Nghiên cứu bào chế hạt nổi captopril TDKD

ĐẶT VẤN ĐỀ
Cao huyết áp là một trong những bệnh phổ biến hiện nay ở nước ta. Bệnh có
xu hướng ngày càng tăng cùng với sự phát triển của xã hội. Để điều trị bệnh cao
huyết áp, bệnh nhân phải dùng thuốc liên tục trong một thời gian dài, có khi phải
dùng suốt đời. Đối với các bệnh nhân này, chế độ liều có ảnh hưởng rất lớn đến
hiệu quả điều trị. Do vậy, đối với thuốc tim mạch, giảm số lần dùng thuốc trong
ngày là mối quan tâm hàng đầu không chỉ của các nhà bào chế mà cả của các
thầy thuốc. Chế độ liều đơn giản, thuận tiện, dễ nhớ không những giảm phiền hà
cho người bệnh mà còn phát huy tối đa hiệu quả điều trị của thuốc.
Captopril là thuốc điều trị cao huyết áp thuộc nhóm ức chế men chuyển
Angiotensin II. Hiện nay, captopril rất được ưa dùng do thuốc có hiệu quả điều
trị cao và độc tính thấp. Tuy nhiên, thuốc có thời gian bán thải ngắn nên nếu bào
chế theo dạng quy ước, cần phải dùng nhiều lần trong ngày. Vì vậy, việc bào chế
captopril dưới dạng thuốc TDKD là rất cần thiết và cấp bách.
Hệ nổi là một dạng bào chế tương đối mới có nhiều ưu điểm vượt trội. Hệ
nổi giúp cho việc hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa triệt để, đều đặn hơn. Điều
này đặc biệt có ý nghĩa khi thuốc bị phân hủy bởi môi trường pH của ruột non.
Xuất phát từ thực tế trên, trong khoá luận này chúng tôi tiến hành: “ Nghiên cứu
bào chế hạt nổi captopril TDKD” với những mục tiêu sau:
- Khảo sát để lựa chọn phương pháp bào chế hạt nổi captopril TDKD.
- Khảo sát ảnh hưởng của tá dược tới sự giải phóng dược chất từ hệ nổi.
- Bào chế được hạt captopril có khả năng nổi và kéo dài giải phóng.
1
Phần I : tổng quan
1.1. VÀI NÉT VỀ CAPTOPRIL
1.1.1. Công thức cấu tạo [8]

O
H
HS
COOH

H
CH
3
N
Công thức phân tử: C
9
H
15
NO
3
S.
Khối lượng phân tử: 217,3.
Tên khoa học: (2S) 1 [(2S) 3 mercapto 2 methyl propanoyl] ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐
pyrrolidine 2 carboxylic acid.‐ ‐
1.1.2. TÝnh chất lý hoá [8], [15], [21]
Là bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng. Tan tù do trong nước,
methylen chlorid, methanol, cloroform, trong dung dịch kiềm loãng.
Captopril ổn định trong dung dịch pH = 1, 2 và không bền khi pH tăng.
1.1.3. Đặc điểm dược động học [2], [15]
* Hấp thu: Thuốc hấp thu nhanh qua đường uống. SKD khoảng 75%. Tác
dụng xuất hiện sau uống khoảng 1
h
. Thức ăn làm giảm hấp thu thuốc tới 25 ‐
30%, do vậy cần uống xa bữa ăn.
* Phân bè: Khi vào cơ thể, thuốc phân bố nhanh đến hầu hết các mô, có
khoảng 30% thuốc liên kết với protein huyết tương.
* Chuyển hoá: Thuốc bị chuyển hoá qua gan, các chất chuyển hoá là:
disulfide dimer captopril, captopril cysteine disulfide và hỗn hợp disulfides với‐
chất lưu huỳnh nội sinh.
2

