Nghiên cứu tác dụng không mong muốn ở bệnh nhân Hemophilia được truyền chế phẩm máu tại viện huyết học - truyền máu Trung ương giai đoạn 2004 - 2008

Bộ giáo dục và đào tạo bộ y tế
Trờng đại học y hà nội




Nguyễn thị hơng quế


Nghiên cứu tác dụng không mong muốn
ở bệnh nhân Hemophilia đợc truyền chế phẩm máu
tại viện huyết học - truyền máu Trung ơng
giai đoạn 2004 - 2008






luận văn thạc sĩ y học





Hà nội - 2008

Bộ giáo dục và đào tạo bộ y tế
Trờng đại học y hà nội

Nguyễn thị hơng quế


Nghiên cứu tác dụng không mong muốn
ở bệnh nhân Hemophilia đợc truyền chế phẩm máu
tại viện huyết học - truyền máu Trung ơng
giai đoạn 2004 - 2008


Chuyên ngành : Huyết học - Truyền máu
Mã số: 60.72.25


luận văn thạc sĩ y học


Ngời hớng dẫn khoa học:
PGS.TS. Phạm Quang Vinh


Hà nội 2008
Lời cảm ơn


Với lòng biết ơn vô hạn, tôi xin trân trọng cảm ơn:
- Ban Giám hiệu, phòng Đào tạo sau Đại học, Bộ môn Huyết học - Truyền

máu trờng Đại học Y Hà Nội;
- Ban Lnh đạo Viện Huyết học-Truyền máu Trung ơng, tập thể cán bộ
Viện Huyết học-Truyền máu Trung ơng;
- Sở Y tế tỉnh Nam Định, Bệnh viện đa khoa tỉnh Nam Định, khoa Huyết
học- Truyền máu Bệnh viện đa khoa tỉnh Nam Định.
Đ giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học
tập và thực hiện đề tài.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS. TS. Phạm Quang Vinh, Phó
Viện trởng Viện Huyết học Truyền máu Trung ơng, trởng Bộ môn Huyết học
Truyền máu trờng Đại học Y Hà Nội Ngời thầy đ tận tình dạy dỗ, trực tiếp
hớng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn.
Tôi xin trân trọng cảm ơn: GS. TSKH. Đỗ Trung Phấn, PGS.TS. Nguyễn
Anh Trí, TS. Dơng Bá Trực, TS. Nguyễn Thị Nữ, TS.Nguyễn Hà Thanhđ giúp
đỡ và có nhiều góp ý quý báu giúp cho tôi hoàn thành tốt bản luận văn.
Tôi xin trân trọng cảm ơn: bác sĩ Nguyễn Thị Mai, tập thể Trung tâm
Hemophilia, phòng Đông máu, phòng Sàng lọc, khoa C7 và các phòng ban khác
của Viện Huyết học Truyền máu Trung ơng đ tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ
tôi trong quá trình học tập và thực hiện đề tài.
Tôi xin cảm ơn các bệnh nhân và ngời nhà bệnh nhân vì nhờ có sự hợp tác
của họ mà tôi có thể tiến hành, thực hiện đợc công trình nghiên cứu này.
Cuối cùng tôi xin đợc dành tất cả những tình cảm yêu quý và biết ơn nhất
tới gia đình, bạn bè thân thiết đ hết lòng vì tôi trong cuộc sống và học tập.

Hà nội, tháng 11 năm 2008

Nguyễn Thị Hơng Quế


Lời cam đoan

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các
kết quả, số liệu thu đợc trong luận văn là trung thực và cha đợc công
bố trong bất kỳ một luận văn nào khác.


Tác giả



BS. Nguyễn Thị Hơng Quế
CáC chữ viết tắt

AIDS Acquired Immuno - Deficiency Syndrome
APTT activated partial thromboplastin time
BN Bệnh nhân
CMV Cytomegalovirus
CRYO Cryoprecipitate
EBV Ebstein Barr virus
HAV Hepatitis A virus
HBsAg Hepatitis B surface Antigen
HBV Hepatitis B virus
HCV Hepatitis C virus
HDV Hepatitis D virus
HEV Hepatitis E virus
HIV Human Immuno - Deficiency virus
HTĐL Huyết tơng đông lạnh
HTTĐL Huyết tơng tơi đông lạnh

IX:C IX coagulant
KĐNS Kháng đông nội sinh
KHC Khối hồng cầu
PT Prothrombin time
PƯTM Phản ứng truyền máu
RLĐCM Rối loạn đông cầm máu
TTV Transfusion Transmitted Virus
VIII:C VIII coagulant
VR Virus
WFH World Federation of Hemophilia
WHO World Health Organization

Mục lục
Đặt vấn đề 1

Chơng 1: Tổng quan tài liệu 3

1.1.

Lịch sử nghiên cứu bệnh Hemophilia 3

1.2.

Bệnh Hemophilia 5

1.2.1.

Quá trình tạo thromboplastin nội sinh 5

1.2.2.

Tình hình mắc bệnh 6

1.2.3.

Đặc điểm di truyền của bệnh 6

1.2.4.

Chẩn đoán 8

1.2.5.

Điều trị. 10

1.2.6.

Biến chứng 13

1.3.

Một số chế phẩm máu sử dụng cho bệnh Hemophilia 13

1.3.1.

Khối hồng cầu 13

1.3.2.

Huyết tơng tơi đông lạnh (FFP) 14

1.3.3.

Tủa lạnh yếu tố VIII (tủa VIII, Cryoprecipitate) 14

1.3.4.

Yếu tố VIII cô đặc 15

1.3.5.

Yếu tố VIII tái tổ hợp 15

1.3.6.

Yếu tố VII hoạt hoá tái tổ hợp (NovoSeven) 15

1.3.7.

Yếu tố IX cô đặc (phức hợp prothrombin cô đặc) 16

1.3.8.

Phức hợp yếu tố đông máu - kháng chất ức chế 16

1.4.

Tác dụng không mong muốn của truyền máu và chế phẩm máu 16

1.4.1.

Do bất đồng miễn dịch 16

1.4.2.

