nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và mét sè chỉ số miễn dịch trong bệnh bạch biến (vitiligo)

1
ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh bạch biến (vitiligo) là một bệnh da thông thường, với biểu hiện
lâm sàng là những dát trắng to nhỏ khác nhau trên da do sự thiếu, vắng các tế
bào sắc tố (melanocytes). Bệnh có tỷ lệ từ 0,5 - 2% dân sè [36], [42],
[52], [54], [57], [58], [81], [88], [94], [114], [119] và có thể gặp ở bất kỳ
lứa tuổi nào, nhưng khoảng 50% các trường hợp bệnh khởi phát ở lứa tuổi từ
10 đÕn 30 tuổi. Một vài trường hợp xuất hiện ngay sau khi sinh và ở cả người
già. Bệnh gặp đều ở cả hai giới và tất cả các chủng téc. Bệnh gây ảnh hưởng
nhiều tới tâm lý và thẩm mỹ của bệnh nhân, nhất là khi tổn thương xuất hiện
ở vùng mặt [36].
Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh bạch biến đã được nhiều
tác giả nghiên cứu. Cho đến nay có nhiều giả thuyết khác nhau về cơ chế bệnh
sinh của bệnh như: giả thuyết liên quan cơ địa di truyền và gen, giả thuyết tự
miễn dịch, giả thuyết thần kinh thể dịch, giả thuyết các yếu tố hoá sinh, giả
thuyết tự phá huỷ [36], [42], [52], [54], [57], [58], [81], [88], [94], [114].
Gần đây, nhờ những tiến bộ của công nghệ sinh học phân tử, miễn dịch học,
người ta đã và đang làm sáng tỏ dần phần nào cơ chế bệnh sinh của bệnh.
Dùa theo cơ chế bệnh sinh và tính chất, sự phân bố của các tổn thương
trên cơ thể, người ta đã chia bệnh bạch biến thành hai loại là loại A và loại B.
Loại A được gọi là bạch biến không đứt đoạn (nonsegmental) chiếm đa số
bệnh bạch biến. Loại A có cơ chế bệnh sinh gần với giả thuyết tự miễn dịch,
bao gồm các thể nh-: thể khu trú (local vitiligo), thể lan toả (general vitiligo),
thể đầu chi hoặc đầu chi mặt (acral or acrofacial vitiligo) và thể toàn thân
(universal vitiligo). Loại B là bạch biến thể đứt đoạn (segmental vitiligo),

2
trong đó cơ chế bệnh sinh gần với giả thuyết thần kinh và bệnh thường xuất
hiện sớm từ tuổi trẻ [52], [94].

Để góp phần nâng cao hiệu quả điều trị bệnh bạch biến, nhiều tác giả
trên thế giới đã đi sâu nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh nhất là những thay đổi
miễn dịch tại chỗ và toàn thân ở bệnh nhân bạch biến. Ở nước ta, đã có một số
nghiên cứu về các khía cạnh khác nhau của bệnh bạch biến nh- nghiên cứu sù
thay đổi của các Ig trong máu bệnh nhân bạch biến [8], [11], điều trị bệnh
bạch biến bằng uống prednisolon liều thấp [6], [7], đánh giá ảnh hưởng bệnh
bạch biến đến chất lượng cuộc sống [12]. Tuy nhiên, chưa có một nghiên cứu
nào đánh giá sự thay đổi của đáp ứng miễn dịch tế bào tại tổn thương da và
trong máu của bệnh nhân bạch biến. Do vậy, chúng tôi thực hiện đề tài:
"Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và mét sè chỉ số miễn dịch trong bệnh
bạch biến (vitiligo)".
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU:
1. Khảo sát một sè đặc điểm lâm sàng, dịch tễ của bệnh bạch biến.
2. Đánh giá sù thay đổi số lượng, tỷ lệ các tế bào lympho TCD3, TCD4,
TCD8 trong máu và mức độ thâm nhiễm các tế bào này tại mô da tổn thương
ở bệnh nhân bạch biến thể lan toả, giai đoạn hoạt động.






3
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN

1.1. Cấu tróc thượng bì da
Thượng bì (epidermis) chia thành 4 líp tế bào là: líp tế bào đáy (basal
cell layer), líp tế bào gai (squamous cell layer), líp tế bào hạt (granular cell
layer), líp tế bào sừng (horny layer). Các tế bào sắc tố nằm xen kẽ ở líp tế bào

đáy, khoảng 10-12 tế bào đáy có 1 tế bào sắc tố (ảnh 1.1) [94]. Tại thượng bì
da bình thường có các loại tế bào như: tế bào sừng (keratinocyte), tế bào sắc
tố (melanocyte), tế bào Langerhans, tế bào Merkel, tế bào lympho.



*Nguồn: theo Legenne S. et al (1997), The sun and the skin

70

.

¶nh 1.1. CÊu tróc th-îng b× da b×nh th-êng

4
1.2. Tế bào sắc tố và quá trình tạo sắc tố melanin
Tế bào sắc tè là loại tế bào có tua nằm xen kẽ với các tế bào đáy ở líp đáy của
thượng bì. Sè lượng tế bào sắc tố chiếm khoảng 5-10% tổng số tế bào đáy. Tế bào sắc
tố sản xuất ra sắc tố (melanin). Các vùng da khác nhau có số lượng tế bào sắc tố khác
nhau (nh- ở bảng 1.1). Ở mặt và những vùng da tiếp xúc ánh với ánh nắng mặt trời
có số lượng tế bào sắc tố nhiều hơn ở các vùng da khác.
Bảng 1.1. Số lượng tế bào sắc tố trung bình trên 1mm
2
da ở các
vùng da khác nhau
Lứa tuổi
Vùng da
1 - 15 tuổi
16 – 50 tuổi
51 – 92 tuổi

Da đầu
1291
1060
1025
Da mặt
1399
1194
1010
Da cổ
1103
926
920
Da ngực
801
918
687
Da bông
1130
578
605
Da lưng
898
880
865
Da sinh dục
1728
1228
1047
Da cánh tay
1097

908
717
Da đùi
1169
917
771
Da cẳng chân
1067
814
812
*Nguồn: theo Ortonne J.P. et al (2003), Fitzpatrick’s Dermatology in general medicine [94].

