
Buproprion Rifampin Clindamicine Pral contraceptive
Fluoxetine Risperidone Phenyltoin Erythromycine
HAART Sectraline Cyprroheptadine Estrogens
Thảo mộc Statins Sulfonamides Irbesartan
Kava, tía tô đất Enalapril Mirtazapine
Tetraxyline Phenobarbital Phenothiazine
INH Trazodone Flutamide Terbinafine
Ketokonazole Nitrofuratoin Tricycles
Trovafloxacine Trazodone
Lisinoprin Valproic acid

Losartan
Trimethoprim -
sulfamethoxazole


8
1.2.2. Ngộ độc hoá chất
Các hoá chất ngoại sinh (Xenobiotic) chuyển hoá ở gan qua nhiều giai
đoạn kết quả hình thành nên các gốc tự do có hoạt tính cao và là một trong
những nguyên nhân gây tổn thơng tế bào gan [57].
- Nereistoxin và Paraquat là 2 hoá chất bảo vệ thực vật gây tổn thơng
gan nhiều nhất [32].
Paraquat có tên khoa học là 1,1 dimethyl- 4,4 bipyridyl dichlorde sử
dụng trong nông nghiệp ở nhiều nớc với mục đích diệt cỏ. Paraquat gây độc
cho cơ thể chủ yếu qua đờng ống tiêu hóa, ngoài ra có thể xâm nhập qua da
do tiếp xúc hoặc do hít. Khi bị ngộ độc các triệu chứng sớm xuất hiện tại hệ
tiêu hoá nh đau bụng, loét miệng họng, thực quản. Tổn thơng gan tuỳ thuộc
mức độ NĐ, NĐ nặng có biểu hiện gan to, vàng da kèm theo các triệu chứng
suy sụp tế bào gan: SGC [32].
- Các hóa chất dùng trong công nghiệp, tiêu dùng cũng gây viêm gan
nhiễm độc. Các hóa chất tẩy rửa trong thành phần bao gồm nhóm fluor, chlor
hoặc halogen gây hoại tử tế bào gan, thoái hóa mỡ trong gan. Ngoài ra chúng
còn ức chế điện hoá hệ thần kinh trung ơng.
1.2.3. Ong đốt
- Thành phần của nọc ong: Các amin sinh học, Phospholipase A,
phospholipase B, Hyaluronidase, Antigen 5 Acid phosphatase (đều có bản
chất là protein), Peptid gây tan tế bào mast, Kinin (bản chất là peptid) [7].
- Các tác dụng sinh học của nọc ong:
+ Gây đau tại chỗ.
+ Trực tiếp gây tan máu, thí nghiệm trên thỏ thấy nó gây ngng kết tiểu cầu.

+ Có đặc tính gây hoạt hoá bề mặt tế bào mast và liên quan đến vai trò
gây tan máu của nó.
+ Làm giảm cholesterol và lipid máu.
+ Tác dụng độc lên thần kinh, chủ yếu lên chức năng tuỷ sống gây ra các
biểu hiện tăng kích thích, co cơ, co giật.

9
+ Hoạt tử trung tâm tiểu thuỳ gan và viêm các ống mật ngoại vi (Sinh
thiết gan ở những ca TV do ong vò vẽ và ong mật) [6], [68].
Tổn thơng gan do ong đốt do có tác dụng trực tiếp của nọc ong.
1.2.4. Nấm độc: [5]
Độc tố amatoxins tìm thấy trong các loài: Amanita, Galerina, Lepiota.
Độc tố này gồm 4 loại: Alpha, beta, gamma, epsilon. Alpha, beta, gamma là
những chất độc chính gây tử vong ở ngời.
1.2.4.1. Cơ chế gây độc:
Amatoxin khi vào cơ thể nhanh chóng gắn vào men ARN polymerase II
ức chế mARN không hồi phục, dẫn đến giảm tổng hợp Protein và gây chết tế
bào. Cơ quan đích chính là màng nhày ruột, tế bào gan và ống lợn gần của
thận. Ngoài cơ chế tổn thơng trực tiếp tế bào gan, alpha amatoxin còn kết
hợp với các cytokine gây tổn thơng tế bào theo kiểu chết có chơng trình.
1.2.4.2. Triệu chứng lâm sàng [5], [21]
- Chia làm 4 giai đoạn:
+ Giai đoạn ủ bệnh (8 đến 24 giờ, trung bình 12 giờ): Không có triệu
chứng lâm sàng.
+ Giai đoạn dạ dày ruột (8 đến 24 giờ).
Đi ngoài phân toàn nớc giống nh tả.
Đau bụng.
Buồn nôn, nôn ra thức ăn và dịch tiêu hoá.
Các triệu chứng trên thờng xuất hiện trung bình sau 12 giờ, kéo dài
khoảng 1-2 ngày, một số ít trờng hợp kéo dài hơn.