* Thải trừ: Thuốc thải trừ chủ yếu qua thận cả ở dạng chuyển hoá và không
chuyển hoá.
Thời gian bán thải: T
1/2
= 1 3 h, thời gian tác dụng kéo dài từ 6 8‐ ‐
h
.
1.1.4. Tác dụng dược lý [2], [3], [15]
* Trên mạch:
- Giãn mạch: do ức chế ECA nên angiotensin II bị giảm và làm giảm
vasopressin huyết tương nên làm giảm sức cản tuần hoàn ngoại biên.
- Giãn mạch chọn lọc ở các tổ chức quan trọng (tim, thận, não, thượng
thận…) nên tái phân phối lưu lượng tuần hoàn tại các khu vực khác nhau làm
giảm cả tiền gánh và hậu gánh.
* Trên tim:
- Không có tác dụng trực tiếp trên nút xoang và không làm thay đổi nhịp
tim, tuy có làm hạ huyết áp do kích thích phó giao cảm trực tiếp hoặc gián tiếp
qua prostaglandin, hoặc làm mất tác dụng phản xạ giao cảm của angiotensin II
trên cung phản xạ áp lực.
- Làm giảm sự phì đại và xơ hoá tâm thất, vách động mạch.
* Trên thận:
- Tăng thải Na
+
, tăng thải acid uric, giữ K
+
.
- Tăng tuần hoàn thận nên tăng sức lọc cầu thận.
- Trên ống thận: làm giảm tác dụng của aldosteron vì vậy tăng thải Na
+
làm

hạ huyết áp.
* Trên chuyển hoá: tăng nhạy cảm với insulin và tăng hấp thu glucose.
1.1.5. Chỉ định [2], [3]
- Điều trị cao huyết áp. Thuốc dùng được trong cao huyết áp do tổn thương
thận, do tiểu đường, song dùng liều thấp hơn và phải theo dõi chức năng thận.
3
- Điều trị suy tim sung huyết do thuốc làm giảm cả tiền gánh và hậu gánh.
Thuốc còn được dùng sau nhồi máu cơ tim.
1.1.6. Chống chỉ định [2], [3]
- Mẫn cảm với thuốc.
- Hẹp động mạch thận hoặc các tổn thương gây hẹp động mạch thận.
- Hẹp động mạch chủ nặng.
- Tiền sử hạ huyết áp.
- Phụ nữ có thai.
- Trẻ em dưới 15 tuổi.
1.1.7. Tác dụng không mong muốn [2], [3]
- Hạ huyết áp: thường gặp ở liều đầu tiên.
- Ho (5 – 20%): ho khan, thường không liên quan đến liều, nữ có tỷ lệ
lớn hơn nam. Có thể do tích lũy Bradykinin, chất P và prostaglandin trong phổi.
- Dị ứng: phát ban, sốt, giảm bạch cầu trung tính, thay đổi vị giác.
1.1.8. Tương tác thuốc [2], [3]
- Thuốc tê, thuốc mê, các thuốc hạ huyết áp khác làm tăng tác dụng hạ
huyết áp của captopril.
- Các thuốc lợi tiểu giữ K
+
có thể làm tăng nồng độ K
+
trong máu nên làm
tăng tác dụng phụ của captopril.
- Các thuốc giảm đau chống viêm phi steroid (NSAID) như: Indomethacin,

aspirin làm giảm tác dụng hạ huyết áp của captopril.
1.1.9. Thận trọng [2], [3]
- Suy tim có kiêng ăn muối, có thể gây suy thận. Trường hợp suy thận điều
chỉnh liều lượng tuỳ theo độ thanh thải creatinin.
4
- Bệnh collagen mạch máu, điều trị ức chế miễn dịch (giảm bạch cầu đa
nhân trung tính).
1.1.10. Liều dùng [2], [3]
- Cao huyết áp: 25 ữ 50 mg x 2 lần/ngày.
- Suy tim xung huyết: 50 ữ 100 mg x 3lần/ngày.
- Sau nhồi máu cơ tim:
Liều khởi đầu: 12,5 ữ 25 mg x 3 lần/ngày.
Liều duy trì: 75 ữ 150 mg/ngày chia 2 ữ 3 lần.
- Giai đoạn cấp nhồi máu cơ tim: 25 ữ 50 mg x 2 lần/ngày. Điều trị càng
sớm càng tốt.
1.1.11. Một số chế phẩm có chứa captopril có trên thị trường:
Caporil 25 (Cty dược Traphaco) viên nén 25 mg
Captopril Denk 25 viên nén 25 mg
Capoten viên nén 25 mg
Lopril viên nén 25 mg
Ropril viên nén 25 mg
Apo – capto (Canada) viên nén 25 mg
Captensin viên nén 25 mg
1.2. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ BÀO CHẾ CAPTOPRIL TDKD
1.2.1. Dạng viên bao
Màng bao đóng vai trò làm hàng rào kiểm soát sự giải phóng của thuốc,
kiểu bao và thành phần của màng bao quyết định thời gian giải phóng thuốc.
Năm 1988, Drost và cộng sự [15] đã dùng màng bao kép để bào chế viên
bao captopril TDKD 12
h