5
Mỗi một tế bào sắc tố, thông qua các tua bào tương của chúng có thể
tiếp cận và vận chuyển melanin đến cho 36 tế bào sừng ở thượng bì. Mét tập
hợp nh- vậy gọi là một đơn vị melanin-thượng bì (epidermal - melanin unit)
[94]. Hình ảnh tế bào sắc tố sau khi được nuôi cấy thể hiện ở ảnh 1.2.












*Nguồn: theo Legenne S. et al (1997), The sun and the skin


70

.

Sắc tè da (melanin) được sinh tổng hợp trong một bào quan đặc biệt gọi
là melanosome, trong đó có chứa nhiều enzym tổng hợp sắc tố mà quan trọng
nhất là tyosinase. Quá trình tổng hợp và giáng hoá của melanin trong tế bào
sắc tè qua các các giai đoạn như sau:
- Tổng hợp tyrosinase: tyrosinase được sản sinh bởi màng
polyribosome của hệ thống lưới nội bào, là enzym xóc tác quá trình chuyển
tyrosin thành dopaquinone.

¶nh 1.2. TÕ bµo s¾c tè b×nh th-êng ®-îc nu«i cÊy

6
- Tổng hợp khuôn melanosome.
- Sự vận chuyển các tyrosinase vào các khuôn melanosome hình thành
các bọc melanosome.
- Quá trình hình thành sắc tố melanin trong các bọc melanosome: sắc tố
melanin được hình thành từ tyrosin dưới tác động xúc tác của tyrosinase.
- Sù vận chuyển các bọc melanosome có chứa sắc tè melanin theo các
tua của tế bào sắc tố tới các tế bào sừng trong đơn vị melanin- thượng bì.
- Sù thoái hoá của các bọc melanosome trong các tế bào sừng.
- Melanin bị mất đi cùng với sự bong ra của các tế bào sừng trong chu
trình phát triển của tế bào sừng.
Có ba loại melanin ở người là eumelanin (màu nâu đen) có ở phần bầu
dục melanosome tạo màu nâu đen cho da, mắt, tóc. Phaeomelanin (màu vàng
đỏ) có ở phần hình cầu melanosome tạo màu vàng đỏ cho tóc và
neuromelanin là loại pha trộn hình thành bởi các con đường khác nhau trong

quá trình tổng hợp eumelanin và phaeomelanin.
Tế bào sắc tố chỉ sản xuất hai loại sắc tố melanin là eumelanin và
phaeomelanin. Sơ đồ 1.1 tóm tắt quá trình hình thành melanin từ tyrosin trong
tế bào sắc tố.

7



*Ngun: theo Legenne S. et al (1997), The sun and the skin

70

.

Cỏc sc t melanin ngoi tỏc dng to mu sc da, túc cũn cú tỏc dng ngn
chn tia bc x do melanin l mt phc hp chui polymer ca idoles v quinones
với chc nng hp th tia cc tớm. Phaeomelanin cú tỏc dng ngn chn tia bc x
thp, cũn eumelanin cú tỏc dng ngn chn tia x tt hn. Nhng ngi da en
khụng cha nhiu t bo sc t hn ngi da trng. S khỏc nhau trong bo v
ngn chn tia bc x dựa vo s hot ng ca t bo sc t v s phõn b ca cỏc
bc sc t (melanosome). Trong da ca ngi da en nhng bc ny rng v cú
tt c cỏc lớp ca thng bỡ bao gm c lớp sng. Cũn ngi da trng, bc sc
t ny ch thy lớp sõu ca thng bỡ [94].
Tyrosin
Dopa dạng oxy hóa
Tyrosinase
Tyrosinase
Dopaquinone
Melanin

Eumelanin
(tạo sắc tố nâu/đen, tác
dụng bảo vệ rất tốt)
Polyme hóa dạng
vòng
+Gắn thêm cystin
+Oxy hóa
Phaeomelanin
(tạo sắc tố vàng/đỏ, tác
dụng bảo vệ thấp)
Sơ đồ 1.1. Qúa trình tổng hợp melanin trong tế bào sắc tố

8
1.3. Các bệnh giảm sắc tố da
Các nguyên nhân giảm sắc tố da có thể do giảm hoặc mất chức năng
của tế bào sắc tố trong khi số lượng tế bào sắc tố vẫn bình thường, sự thiếu
vắng tế bào sắc tố và giảm sắc tố melamin.
Các bệnh giảm hoặc mất sắc tố da bao gồm [94]:
- Bạch biến (vitiligo).
- Trắng da ly tâm mắc phải Sutton (leukoderma centrifugum aquisitum
Sutton).
- Bạch tạng (albinism).
- Mất sắc tố quanh nốt ruồi (halo nevus).
- Bệnh phong thể bất định.
- Giảm sắc tố sau viêm (post-inflammatory hypomelanosis).
- Giảm sắc tố thể chấm giọt không rõ nguyên nhân (idiopathic guttate
hypomelanosis).
- Bệnh loang trắng (piebaldism).
- Trắng da giả giang mai (leukoderma pseudosyphiliticum).
1.4. Các giả thuyết về cơ chế bệnh sinh của bệnh bạch biến

Trong bệnh bạch biến người ta thấy có sự thiếu vắng tế bào sắc tố ở líp
đáy của thượng bì. Sinh bệnh học bệnh bạch biến vẫn chưa sáng tỏ hoàn toàn.
Đến nay, cã một sè giả thuyết giải thích vì sao tế bào sắc tố lại bị tổn thương
và bị phá huỷ trong bệnh bạch biến và đa số tác giả cho bệnh bạch biến là một
bệnh tự miễn dịch với nhiều biến đổi miễn dịch tại chỗ và toàn thân, đặc biệt
đã phát hiện được kháng thể chống tế bào melanocyt trong máu bệnh nhân