Nhiễm các bệnh nhiễm trùng do truyền máu 18

1.4.3.

Do truyền máu khối lợng lớn 19

1.4.4.

Hình thành chất ức chế yếu tố VIII / IX 20

1.5.

Một số tác nhân lây nhiễm qua đờng truyền máu 21

1.5.1.

Virus viêm gan C (HCV) 21

1.5.2.

Virus viêm gan B (HBV) 22

1.5.3.

HIV: Virus gây suy giảm miễn dịch ở ngời 23

1.5.4.

Xoắn khuẩn giang mai (Treponema pallidum) 23

1.5.5.

Ký sinh trùng sốt rét 24

1.6. Tình hình nghiên cứu bệnh hemọpilia tại Việt Nam 25
Chơng 2: đối tợng và phơng pháp nghiên cứu 27

2.1.

Đối tợng nghiên cứu 27

2.1.1.

Tiêu chuẩn lựa chọn: 27

2.1.2.

Tiêu chuẩn loại trừ: 27

2.2.

Phơng pháp nghiên cứu 27

2.2.1.

Thiết kế nghiên cứu: 27

2.2.2.

Phơng pháp nghiên cứu 28

2.2.3.

Các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu: 29

2.2.4.

Một số chế phẩm thay thế đợc sử dụng cho bệnh nhân nghiên
cứu: 31

2.3.

Phơng pháp xử lý số liệu 32

Chơng 3: kết quả nghiên cứu 33

3.1.

Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu: 33

3.1.1.

Tỷ lệ thể bệnh Hemophilia A và B: 33

3.1.2.

Tuổi và giới: 33

3.1.3.

Thể bệnh và nhóm máu 34

3.1.4.

Số lợng bệnh nhân Hemophilia theo từng năm 36

3.2.

Tình hình sử dụng từng loại chế phẩm máu 36

3.3.

Tình hình phản ứng do truyền máu 41

3.4.

Tình hình nhiễm một số loại virus lây qua đờng truyền máu 44

3.5.

Tình hình xuất hiện kháng thể bất thờng 50

Chơng 4: bàn luận 52

4.1.

Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 52

4.1.1. Khái quát chung 52

4.1.2.

Tuổi 53

4.1.3.

Thể bệnh 53

4.1.4.

Nhóm máu 54

4.2.

Tình hình sử dụng các loại chế phẩm máu 55

4.2.1.

Tình hình bệnh nhân đợc quản lý tại Trung tâm Hemophilia 55

4.2.2.

Tình hình sử dụng các loại chế phẩm máu 55

4.3.

Tác dụng không mong muốn khi sử dụng chế phẩm máu cho bệnh
nhân Hemophilia 59

4.3.1.

Phản ứng truyền máu 59

4.3.2.

Tình hình nhiễm virus, giang mai 62

4.3.3.

Tình hình xuất hiện kháng thể kháng VIII/IX 67

4.4.

Một số yếu tố liên quan đến tác dụng không mong muốn trên 68

4.4.1.

Các yếu tố liên quan đến phản ứng truyền máu 68

4.4.2.

Các yếu tố liên quan đến tỷ lệ nhiễm các virus 69

4.4.3.

Các yếu tố liên quan đến sự xuất hiện kháng thể kháng VIII 70

Kết luận 73

Kiến nghị 75
Tài liệu tham khảo
Phụ lục
1
Đặt vấn đề

Hemophilia là bệnh dễ chảy máu (máu khó đông) do thiếu hay bất
thờng chức năng ca các yếu tố ủụng mỏu huyt tng, ủú l cỏc yu t
VIII:C, IX:C hay XI
.
Hemophilia là bệnh di truyền liên quan đến giới, do gen
bệnh nằm trên nhiễm sắc thể X. Các nhiễm sắc thể X ngoài chức năng quyết
định giới còn chứa các gen kiểm soát các đặc trng khác của cơ thể, trong đó
có gen chỉ đạo tổng hợp các yếu tố đông máu huyết tơng VIII:C và IX:C.
Nếu bất thờng yếu tố VIII:C gây ra bệnh Hemophilia A, bất thờng yếu tố
IX:C gây ra bệnh Hemophilia B, thiếu hụt yếu tố XI gây bệnh Rosenthal hay
Hemophilia C ( bệnh này không mang tính di truyền theo giới tính) [27].
Hemophilia là rối loạn đông máu thờng gặp nhất trong các rối loạn
đông máu di truyền. Tỷ lệ mắc ở các nớc có thể khác nhau nhng tần suất
chung khoảng 30-100/1.000.000 dân [41]. Bệnh Hemophilia A chiếm khoảng
80-85% và Hemophilia B chiếm 15-20% các trờng hợp [10], [39].
Trên thế giới có khoảng 250.000 bệnh nhân, trong đó chỉ có 50.000
bệnh nhân đợc điều trị đặc hiệu. ở Việt Nam, ớc tính toàn quốc có khoảng
5000 ngời bệnh nhng chỉ mới phát hiện và điều trị khoảng 20% các trờng
hợp [27], [54].
Việc chẩn đoán, điều trị sớm, đúng và đủ có một ý nghĩa rất lớn là hạn