Nếu không điều trị giai đoạn này, thờng có mất nớc và điện giải, nặng
hơn có thể sốc giảm thể tích, tụt HA, suy chức năng thận, toan chuyển hoá.
+ Giai đoạn tiến triển âm thầm (36 đến 48 giờ)
Triệu chứng về tiêu hoá giảm dần, BN cảm thấy khoẻ hơn.

10
Tổn thơng gan bắt đầu xuất hiện: vàng da, vàng mắt, tiểu vàng, gan to
nhẹ, mềm; transaminase, LDH và bilirubin tăng trong huyết tơng.
+ Giai đoạn suy gan (trên 48 giờ, có trờng hợp muộn từ 4 đến 7 ngày)
Các tổn thơng gan từ nhẹ đến nặng: vàng da, RLĐM, bệnh lý não
do gan, toan chuyển hoá.
Suy thận: do mất một lợng lớn nớc và điện giải trong giai đoạn dạ dày
- ruột và tổn thơng trực tiếp tế bào ống lợn gần, do suy gan (Hội
chứng gan thận).
Suy thận xuất hiện muộn từ ngày thứ 3 đến ngày thứ 5 sau ngộ độc
có tiên lợng xấu.
TV có thể do các biến chứng sau: Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển,
tụt não, chảy máu không kiểm soát đợc, nhiễm khuẩn, suy đa tạng.
1.2.5. Ngộ độc thuốc nam
- Các bài thuốc có thể pha thêm nhiều loại khác nh: kim loại nặng (chì,
asen) [23], acetaminophen, aspirin, steroid khó có thể chỉ ra đợc thành
phần nào trong đó gây VGNĐ.
- Ma hoàng là vị thuốc nam đợc nhắc tới nhiều có khả năng gây nhiễm
độc gan, ngoài ra còn nhiều các alkaloid cha đợc nghiên cứu đầy đủ nh
pyrolizidine, teucrium, atractylis, viscum, methysticum [43].
1.3. SINH Lý QUá TRìNH cầm máu - ĐÔNG MáU - tiêu sợi
huyết .
Đông cầm máu là biểu hiện của quá trình sinh vật và sinh hóa, là sự thay
đổi tình trạng vật lý của máu nhằm mục đích cuối cùng là hạn chế sự mất
máu ở nơi có tổn thơng thành mạch, tạo ra cục máu đông bịt kín chỗ tổn

thơng để làm ngừng chảy máu [4]
, [71], [72]. Quá trình này là sự tác
động lẫn nhau giữa ba thành phần: thành mạch máu, tế bào máu và các
protein huyết tơng [25], [28].

11
Các lý thuyết về đông máu đã đợc biết đến từ rất lâu. Rudolf Virchow
(1821-1902) là ngời đặt tên cho fibrinogen. Năm 1890, Athur phát hiện ra
canxi cần cho sự đông máu. Năm 1865, ngời ta tìm thấy và mô tả vai trò của
tiểu cầu. Đến năm 1935, xét nghiệm thời gian Quick (PT), năm 1953 là xét
nghiệm APTT.
Hiện nay, quá trình đông máu đợc chia làm 3 giai đoạn [11], [16],
[25], [28]:
Giai đoạn cầm máu ban đầu
Giai đoạn đông máu huyết tơng
Giai đoạn tiêu sợi huyết.
1 3.1. Giai đoạn cầm máu ban đầu.
Khi thành mạch bị tổn thơng, ngay lập tức xảy ra quá trình cầm máu
ban đầu, trong đó tiểu cầu đóng vai trò trung tâm cùng với sự tham gia các yếu
tố thành mạch. Tiểu cầu là thành phần hữu hình nhỏ nhất của máu, là những
mảnh tách ra từ nguyên sinh chất của mẫu tiểu cầu trong tủy xơng không
theo cơ chế phân bào. Phospholipid của tiểu cầu là thành phần quan trọng
tham gia trong quá trình đông máu [25], [28].
Giai đoạn cầm máu gồm các hiện tợng sau:
1.3.1.1. Hiện tợng co mạch.
Xảy ra cục bộ tại nơi tổn thơng theo cơ chế thần kinh và thể dịch, làm thu
nhỏ khẩu kính mạch máu có ý nghĩa trong việc tham gia tạo đinh cầm máu ban
đầu, rất quan trọng để cầm máu mao mạch, động mạch và tĩnh mạch nhỏ.
1.3.1.2. Tiểu cầu dính vào các thành phần dới nội mạc:
Thành mạch tổn thơng bộc lộ tổ chức dới nội mạc nh collagen,