9
bạch biến. Nồng độ kháng thể chống tế bào melanocyt tương quan với mức độ
của bệnh bạch biến
1.4.1. Giả thuyết về cơ địa di truyền
Khi nghiên cứu dịch tễ học bệnh bạch biến, các tác giả thấy 30% bệnh
nhân trong gia đình có người bị bệnh bạch biến trong cùng một môi trường
giống nhau. Trong những nghiên cứu dịch tễ của các tác giả khác nhau thấy
sự di truyền từ cha mẹ cho con dao động từ 3% - 7%. Nghiên cứu mở rộng
trong họ hàng bao gồm thế hệ 1, 2, 3 thấy bệnh có xu hướng tập trung trong
sè Ýt những người trong họ hàng. Những tư liệu này gợi ý về tính đa gen, sự
đột biến các gen khác nhau liên quan đến tần suất cao mắc bệnh bạch biến và
hình như không di truyền theo qui luật Mendel [54], [103], [114], [119].
Nghiên cứu HLA líp II trên hai thể bạch biến là thể lan toả và thể quanh
nốt ruồi (halo nevus) thấy trong bạch biến thể lan toả có liên quan thuận với
HLA-DR4, DR53 và liên quan nghịch với HLA-DR còn trong thể quanh nốt
ruồi (halo nevus) không có sự liên quan như trên nhưng có dấu hiệu liên quan
nghịch với HLA-DR11. Điều đó gợi ý sinh bệnh học về gen khác nhau ở các
thÓ khác nhau của bệnh bạch biến [58].
Gần đây, đã có một số nghiên cứu đi sâu về gen, một số thay đổi các
acid min trong chuỗi protein Các gen liên quan trong bệnh bạch biến đã
được nghiên cứu bao gồm các gen dưới đây [25], [26], [103], [114], [119].
- CAT (11p13) mã hoá catalase.
- VIT1 (2p21) mã hoá yếu tố bạch biến 1.

- AIRE (21q22.3) mã hoá yếu tè điều hoà tự miễn.
- COMT (22q11.2) mã hoá catecholamine-O-methyltransferase.
- MITF (3p14.1-p12.3) mã hoá yếu tố sao chép.

10
- GTPCH (14q22.1-q22.2) mã hoá GTP - cyclohydroxylase1.
- CTLA4 (2q33) mã hoá kháng nguyên tế bào lympho T gây độc 4.
- KIT (4q12) mã hoá thụ thể tyrosine kinase.
- FOX3 (1p32-p31) mã hoá yếu tố sao chép liên quan sự biệt hoá của
các nguyên bào sắc tố.
- ACE(17q23) mã hoá enzyme chuyển angiotensin.
- AIS 1 (1p31.3- p32.2) mã hoá yếu tè nhạy cảm tự miễn dịch.
- ESR1 (6q25.1): mã hoá thụ thể estrogen 1.
- PTPN22 (1p13) mã hoá protein tyrosine phosphatase.
- SLEV 1 (17p13) mã hoá yếu tè liên quan bạch biến với lupus ban đỏ.
- LMT mã hoá protein phân tử lượng thấp.
- TAP-1 và TAP-2 mã hoá protein kết hợp ATP tham gia vận chuyển
peptid từ chất nguyên sinh vào lòng mạng lưới nội nguyên sinh, rất cần cho sự
biểu lé các MHC líp I.
1.4.2. Giả thuyết các yếu tố hoá sinh
Giả thuyết này được gợi ý khi có sự gia tăng của 7-BH4 (tetrahydro-
biopterin) và H
2
O
2
trong thượng bì do hoạt hoá của 4a-hydroxy-BH4
deshydratase thấp, 7-BH4 tăng sẽ ức chế phenylalanine hydroxylase là yếu tố
chính dẫn đến sự thiếu hụt sản xuất melanin. Hơn nữa catalase hoạt hoá rất
thấp ở thượng bì trong bệnh nhân bạch biến làm tăng tính gây độc của H
2

O
2
.
Sự bùng nổ đột ngột của H
2
O
2
có thể rất độc và là tác nhân chính trực tiếp ức
chế quá trình sản xuất melanin và phá huỷ tế bào sắc tè.
Sự thiếu hụt sinh tổng hợp catecholamine và tăng hoạt hoá của
monoamin oxidase A trong thượng bì của bệnh nhân bạch biến có thể là bằng

11
chứng về sự liên quan của stress với bệnh bạch biến, thông qua sự hình thành
H
2
O
2
[48], [54], [55], [56], [99].

12
1.4.3. Giả thuyết thần kinh-thể dịch
Giả thuyết này dùa trên nghiên cứu siêu cấu trúc tại chỗ tổn thương của
bạch biến thể đứt đoạn (segmental vitiligo) thấy có sự bất thường của phần
tận cùng thần kinh nhất là sự tổn thương ở những trục thứ yếu, tăng hoạt tính
miễn dịch các neuropeptid Y và peptid hoạt mạch so sánh với chỗ da bình
thường, từ đó gây tổn thương tế bào sắc tố. Giả thuyết này phù hợp với bệnh
bạch biến thể đứt đoạn (segmental vitiligo) [36], [54], [81].
1.4.4. Giả thuyết tự phá huỷ
Giả thuyết này cho rằng tế bào sắc tố bị phá huỷ bởi phức hợp phenolic

có trong quá trình sinh tổng hợp melanin [36], hoặc bị gây độc và bị chết theo
chương trình do 4-tertiary butylphenol, không phụ thuộc vào sù hoạt hoá của
tyrosinase [122]. Những nghiên cứu trên thực nghiệm và trên người đã chứng
minh tế bào sắc tố bị phá huỷ bởi phenol và catechol. Trong thực tế, các công
nhân công nghiệp có tiếp xúc với catechol và phenol có thể phát triển rộng
vùng mất sắc tố hoặc trắng da (leucoderma) [36].
1.4.5. Giả thuyết tự miễn dịch
Một số yếu tố gợi ý cho giả thuyết tự miễn dịch trong bệnh bạch biến
và được xem nh- là các tiêu chuẩn để xếp bệnh bạch biến là một bệnh tự miễn
dịch đặc hiệu cơ quan [3], [10], [16], [17].
1.4.5.1. Có sự liên quan giữa bệnh bạch biến và các bệnh tự miễn khác
Trong một số bệnh nhân bạch biến người ta thấy có đi kèm ngẫu nhiên
với một số bệnh tự miễn dịch khác như: bệnh tăng và giảm chức năng tuyến
giáp, viêm tuyến giáp Hashimoto, bệnh tiểu đường phụ thuộc insulin, bệnh
rụng tóc thành đám, hội chứng đa tuyến tự miễn (autoimmune polyglandular
syndrome), bệnh thiếu máu ác tính, thiểu năng tuyến thượng thận, lupus ban

