Nghiên cứu tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 phát hiện lần đầu tại bệnh viện Bạch Mai

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI




NGÔ THỊ TUYẾT NGA




NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG
KHÁNG INSULIN Ở BỆNH NHÂN
ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2
PHÁT HIỆN LẦN ĐẦU TẠI
BỆNH VIỆN BẠCH MAI








LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI




NGÔ THỊ TUYẾT NGA




NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG
KHÁNG INSULIN Ở BỆNH NHÂN
ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2
PHÁT HIỆN LẦN ĐẦU TẠI
BỆNH VIỆN BẠCH MAI


Chuyên ngành: Nội khoa

Mã số: 60.72.20

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC



NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

PGS. TS. ĐỖ TRUNG QUÂN





Lời cảm ơn
Nhân dịp bản luận văn được hoàn thành, tôi xin chân thành cảm ơn
sự giúp đỡ của: Ban giám hiệu, Khoa sau đại học, các phòng, ban trường Đại
học Y Hà Nội và đặc biệt là bộ môn Nội tổng hợp đã tạo mọi điều kiện tốt nhất
cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.
- Ban Giám đốc, các phòng ban và khoa Thận- Tiết niệu - BV Hữu Nghị
đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình công tác và h
ọc tập.
- Tập thể khoa khám bệnh theo yêu cầu và khoa Nội tiết và Đái Tháo
Đường Bệnh viện Bạch Mai.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đối với:
- PGS.TS. Đỗ Trung Quân –Trưởng khoa khám bệnh theo yêu cầu Bệnh
viện Bạch Mai, bộ môn Nội tổng hợp trường ĐH Y Hà Nội, người thầy đã tận tình
dạy bảo & trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này.
- GS.TS. Trần Đức Thọ – Nguyên Viện Trưởng Viện Lão Khoa Việt
Nam - Nguyên Phó chủ nhiệm bộ môn Nội tổng hợp trường Đại học Y Hà Nội,
Chủ tịch Hội Nội Tiết Việt Nam.

Tôi xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ nhiệt tình và những ý kiến
đóng góp quý báu của các thầy, cô:
- TS Nguyễn Khoa Diệu Vân- Bộ môn Nội tổng hợp- Phó trưởng khoa
Nội Tiết – Đái tháo đường Bệnh viện B
ạch Mai.
- PGS. TS Phạm Thắng - Viện Trưởng – Viện Lão Khoa TW.
- PGS. TS Đỗ Thị Khánh Hỷ - Bộ môn Nội - Phó viện Trưởng -Viện Lão Khoa
- PGS. TS Phạm Thiện Ngọc - Trưởng phòng ĐTSĐH - ĐHY HN.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn với gia đình, bạn bè thân thiết, đồng nghiệp đã giúp
đỡ tôi rất nhiều trong quá trình học tập và công tác.
Hà nội, ngày 20 tháng 01 năm 2010
Ngô Thị Tuyết Nga



Lời cam đoan

Tôi xin cam đoan luận văn nghiên cứu này là của riêng tôi. Các số liệu, kết quả
trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công
trình nghiên cứu nào khác.

Bác sĩ
Ngô Thị Tuyết Nga


MỤC LỤC Trang

ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1.
TỔNG QUAN 3

1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 3
1.1.1. Tình hình đái tháo đường trên thế giới 3
1.1.2. Tình hình đái tháo đường Việt Nam 4
1.2. ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 5
1.2.1. Định nghĩa đái tháo đường 5
1.2.2. Cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường týp 2 . 6
1.2.3. Một số yếu tố nguy cơ cao có khả năng phát triển đến bệnh ĐTĐ týp 2 7
1.3. TÌNH TRẠNG KHÁNG INSULIN Ở BN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2

8
1.3.1. Nghiên cứu về tình trạng kháng insulin 8
1.3.2. Khái niệm, định nghĩa kháng insulin 10
1.3.3. Vị trí kháng insulin. 12
1.3.4. Cơ chế bệnh sinh của kháng insulin 15
1.3.5. Kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. 15
1.3.6. Các phương pháp xác định kháng insulin. 16
1.3.7. Một số chỉ số đánh giá kháng insulin 19
1.4. CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN TỚI KHÁNG INSULIN. 21
1.4.1. Kháng insulin liên quan đến rối loạn lipid máu 21
1.4.2. Kháng insulin liên quan đến béo phì và sự tăng lên của vòng eo 23
1.4.3. Kháng insulin liên quan đến tăng huyết áp 25
1.4.4. Giá trị của HbA1c 25
1.4.5. Một số nghiên cứu về chỉ số HOMA 26
1.4.6. Một số nghiên cứu về chỉ số QUICKI 27
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 29
2.1.1. Nhóm nghiên cứu 29
2.1.2. Nhóm chứng: Theo ý kiến của Hội đồng đề cương. 30
2.1.3. Thời gian nghiên cứu: 30
2.1.4. Phương pháp nghiên cứu 30

2.2. PHƯƠNG PHÁP TIẾN HÀNH 30
2.2.1. Hỏi tiền sử và thông tin cá nhân 30
2.2.2. Khám lâm sàng 31
2.2.3. Các xét nghiệm sinh hóa 33
2.2.4. Chỉ số đánh giá kháng insulin 37
2.2.5. Xử lý số liệu 38
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 40
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 40
3.1.1. Phân bố tuổi của nhóm nghiên cứu 41