màng nền, vi sợi, chất chun Tiểu cầu dính vào lớp dới nội mạc với sự có
mặt của yếu tố Von- Willebrand và yếu tố GPIb trên màng tiểu cầu. Tiểu cầu
trở nên hoạt hóa, phồng to lên, bào tơng trải rộng, hình chân giả. Chúng
phóng thích ra những chất chứa trong hạt tiểu cầu nh ADO, serotonin,

12
epinephrine, các dẫn xuất của prostaglandin, đặc biệt là thromboxan A2- chất
có tác dụng co mạch và gây ngng tập. Sự tác động của ADP và thromboxan
A2 làm tiểu cầu ngng tập tiếp thêm vào chỗ tổn thơng. Tiểu cầu hoạt hóa
bộc lộ các receptor GPIIb/IIIa trên bề mặt và gắn với fibrinogen. Nh vậy
fibrinogen có tác dụng nh cầu nối giữa các tiểu cầu, gây ngng tập tiểu cầu
thứ phát, hình thành nút cầm máu trắng bít tạm thời chỗ tổn thơng của thành
mạch. Các phản ứng dính, bài tiết, ngng tập gắn bó xen kẽ và thúc đẩy nhau.
1.3.1.3. Hoạt hóa quá trình đông máu:
Ngay khi thành mạch tổn thơng, quá trình đông máu lập tức khởi động
theo hai con đờng nội sinh và ngoại sinh [28].
1.3.2. Giai đoạn đông máu huyết tơng.
Alexander Schmidt đã mô tả cơ chế đông máu lần đầu tiên năm 1896,
đến năm 1905, Morawitz đã đa ra sơ đồ đông máu gồm 3 quá trình chính là:
Giai đoạn 1: hình thành thromboplastin hoạt hóa bằng hai con đờng
nội sinh và ngoại sinh.
Giai đoạn 2: hình thành thrombin.
Giai đoạn 3: hình thành lới sợi fibrin.
1.3.2.1. Các yếu tố đông máu.
Trớc đây ngời ta cho rằng có 12 protein trong huyết tơng tham gia
vào quá trình đông máu và đợc ủy ban danh pháp quốc tế năm 1954 đã đặt
tên cho các yếu tố đó bằng các chữ số La mã. Tuy nhiên về sau đã có sự thay
đổi, một số yếu tố bị bỏ đi (nh yếu tố III, IV, VI) vì không tơng ứng với một
protein riêng biệt nào. Nhng bên cạnh đó lại có một số yếu tố khác đợc phát
hiện thêm, nh Prekallikrein, Kininogen có trọng lợng phân tử cao -

(HMWK) [38], [41], [54].
Dựa vào những đặc điểm tơng đối giống nhau của một số yếu tố đông
máu, có thể chia 3 nhóm: [8], [9], [25], [28].
- Nhóm 1: gồm các yếu tố I, V, VIII, XIII có đặc điểm chung là chịu
tác động của thrombin, bị tiêu thụ trong quá trình đông máu cho nên không có
trong huyết thanh (trừ yếu tố VIII). Yếu tố V, VIII mất hoạt tính trong huyết
tơng lu trữ.

13
- Nhóm 2: Còn gọi là nhóm prothrombin gồm các yếu tố II, VII, IX, X
có đặc điểm chung là khi tổng hợp cần vitamin K [36], đòi hỏi Ca
++
trong hoạt
hóa, không bị tiêu thụ hoàn toàn trong quá trình đông máu. Vì vậy còn có trong
huyết thanh (trừ yếu tố II), nó bền vững, tồn tại trong huyết tơng lu trữ.
- Nhóm 3: còn gọi là nhóm tiếp xúc, gồm yếu tố XI, XII, prekallikrein,
có đặc điểm chung là không đòi hỏi Ca
++
trong hoạt hóa, bền vững và tồn tại
trong huyết tơng lu trữ.
Bảng 1.2: Các yếu tố đông máu [25], [28].
Yếu tố Chức năng Nơi sản xuất Phụ thuộc K
Yếu tố I (Fibrinogen) Cơ chất
đông máu
Tế bào gan Không
Yếu tố II (Prothrombin Zymogen Tế bào gan Có
Yếu tố V (Proaccelerin) Đồng yếu tố Tế bào gan Không
Yếu tố VII (Proconvertin) Zymogen Tế bào gan Có
Yếu tố VIII
(anti hemophilia A factor)