chế tối đa chảy máu, hạn chế khả năng trở thành tàn tật, đa bệnh nhân hoà
nhập cộng đồng. Điều trị Hemophilia bao gồm: điều trị chảy máu, điều trị dự
phòng và phục hồi chức năng, trong đó việc sử dụng các chế phẩm thay thế
đóng vai trò chủ chốt. Trên thế giới, với các tiến bộ trong truyền máu, các chế
phẩm ngày càng u việt: từ việc điều trị bằng máu tơi toàn phần đến huyết
tơng tơi đông lạnh, tủa lạnh yếu tố VIII, tủa lạnh đông khô, yếu tố VIII, IX
cô đặc và gần đây là điều trị bằng yếu tố VIII, IX tái tổ hợp - đây là sản phẩm
có hiệu quả điều trị và độ an toàn cao.
2
ở Việt Nam, trung tâm điều trị Hemophilia đầu tiên đợc thành lập tại
Viện Huyết học Truyền máu Trung ơng và hoạt động từ tháng 11 năm
1999. Tháng 11/2000, Hiệp hội Hemophilia thế giới (WFH) công nhận Hội
Hemophilia Việt Nam là thành viên chính thức của WFH. Đến tháng 11/2007,
trung tâm đ quản lý gần 500 bệnh nhân ở các địa phơng khác nhau trong đó
82,6% là Hemophilia A, 17.4% là Hemophilia B [54]. Tại đây bệnh nhân
Hemophilia đ đợc quan tâm hơn, ngoài việc điều trị bằng khối hồng cầu,
huyết tơng tơi đông lạnh, tủa lạnh yếu tố VIII, họ còn đợc điều trị bằng
các yếu tố VIII/IX cô đặc tuỳ theo loại bệnh, mức độ bệnh và điều kiện kinh
tế. Mỗi loại chế phẩm đều có u điểm và nhợc điểm riêng. Vấn đề là phải lựa
chọn loại chế phẩm nào có hiệu quả điều trị cao và hợp lý về kinh tế, ít yếu tố
nguy cơ. ở nớc ta hiện nay và sắp tới vẫn còn phải dùng các chế phẩm máu
cho bệnh nhân Hemophilia. Với bệnh nhân Hemophilia, việc điều trị bằng các
chế phẩm thay thế kéo dài cả cuộc đời. Vì vậy có thể dẫn đến các nguy cơ sau:
phản ứng truyền máu, xuất hiện các kháng thể bất thờng, lây nhiễm các bệnh
truyền qua đờng máu. Nguy cơ mắc các hậu quả này liên quan đến an toàn
truyền máu.
Một số tác giả Việt Nam đ nghiên cứu về các phản ứng truyền máu
trên bệnh nhân đợc truyền máu nói chung cũng nh trên bệnh nhân
Hemophilia A đợc truyền tủa lạnh yếu tố VIII nói riêng, tuy nhiên cha có
nghiên cứu nào nghiên cứu một cách hệ thống tác dụng không mong muốn khi

sử dụng các chế phẩm máu trên cho c bệnh nhân Hemophilia A và bnh nhõn
Hemophilia B. Do vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm mục
tiêu:
1. Nghiên cứu một số tác dụng không mong muốn ở bệnh nhân
Hemophilia đ đợc sử dụng chế phẩm máu.
2. Tìm hiểu một số yếu tố liên quan đến tác dụng không mong muốn
trên.
3
Chơng 1
Tổng quan tài liệu

1.1. Lịch sử nghiên cứu bệnh Hemophilia [21], [22], [33], [37], [60],[61]
Ngay từ thế kỷ thứ 5 , ngời ta đ mô tả một loại bệnh với hình ảnh chảy
máu lâu cầm ở một số nam giới sau cắt da bao quy đầu ca ngi Do Thái.
Năm 1110, bác sỹ Alza-Garavi ngời ả rập thông báo có một số nam
giới trong một vài gia đình bị chảy máu lâu cầm sau chấn thơng.
Năm 1803, Otto nhận xét rằng chỉ có nam giới mới mắc bệnh và do các
bà mẹ không có biểu hiện bệnh truyền cho con.
Năm 1820, Schửlein đặt tên cho bệnh này là Hemophilia (rỳt gn t tờn
Haemorrhaphilia, cú ngha l bệnh a chảy máu).
Năm 1822, Nasse đ phát hiện đợc đặc điểm di truyền của bệnh. Con
gái của bệnh nhân mang gen bệnh và truyền cho con trai mình.
Năm 1872, William Legg đ mô tả bệnh cảnh lâm sàng với hiện tợng
máu khó đông và ông cho rằng do trong máu bệnh nhân thiếu một chất lm
đông máu nào đó [22], [37], [61].
Năm 1893, Wright ghi nhận bệnh nhân Hemophilia có thời gian máu
đông kéo dài.
Năm 1911, Addis cho rằng thrombin đợc tạo ra muộn hơn ở máu bệnh
nhân Hemophilia so với máu ngời bình thờng và hiện tợng này có thể đợc
điều chỉnh bởi một lợng nhỏ huyết tơng bình thờng.

Năm 1936, Patek và Stetson phát hiện trong huyết tơng bệnh nhân
Hemophilia thiếu một chất liên quan đến globulin huyết tơng.
Năm 1939, Brinkhous đ xác định bệnh nhân Hemophilia có thành
phần prothrombin bình thờng nhng có sự chậm chuyển đổi prothrombin
thành thrombin, hiện tợng này đợc khắc phục bởi một thành phần của huyết
4
tơng bình thờng - đó là yếu tố chống Hemophilia, sau này đợc Wright đề
nghị đặt tên là yếu tố VIII.
Năm 1952, Aggeler và cộng sự mô tả một bệnh nhân giảm thành phần
thromboplastin huyết tơng, một yếu tố đông máu khác với yếu tố VIII, sau
này yếu tố đó đợc Roman đặt tên là yếu tố IX, có mặt cả trong huyết tơng
và huyết thanh. Lúc này ngời ta đ phân biệt đợc hai loại Hemophilia A và
B. Sau này ngời ta xác định một bệnh nhân chảy máu khác, giống về mặt lâm
sàng nhng do thiếu hụt một yếu tố huyết tơng khác (yếu tố XI) tham gia tạo
thành thromboplastin, gọi là bệnh Rosenthal hay Hemophilia C. Tuy nhiên
bệnh không mang tính di truyền theo giới tính, nam nữ đều có thể mắc [22],
[33], [37], [61].
Năm 1979, Rodeck và Mibashan ủó tiến hành chẩn đoán bệnh
Hemophilia trớc sinh cho bào thai của ngời mẹ mang gen bệnh. Sau đó, kỹ
thuật này đợc phát triển rút ngắn thời điểm có thể chẩn đoán bào thai làm
giảm tỷ lệ ngời mắc bệnh.
* Những tiến bộ trong điều trị:
Năm 1840, Lane ghi nhận sự truyền máu toàn phần thành công ở một
bệnh nhân Hemophilia.
Năm 1923, Feisly đ sử dụng huyết tơng cho bệnh nhân Hemophilia
có hiệu quả.
Năm 1964, Pool và cộng sự đ thành công trong việc tập trung yếu tố
VIII dới dạng tủa lạnh và chế phẩm này đợc sử dụng rộng ri cho bệnh nhân
Hemophilia A, có hiệu quả cả trong phẫu thuật và điều trị chảy máu cho bệnh
nhân ngoại trú.