3.1.2. Phân bố BMI của nhóm nghiên cứu. 42
3.1.3. Phân bố vòng eo của nhóm nghiên cứu 42
3.1.4. Phân bố số đo huyết áp của nhóm nghiên cứu 43
3.1.5. Rối loạn lipid máu ở ĐTĐ týp 2. 44
3.1.6. Nồng độ glucose máu lúc đói của nhóm nghiên cứu. 46
3.1.7. Nồng độ insulin máu lúc đói của nhóm nghiên cứu 46
3.2. KHÁNG INSULIN Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 47
3.3. KHÁNG INSULIN VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN 50
3.3.1. Mối liên hệ giữa kháng insulin với huyết áp tâm thu 50
3.3.2. Mối liên quan của kháng insulin với huyết áp tâm trương. 50
3.3.3. Mối liên quan của kháng insulin với BMI 51
3.3.4. Mối liên quan của kháng insulin với vòng eo. 51
3.3.5. Mối liên quan của kháng insulin với Cholesterol 52
3.3.6. Mối liên quan của kháng insulin với Triglycerid. 52
3.3.7. Mối liên quan của kháng insulin với HDL-C 53
3.3.8. Mối liên quan của kháng insulin với LDL-C 53
3.3.9. Mối liên quan của kháng insulin với HbA1C 54
3.3.10. Mối tương quan của các chỉ số kháng insulin với một số yếu tố sau 55
Chương 4. BÀN LUẬN 58
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 58

4.1.1. Tuổi và giới của nhóm nghiên cứu 59
4.1.2. Béo phì và sự tăng lên của vòng eo. 61
4.1.3. BMI 62
4.1.4. Tăng huyết áp 64
4.1.5. Rối loạn lipid máu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 65
4.2. KHÁNG INSULIN Ở BỆNH NHÂN ĐTĐ TÝP 2. 74
4.3. MỐI LIÊN QUAN GIỮA KHÁNG INSULIN VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ 79
4.3.1. Mối liên quan của kháng insulin với THA 79
4.3.2. Mối liên quan của kháng insulin với BMI 80
4.3.3. Mối liên quan của kháng insulin với vòng eo. 81
4.3.4. Mối liên quan của kháng insulin với rối loạn lipid máu. 82
4.3.5. Mối liên quan của kháng insulin với HbA1C 86
KẾT LUẬN 88

TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1. Phân độ béo phì theo Hiệp hội ĐTĐ Đông Nam Á năm 2001. 31
Bảng 2.2. Phân loại huyết áp theo JNC – VII 2003 33
Bảng 3.1. Đặc điểm chungcủa nhóm bệnh nhân nghiên cứu 40
Bảng 3.2. Số đo vòng eo 42
Bảng 3.3. Phân độ tăng huyết áp theo JNC VII 43
Bảng 3.4. Giá trị trung bình của các thành phần lipid máu của nhóm NC.

44
Bảng 3.5. Phân loại rối loạn lipid máu theo Hội tim mạch học Việt Nam
(2006) của nhóm nghiên cứu.
45

Bảng 3.6. Đặc điểm glucose máu lúc đói 46
Bảng 3.7. Đặc điểm insulin máu ở nhóm nghiên cứu 46
Bảng 3.8. Chỉ số kháng insulin ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 47
Bảng 3.9. Tỷ lệ BN ĐTĐ týp 2 kháng insulin theo chỉ số HOMA-IR. 47
Bảng 3.10. Tỷ lệ BN ĐTĐ týp 2 kháng insulin theo chỉ số QUICKI 48
Bảng 3. 11. Chỉ số kháng insulin với Nam và nữ. 48
Bảng 3.12. Chỉ số kháng insulin với huyết áp tâm thu 50
Bảng 3.13. Chỉ số kháng insulin với huyết áp tâm trương. 50
Bảng 3.14. Chỉ số kháng insulin ở nhóm ĐTĐ týp 2 có BMI <23 và BMI ≥ 23

51
Bảng 3.15. Chỉ số kháng insulin ở nhóm ĐTĐ týp 2 không tăng vòng eo và
tăng vòng eo.
51
Bảng 3.16. Chỉ số kháng insulin ở nhóm ĐTĐ týp 2 không tăng
Cholesterol và tăng Cholesterol
52
Bảng 3.17. Chỉ số kháng insulin ở nhóm ĐTĐ týp 2 có tăng Triglycerid và
không tăng Triglycerid
52
Bảng 3.18. Chỉ số kháng insulin ở nhóm ĐTĐ týp 2 có HDL-C bình thường
và giảm HDL-C
53
Bảng 3.19. Chỉ số kháng insulin ở nhóm ĐTĐ týp 2 có LDL-C bình thường
và tăng LDL-C
53
Bảng 3.20. HbA1C ở nhóm kháng insulin 54
Bảng 3.21. Mối tương quan của các chỉ số kháng insulin với một số yếu tố 55
Bảng 4.1. So sánh một số đặc điểm chung của hai nhóm 59
Bảng 4.2. So sánh nồng độ insulin máu của một số tác giả 71

Bảng 4.3. Nồng độ insulin máu (μU/ml) lúc đói của một số nghiên cứu 73
Bảng 4.4. Chỉ số HOMA-IR của một số nghiên cứu 75
Bảng 4.5. Chỉ số QUICKI của một số nghiên cứu 77






DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ ĐỒ THỊ

Biểu đồ 3.1. Phân bố tuổi của nhóm nghiên cứu 41
Biểu đồ 3.2. Phân bố theo BMI của nhóm nghiên cứu 42
Biểu đồ 3.3. Biểu diễn số BN ĐTĐ týp 2 theo chỉ số HOMA-IR 49
Biểu đồ 3.4. Biểu diễn số BN ĐTĐ týp 2 theo chỉ số QUICKI 49
Biểu đồ 3.5. Mối tương quangiữa T riglycerid với chỉ số HOMA-IR 56
Biểu đồ 3.6. Mối tương quan giữa Triglycerid với chỉ số QUICKI. 57
Biểu đồ 3.7. Mối tương quan giữa chỉ số HOMA-IR với nồng độ HbA1c. 57



CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ADA: American Diabetes Association (Hội đái tháo đường Hoa Kỳ)
BMI: Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)
BN: Bệnh nhân
CT: Cholesterol toàn phần
ĐTĐ: Đái tháo đường
FFA: Free Fatty Acid (Acid béo tự do)
Glut: Glucose transport
G

o
: Nồng độ glucose máu đo lúc đói
HATTh: Huyết áp Tâm thu
HATTr: Huyết áp Tâm trương
HDL: High Density Lipoprotein (lipoprotein có tỷ trọng cao)
HDL-C: Cholesterol của Lipoprotein có tỷ trọng cao
HOMA IR : Homeostatic model assessement method insulin resistance (chỉ số
kháng insulin theo phương pháp đánh giá ổn định nội môi)
I
o
: Nồng độ insulin máu đo lúc đói
LDL: Low Density Lipoprotein (lipoprotein có tỷ trọng thấp)
LDL-C: Cholesterol của Lipoprotein có tỷ trọng thấp
NC: Nghiên cứu
QUICKI: Quantitative Insulin Sensitivity Check Index (chỉ số đánh giá độ
nhạy insulin)
RLLPM: Rối loạn lipid máu
TG: Triglycerid
THA: Tăng huyết áp
VB: Vòng bụng
VLDL: Lipoprotein có tỷ trọng rất thấp (Very Low Density Lipoprotein)
VH: Vòng hông
WHO: World Health Organization: TCYTTG (Tổ chức Y tế thế giới)

1


ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường (ĐTĐ) týp 2 là một bệnh rối loạn về chuyển hoá do sự

kháng insulin, giảm tiết insulin, hoặc kết hợp cả hai. Bệnh được đặc trưng bởi
tình trạng tăng glucose máu và rối loạn chuyển hoá các chất carbonhydrat,
protid, lipid. Tăng glucose máu lâu ngày dẫn đến tình trạng tổn thương, rối loạn
và suy giảm chức năng của nhiều cơ quan, đặc biệt là tim, mắt, thận, thần kinh.
T
ần suất bệnh ĐTĐ ngày càng tăng, là một trong ba bệnh có tốc độ
phát triển nhanh nhất (ung thư, tim mạch và ĐTĐ). Theo tổ chức y tế thế giới,
đến năm 2025 sẽ có từ 300 đến 330 triệu người - khoảng 5,4% dân số thế giới
mắc bệnh ĐTĐ, trong đó trên 90% là ĐTĐ týp 2. Ở Việt Nam, theo điều tra
của Bệnh viện nội tiết trung ương n
ăm 2003, tỷ lệ ĐTĐ từ 2,7% đến 3%.
Theo ước tính, năm 2005 ở Việt Nam có khoảng 1.295.000 người mắc bệnh
ĐTĐ và đến năm 2025 có khoảng 2.555.000 người mắc bệnh ĐTĐ [1]. Sự
bùng nổ của bệnh ĐTĐ týp 2 và những biến chứng của bệnh đã làm giảm chất
lượng cuộc sống, giảm tuổi thọ, tăng gáng nặng chi phí điều tr
ị đã và đang là
thách thức lớn với cộng đồng [1].
Cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ týp 2 rất phức tạp nhưng chủ yếu là kháng
insulin và rối loạn bài tiết insulin. Hiện nay, việc chẩn đoán bệnh ĐTĐ không
khó nhưng do bệnh diễn tiến âm thầm và triệu chứng lâm sàng nghèo nàn nên
thường được phát hiện muộn, đặc biệt bệnh nhân ĐTĐ týp 2 thường được
phát hiện tình cờ khi đi khám bệnh hoặc do các biến chứng mạn tính của bệnh
nên việc điều trị không đạt được kết quả cao [1], [4], [13], [57], [69].
Kháng insulin là đặc điểm nổi bật của ĐTĐ týp 2, kháng insulin là tình
trạng suy giảm đáp ứng sinh học đối với insulin, biểu hiện thông thường bằng
sự gia tăng nồng độ insulin trong máu. Đề kháng insulin dẫn đến giảm sử dụng
glucose ở
các mô và tăng sản xuất glucose từ gan. Hậu quả của việc tăng sản
2

xuất glucose từ gan là tăng đường huyết lúc đói, trong khi giảm sử dụng
glucose ở các mô dẫn đến tăng đường huyết sau ăn. Nhiều nghiên cứu đã
chứng minh tình trạng kháng insulin thường đi trước sự xuất hiện của các triệu
chứng lâm sàng của bệnh ĐTĐ týp 2. Khi nồng độ insulin không đủ để vượt
qua tình trạng kháng gây tăng glucose máu mạn tính và bệnh ĐTĐ thực sự s
ẽ
xuất hiện. Kháng insulin được xem như một trong những khiếm khuyết tiên
phát đặt nền tảng cho sự xuất hiện bệnh ĐTĐ týp 2. [1], [8], [14], [15], [30].
Cho đến nay, trên thế giới cũng như ở Việt Nam đã có nhiều nghiên
cứu về tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2, các tác giả cho rằng
kháng insulin có liên quan đến béo phì, tăng huyết áp và rối loạn chuyển hoá
lipid. Tuy nhiên, còn rất ít nghiên cứu về tình trạng kháng insulin ở bệ
nh nhân
ĐTĐ týp 2 mới phát hiện. Do vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài :
“Nghiên cứu tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 phát hiện
lần đầu tại Bệnh viện Bạch Mai” với hai mục tiêu:
1. Đánh giá tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 phát hiện lần
đầu tại Bệnh viện Bạch Mai.
2. Nhận xét một số yếu tố liên quan đến tình trạng kháng insulin của
nhóm nghiên cứu trên.
3