Đồng yếu tố Tế bào gan Không
Yếu tố IX
(anti hemophilia B factor)
Zymogen Tế bào gan Có
Yếu tố X (Stuart factor) Zymogen Tế bào gan Có
Yếu tố XI (PTA) Zymogen Tế bào gan Không
Yếu tố XII (Hageman factor) Zymogen Tế bào gan Không
Yếu tố XIII
(fibrin tabilizing factor)
Chuyển
amydase
Tế bào gan Không
Prekallikrein (fletcher factor Zymogen Tế bào gan Không
HMWK (Fitzgerald factor) Đồng yếu tố Tế bào gan Không

Có rất nhiều giả thuyết về cơ chế đông máu đợc đa ra, cơ chế đông máu
của Alexander Schmidl mô tả lần đầu tiên năm 1896. Sau đó năm 1905, Morawitz
đa ra một sơ đồ đông máu tóm tắt. Chúng tôi xin giới thiệu về cơ chế đông máu
của M.A.Laffan và A.E.Bradshaw in trong Pratical hematology (1994) [25].
Trong cơ chế có 2 con đờng đông máu: đông máu nội sinh và ngoại sinh.



14
Kallikrein


Prekallikrein

XII XIIa

XI XIa
Ca
++

IX IXa VIII



X Xa V


TF.VIIa II IIa

Fibringen Fibrin XIII

(hßa tan)
XIIIa
TF + VII

FIBRIN (kh«ng hßa tan)


S¬ ®å 1.1: C¬ chÕ ®«ng m¸u
(Theo M.A.Laffan vµ A.E.Bradshaw; “Pratical hematology”(1994))
HM
W
K
Con ®−êng néi sinh

TF.VIIa
Con ®−êng ngo¹i sinh
Ca
++
PL

IXa VIIIa
Ca
++
PL

Xa Va

15
1.3.2.2. Cơ chế đông máu.
- Hình thành thromboplastin hoạt hóa:
+ Theo con đờng nội sinh [25], [28].
Đây là con đờng đông máu có sự tham gia của đa số các yếu tố đông
máu và nó rất bền vững.
Khi thành mạch bị tổn thơng, máu tiếp xúc với tổ chức dới nội mô sẽ hoạt
hóa yếu tố XII thành XIIa. XIIa sau khi tạo thành sẽ hoạt hóa Prekallikrein thành
Kallikrein. Kallikrein đợc tạo ra lại xúc tác để chuyển XI thành XIa. XIa
hoạt hóa yếu tố IX thành IXa. Sự hoạt hóa yếu tố X hay chính là sự hình thành
thromboplastin hoạt hóa (phức hệ prothrombinase) đợc thực hiện với sự tham
gia của một phức hợp bao gồm men (yếu tố IXa), một đồng yếu tố (VIII:C),
ion Ca
++
và phospholipid tiểu cầu [25], [28].
+ Con đờng đông máu ngoại sinh [19], [28].
Xảy ra do máu tiếp xúc với yếu tố tổ chức (TF). Con đờng đông máu

ngoại sinh xảy ra rất nhanh do việc các bớc hoạt hoá để tạo ra thrombin ngắn
và trực tiếp hơn so với con đờng đông máu nội sinh.
TF (các lipoprotein từ tổ chức bị tổn thơng) hoạt hóa yếu tố VII thành
serin protease (VIIa). VIIa cùng với Ca
++
có tác dụng chuyển yếu tố X thành
Xa và còn có tác dụng hoạt hóa yếu tố IX thành IXa, tạo cầu nối quan trọng
giữa đờng đông máu nội sinh và ngoại sinh. Yếu tố Xa cùng Ca
++
và yếu tố
Va hình thành phức hệ Prothrombinase.
- Hình thành thrombin:
Thromboplastin hoạt hóa đợc tạo thành bằng đờng nội sinh và ngoại sinh
đều có tác dụng chuyển prothrombin (II) thành thrombin (IIa) với sự tham gia
của Ca
++
. Tác động men của thrombin ảnh hởng đến nhiều cơ chất, là chìa
khóa của sự hình thành fibrin [25] :