Đến cuối thập kỷ 1960, yếu tố VIII cô đặc và tinh khiết hơn đ đợc tạo
ra [43].
Gần đây, sản phẩm tinh khiết cao sản xuất từ huyết tơng ngời đ
đợc sử dụng nhiều và yếu tố VIII tái tổ hợp lần đầu tiên đợc ghi nhận bởi
White và cộng sự năm 1988 [33], [37], [61].
5
1.2. Bệnh Hemophilia
Bệnh Hemophilia (trong đề tài này chúng tôi chỉ đề cập tới Hemophilia
A và B) là bệnh rối loạn đông máu di truyền do khiếm khuyết gen yếu tố VIII
và IX dẫn đến giảm nồng độ hoạt tính yếu tố VIII và IX trong máu.
1.2.1. Quá trình tạo thromboplastin nội sinh
Sơ đồ 1. Cơ chế đông máu




Kallikrein

HMWK

XII

XIIa

Prekallikrein

con đ
ờng
nội sinh

XI

XIa

IX

Ca
++
PL

IXa VIIIa
X

Ca
++
PL

Xa Va
(Thromboplastin)
I
I

IIa

Fibrinogen

Fibrin

(hoà tan)
Fi

brin

(không hoà tan)
X
IIIa

X
III

TF.VIIa

TF+VII
a

con đờng ngoại sinh

VIII

V

Chú thích
:

-
PL: Phospholipid (yếu tố 3 tiểu cầu)

- TF: Yếu tố tổ chức
- HMWK: Kininogen trọng lợng phân tử cao
(Theo M.
A.Laffan và A.E.Bradshaw;

Practical haematology; 8
th
edition; 1994) [20]
6
1.2.2. Tình hình mắc bệnh
Hemophilia là bnh rối loạn đông máu di truyền hay gặp nhất. Tỷ lệ
mắc bệnh Hemophilia gần giống nhau ở các vùng, các nớc [37].
ở Việt Nam, bệnh có ở hầu hết các tỉnh thành. Hemophilia A là chủ yếu,
Hemophilia B chỉ chiếm 13,16%, Hemophilia thể nặng chiếm 25% tổng số [25].
Tại trung tâm TM-HH Tp. Hồ Chí Minh, trong khoảng thời gian từ năm
1990 - 1991, bệnh Hemophilia chiếm 2,4% số bệnh nhân vào viện, đứng thứ
8 trong số các bệnh máu đợc điều trị [23]. Năm 1993, bnh Hemophilia
chiếm khong 10% các rối loạn đông máu nói chung và 1/3 các rối loạn
đông mỏu tr em [2], t l Hemophilia A / Hemophilia B l 1:1 (thấp hơn
rất nhiều so với những nghiên cứu của các tác giả khác trên thế giới cũng
nh của các tác giả Việt Nam sau này (4:1 - theo Nilsson I. M. [56]). Có
thể tại thời điểm đó việc chẩn đoán và điều trị bệnh nhân Hemophilia cha
tốt hoặc Hemophilia A nặng hơn sẽ tử vong sớm và số lợng sống sót bị
giảm bớt [2].
Tại Viện Huyết học - Truyền máu TW, đến tháng 11 năm 2007 đ quản
lý gần 500 bệnh nhân Hemophilia ở các địa phơng khác nhau, trong đó
82,6% là Hemophilia A, 17,4% là Hemophilia B v hơn 50 bệnh nhân bị các
bệnh rối loạn đông cầm máu khác [54].
1.2.3. Đặc điểm di truyền của bệnh.
Hemophilia là bệnh di truyền liên quan đến giới, bệnh hầu nh chỉ gặp
ở nam giới. Đó là do gen bệnh nằm trên nhiễm sắc thể (nst) X. ở nam giới chỉ
có một nst X nên nếu nst X mang gen bệnh VIII hay IX (gen chỉ đạo tổng hợp
yếu tố VIII hay yếu tố IX bị tổn thơng) thì lợng yếu tố VIII hoặc IX tổng
hợp ra không đủ do đó gây ra bệnh Hemophilia [27], [38], [41] .

Gen yếu tố VIII nằm tại đầu nhánh dài của nhiễm sắc thể X (Xq28), có
xấp xỉ 186.000 cặp base, ủú là một trong những gen lớn nhất của ngời, bao
gồm 26 exon đợc dịch m thành ARN có 9000 base. Từ đó sao m thành
7
protein yếu tố VIII gồm 2332 axit amin. Đột biến chuyển đoạn intron 22 (inv
22) của yếu tố VIII chịu trách nhiệm xấp xỉ 40 - 50% số bệnh nhân
Hemophilia A nặng [62]. ở Hemophilia A, tỷ lệ đột biến mới xảy ra ở tế bào
mầm sinh dục của nam cao hơn 5 lần so với tế bào mầm sinh dục của nữ. Gần
đây, ngời ta đ chứng minh rằng tần suất đột biến theo giới tuỳ thuộc vào
loại đột biến. Đảo đoạn intron 22 ở tế bào mầm sinh dục nam nhiều hơn 15
lần ở tế bào mầm sinh dục nữ. Hiện tợng này đợc giải thích cho sự vắng mặt
nst X thứ hai tạo thuận lợi cho quá trình đảo đoạn trong quá trình phân bào
giảm nhiễm ở nam [10].
Ngy nay, yếu tố VIII đợc xác định là một glucoprotein có trọng
lợng phân tử 250.000 đến 300.000 daltons, nồng độ bình thờng là 50-
200% và đợc tổng hợp chủ yếu ở gan, một lợng rất nhỏ ở thận, rau thai,
tuỵ, cơ, hạch [62].
Gen yếu tố IX nằm tại đầu nhánh dài của nhiễm sắc thể X(Xq27), gồm
xấp xỉ 34000 cặp base, có 8 exon m hoá một propeptit gồm 48 aminoacid,
chỉ khoảng 1/3 kích thớc so với yếu tố VIII. Vì vậy, đột biến gen yếu tố IX
dễ phát hiện. Trong Hemophilia B, hầu hết các gia đình chỉ có một đột biến
đơn độc là mất đoạn lặp lại [10], [38]. Yờỳ t IX là một trong bốn yếu tố
thuộc nhóm PPSB (II, VII, IX, X), đều là zymogen (tiền men) của các serin
protease (men hoạt động). Do đợc tổng hợp ở gan nên nồng độ của PPSB
trong huyết tơng phản ánh trung thành chức năng của các tế bào gan (với
điều kiện có đủ vitamin K). Nồng độ yếu tố IX khoảng 50-200%. Yếu tố VIII
l đồng yếu tố ca yu t IX [20].
Đối với phụ nữ, nhờ có hai nst X nên nếu một nst X mang gen bệnh thì
còn nst X thứ hai. Gen trên nst X thứ hai này cũng cho phép tổng hợp yếu tố
VIII hay IX, vì vậy phụ nữ rất ít khi bị bệnh. Nếu ngời phụ nữ có một nst X