, trong đó:
5
- Lõi viên gồm: captopril 14%, lactose và HPMC 37%. Trộn đều.
Hỗn hợp này được xát hạt ướt với dung dịch PVP, sấy khô và thêm hydroxy
propyl cellulose 18,5%. Thêm tá dược trơn rồi dập viên. Sau đó, viên được bao
bằng 2 lớp màng.
Năm 1992, Abramowitz và cộng sự [15] cũng dùng màng bao kép để bào
chế viên bao captopril TDKD, trong đó:
- Tác giả đã ổn định viên bằng hỗn hợp gồm: acid ascorbic 47%, natri
ascorbat 9% và dinatri edetat 8%. Hệ đệm và chất chống oxyhoá này sẽ bảo vệ
thuốc cho tới khi thuốc được giải phóng ở ruột non.
- Captopril 9,5% trộn đều với hỗn hợp trên, cellulose vi tinh thể, tinh bột
ngô và acid stearic, xát hạt và dập viên.
- Viên được bao với hỗn hợp methacrylic acid copolyme, acetyltri-n-butyl
citrat (chất làm dẻo) .
- Sau khi bao kiểm soát, viên được bao tiếp với dược chất để có liều giải
phóng ban đầu với màng bao gồm : captopril (62,5% khối lượng màng bao) và
dung dịch polyme (HPC 37,5%). Viên kéo dài giải phóng 12
h
.
Năm 1993, Guittard và cộng sự [15] đã thiết kế công thức bao captopril
TDKD như sau:
- Lõi viên gồm: captopril trộn với HPMC, cellulose vi tinh thể, PVP và
magnesi stearat, xát hạt ướt bằng ethanol, sau đó sấy khô và dập viên.
- Viên được bao với các tá dược gồm: cellulose acetat, PVP và tri- propyl
citrate.
Năm 2003, Bộ môn Bào chế (Đại học Dược Hà Nội), đã nghiên cứu bào chế
viên nén captopril TDKD 12
h
với hỗn hợp tá dược gồm: EC, AC, lactose, talc,

acid stearic, aerosil. [6]
6
1.2.2. Dạng hạt
Joshi và cộng sự (1988) [15] đã tiến hành tạo hạt từ captopril và nhiều
polyme khác nhau, sau đó bao và đóng vào nang cứng. Dạng bào chế có thể kéo
dài giải phóng dược chất 8
h
.
1.2.3. Viên sơ nước
Thakur và Jain (1988) [15] cho rằng việc kết hợp các chất sơ nước ở trong
viên chứa dược chất tan trong nước có thể kéo dài sự giải phóng thuốc ở trong
đường tiêu hoá. Tác giả đã trộn captopril 47% với chitosan 47%, lactose,
magnesi stearat, sau đó dập viên. Viên kéo dài giải phóng dược chất 8
h
.
1.2.4. Vi nang
Đây là một trong số nhiều phương pháp đã được sử dụng để kiểm soát sự
giải phóng của thuốc. Độ nhớt và nồng độ polyme tạo vi nang sẽ quyết định tốc
độ giải phóng dược chất. Singh và Robinson (1988) [15] đã bào chế vi nang
captopril với bốn loại EC có độ nhớt khác nhau bằng phương pháp đông tụ do
thay đổi nhiệt độ với dung môi cyclohexane. Vi nang sau khi sấy khô đem dập
thẳng. Viên kéo dài giải phóng dược chất 12
h
.
1.2.5. Hệ cốt bán rắn
Theo Seta và cộng sự (1988a) [15], captopril được đun nóng với hỗn hợp
dầu đậu nành và glyceryl monostearat, rồi đóng vào nang cứng gelatin, cho thấy
cốt dầu ngoài tác dụng kéo dài giải phóng thuốc còn làm hàng rào bảo vệ dược
chất tránh sự tác động của thức ăn. Tuy nhiên, nồng độ của captopril trong huyết
tương của hệ chỉ bằng nửa dạng quy ước trong cùng điều kiện thử.