CHƯƠNG 1


TỔNG QUAN

1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
1.1.1. Tình hình đái tháo đường trên thế giới.
Vào cuối thế kỷ XX, đầu thế kỷ XXI, bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) đã trở

thành một trong số 10 bệnh gây tử vong nhiều nhất. ĐTĐ tăng nhanh ở các
nước đang phát triển. Trong đó đa số là ĐTĐ týp 2, thường cứ 10 người mắc
bệnh ĐTĐ thì 9 người là đái tháo đường týp 2. Sự bùng nổ đái tháo
đường týp
2 và những biến chứng của bệnh đang là thách thức lớn đối với cộng đồng.
Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), bệnh ĐTĐ týp 2 chiếm 85-
95% tổng số người mắc bệnh đái tháo đường.
Theo một thông báo của Hiệp hội ĐTĐ quốc tế (IDF):
- Năm 1994 cả thế giới có 110 triệu người mắc bệnh
đái tháo đường.
- Năm 1995 cả thế giới có 135 triệu người mắc bệnh đái tháo đường,
chiếm tỷ lệ 4,0 % dân số toàn cầu.
- Năm 2000 có 171 triệu người mắc bệnh đái tháo đường.
- Dự báo năm 2010 có 221 triệu người mắc bệnh đái tháo đường.
Theo WHO, năm 2025 sẽ có 300 đến 330 triệu người mắc bệnh ĐTĐ
chiếm tỷ lệ 5,4% dân số
toàn cầu, còn theo Quỹ ĐTĐ thế giới WDF sẽ có 300
đến 339 triệu. Trong đó: các nước phát triển tăng 42%, các nước đang phát triển
tăng 170%, năm 2030 có 366 triệu người mắc bệnh đái tháo đường [1], [90].
Khu vực Tây Thái Bình Dương vào năm 2005 có 30 triệu người mắc
bệnh đái tháo đường, dự kiến sau 20 năm nữa (năm 2050) số người mắc bệnh
4

sẽ là 56 - 60 triệu. Hiện tại khu vực này có 12 quốc gia có tỷ lệ ĐTĐ trên 8%,
đặc biệt một số quốc đảo tỷ lệ này còn vượt quá 20% [1].
Cũng theo thống kê của WHO trong năm 2000, 10 nước có số bệnh
nhân đái tháo đường cao nhất thế giới là Ấn Độ, Trung Quốc, Mỹ, Indonesia,
Pakistan, Liên xô, Brazil, Italia, Bangladesh.
Ở Mỹ, theo thống kê của Trung tâm kiểm soát bệnh tật CDC (Centers
for Diabetes Control and Prevention), bệnh ĐTĐ tăng 14% trong hai năm, t

ừ
18,2 triệu người mắc bệnh đái tháo đường năm 2003 lên 20,8 triệu năm 2005.
Đái tháo đường thật sự trở thành nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở Mỹ.
Khu vực gia tăng mạnh nhất là Châu Á và Châu Phi, nơi có sự thay đổi nhanh
chóng về mức tăng trưởng kinh tế. Ở Châu Á, năm 1995 có 62,5 triệu người
được phát hiện ĐTĐ, trong đó ĐTĐ týp 2 là 61,5 triệu. Dự kiến năm 2010 sẽ
có 123,3 triệu ngườ
i ĐTĐ, trong đó ĐTĐ týp 2 là 120,1 triệu người [1], [72] .
1.1.2. Tình hình đái tháo đường Việt Nam

Ở nước ta theo điều tra năm 1990, nghiên cứu có tính chất khu vực, tại
một số vùng lân cận Hà Nội tỷ lệ ĐTĐ vào khoảng 1,2%; Huế khoảng 0,9%
và thành phố Hồ Chí Minh là 2,52%.
Năm 2001: điều tra dịch tễ ĐTĐ và các yếu tố nguy cơ tại 4 thành phố
lớn (Hà Nội, Hải Phòng, Đà Nẵng, thành phố Hồ Chí Minh) tỷ lệ mắc
ĐTĐ là
4,0%; tỷ lệ rối loạn dung nạp Glucose là 5,1%.
Điều tra dịch tễ năm 2002 cho thấy, tỷ lệ ĐTĐ týp 2 trong cả nước là
2,7%, tỷ lệ ở các thành phố lớn là 4,4% .
Những thông kê ở trên cho thấy bệnh đái tháo đường gia tăng một cách
đáng báo động. Đái tháo đường là một bệnh mãn tính, nguy hiểm. Nếu không
được phát hiện sớm và điều trị tốt sẽ gây ra các biến ch
ứng cấp tính và mãn tính,
5

đe dọa đến tính mạng, gây tàn phế và ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống.
Nhưng ngay tại các nước phát triển như Mỹ, hơn 50% trường hợp không được
phát hiện trong nhiều năm. Đái tháo đường là một bệnh tốn kém nhiều về kinh
tế. Chi phí cho bệnh nhân đái tháo đường cao gấp 2 - 5 lần so với bệnh nhân
không bị bệnh này [16], [89].

1.2. ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
1.2.1. Định nghĩa đái tháo đường

Đái tháo đường (ĐTĐ) là một bệnh rối loạn về chuyển hóa do hậu quả của
sự giảm tiết insulin, giảm tác dụng của insulin hoặc kết hợp cả hai. Bệnh được
đặc trưng bởi tình trạng tăng glucose máu và rối loạn chuyển hóa các chất
glucid, protid và lipid. Tăng glucose máu lâu ngày gây tổn thương, suy giảm
và rối loạn chức năng nhiều cơ quan,
đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và
mạch máu.
Bệnh ĐTĐ đã được phát hiện từ rất sớm, đã có nhiều tiêu chuẩn chẩn
đoán được đưa ra trong các năm 1965, 1979, 1980, 1985, 1997. Dưới đây tóm
tắt các tiêu chuẩn chẩn đoán của WHO 1998 [1], [15].
∗ Tiêu chuẩn của WHO – 1998: Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường,
được Hiệp hội ĐTĐ của Mỹ (ADA) kiến nghị n
ăm 1997 và được nhóm các
chuyên gia về bệnh ĐTĐ của WHO công nhận vào năm 1998, áp dụng vào
năm 1999, gồm 3 tiêu chí:
• Có triệu chứng của đái tháo đường (lâm sàng); mức glucose huyết tương
ở thời điểm bất kỳ ≥ 11,1mmol/l (200mg/dl). Làm xét nghiệm 2 lần.
• Mức glucose huyết tương lúc đói ≥ 7 mmol/l ( ≥ 126mg/dl) (phải làm
xét nghiệm ít nhất 2 lần)
6

• Mức glucose huyết tương ≥ 11,1mmol/l (200mg/dl) ở thời điểm 2 giờ
sau nghiệm pháp dung nạp glucose bằng đường uống 75 gr đường.
1.2.2. Cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường týp 2 [15].

Cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường týp 2 chủ yếu là kháng insulin và
rối loạn bài tiết insulin. Cả hai quá trình này tương trợ nhau dẫn đến suy kiệt tế

bào bêta [15].
- Rối loạn bài tiết insulin: Rối loạn sản xuất insulin cả về chất lượng và số lượng.
• Mất pha sớm: Rối loạn nhịp tiết.
• Bất thườ
ng về số lượng insulin: ban đầu đa tiếtÆ suy kiệtÆ thiểu tiết
• Bất thường về chất lượng insulin: tăng pro-insulin trong máu.
- Kháng insulin:
• Kháng insulin ở cơ: không tổng hợp được glycogen ở cơ, chuyển hóa
glucose ở cơ kém, rối loạn quá trình ôxy hóa, glucose trong tế bào cơ.
• Giảm chuyển GLUT4 từ trong bào tương ra màng tế bào để vận chuyển
glucose dưới tác dụng của insulin.
• Giả
m hoạt động của enzyme tổng hợp glycogen.
• Giảm phosphoryl hóa để chuyển glucose thành G
6
P ở cơ.
• Kháng insulin ở gan.
¾ Tăng glucagons dẫn đến tăng tạo glucose từ glycogen.
¾ Tăng hoạt tính enzyme phosphoenol – pyruvat – carboxykinase
Æ tăng tạo đường ở gan.
¾ Giảm số lượng receptor ở các tổ chức phụ thuộc insulin


7

Mất pha sớm tiết insulin
↓
Glucose tân tạo từ gan tăng
↓
Tăng đường huyết do ăn uống

↓
Tăng đường huyết
↓
Tế bào bêta làm việc
↓
Pha insulin chậm
↓
Đường huyết
↓
Suy kiệt tế bào bêta
↓
Đái tháo đường týp 2
Sơ đồ 1.1. Tóm tắt cơ chế bệnh sinh đái tháo đường týp 2 [15].
1.2.3. Một số yếu tố nguy cơ cao có khả năng phát triển đến bệnh ĐTĐ týp 2
Một số yếu tố, được coi là nguy cơ cao có khả năng phát triển đến bệnh
đái tháo đường týp 2, đó là: [15].
- Giảm hoạt động thể lực và chế độ ăn giàu năng lượng.
- Tuổi > 40
- Người có BMI ≥ 23 (người châu Âu, Mỹ BMI ≥ 25), vòng eo > 90cm
(nam) và > 80cm (nữ).
8

- Có người thân thuộc thế hệ cận kề (bố, mẹ, con, anh, chị, em ruột) đã
mắc bệnh ĐTĐ.
- Phụ nữ có tiền sử sản khoa đặc biệt: Thai chết lưu, ĐTĐ thai kỳ, sinh
con to ≥ 4000 gram hoặc < 2500 gram.
- Tăng huyết áp vô căn (HA > 140/90 mmHg)
- Người có tiền sử rối loạn dung nạp glucose hoặc suy giảm dung nạp
glucose lúc đói.
- Rối loạn mỡ máu.

- Người có bệnh mạch vành hoặc đột quỵ.
1.3. TÌNH TRẠNG KHÁNG INSULIN Ở BN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2
1.3.1. Nghiên cứu về tình trạng kháng insulin
1.3.1.1. Các nghiên cứu ở nước ngoài.

Năm 1939, hai nhà nghiên cứu Himsworth và Kerr lần đầu tiên đề cập
đến kháng insulin trong hai nhóm nghiên cứu: Một nhóm có tăng glucose
máu, một nhóm không tăng glucose máu. Nghiên cứu sự nhạy cảm insulin sau
thử nghiệm phối hợp glucose và insulin, kết quả cho thấy ở bệnh nhân ĐTĐ
týp 2 có sự suy giảm bài tiết insulin so với người không bị ĐTĐ [63].
Năm 1950 các công trình nghiên cứu của J.Vague tại Marseille đã
chứng minh sự liên hệ giữa một vài thể loại béo phì với sự xuất hiện của ĐTĐ
về sau và vữa xơ mạch máu [3].
Năm 1960 Yalow và Berson nghiên cứu kháng insulin ở người ĐTĐ và
người béo không ĐTĐ có tăng huyết áp bằng phương pháp định lượng insulin
máu, dùng kỹ thuật miễn dịch phóng xạ. Cuối những năm 70 kháng insulin đã
được các tác giả nghiên cứu và phát hiện bằng sử d
ụng kỹ thuật kẹp glucose
để đánh giá sự nhạy cảm của insulin [74].
9

Năm 1975 Reaven và cộng sự sử dụng test ức chế insulin cũng thấy khả
năng “kích thích” tiếp nhận glucose của mô đích cũng giảm xuống [74].
Năm 1981 Pyorala khảo sát trong 5 năm những bệnh nhân không bị
ĐTĐ với phương pháp định lượng insulin trước và sau thực nghiệm dung nạp
glucose đã được công bố sự tương quan dương tính giữa bệnh mạch vành và
kháng insulin [3]
Năm 1985 Modan nghiên cứu trên 2475 người, thấ
y tăng nồng độ
insulin khi đói và hai giờ sau nghiệm pháp tăng đường huyết, có liên quan với