mang gen bệnh (gọi là ngời mang gen) tuy không bị bệnh nhng có thể
8
truyền gen bệnh này cho con trai và ngời con trai này sẽ bị bệnh, nếu truyền
gen bệnh cho con gái thì con gái cũng sẽ trở thành ngời mang gen bệnh.
Trờng hợp hiếm gặp: Bố bị Hemophilia, mẹ là ngời mang gen bệnh.
Trờng hợp này có thể sinh ra con gái bị Hemophilia vì mang 2 nst X bệnh
[31]. Bệnh nhân thờng có biểu hiện lâm sàng rất nặng nề, đa số bị tử vong
sớm. Bệnh cũng có thể xảy ra ở nữ bất thờng nst X nh trong hội chứng
Turner [33], [37].
Có khoảng 1/3 các trờng hợp Hemophilia không có tiền sử gia đình,
thờng do đột biến mới hoặc trong quá trình di truyền qua các thế hệ gen bệnh
lý mất dần khi ngời bệnh hoặc ngời mang gen không sinh đẻ hoặc nst X bị
tổn thơng không đợc truyền cho đời sau [38].
1.2.4. Chẩn đoán.
1.2.4.1. Chẩn đoán xác định.
- Xảy ra trên trẻ trai (bệnh nhân nam).
- Đặc trng bởi chảy máu khó cầm ở nhiều bộ phận của cơ thể, trong đó
hay gặp nhất là khối máu tụ ở cơ và chảy máu khớp. Chảy máu khớp
thờng tái phát ở một hoặc một số vị trí nhất định gọi là khớp đích. Mức
độ, độ tuổi bắt đầu xuất hiện chảy máu tuỳ theo mức độ nặng nhẹ của
bệnh (thể bệnh).
- Có tiền sử bản thân và gia đình: bản thân bị nhiều lần, gia đình có anh,
em trai, cậu, anh em con dì bị bệnh.
- Xét nghiệm:
+
Thời gian máu đông, Howell, APTT kéo dài.
+
Định lợng yếu tố VIII/ IX giảm dới 30%.
+
Yếu tố von-Willebrand bình thờng.

+
Số lợng tiểu cầu bình thờng.
+
Thời gian máu chảy, thời gian prothrombin, thời gian thrombin bình
thờng.
9
1.2.4.2. Chẩn đoán thể bệnh.
Bình thờng yếu tố VIII, IX ở ngời dao động từ 50 - 200%. Trờng
hợp bị bệnh, lợng VIII hay IX giảm dới 30%, Hemophilia đợc chia làm 3
thể: nặng, trung bình, nhẹ.
- Thể nặng: nồng độ yếu tố VIII hoặc IX nhỏ hơn 1%, chảy máu tự
nhiên, thờng chảy máu khi trẻ mới tập đi. Nếu không đợc điều trị tốt
thì dẫn tới biến dạng khớp.
- Thể trung bình: Nồng độ yếu tố VIII hoặc IX từ 1 - 5%. Chảy máu tự
nhiên hoặc sau chấn thơng.
- Thể nhẹ: Nồng độ yếu tố VIII hoặc IX lớn hơn 5% (6 - 30%), thờng
xuất hiện chảy máu sau phẫu thuật, chấn thơng, sau những động tác
mạnh khi chơi thể thao [11], [22], [38], [61].
1.2.4.3. Chẩn đoán phân biệt.
- Bệnh von-Willebrand:
+
Bệnh di truyền nhim sc th thng nên gặp ở cả nam và nữ
+
Chủ yếu chảy máu ở niêm mạc
+
Thời gian máu chảy kéo dài
+
Yếu tố VIII: C thấp hơn 30%
+
Yếu tố vWF: Ag giảm

+
Ngng tập tiểu cầu với Ristocetin giảm
- Hemophilia mắc phải:
+
Cơ chế bệnh sinh: do cơ thể ngời trởng thành sinh ra tự kháng thể
gây bất hoạt yếu tố VIII.
+
Bệnh gặp ở độ tuổi trung niên, gặp cả ở nam và nữ.
+
Biểu hiện chính là xuất huyết ở da và mô mềm; có thể đái ra máu, xuất
huyết dạ dày-ruột, xuất huyết hậu sản kéo dài; ít gặp xuất huyết ở khớp.
+
Xét nghiệm: APTT kéo dài, yếu tố VIII thấp hơn 30%, có chất ức chế
yếu tố VIII theo thời gian; TT, PT, số lợng tiểu cầu bình thờng.
10
- Những rối loạn di truyền khác gây kéo dài APTT: bao gồm giảm yếu tố
XI, XII, prekallikrein và kininogen trọng lợng phân tử cao, phân biệt
dựa vào định lợng yếu tố VIII, IX.
- Chống đông lu hành kháng yếu tố VIII và yếu tố IX: trong một số
bệnh tự miễn (lupus) APTT kéo dài, nồng độ yếu tố VIII, IX giảm.
Phân biệt bằng cách trộn huyết tơng bệnh nhân với huyết tơng ngời
bình thờng, APTT không đợc cải thiện trong trờng hợp có kháng
đông lu hành.
- Rối loạn đông máu do tiêu thụ yếu tố đông máu: gặp ở cả nam và nữ,
thờng là biểu hiện rối loạn đông máu do một số bệnh khác nh nhiễm
trùng, chấn thơng nặng; ngoài giảm yếu tố VIII, các yếu tố khác cũng
giảm do tiêu thụ.
1.2.5. Điều trị.
1.2.5.1. Nguyên tắc chung.
- Tuỳ theo thể bệnh: Hemophilia A hay B.