Seta và cộng sự (1988b) [15] tiếp tục phối hợp thêm acid ascorbic (chất
chống oxyhóa), thì nang có khả năng duy trì nồng độ điều trị của captopril tới
8,5
h
.
7
1.2.6. Hệ kết dính niêm mạc
Hệ kết dính niêm mạc được bào chế dựa trên khả năng kết dính của một vài
polyme với các glycoprotein của các tế bào biểu mô trên bề mặt của đường tiêu
hoá. Trong số các polyme có khả năng kết dính được sử dụng, các polyme loại
anion có khả năng kết dính mạnh nhất. Mục đích của kỹ thuật này là kéo dài thời
gian lưu của thuốc ở trong đường tiêu hoá tạo sự hấp thu tối ưu, tăng hiệu quả
điều trị.
DeCrosta và cộng sự (1987) [15] đã sử dụng phương pháp tạo hạt khô để
bào chế viên nén captopril dạng kết dính niêm mạc, trong đó: Carbopol 934P từ
55 ữ 75% được trộn với captopril từ 25 ữ 35%, acid stearic (tá dược trơn) sau đó
dập viên. Viên kéo dài giải phóng dược chất tới 16
h
.
Matharu và Singhavi (1992) [15] cũng mô tả một kỹ thuật tương tự như sau:
captopril 25% được trộn đều với lactose, sau đó xát hạt ướt với dung dịch EC
hoặc dung dịch Eudragit RS trong isopropyl alcohol để kéo dài giải phóng, thêm
acid polyacrylic 43ữ 47% và magnesi stearat rồi dập viên.
Các tác giả cũng sử dụng kỹ thuật tạo hạt khô hỗn hợp gồm: captopril 25%,
Carbopol 934P 57%, lactose và magnesi stearat, sau đó dập viên.
1.2.7. Hệ nổi
Matharu và Singhavi (1992) [15] đã mô tả viên nang nổi captopril có khả
năng kéo dài sự giải phóng như sau:
Một hỗn hợp gồm:
+ 2 loại HPMC (HPMC 4K và HPMC 15K) mỗi loại chiếm 7ữ 28%.