tình trạng béo phì, rối loạn dung nạp glucose, tuổi, tình trạng tăng huyết áp.
Lucas và cộng sự cũng ghi nhận sự liên hệ giữa insulin khi đói với trị số huyết
áp ở bệnh nhân béo phì [58].
Năm 1989 Robert Ferrado và cộng sự nghiên cứu: Rối loạn bài tiết
insulin và tình trạng kháng insulin ở người trên 40 tuổi [55].
Năm 1989 Levy JC và Matthew DR đưa ra phương pháp đ
ánh giá tình
trạng kháng insulin bằng chỉ số HOMA dựa vào nồng độ insulin (hoặc C-
peptid) kết hợp với nồng độ glucose máu [67].
Năm 1991 nghiên cứu của Haffner đã chứng minh các yếu tố liên quan
đến sự kháng insulin như béo phì, ĐTĐ týp 2, rối loạn dung nạp glucose, tăng
huyết áp, tăng triglyceride, tăng cholesterol với sự giảm thấp HDL-C [43].
Charles và cộng sự (1991) nghiên cứu kháng insulin qua kĩ thuật kẹp
glucose cho thấy kháng insulin ở người trên 40 tuổi rất có giá tr
ị trong chẩn
đoán sớm ĐTĐ [32].
Năm 1996 Defronzo và cộng sự khi dùng kĩ thuật “kẹp insulin - đường
máu bình thường” đã đưa ra kết luận quan trọng là tình trạng kháng insulin
cũng là đặc điểm thường thấy, không chỉ ở người ĐTĐ týp 2 thừa cân, béo
phì, mà còn có cả ở người bệnh thể gầy [31].

10

1.3.1.2. Các nghiên cứu ở Việt Nam về tình trạng kháng insulin ở bệnh
nhân đái tháo đường týp 2.
Nguyễn Kim Lương (2000) đã nghiên cứu RLLPM ở BN ĐTĐ týp 2 có
và không THA nhận thấy nồng độ insulin, chỉ số kháng insulin ở 3 nhóm tăng
cao hơn nhóm chứng và nhóm ĐTĐ có tăng insulin có tỷ lệ béo phì, THA và
RLLPM cao hơn nhóm ĐTĐ không tăng insulin máu [10].
Nguyễn Bá Việt, Hoàng Trung Vinh (2004) khi nghiên cứu kháng

insulin ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 đã nhận thấ
y chỉ số kháng insulin ở bệnh nhân
ĐTĐ týp 2 cao hơn người bình thường [19].
Nguyễn Hải Thủy, Nguyễn Đức Quang (2004) nghiên cứu chức năng tế
bào bêta tụy và kháng insulin trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2 phát hiện sau 40 tuổi
nhận thấy tình trạng tăng insulin máu và chi số kháng insulin ở nhóm ĐTĐ
cao hơn nhóm chứng [18].
Nguyễn Củng Lợi (2003) nghiên cứu kháng insulin ở BN nam có bệnh
mạch vành nhận thấy kháng insulin là yếu tố độc lập c
ủa bệnh mạch vành [9].
Lê Thanh Hải (2006) nghiên cứu tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân
có tai biến mạch máu não. Tác giả sử dụng chỉ số HOMA-IR và QUICKI để
xác định kháng insulin [5].
Nguyễn Đức Ngọ (2008) nghiên cứu tình trạng kháng insulin ở bệnh
nhân ĐTĐ týp 2 có rối loạn chuyển hóa lipid. Tác giả sử dụng chỉ số HOMA-
IR và QUICKI để xác định kháng insulin [12].
1.3.2. Khái niệm, định nghĩa kháng insulin

Kháng insulin là thuật ngữ đầu tiên dùng để chỉ những bệnh nhân ĐTĐ
týp 1 khi điều trị phải dùng đến hay nhiều hơn 200 đơn vị insulin/ngày mới
kiểm soát được glucose máu. Tình trạng này chủ yếu do sự xuất hiện các
11

kháng thể kháng lại insulin. Do vậy kháng insulin được định nghĩa là: “Đáp
ứng sinh học dưới mức bình thường đối với nồng độ insulin đã dùng điều trị”.
Hay nói cách khác “Kháng insulin là tình trạng gia tăng liều insulin thông
dụng nhằm duy trì sự đáp ứng thông thường” [1], [7], [17], [29], [57], [86].
Ngày nay thuật ngữ kháng insulin dùng để chỉ tình trạng kháng insulin
ở bệnh nhân ĐTĐ, tăng huyết áp, béo phì, rối loạn chuyển hóa lipid… và đặc
biệt hay được dùng trong hộ

i chứng chuyển hóa [42].
Insulin là hormone do tế bào β tụy tiết ra, có tác dụng kích thích chuyển
hóa glucose, nhờ có insulin, glucose được vận chuyển vào trong tế bào. Trong
tế bào glucose được chuyển thành năng lượng để sử dụng hoặc được tích lũy
dưới dạng glycogen ở mô cơ, mô mỡ và ở gan. Kháng insulin xuất hiện khi
lượng insulin bình thường do tụy tiết ra không đủ đáp ứng chức năng của các
tế bào trong cơ thể. Để duy trì nồng
độ glucose máu bình thường, tế bào β
tuyến tụy phải tiết thêm insulin và hậu quả làm tăng nồng độ insulin máu.
Kháng insulin được định nghĩa: “Kháng insulin là tình trạng giảm đáp
ứng sinh học của các tế bào, cơ quan, tổ chức đối với tác động của insulin.
[1], [5], [21], [42], [90].
Hiện nay, kháng insulin được ghi nhận cả những trường hợp bình thường
không dùng insulin nên định nghĩa kháng insulin đã được khái quát hơn:
“Kháng insulin là sự gia tăng nồng độ insulin trong khi đườ
ng máu
bình thường hay gia tăng”. “Kháng insulin là sự kháng lại tác dụng bắt giữ
glucose ở tế bào do insulin, biểu hiện trên lâm sàng là sự gia tăng nồng độ
insulin huyết tương so với nồng độ glucose huyết tương” [63].
Insulin cùng còn là một yếu tố kích thích thần kinh giao cảm làm tăng
huyết áp. Mặt khác, hệ thống thần kinh giao cảm có thể gây kháng insulin
thông qua các tác dụng trên mạch máu, co thắt mạch máu ở cơ xương làm
tăng insulin. Insulin làm tăng vận chuyển glucose vào tế
bào, làm giảm
12