13
đỏ, hội chứng Vogt Koyanagi Harada, bệnh vẩy nến, sarcoidosis, bệnh viêm
đa khớp, bệnh nhược cơ….[23], [36], [57], [58], [59], [85], [92], [94], [117].
Những liên quan này gợi ý rằng trong mét sè bệnh nhân bạch biến, phản ứng
tự miễn dịch đóng một vai trò nhất định trong cơ chế bệnh sinh của bệnh.
1.4.5.2. Tìm thấy các tự kháng thể chống tế bào sắc tố trong bệnh bạch
biến
Các tác giả đã tìm ra các tự kháng thể chống tế bào sắc tố trong máu
bệnh nhân bạch biến. Trong một nghiên cứu ở nhóm bệnh (12 bệnh nhân bạch
biến) có 12 bệnh nhân có kháng thể kháng tế bào sắc tố trong huyết thanh và
ở nhóm chứng (12 người) không có kháng thể này [58]. Các tự kháng thể này
không thường thấy ở các cơ thể bình thường hoặc những bệnh da không phải
là bạch biến. Đó là các kháng thể kháng các kháng nguyên (bao gồm các

kháng nguyên tổ chức bình thường không đặc hiệu tế bào sắc tố, các kháng
nguyên bào tương tế bào sắc tố và các kháng nguyên bề mặt tế bào sắc tố)
[57]. Các nhà khoa học đã sử dụng các kỹ thuật khác nhau để xác định các tự
kháng thể kháng các kháng nguyên khác nhau của tế bào sắc tè như: kết tủa
miễn dịch (immunoprecipitation) [57], miễn dịch huỳnh quang gián tiếp
(indirect immunofluorescence) [57], immuno-blotting [45], ELISA [57], gây
độc tế bào bởi tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC) [57]. Các kháng thể này
thuộc về líp IgG bao gồm các phân líp IgG1, IgG2, IgG3.
Có sự lắng đọng IgG và yếu tố bổ thể C3 ở vùng màng đáy và khoảng
kẽ các tế bào sừng tại tổn thương da bạch biến, đặc biệt có trong bệnh đang
hoạt động và tiến triển [57].
Một vài tác giả khác lại thấy hàm lượng của IgA liên quan đến bệnh
hoạt động cao hơn so với IgG [57]. Có mối tương quan giữa tỷ lệ, hàm lượng
tự kháng thể với giai đoạn hoạt động của bệnh: trong sè 10 bệnh nhân bạch

14
biến thể hoạt động có 8 bệnh nhân có sù lưu hành của các kháng thể kháng tế
bào sắc tố, 14 bệnh nhân thể không hoạt động và 19 người ở nhóm chứng đều
không có các tự kháng thể này [58]. Trong một nghiên cứu khác thấy có liên
quan giữa sự phát triển của bệnh với tần suất xuất hiện các tự kháng thể. Cô
thể hàm lượng tự kháng thể thấp và gặp ở 50% số bệnh nhân bạch biến có
diện tích nhỏ (tổn thương dưới 2% diện tích cơ thể) so sánh với hàm lượng
cao các tự kháng thể này ở 93% số bệnh nhân bạch biến có diện tích lớn hơn
(tổn thương từ 5-10% diện tích cơ thể) [58]. Hàm lượng tự kháng thể giảm
trong bệnh nhân khi được điều trị bằng liệu pháp PUVA hoặc liệu pháp steroid
toàn thân [57], [96]. Kháng thể IgG kháng tế bào sắc tố kích thích sự biểu lé của
MHC líp II (HLA- DR) và ICAM-1 trên tế bào sắc tố (bình thường MHC líp II
chỉ được biểu lé trên bề mặt các tế bào trình diện kháng nguyên chuyên nghiệp) và
tiết IL-8 từ tế bào sắc tố. Các thay đổi này làm tăng cường hoạt động trình diện
kháng nguyên của tế bào sắc tố và từ đó phát động khả năng tấn công của các tế

bào có thẩm quyền miễn dịch gây phá huỷ tế bào sắc tè [75].
1.4.5.3. Tìm thấy các tự kháng thể đặc hiệu cơ quan khác trong bệnh bạch biến
Nghiên cứu các bệnh tự miễn cho thấy một bệnh có thể có nhiều tự
kháng thể, ngoài tự kháng thể chủ yếu có vai trò sinh bệnh còn có những tự
kháng thể khác vẫn có mặt nhưng vai trò sinh bệnh không cao. Trong bệnh
nhân bạch biến có tăng các tự kháng thể đặc hiệu cơ quan như tự kháng thể
chống lại tế bào tuyến thượng thận, tự kháng thể chống tế bào tuyến giáp, tự
kháng thể chống globulin tuyến giáp, tù kháng thể chống tế bào thành dạ dày,
tù kháng thể chống tế bào tiểu đảo tụy [36], [42], [54], [57], [58], [59], [94].
Mandry R.C., Ortiz L.J. và cộng sự nghiên cứu trên 20 bệnh nhân bạch
biến khi phân tích huyết thanh thấy có sù hiện diện và tăng cao của các kháng
thể kháng globulin tuyến giáp, kháng thể kháng tế bào thành dạ dày, kháng