16
+ Chuyển fibrinogen thành fibrin.
+ Hoạt hóa yếu tố XIII ổn định sợi huyết.
+ Hoạt hóa yếu tố VIII: C và yếu tố VIII, gia tốc sự hình thành yếu tố Xa.
+ Hoạt hóa yếu tố V, hoạt hóa tiểu cầu.
- Hình thành Fibrin:
Thrombin đợc tạo ra qua hai con đờng nội sinh và ngoại sinh sẽ là một
enzym để chuyển fibrinogen thành fibrin. Thrombin đã cắt các liên kết peptid
trên các chuỗi A và B của fibrinogen để tạo ra các chuỗi fibrinopeptid A và
fibrinopeptid B - đó là các fibrin monomer. Các fibrinmonomer liên kết với

nhau để tạo thành các fibrin polymer. Đây vẫn là mối liên kết cha bền vững.
Dới tác dụng của thrombin, yếu tố XIII đợc hoạt hoá để tạo thành XIIIa, sự
hoạt hoá này đợc gia tốc khi có ion Ca
++
. Chính yếu tố XIIIa làm fibrin
polymer trở thành không tan qua việc tạo ra các liên kết đồng hoá trị giữa các
fibrin monomer đứng kề nhau. Mặt khác XIIIa còn tạo ra mối liên kết không
hồi phục của fibrin với các protein khác nh fibronectin,
2
antiplasmin nhờ
đó mà làm cục máu đông vững chắc hơn.
1.3.3. Giai đoạn tiêu sợi huyết:
Mục đích cơ bản của quá trình tiêu sợi huyết là làm tan fibrin và trả lại sự
thông thoáng cho mạch máu.
1.3.3.1. Hoạt hóa plasminogen thành plasmin.
Khi fibrin của cục máu đông xuất hiện lập tức xảy ra hiện tợng kích
hoạt plasminogen. Plasminogen là một globulin ở dạng tiền men trong máu
và dịch tổ chức, đợc chuyển thành một men tiêu protein là plasmin. Các chất
hoạt hóa plasminogen gồm t-PA, urokinase, yếu tố XIIa và streptokinase thực
hiện hoạt hóa theo cơ chế cắt cấu trúc phân tử của plasminogen qua mối liên
kết với arginin và valin, hình thành 2 chuỗi A và B; hai chuỗi này đợc nối với
nhau bằng 1 cầu nối disulfua [25], [28].

17
1.3.3.2. Tác dụng của plasmin lên quá trình tiêu fibrin.
Plasmin khi đợc hình thành có khả năng phân hủy fibrinogen, fibrin,
yếu tố V, VIII và nhiều protein khác.
Plasmin phân hủy dần fibrinogen, fibrin để lần lợt tạo nên những sản
phẩm thoái giáng của chúng là những mảnh X, Y, D, E, D- Dimer ( trọng
lợng phân tử thấp, hòa tan) qua một loạt các phản ứng phân hủy protein

[25], [28], [54].
1.4. RốI LOạN ĐÔNG MáU ở Bn suy gan
Gan tổng hợp ra hầu hết các yếu tố đông máu huyết tơng nh:
fibrinogen (yếu tố I), yếu tố V, yếu tố XIII và các yếu tố phụ thuộc vitamin K
nh prothrombin (yếu tố II), yếu tố VII, IX, X [10], [48]. Gan cũng tổng hợp
các chất ức chế đông máu chủ yếu nh anti thrombin III (AT III), protein C,
protein S và một vài thành phần của hệ tiêu sợi huyết nh plasminogen, alpha
antiplasmin [4], [27].
1.4.1. Giảm các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K
Các yếu tố II, VII, IX, X và 2 chất ức chế đông máu là protein C và
protein S thuộc về nhóm các protein phụ thuộc vitamin K. Chúng đợc tổng
hợp ở gan dới dạng tiền chất và chỉ khi có mặt của vitamin K thì sự tổng hợp
ra chúng mới thực sự trọn vẹn [37], [39]. Vitamin K đợc hấp thụ tại màng
ruột non sau khi đợc hoà tan trong các chất béo do tác dụng của muối mật.
Vitamin K hoạt hoá một hệ thống enzym trong hệ thống mô của gan, hệ thống
này xúc tác sự gamma carboxyl hoá các gốc glutamin lựa chọn chất định
trong tiền số đông máu. Sự gamma carboxyl hóa ảnh hởng đến Ca
++
và khả
năng gắn phospholipid của prothrombin và cho phép chúng chuyển nhanh
thành thrombin khi có các yếu tố V và X. Nếu thiếu vitamin K gan tạo ra các
protein cha hoàn chỉnh gọi là PIVKA (Protein induce by vitamin K
abssence) không có hoạt tính đông máu vì cha bám đợc vào các
phospholipid [38]. Do chế độ dinh dỡng kém ở bệnh nhân suy gan cùng với