- Tuỳ theo mức độ bệnh: nhẹ, vừa, nặng.
- Tuỳ theo yêu cầu: bệnh nhân đang chảy máu nặng, bệnh nhân cần phẫu
thuật, điều trị cầm máu hay điều trị dự phòng
- Điều trị sớm (ngay khi có chấn thơng với thể nhẹ), điều trị dự phòng
với thể nặng, phối hợp chăm sóc tốt bệnh nhân.
1.2.5.2. Điều trị cụ thể [27].
a) Điều trị thay thế.
- Với bệnh nhân Hemophilia cha chẩn đoán xác định đợc thể bệnh, nếu
bệnh nhân có nguy cơ chảy máu có thể dùng HTT, HTTĐL
- Với Hemophilia A: điều trị bằng HTTĐL, tủa lạnh yếu tố VIII, yếu tố
VIII cô đặc hay yếu tố VIII tái tổ hợp, yếu tố VIII từ lợn.
- Với Hemophilia B: điều trị bằng HTTĐL, HTTĐL đ bỏ tủa hay yếu tố IX
tổng hợp.
11
Bình thờng 1ml huyết tơng chứa 1 đơn vị (U) yếu tố VIII. Tuỳ mức
độ thiếu yếu tố VIII và yêu cầu điều trị mà tính lợng yếu tố cần truyền.
Cứ 1 đơn vị yếu tố VIII/kg cân nặng thì có thể nâng nồng độ yếu tố
VIII huyết tơng của bệnh nhân lên đợc 2%
Công thức tính liều:



Nồng độ VIII huyết tơng cần đạt tuỳ vào bệnh nhân (vị trí chảy máu,
có yêu cầu phẫu thuật hay không).
Tình trạng bệnh nhân Nồng độ VIII cần đạt (%)

Tần số truyền

Chảy máu khớp, cơ 15 - 20 Hàng ngày
Chấn thơng 30 - 50 8-12 giờ/ lần

Phẫu thuật, chấn thơng nặng,
chảy máu sọ
80 - 100 8-12 giờ/ lần

Đối với Hemophilia nặng và trung bình, nhất là ở trẻ em, cần đợc điều
trị dự phòng. Mục đích là nâng nồng độ yếu tố VIII luôn luôn trên 1%. Trong
những trờng hợp bệnh nhân đ có xuất huyết cũ cũng cần điều trị dự phòng
và kết hợp chăm sóc tốt, thờng truyền 3 lần trong một tuần.
b) Điều trị khi có kháng thể kháng VIII và đang chảy máu.
- Liều cao yếu tố VIII từ ngời, lợn.
- Trao đổi huyết tơng, liều cao huyết tơng tơi.
- Yếu tố VII hoạt hoá.
c) Kích thích giải phóng yếu tố VIII (Desmopressin 0,3mg/ngày hay
DDAVP)
d) Giảm đau, an thần
e) Các điều trị khác: corticoid, thuốc ức chế tiêu fibrin (Epsilon-
aminocaproic acid EACA) [48].
Lợng yếu tố

VIII cần truyền =
(đơn vị)
Nồng độ yếu tố VIII cần đạt (%)

Nồng độ yếu tố VIII BN (%)

2

Trọng
lợng
cơ thể

(kg)
x

12
f) Điều trị ngoại khoa: khi các di chứng làm bệnh nhân đau đớn, cần hết
sức chú ý chảy máu.
g) Điều trị Hemophilia B
Ngoài các chế phẩm huyết tơng bình thờng và xử lý bất hoạt virus
HIV tơng tự yếu tố VIII, còn có thể dùng PPSB (phức hợp prothrombin gồm
yếu tố II, VII, IX, X).
h) Điều trị tại nhà.
Hiện nay, nhờ phát hiện bệnh sớm, có nhiều chế phẩm điều trị chất
lợng và an toàn cho nên bệnh nhân và ngời nhà bệnh nhân có thể đợc
hớng dẫn cách tự chăm sóc, theo dõi và điều trị tại nhà. ở nhiều nớc, ngời
bệnh đợc cấp hoặc mua thuốc và tự sử dụng theo hớng dẫn của bác sĩ
chuyên khoa, họ có cuộc sống và hoạt động nghề nghiệp bình thờng.
1.2.5.3. Chăm sóc bệnh nhân [57].
- Với trẻ nhỏ bị bệnh: khi chọn đồ chơi tránh các loại có thể gây thơng
tích, chú ý tránh va chạm gây chảy máu khi nô đùa, thiết kế quần áo có
đệm ở vị trí dễ bị va chạm.
- Tiêm phòng: cần tiêm dới da, cấm tiêm bắp, ép chặt bằng tay 10-15
phút sau đó băng ép trong 24 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch.
- Tiêm phòng vacxin viêm gan.
- Chăm sóc răng miệng tốt, lu ý khi trẻ thay răng, nhổ răng.
- Chọn môn thể thao thích hợp, không đối kháng nh: bơi, đi bộ,
- Chọn nghề nghiệp phù hợp, không có nguy cơ gây thơng tích và ở
vùng có sẵn chế phẩm điều trị.
- Đối với các bệnh nhân cha có các di chứng: cần tạo điều kiện sống,
làm việc thích hợp, tránh các chấn thơng. Bệnh nhân cần đến bệnh
viện kiểm tra, t vấn, điều trị dự phòng định kỳ.