15
thể kháng tế bào thận so với 20 mẫu huyết thanh chứng [80]. Tần suất của các
tự kháng thể đặc hiệu cơ quan thay đổi và thường cao hơn so với biểu hiện
lâm sàng của bệnh tự miễn cơ quan tương ứng. Vai trò gây bệnh của các tự
kháng thể đặc hiệu cơ quan này trong các bệnh nhân bạch biến là không rõ
ràng, nhất là khi không có biểu hiện lâm sàng rối loạn chức năng của cơ quan
tương ứng.
1.4.5.4. Thay đổi số lượng các tế bào lympho T trong máu và thâm nhiễm
các tế bào này tại vùng rìa tổn thương bạch biến
Các bệnh tự miễn dịch thường liên quan với sự phát triển của các tế bào
TCD4 quanh mạch. Tuy nhiên, liên quan với bệnh bạch biến, thay đổi số
lượng các tế bào lympho T lưu hành đã được báo cáo, song không thống
nhất. Sự tăng số lượng các tế bào TCD4 và sù tăng cao tỷ lệ TCD4/TCD8 đã
được xác định trên các bệnh nhân bạch biến dai dẳng khó chữa. Mét tỷ lệ cao
của các tế bào lympho T hoạt hoá quanh mạch được xác định qua sự biểu lé
của HLA-DR đã được tìm thấy trong bệnh bạch biến cao hơn so với nhóm
chứng khoẻ mạnh [77]. Ngược lại, một số nghiên cứu cho thấy có sự giảm số

lượng các tế bào TCD4 cùng với giảm tỷ lệ TCD4/TCD8 và các tế bào T
(HLA-DR+) hoạt hoá [43]. Không có sự giải thích nào cho những khác biệt
này.
Mahmoud F. và cộng sù nghiên cứu thấy giảm tổng số các tế bào
lympho T trong máu với tỷ lệ phần trăm cao của các tế bào
ThCD4+CD45RO+ (T nhí), CD4+CD25+ (Th có thụ thể IL-2) và
CD3+HLA-DR+ (T hoạt hoá) trong bệnh nhân bạch biến [78]. Salmasi J.M.
thấy giảm tổng số các tế bào T và tăng số lượng tế bào B [106].
Những nghiên cứu gần đây đã chứng minh có sù hiện diện của những tế
bào lympho T gây độc lưu hành, đặc hiệu với MelanA (là một protein đặc

16
biệt của tế bào sắc tố chưa rõ chức năng) và tyrosinase với một số lượng có
sù khác biệt có ý nghĩa thống kê ở bệnh nhân bạch biến so với nhóm chứng
[91]. Mandelcorn-Monson R.L. và cộng sự nghiên cứu tính phản ứng của tế
bào lympho T gây độc với gp 100, Melan A/MART-1 và tyrosinase ở bệnh
nhân bạch biến có HLA-A
2
(+), thấy tÝnh phản ứng của tế bào lympho T
đặc hiệu với kháng nguyên gp 100 xuất hiện ở 15/17 bệnh nhân (chiếm
88%), không thấy với Melan A/MART-1 và tyrosinase. Chỉ có 1 bệnh nhân
biểu hiện đáp ứng với Melan A/MART -1 sau khi tái kích thích in vitro [79].
Các tác giả khác cũng thấy như vậy trên bệnh nhân bạch biến hoạt động [69],
[95].
Nghiên cứu các tế bào lympho T tại tổn thương bạch biến phát hiện có
các tế bào T thâm nhiễm trong vùng da bị bạch biến là bằng chứng đầu tiên về
sự tham gia của đáp ứng miễn dịch tế bào. Các tế bào TCD4 và TCD8 đã
được tìm thấy nhưng không có tế bào B. Các nghiên cứu hoá mô da tổn
thương bạch biến cho thấy có sự tập trung của các tế bào viêm quanh tổn
thương bạch biến. Tại trung bì và thượng bì có sự thâm nhiễm các tế bào

TCD3, TCD4 và TCD8 (trong đó có tăng tỷ lệ TCD4/TCD8) liên quan mật
thiết với sự tiêu tế bào sắc tố [19], [50], [71], [83], [118]. Sù biểu lé các phân
tử MHC líp II (HLA-DR) chứng minh rằng có tăng thâm nhiễm nhiều tế bào
lympho T hoạt hoá. Đặc biệt tại vùng bờ viền tổn thương thấy tăng số lượng
các tế bào lympho T có CLA+ (cutaneous lymphocyte antigen) đặc hiệu cho
tế bào T di trú ở da. Thêm vào đó là bằng chứng có sự biểu lé của các thụ thể
IL-2 và thụ thể IFN-γ bởi các tế bào lympho thâm nhiễm [58]. Trong trường
hợp bạch biến viêm cũng thấy có các tế bào lympho T thâm nhiễm ở thượng
bì và quanh tổn thương giống như đã quan sát ở trên [74].

17
Van Den Wijngaard thông báo có sự hiện diện của các tế bào T gây độc
CD8
+
đặc hiệu MelanA có kháng nguyên CLA+ trên tiêu bản sinh thiết da
cạnh tổn thương bạch biến [118].
Garham S. và cộng sự thấy tần suất cao của các tế bào lympho T gây
độc đặc hiệu tế bào sắc tố di trú ở da trong bệnh bạch biến hoạt động [39].
Musette P. và cộng sự nghiên cứu thấy có sự phá huỷ tế bào sắc tố trong bệnh
bạch biến quanh nốt ruồi có liên quan với sự phát triển của các clôn tế bào
lympho T [86]. Becker J. C. và cộng sự nghiên cứu thấy có sự tăng thâm
nhiễm giống nhau của các tế bào lympho T trong bệnh u tế bào sắc tố và trắng
da giống bạch biến [24].
Ana Wankowicz và cộng sự thấy phản ứng miễn dịch đặc hiệu tế bào
sắc tố trong u tế bào sắc tố và bệnh bạch biến giống như hai mặt của một đồng
tiền. Lóc này phản ứng miễn dịch của cơ thể trong bệnh u sắc tố đã tiêu diệt
cả các tế bào sắc tố bình thường quanh khối u. Đây có lẽ là dấu hiệu lâm sàng
tốt trong bệnh [21]. Điều đó chứng tỏ vai trò của tế bào lympho T trong đáp
ứng miễn dịch tại chỗ.
1.4.5.5. Bệnh bạch biến có liên quan với các yếu tố di truyền miễn dịch

(immunogenetic factors)
Liên quan các gen MHC: trong những năm gần đây, người ta thấy các
bệnh tự miễn có liên quan nhiều với các gen mã hoá HLA líp II (các allele
DR). Rất nhiều nghiên cứu gần đây ở các chủng téc khác nhau cho thấy các
gen mã hoá HLA có liên quan với bệnh bạch biến: rõ nhất là các gen mã hoá
HLA líp II (allele DR4). Đồng thời các bệnh tự miễn cũng có liên quan với sự
thiếu hụt các gen mã hoá yếu tố bổ thể C2 và C4 (nằm trong HLA líp III) và