glucose máu. Kháng insulin làm giảm đáp ứng của insulin với glucose gây
tăng glucose máu và tăng tiết insulin [83].
Khi cơ thể có sự kháng insulin sẽ tăng cường phân hủy triglyceride ở
mô mỡ, tạo nhiều acid béo tự do, càng làm tăng sự kháng insulin tạo vòng

xoắn bệnh lý. Kết quả này dẫn đến thúc đẩy nhanh sự tạo các LDL-C, tăng
các sản phẩm tạo glucose ở gan, góp phần làm tăng đường huyết.
Những người có BMI ≥ 30 đều có tăng insulin máu sau
ăn, giảm sự
nhạy cảm với insulin tại mô đích, giảm các thụ thể gắn insulin ở tế bào (nhất
là tế bào mỡ ở người béo phì).
Kháng insulin có thể xảy ra do bất thường tại vị trí tiền thụ thể - nghĩa
là trước khi insulin tác động lên tế bào, hoặc tại tế bào đích là nơi insulin liên
kết với thụ thể, hoặc bất thường sau thụ thể, hoặc phối h
ợp [27].
Kháng insulin xảy ra khi tế bào của mô đích không đáp ứng hoặc bản
thân các tế bào này chống lại sự tăng insulin máu [45], [59].
Năm 1998, TCYTTG đã đưa ra định nghĩa: “ Được xem là kháng insulin
khi chỉ số HOMA-IR lớn hơn tứ phân vị cao nhất trong nhóm chứng” [30],
[31], [39].
1.3.3. Vị trí kháng insulin. [1], [8], [12].
• Sản suất glucose tại gan
Gan là cơ quan sản xuất glucose để đáp ứng nhu cầu hoạt động của cơ
thể, đặc biệt là tế bào não giữa các bữa ăn. Sau khi ăn nồng độ glucose máu
tăng, insulin được tiết ra sẽ ức chế sản xuất glucose từ gan. Nếu không có cơ
chế này, sau khi ăn nồng độ glucose máu sẽ tăng rất cao vì một phần do hấ
p
thu glucose từ thức ăn vào, một phần gan vẫn tiếp tục sản xuất glucose từ
nguồn glycogen dự trữ.
13

Do gan tăng sản xuất glucose đặc biệt cao vào ban đêm nên khi ngủ nồng
độ insulin ở mức thấp nhất. Vì vậy ở những bệnh nhân ĐTĐ týp 2 nặng, khi
không còn đáp ứng với các loại thuốc hạ glucose máu bằng đường uống và điều
chỉnh bằng tiết chế chế độ ăn, người ta có thể tiêm insulin trước khi đi ngủ để ức

chế sự sả
n xuất glucose từ gan và ngăn không cho tăng glucose vào buổi sáng.
• Sử dụng glucose tại các cơ quan.
Trong các nghiên cứu sử dụng kỹ thuật kẹp glucose, người ta thấy rằng
chỉ có khoảng 7% glucose được thu nạp ở các cơ quan nội tạng. Sự thu nạp
glucose ở các cơ quan, độ nhạy của các cơ quan này với insulin và với các acid
béo tự do có liên quan mật thiết với nhau. Nhiều công trình nghiên cứu cho
thấy rằng, nồng độ sinh lý bình th
ường của các acid béo tự do cũng ức chế rất
mạnh sự gắn insulin vào tế bào gan. Tăng chỉ số vòng bụng với sự gia tăng huy
động acid béo tự do vào tĩnh mạch cửa có đặc điểm làm giảm thu nạp insulin ở
gan và sau đó gây tăng nồng độ insulin máu. Vì tăng acid béo tự do cũng kích
thích qua trình tân sinh glucose tại gan, quá trình này cũng liên quan chặt chẽ
với sự tăng glucose máu và kháng insulin [1], [8], [21], [29], [35].
• Sự chuyển hoá glucose ở mô ngoạ
i vi.
Ở người khoẻ mạnh bình thường mô cơ sử dụng khoảng 70-80% nguồn
glucose được cung cấp và mô mỡ chỉ sử dụng khoảng 1%. Trong kỹ thuật
“kẹp” glucose, người ta đã chứng minh rằng giảm sử dụng glucose qua trung
gian insulin chủ yếu là do ở mô cơ. Vì vậy sự kháng insulin ở mô ngoại vi chủ
yếu là mô cơ là yếu tố tham gia vào cơ chế bệnh sinh quan trọng của bệnh đái
tháo
đường týp 2.
Sau khi ăn, glucose máu tăng và tăng tiết inulin, vị trí kháng insulin ở
giai đoạn này chủ yếu nằm ở mô cơ. Khi bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có nồng độ
14

glucose máu lúc đói tăng cao, tăng sản xuất glucose từ gan cũng góp phần làm
tăng nồng độ glucose máu ở thời điểm sau hấp thu [21], [25].
• Tình trạng kháng insulin tại tế bào