- Đối với bệnh nhân có di chứng ( biến dạng khớp, cứng khớp): phối hợp
điều trị dự phòng và tập luyện tránh teo cơ, phẫu thuật khi cần thiết và
phải kiểm soát đợc nguy cơ chảy máu.
13
1.2.5.4. Điều trị dự phòng
Đợc chỉ định cho bệnh nhân Hemophilia thể nặng và thể trung bình.
Dự phòng đợc coi là phơng pháp điều trị tốt nhất đối với bệnh nhân
Hemophilia thể nặng, đặc biệt là trẻ em. Tuỳ theo điều kiện kinh tế của mỗi
nớc và sự có sẵn của các chế phẩm điều trị mà liều lợng và khoảng cách
giữa các lần truyền có thể khác nhau. Kết quả nghiên cứu cho thấy khoảng
cách giữa các lần truyền quan trọng hơn nồng độ cao yếu tố VIII đạt đợc sau
mỗi lần truyền. Mục đích của điều trị dự phòng là duy trì nồng độ yếu tố VIII
huyết tơng giữa các lần truyền không thấp hơn nồng độ nhỏ nhất (thờng duy
trì hơn 1% đối với thể nặng) [63].
1.2.6. Biến chứng
- Chảy máu khớp lặp đi lặp lại trong thời gian dài làm phá hủy khớp,
viêm bao hoạt dịch mạn tính, cứng khớp, đau, biến dạng và hạn chế vận
động. Biến chứng cơ là teo cơ và dính cơ.
- Tai biến khi can thiệp phẫu thuật
- Các tác dụng không mong muốn của truyền máu và chế phẩm máu
nhiều lần:
+
Tai biến do truyền máu và chế phẩm máu
+
Nhiễm các bệnh truyền qua đờng máu: HIV, HBV, HCV
+
Hình thnh yếu tố ức chế yếu tố VIII /IX ở bệnh nhân Hemophilia A/B
1.3. Một số chế phẩm máu sử dụng cho bệnh Hemophilia
1.3.1. Khối hồng cầu
- Điều chế: là máu toàn phần đ loại bỏ phần lớn huyết tơng và có bổ

sung dung dịch nuôi dỡng hồng cầu.
- Thể tích: 150-200 ml
Hematocrit: 0,50 - 0,60
Số lợng hồng cầu giảm <15%/đơn vị
Số lợng bạch cầu <1,2x10
9
/đơn vị
14
- Chỉ định sử dụng: Thờng đợc sử dụng trong các trờng hợp thiếu máu
mạn tính khi huyết sắc tố <70g/l, một số tình trạng mất máu cấp <30%
thể tích, là chỉ định bắt buộc khi BN có kèm tình trạng suy tim, suy
thận, ngời già yếu, mắc bệnh dài ngày.
1.3.2. Huyết tơng tơi đông lạnh (FFP)
- Đợc chiết tách từ máu tơi toàn phần trong thời gian < 6 giờ kể từ khi
lấy ra khỏi cơ thể ngời cho, sau đó bảo quản ngay ở độ lạnh sâu -30
0
C.
- Thể tích 1 đơn vị FFP đơn độc dao động từ 200-250 ml.
- HTTĐL chứa các yếu tố đông máu(V, VIII, I, II, IX, X, XII,XIII ),
kháng thể nhóm máu, albumin, globulin Nói chung, 1ml huyết tơng
chứa 1 đơn vị hoạt tính của các yếu tố đông máu [18], vì vậy để truyền
cho bệnh nhân Hemophilia thì thể tích đa vào lớn, nguy cơ lây nhiễm
các bệnh truyền qua đờng máu cao [5], [29], [44], [45], [64]. Hiện
nay ở các nớc đang phát triển HTTĐL vẫn còn đợc sử dụng nhiều cho
bệnh nhân Hemophilia đặc biệt là bệnh nhân Hemophilia B.
1.3.3. Tủa lạnh yếu tố VIII (tủa VIII, Cryoprecipitate)
- Đợc điều chế bằng cách làm tan huyết tơng tơi đông lạnh ở 4
0
C, ly
tâm lấy tủa và hoà tan trong 10-15 ml huyết tơng.

- Thành phần: 80-120 đơn vị yếu tố VIII, 200mg fibrinogen, 40-70% yếu
tố v.Willebrand, 20-30% yếu tố XIII. Ngoài ra còn chứa kháng thể
nhóm máu hệ ABO.
- Ưu điểm của tủa VIII là có nồng độ yếu tố VIII cao, ít gây phản ứng,
quy trình đơn giản, dễ sản xuất, không đòi hỏi máy móc phức tạp và rẻ
tiền hơn so với các chế phẩm khác. Tủa lạnh đợc sử dụng cho bệnh
nhân không cần hòa hợp nhóm máu và cũng không cần làm phản ứng
chéo do lợng huyết tơng còn lại trong túi tủa không đáng kể, hơn nữa
khi trộn huyết tơng khác nhóm, các kháng thể nhóm máu bị trung hòa
nên hiệu giá thấp hơn thông thờng, đảm bảo cho ngời sử dụng [29],
15
[64], [65]. Tuy vậy có một vài trờng hợp tan máu và nghiệm pháp
Coombs trực tiếp dơng tính ở ngời nhận do truyền số lợng lớn tủa
lạnh không hòa hợp nhóm máu ABO cũng đ đợc ghi nhận [8], [65].
Tủa lạnh yếu tố VIII cũng cha tinh khiết, còn nguy cơ lây nhiễm các
bệnh truyền qua đờng truyền máu.
1.3.4. Yếu tố VIII cô đặc
- Đợc sản xuất từ huyết tơng sau đó cô đặc và bất hoạt virus.
- Thời gian bán huỷ từ 12-18 giờ
- Có một số dạng chế phẩm cô đặc đông khô khác nhau về mức độ tinh
khiết và phơng pháp xử lý để bất hoạt virus. Các sản phẩm này hạn chế
việc lây lan các bệnh truyền nhiễm qua đờng máu, tuy nhiên cha loại
trừ đợc 100% nguy cơ này. Sản phẩm dễ bảo quản nhng quá trình sản
xuất đòi hỏi phải có trang thiết bị, giá thành sản phẩm cao.
1.3.5. Yếu tố VIII tái tổ hợp
- Đợc sản xuất từ kháng thể đơn dòng.
- Sản phẩm có hiệu quả điều trị cao và an toàn, không còn khả năng lây
truyền các bệnh truyền qua đờng máu. Tuy nhiên sản phẩm có giá
thành cao, khó bảo quản và vận chuyển (yêu cầu bảo quản ở -20
0