18
trong bệnh bạch biến thấy tăng tần suất thiếu hụt gen mã hoá yếu tố bổ thể C2
và C4 [58].
Tính đa hình thái của gen mã hoá các kháng nguyên tế bào lympho T
gây độc 4 (CTLA- 4: cytotoxic T lymphocyte antigen 4). CTLA-4 là phân tử
trên bề mặt tế bào T, nó liên quan đến sự chết theo chương trình của tế bào T
và điều hòa ức chế sự hoạt hóa của tế bào T. Các nghiên cứu cho thấy có mối
liên hệ giữa các biến thể đã biết của gen CTLA-4 và các rối loạn tự miễn.
Nghiên cứu gần đây xác định được mối liên quan giữa bạch biến và tính đa
hình của gen CTLA-4, gợi ý rằng sự rối loạn có thể xảy ra trong một vài cá
thể riêng biệt tạo ra gen “dễ mắc bệnh” làm phát triển bệnh tự miễn [25], [58].
Liên quan gen điều hòa tự miễn (AIRE: autoimmune regulator) thấy sù
thay đổi của gen AIRE gây ra những bệnh tự miễn (trong đó có bệnh bạch
biến). Protein AIRE được dự báo đóng vai trò như một yếu tố sao chép, mặc
dù nó chưa được thẩm định [58].
1.4.5.6. Hiệu quả của các liệu pháp miễn dịch trong điều trị bệnh bạch biến
- Liệu pháp quang và quang hoá
Tia cực tím (UV: ultraviolet radiation) bao gồm: UVC (bước sóng:
200-290 nm), UVB (bước sóng: 290-320 nm), UVA (bước sóng: 320-400
nm). Trong đó chỉ có hai loại UVA, UVB có hoạt tính sinh học và UVB có
hoạt tính sinh học nhiều hơn. Hơn hai thập kỷ gần đây đã công nhận rằng tia
sáng UV đặc biệt là UVB có tác động tới hệ thống miễn dịch. Tia UV gây ức

chế miễn dịch tại chỗ bằng cách tác động vào các tế bào lympho T, làm thay
đổi tỷ lệ phần trăm các tế bào TCD3, TCD4 và TCD8 trong máu.

19
Trong một nghiên cứu ở Sydney (Australia) khi vùng da hở được tiếp
xúc hàng ngày với ánh sáng mặt trời trong khoảng thời gian 1giê mỗi ngày,
liên tục trong 12 ngày thấy giảm số lượng tế bào lympho T trong máu, tế bào
TCD4 giảm và tế bào TCD8 tăng. Nghiên cứu trên tiêu bản sinh thiết da thấy
độ tập trung tế bào lympho T ở thượng bì giảm sau khi chiếu tia UV trong 2
ngày với liều đỏ da. Sau 1 tuần chiếu tia UV thấy có sự thâm nhiễm ở thượng
bì các tế bào TCD3, các tế bào TCD4 nhưng không có tế bào TCD8, do đó tỷ
lệ TCD4/TCD8 ở da tăng [34].
+ Sử dụng UVB đơn thuần và phối hợp: nghiên cứu kết quả của UVB
trên bệnh nhân bạch biến đã được các tác giả báo cáo với kết quả tái tạo sắc tố
tại tổn thương đạt từ 50% đến 70% diện tích tổn thương [47], [84], [87], [90],
[97] [107], [108]. Sự phối hợp liệu pháp UVB với calcipotriol [22], [40], [67],
các vitamin [32], vitamin B12 và acid folic [115], với tacalcitol [72] đã được
các tác giả báo cáo với kết quả khả quan so với liệu pháp UVB đơn thuần.
+ Sử dụng UVA đơn thuần và phối hợp: sử dông UVA đơn thuần thấy
tỷ lệ 50% có tái tạo sắc tè [35]. Sử dụng UVA phối hợp bôi psoralen và
fluticasone cho kết quả tốt hơn [99], [121]. Sử dông UVA phối hợp uống
psoralen- PUVA (systemic psoralen with UVA). Hiệu quả của liệu pháp
PUVA đơn thuần đạt hiệu quả vừa phải với tỷ lệ 51% số bệnh nhân bạch biến
diện rộng và có tỷ lệ tái phát khá cao [68]. Nghiên cứu phối hợp PUVA với
calcipotriol trên 26 bệnh nhân: 22 bệnh nhân sử dụng calcipotriol đơn thuần
và 4 bệnh nhân sử dụng liệu pháp phối hợp cho kết quả tương đương nhau
[20]. Tương tù, Cherif F. và cộng sự cũng thông báo hiệu quả tốt của sự phối
hợp hai phương pháp này [28]. Radmanesh M. và cộng sự nghiên cứu hiệu
quả của liệu pháp phối hợp PUVA với liều thấp azathioprine (nhóm 1) và
PUVA đơn thuần (nhóm 2) trên 60 bệnh nhân bạch biến trong thời gian 4