Cơ chế tác dụng chính của insulin là gắn vào các thụ thể đặc hiệu của
insulin trên màng tế bào. Khi insulin gắn vào tiểu thụ thể anpha ở ngoài màng
tế bào, các chất vận chuyển glucose (GLUT) được hoạt hoá và glucose sẽ
được chuyển hoá qua trung gian một chuỗ
i enzyme được kiểm soát bởi
insulin. Enzym đóng vai trò chính trong chuỗi đó là enzyme glycogen
synthenase (đó là enzyme chính trong quá trình tổng hợp glycogen) và
pyruvate dehydrogenase (enzyme chính trong quá trình ôxy hoá glucose).
• Khiếm khuyết tại thụ thể.
Trong các nghiên cứu người ta thấy rằng ở những bệnh nhân tăng
glucose máu và kháng insulin có hiện tượng giảm số lượng các thụ thể gắn
với insulin tại các tế bào mỡ. Những bệnh nhân ĐTĐ týp 2 số lượng thụ thể
tại tế bào mỡ
có thể giảm đi 20 - 30%. Tuy nhiên, đây không phải là cơ chế
chính gây ra sự đề kháng insulin.
• Khiếm khuyết trước thụ thể: do bất thường trong cấu tạo phân tử của
insulin, hay có kháng thể kháng insulin.
• Khiếm khuyết sau thụ thể.
Cấu tạo của thụ thể insulin gồm 2 tiểu đơn vị α và β. Tiểu đơn vị α nằm
ở ngoài tế bào là phần gắ
n với insulin. Tiểu đơn vị β nằm trong tế bào là phần
chứa enzyme tyrosinkinase và được coi là vùng sau thụ thể. Khi insulin gắn
vào thụ thể, nó sẽ kích hoạt kinase, kích thích sự chuyên chở glucose từ ngoài
vào trong tế bào. Giảm hoạt tính của kinase ở thụ thể là cơ chế chính trong đề
kháng insulin ở bệnh nhân tăng glucose máu.
15

Ngoài ra các chất vận chuyển glucose (GLUT) cũng liên quan đến cơ
chế kháng insulin. Các chất vận chuyển glucose là các glucoprotein, số lượng
do gen quyết định, hoạt tính của các chất này giảm ở bệnh nhân tăng glucose

máu. Sự chuyển hoá glucose cần đến một số enzyme, khả năng hoạt hoá của
enzyme glycogen synthenase và pyruvate dehydrogenase của insulin giảm tại
tế bào mỡ và tế bào cơ trên bệnh nhân tăng glucose máu.
Khiếm khuyết tại thụ thể và sau thụ
thể gây nên kháng insulin trên bệnh
nhân tăng glucose máu. Giảm gắn insulin là vấn đề chính trên người có rối loạn
dung nạp glucose và tăng glucose máu nhẹ. Khi nồng độ glucose máu vượt quá
7,8mmol/L thì khiếm khuyết sau thụ thể chiếm ưu thế. [21 ], [24], [25], [29].
1.3.4. Cơ chế bệnh sinh của kháng insulin.
Kháng insulin do di truyền hoặc mắc phải: bằng chứng về di truyền
được xác định từ những cặp song sinh cùng trứng, cân nặng bình thường và ở
những chủng tộc nh
ất định có tăng tỷ lệ ĐTĐ týp 2.
Kháng insulin có thể là hậu quả của béo phì, ít vận động, tuổi tác, một
số bệnh hoặc thuốc kháng lại hoạt động của insulin. Ngoài ra, còn gặp kháng
insulin thứ phát sau cường giáp, hội chứng Cushing, hội chứng to đầu chi,
chấn thương, bỏng và stress.Các yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động của insulin:
nồng độ glucose máu, ái lực thụ thể đặc hi
ệu với insulin ở tế bào đích và nồng
độ insulin máu [1], [5], [12], [45].
1.3.5. Kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2.[1], [30], [45], [63].
Đặc điểm nổi bật của sinh lý bệnh ĐTĐ týp 2 là tình trạng kháng
insulin và có thể thiếu hụt insulin từ tụy kèm theo dẫn tới tăng glucose máu
mạn tính do có những rối loạn không đồng nhất biểu hiện bằng sự nhạy cảm
16

với insulin ở gan, cơ vân, mô mỡ và sự suy giảm chức năng tế bào bêta biểu
hiện bằng những rối loạn tiết insulin [14].
Thông thường ở người trưởng thành, tế bào bêta chiếm khoảng 1% khối
lượng cơ thể. Các nghiên cứu giải phẫu bệnh thấy rằng ở BN ĐTĐ týp 2, khối

lượng đảo tụy chỉ còn 50% so với người bình thường. Tuy nhiên các nghiên
cứu cũng thấ
y có các đảo tụy mới hình thành trong các ống tụy từ những tế
bào trưởng thành hoặc từ những tế bào khác là tiền thân của tế bào bêta. Có lẽ
đây cũng là nguyên nhân làm tăng insulin máu ở BN ĐTĐ týp 2.
Kháng insulin và có thể đã có sự suy giảm khả năng bài tiết insulin
ngay từ những giai đoạn sớm là đặc điểm của ĐTĐ týp 2. Ở giai đoạn sớm
thường có nồng độ insulin máu t
ăng hoặc bình thường. ở giai đoạn sau, khi
nồng độ glucose máu lớn hơn 13,8 mmol/l, các rối loạn chức năng tế bào bêta
về bài tiết insulin mới rõ rệt, insulin có thể tăng tiết nhưng sự tăng tiết không
phù hợp với tình trạng tăng glucose máu và mất pha bài tiết sớm.
Như vậy nồng độ insulin máu luôn tăng cao. Quá trình này kéo dài, khả
năng làm việc của tế bào β ngày càng suy giảm và hậu quả tất y
ếu là sự suy
yếu bài tiết insulin của tế bào β sẽ xảy ra [58], [59].
Trong bệnh ĐTĐ týp 2, kháng insulin được xem là giai đoạn sớm trong
qúa trình tiến triển của bệnh và thường kết hợp với tăng glucose máu, tăng
insulin máu, tăng huyết áp, rối loạn chuyển hóa lipid, giảm hoạt tính tiêu
fibrin, rối loạn chức năng nội mô, tăng xơ vữa động mạch.
1.3.6. Các phương pháp xác định kháng insulin.
Vì không có một chất c
ụ thể nào hay một phương pháp nào đánh giá
chính xác tuyệt đối tình trạng kháng insulin, nên hiện nay người ta sử dụng
nhiều phương pháp và chỉ số để đánh giá khác nhau, sau đây là một số
phương pháp và chỉ số hay được sử dụng [1], [5], [8], [11], [12].