C) hay
gây dị ứng do kháng thể dị loài [47].
- Trong điều trị bệnh nhân Hemophilia A có kháng VIII lu hành, yếu tố
VIII tái tổ hợp có nguồn gốc từ lợn phù hợp hơn loại có nguồn gốc từ
ngời do kháng thể kháng VIII không phản ứng chéo với yếu tố VIII
lợn [22], [32], [33], [50].
1.3.6. Yếu tố VII hoạt hoá tái tổ hợp (NovoSeven)
- Cơ chế tác dụng: hoạt hoá thrombin mà không cần yếu tố VIII, IX.
- Chỉ định: bệnh nhân Hemophilia A có kháng thể kháng VIII.
- Hạn chế: giá thành cao.
16
1.3.7. Yếu tố IX cô đặc (phức hợp prothrombin cô đặc) [18],[40]
- Yếu tố IX cô đặc đợc điều chế bằng chng cắt đoạn huyết tơng có
chứa yếu tố IX đông máu kèm một ít yếu tố II, VII và X. Yếu tố IX cô
đặc có thể có trong phức hợp prothrombin đậm đặc (có lợng lớn các
yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K) hoặc ở dạng yếu tố IX đậm đặc
tinh khiết hơn.
- Các chế phẩm yếu tố IX cô đặc đợc dùng để điều trị bệnh nhân
Hemophilia B, ngoài ra còn có thể sử dụng để điều trị bệnh nhân thiếu
hụt yếu tố VII và X bẩm sinh.
- Phức hợp prothrombin cô đặc cũng có thể sử dụng để điều trị bệnh nhân
Hemophilia A có chất ức chế yếu tố VIII.
1.3.8. Phức hợp yếu tố đông máu - kháng chất ức chế [18]
- Đợc điều chế bằng cách phân đoạn khối huyết tơng ngời tập trung,
là chế phẩm bền vững, vô trùng, có đặc tính làm mất tác dụng của chất
ức chế hoạt tính yếu tố VIII. Chế phẩm này gồm các chất hoạt hoá và
tiền yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K, gồm yếu tố VII và X hoạt
hoá.
- Chỉ định:
+

Bệnh nhân Hemophilia và không phải Hemophilia có hiệu giá chất ức
chế yếu tố VIII cao ( trên 10 đơn vị Bethesda/ml).
+
Bệnh nhân có chất ức chế yếu tố IX đang trong giai đoạn xuất huyết
nghiêm trọng cũng có thể đợc điều trị có hiệu quả bằng chế phẩm
này.
1.4. Tác dụng không mong muốn của truyền máu và chế phẩm máu
1.4.1. Do bất đồng miễn dịch [14], [18]
1.4.1.1. Phản ứng tan máu cấp
Xảy ra nhanh, ngay trong khi đang truyền máu. Chủ yếu do bất đồng
nhóm máu ABO. Phản ứng kháng nguyên (hồng cầu ngời cho) với kháng thể
17
(huyết tơng ngời nhận) và với sự có mặt của bổ thể gây tan máu, trong đó
kháng thể kháng A, kháng B typ IgG đóng vai trò quan trọng. Biểu hiện: sốt
đột ngột, lạnh, rét run, đau ngực, đau lng, nôn mửa, khó thở, đái huyết sắc tố,
vô niệu, xuất huyết, hạ huyết áp, sốc tuỳ mức độ phản ứng.
1.4.1.2. Phản ứng tan máu muộn
Tan máu xảy ra muộn do bất đồng kháng nguyên hồng cầu của các
nhóm máu hiếm: Kell, Duffy, Kidd, Rh. Bệnh nhân đợc mẫn cảm bởi các lần
cho máu trớc đó, lần này truyền máu sẽ tiếp tục mẫn cảm tạo ra kháng thể
(typ IgG), kháng thể này tăng lên nhanh chóng làm giảm đời sống hồng cầu,
tan máu nhẹ, bệnh nhân có sốt, rét run, vàng da nhẹ , xét nghiệm Coombs
trực tiếp dơng tính. Phản ứng tan máu muộn thờng có diễn biến nhẹ.
1.4.1.3. Phản ứng dị ứng
Có thể gặp ở hai mức độ:
- Mẩn ngứa, nổi mề đay, không sốt: gặp ở bệnh nhân có tiền sử dị ứng,
sau khi truyền máu, nhất là truyền hồng cầu, tiểu cầu, máu toàn phần có
nhiều bạch cầu. Các sản phẩm này tạo ra Histamin và các chất gây hoạt
mạch khác từ các tế bào có gắn IgG, IgE bề mặt.
- Sốc phản vệ: có thể gặp khi truyền các sản phẩm của huyết tơng cho

bệnh nhân bị thiếu hụt IgA, khi truyền máu sẽ làm tăng kháng thể
kháng IgA(anti IgA). Biểu hiện là nổi mề đay, khó thở, co thắt phế
quản, buồn nôn, nôn mửa, ỉa chảy, tụt huyết áp.
1.4.1.4. Phản ứng miễn dịch đồng loài sau truyền máu
Sau khi truyền máu, đặc biệt là truyền máu có nhiều bạch cầu và tiểu
cầu (truyền máu toàn phần) bệnh nhân có thể bị gây miễn dịch chống lại một
số đồng kháng nguyên khác nhau trong máu truyền vo, bao gồm kháng
nguyên hồng cầu (không phải kháng nguyên A và kháng nguyên B), kháng
nguyên đặc hiệu tiểu cầu, kháng nguyên đặc hiệu bạch cầu hạt và kháng
nguyên HLA (có mặt trên lymphocyte và tiểu cầu).