20
tháng với kết quả hồi phục sắc tố tại tổn thương sớm và rộng với tỷ lệ 58,5%
ở số bệnh nhân nhóm 1 và 24,8% ở số bệnh nhân nhóm 2 [102]
- Các thuốc điều biến miễn dịch (immunomodulator)
+ Tacrolimus: tacrolimus là thuốc điều biến miễn dịch sử dụng tại chỗ
tác động tới chức năng của tế bào lympho T và tế bào mast bởi sự gắn với
cytoplasmic imunophylins và sự bất hoạt calcineurin. Tacrolimus ức chế sự
sản xuất và giải phóng các cytokin tiền viêm và các chất trung gian hoạt mạch
từ bạch cầu ái kiềm và các tế bào mast [99].
Tanghetti E.A. nghiên cứu sau 24 tuần điều trị mỡ tacrolimus 0,1% ở 42
bệnh nhân bạch biến thể lan toả. Tại tuần thứ 24, có 89% bệnh nhân có được tái
tạo sắc tố của tổn thương. Sự tái tạo sắc tố của tổn thương ở vùng mặt và vùng cổ
là có diện tích lớn nhất, có 68% bệnh nhân đạt được tỷ lệ tái tạo sắc tố trên 75%
diện tích tổn thương [113].
Lepe V. thử nghiệm ngẫu nhiên mù kép so sánh hiệu quả của
tacrolimus 0,1% và clobetasol 0,05% trong điều trị bạch biến ở trẻ em. Hai
tổn thương đối xứng đã được điều trị trên 20 bệnh nhân. Kết quả có tái tạo sắc
tố tại tổn thương là 41% số bệnh nhân với tacrolimus và 49% số bệnh nhân
với clobetasol. Nhưng có 3 bệnh nhân bị teo da với clobetasol [73].
Silverberg N.B. và cộng sự nghiên cứu tác dụng thúc đẩy tái tạo sắc tố
của mỡ tacrolimus trên 57 bệnh nhi bạch biến thấy có hiệu quả tốt nhất là ở
vùng da đầu, cổ [110].
Passeron T. và cộng sự nghiên cứu điều trị phối hợp mỡ tacrolimus 0,1%
và laser excimer 308 nm thấy tốt hơn so với điều trị laser excimer 308 nm đơn
thuần trong điều trị những tổn thương bạch biến đề kháng với tia UV [98].
+ Pimecrolimus: pimecrolimus được sử dụng ở dạng bôi tại chỗ, có cơ
chế hoạt động giống như tacrolimus và có thể gây tái nhiễm sắc ở tổn thương

21

bạch biến. Cũng như tacrolimus, pimecrolimus gây tái nhiễm sắc tốt nhất ở vùng
da hở có tiếp xúc với ánh nắng mặt trời [99]. Nghiên cứu hiệu quả điều trị của
kem pimecrolimus 1% trên 20 bệnh nhân trưởng thành bằng thử nghiệm mù kép,
đối chứng với kem placebo, thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về hiệu quả
của thuốc này [31].
+ Calcipotriol: calcipotriol được sử dụng ở dạng bôi tại chỗ, với bản
chất là vitamin D
3
gắn với thụ thể của vitamin D trong da, kích thích tế bào
sắc tố và tế bào sừng tăng sinh và biệt hoá, đồng thời ức chế tế bào T hoạt
hoá. Tế bào sắc tố thông qua biểu lé các thụ thể 1-α-dihydroxyvitamin D3 có
vai trò kích thích quá trình tạo sắc tố. Rất nhiều nghiên cứu đã đưa ra hiệu quả
phối hợp của calcipotriol và liệu pháp UV trong điều trị bạch biến. Một vài
nghiên cứu đã chỉ ra rằng trong liệu pháp phối hợp của calcipotriol và liệu
pháp UVB làm tăng hiệu quả trong điều trị cả ở trẻ em và người trưởng thành
với bệnh bạch biến [99].
Gần đây, một nghiên cứu điều trị phối hợp calcipotriol và clobetasol đã
được thử nghiệm trên 12 bệnh nhân bạch biến với clobetasol bôi sáng và
calcipotriol bôi tối. Có 83% số bệnh nhân (n=10) có đáp ứng với điều trị với hiệu
quả trên 95% diện tích tổn thương có hồi phục sắc tè [116]. Phối hợp điều trị
calcipotriol và betamethason dipropionate cho kết quả tốt. Trên 45 bệnh nhân
được chia thành 3 nhóm: calcipotriol, betamethason dipropionate đơn thuần và
phối hợp calcipotriol với betamethason dipropionate. Kết quả cho thấy sự phối
hợp làm cho tái tạo sắc tè nhanh hơn và Ýt tác dụng phụ hơn [66].
Gargoom A.M. và cộng sù nghiên cứu bôi calcipotriol điều trị 18 bệnh
nhi bạch biến từ 3 đến 12 tuổi cho thấy có hiệu quả tốt trong điều trị và thuốc
dạng mỡ cho kết quả tốt hơn dạng kem [38].

22
Lu-yan T. và cộng sự phối hợp tacalcitol (mét dạng khác của vitamin

D
3
) với tia excimer đơn sắc trên 38 bệnh nhân bạch biến thấy kết quả có tái
tạo sắc tố tốt đạt tỷ lệ 25,7% số bệnh nhân so với tỷ lệ 5,7% ở nhóm placebo
và tia excimer đơn sắc. Tỷ lệ có đáp ứng là 71,4% số bệnh nhân so với tỷ lệ
60% ở nhóm placebo và tia excimer đơn sắc [76].
Leone G. và cộng sự điều trị phối hợp tacalcitol với UVB cũng thấy đạt
kết quả hồi phục sắc tố tốt tại tổn thương [72].
+ Liệu pháp kháng thể kháng IFN-γ: vai trò của IFN-γ trong đáp ứng
miễn dịch tế bào là hoạt hoá đại thực bào và kích thích phản ứng viêm.
Skurkovich B. và cộng sự nghiên cứu kháng thể kháng IFN-γ đã được thử
nghiệm trong rất nhiều bệnh tự miễn trong đó có bệnh bạch biến cho thấy có
hiệu quả tốt [111].
+ Liệu pháp cyclosporine: cyclosporine là một dược chất được chiết
xuất từ nấm Tolypocladium inflatum. Cyclosporine không có tác dụng lên
dòng tế bào lympho B mà chỉ tác dụng chọn lọc trên dòng tế bào T đã hoạt
hoá. Cyclosporine có tác dụng: ức chế các tế bào TCD4 không sản xuất IL-2,
ức chế sự xuất hiện gen mã hoá IL-2 ở các tế bào T, ức chế sự hoạt hoá của
các tế bào T trong đáp ứng với các cytokin, ức chế sản xuất IL-1. Gupta A.K.
và cộng sự nghiên cứu điều trị 6 bệnh nhân bạch biến bằng uống cyclosporine
(liều dùng 6mg/kg/ngày), trong thời gian từ 5-30 tuần thấy kết quả có vài đốm
sắc tố quanh nang lông ở 2 bệnh nhân [82].
- Liệu pháp corticoid
Các thuốc corticoid có tác dụng chống viêm, chống dị ứng và ức chế phản
ứng miễn dịch. Corticoid có tác dụng chủ yếu là ức chế trên miễn dịch tế bào, Ýt
ảnh hưởng trên miễn dịch thể dịch. Thuốc ức chế tăng sinh các tế bào lympho T
do làm giảm sản xuất IL-1 (từ đại thực bào) và IL-2 (từ tế bào TCD4). Thuốc ức

23
chế hoạt tính gây độc của tế bào lympho TCD8 và các tế bào giết tự nhiên (NK:

natural killer) do làm giảm sản xuất IL-2 và interferon gama.
+ Liệu pháp corticoid toàn thân: việc sử dụng corticoid toàn thân đã
được một số tác giả báo cáo sử dụng như uống dexamethasone với liều xung
(pulse) trong 24 tuần có hiệu quả tái tạo sắc tố cao và tác dụng phụ vừa phải
[101]. Seiter S. và cộng sự nghiên cứu sử dụng liều cao methylpresnisolone,
liều xung trên 14 bệnh nhân bạch biến thể lan toả. KÕt quả với tỷ lệ 85% số
bệnh nhân có kết quả tốt nhưng có 1 bệnh nhân có tăng huyết áp [109].
Nhưng với nhiều tác dụng phụ khi sử dụng kéo dài, nên trong thực tế được sử
dụng rất Ýt.
+ Liệu pháp corticoid tại chỗ: Liệu pháp corticoid tại chỗ được sử dụng
rộng rãi trong bệnh bạch biến. Có thể sử dụng đơn độc hoặc sử dụng phối hợp
với các liệu pháp khác. Một số nghiên cứu sử dụng corticoid tại chỗ:
Koopmans van Dorp B. và cộng sự sử dụng đơn thuần betamethasone valerate
0,2% trong 4 tháng thấy 43% số bệnh nhân có tái tạo sắc tố hoàn toàn, 24% số
bệnh nhân có tái tạo sắc tố từ 25% đến 50% diện tích tổn thương. Kumari sử
dụng đơn thuần clobetasol propionate 0,05% trong 4 tháng ở vùng thân người
và 2 tháng ở vùng mặt thấy tổn thương vùng mặt tái tạo sắc tố nhanh nhất với
tỷ lệ 84% số bệnh nhân [82]. Sử dông điều trị phối hợp như fluticason
propionate với UVA [121], betamethason dipropionat với calcipotriol [66]
đều mang lại kết quả tốt hơn và giảm các tác dụng phụ của corticoid.
1.5. Cơ chế miễn dịch gây tổn thương và phá huỷ tế bào sắc tố trong bệnh
bạch biến





24

*Ngun: theo Kemp E.H. et al (2001), Immunological pathome-
chanisms in vitiligo

58

.
1.5.1. T bo sc t v cỏc t khỏng nguyờn
T bo sc t vỡ mt lý do no ú nh- t bin gen, tỏc ng ca yu
t mụi trng (vt lý, hoỏ hc, sinh hc ) tr thnh l vi c th, t ú tr
thnh mc tiờu tn cụng ca h thng min dch c th. Cỏc t khỏng nguyờn
c hiu v khụng c hiu t bo sc tố ó c cỏc tỏc gi khỏc nhau bỏo
cỏo nh- sau:
- Cỏc t khỏng nguyờn cú trng lng phõn t 40 kDa, 45 kDa, 65 kDa,
68 kDa, 70 kDa, 75 kDa, 88 kDa, 90 kDa, 110 kDa, 165 kDa v ụi khi l 35
kDa hoc 150 kDa [30], [45], [46], [53], [57], [96], [105].
- Cỏc t khỏng nguyờn l tyrosinase v cỏc protein liờn quan tyrosinase
1 v 2 (TRP-1 v TRP-2) [57], [60], [61], [62]. T khỏng nguyờn Pmel17
(gp100) [63], [65]. Tự khỏng nguyờn Melan-A/MART-1 [120]. Tự khỏng
Sơ đồ 1.2. Cơ chế đáp ứng miễn dịch tế bào và đáp ứng miễn
dịch dịch thể trong bệnh bạch biến

25

nguyên là các thụ thể bề mặt nh- thô thể 1 dành cho hormon tập trung sắc tố
(MCHR1: melanin-concentrating hormone receptor 1) [41], [64]. Tù kháng
nguyên là các yếu tố phiên mã SOX 9 và SOX 10 [49].
1.5.2. Đáp ứng miễn dịch dịch thể trong bệnh bạch biến
Đáp ứng miễn dịch trong bệnh bạch biến được khởi đầu bằng sự nhận
diện các tự kháng nguyên của tế bào sắc tố bởi các kháng thể có trên bề mặt
của các tế bào lympho B. Tạo ra liên kết kháng nguyên kháng thể (liên kết
chéo) trên bề mặt tế bào lympho B và sẽ phát ra các tín hiệu hoá sinh được
dẫn truyền vào bên trong tế bào lympho B, kích thích sự hoạt hoá của các yếu
tố phiên mã (transcription factor) có tác dụng hoạt hoá các gen mà các sản
phẩm protein do chúng mã hoá tham gia vào quá trình tăng sinh và biệt hoá
của tế bào lympho B. Trên bề mặt tế bào lympho B có thụ thể týp 2 dành cho
bổ thể (ký hiệu là CR2 hay là phân tử CD21). Thụ thể này sẽ gắn vào C3d là
một sản phẩm của quá trình hoạt hoá bổ thể có tác dụng cung cấp tín hiệu
hoạt hoá tế bào lympho B. Sau khi được hoạt hoá, các tế bào lympho B bắt
đầu tăng sinh, biệt hoá và sản xuất ra các kháng thể. Kháng thể được tiết ra
trong bệnh bạch biến lưu hành trong máu và có vai trò trong cơ chế bệnh sinh
theo các cách sau:
- Hiệu ứng gây độc tế bào bởi tế bào phụ thuộc kháng thể ADCC
(antibody dependent cellular cytotoxicity): Khi các tế bào sắc tố bộc lé các tự
kháng nguyên trên bề mặt thì các tế bào này sẽ bị phủ bởi các kháng thể đặc
hiệu. Các tế bào NK nhờ có các thụ thể FcRIII trên màng dành cho Fc của líp
kháng thể IgG đã tiếp cận và giải phóng ra các enzyme gây độc cho tế bào sắc
tè.