+ Cellulose vi tinh thể (MCC) chiếm 20,8 ữ 31,4%.
+ Captopril chiếm 28%.
8
Trộn đều sau đó đóng vào nang cứng gelatin. Dạng nang nổi này có thể kéo
dài sự giải phóng của captopril tới 8
h
. Ngoài ra, tốc độ giải phóng dược chất còn
phụ thuộc vào nồng độ và độ nhớt của polyme sử dụng.
Trong thời gian gần đây, M. A. Dabbagh và M. Moin [10] đã tiến hành một
nghiên cứu độc lập về sự ổn định của dung dịch captopril ở nhiều nồng độ khác
nhau và chỉ ra rằng: các dung dịch này ổn định trong điều kiện thử (HCl 0,1N;
37 ± 0,5ºC) bất kể ánh sáng và không khí, do đó không cần phải thêm chất chống
oxyhoá vào môi trường hoà tan. Tác giả đã bào chế viên nổi captopril chứa: 19%
captopril, 30% sáp ong, 30% HPMC, 16% Carbopol và 5% magnesi stearat.
1.3. Vài nét về hệ nổi
Hệ nổi được Sheth và Tossounian [12], [15] bào chế đầu tiên vào năm 1975.
Trong những năm gần đây, hệ nổi đã trở thành chủ đề quan tâm của rất nhiều
nghiên cứu khoa học. Người ta đã bào chế nhiÒu dạng khác nhau như: vi hạt nổi
ketoprofen, nang nổi calcium carbonat, isradipin, captopril, nang nổi hai líp
misoprostol, vi cầu nổi aspirin… Tuy nhiên, các dạng này thường rất khó bào
chế vì phải đảm bảo cả 2 tiêu chí: kiểm soát được sự giải phóng dược chất và
duy trì được khả năng nổi trong khoảng thời gian quy định. Hệ có thể được chia
thành 2 loại: hệ đơn liều và hệ đa liều.
Ở dạng này, hệ có tỷ trọng thấp hơn tỷ trọng dịch dạ dày nên luôn luôn nổi
trên bề mặt chất lỏng dạ dày, giải phóng từ từ dược chất xuống ruột. Hệ có hiệu
quả đối với:
- Các thuốc được hấp thu trong một vùng tương đối hẹp ở phần đầu của
đường tiêu hoá. Thực chất khi thuốc đã qua vùng này thì sự giải phóng thêm
dược chất là lãng phí. Ví dụ: furosemid, cyclosporin, allopurinol và
ciprofloxacin.[12]

9
- Các thuốc dễ tan ở pH dạ dày nhưng lại có độ tan giảm ở trong môi
trường của ruột non do pH ở đây cao hơn pH của dịch dạ dày. Ví dụ: các thuốc
có bản chất là các base yếu như clordiazepoxid và cinnarizin. [12]
- Các thuốc bị phân hủy bởi môi trường pH của ruột non. Ví dụ:
captopril.[15]
- Các thuốc được hấp thu tốt nhất ở dạ dày. Ví dụ: albuterol, riboflavin,
sắt sunfat. [5], [16]
- Các thuốc có tác dụng tại dạ dày và đoạn đầu của ruột non. Ví dụ:
levodopa, các antacids, misoprostil và các kháng sinh được sử dụng để điều trị
nhiễm Helicobacter pylori (Amoxicillin, clarythromycin). [12], [16]
Đặc tính nổi của hệ giúp hệ lưu lại ở dạ dày trong một khoảng thời gian dài
hơn so với các dạng thuốc dùng qua đường uống khác, vì vậy lượng dược chất có
mặt tại bề mặt hấp thu chính (ruột non) kéo dài hơn, do đó làm tăng sinh khả
dụng của thuốc và giảm sự hao phí thuốc.
* Các yếu tố chính ảnh hưởng đến khả năng nổi của hệ:
- Tỷ trọng của hệ: Dịch dạ dày có tỷ trọng từ 1,004 ÷ 1,010, hệ sẽ nổi
trên dịch dạ dày khi tỷ trọng của hệ < 1. [11]
Sangekar và cộng sự [12] đã bào chế hệ nổi chứa chất tạo khí. Khí sinh ra
được giữ lại ở bên trong để làm giảm tỷ trọng của hệ. Các chất sinh khí thường
dùng là carbonat hoặc bicarbonat, khi phản ứng với acid của dịch dạ dày hoặc
acid khác có trong công thức sẽ sinh ra khí CO
2
.
Watanabe và cộng sự [16] đã sử dụng polyme như polystyren để bào chế hệ
có dạng hình cầu rỗng có tỷ trọng thấp hơn tỷ trọng của dịch dạ dày. Tuy nhiên,
việc phối hợp dược chất vào tá dược gặp nhiều khó khăn.
10
Sheth và Tossounian [16] đã bào chế hệ nổi gồm dược chất và hỗn hợp các
polyme thân nước, khi tiếp xúc với dịch dạ dày hỗn hợp này sẽ trương nở tạo

thành khối gel nhẹ nổi trên bề mặt của dạ dày.
Bolton và Desai [16] đã bào chế hệ nổi với cốt là tá dược tạo gel, sau đó
phối hợp dầu nhẹ và dược chất vào tá dược trên. Khattar và cộng sự [16] đã ứng
dụng bào chế hệ này với dược chất là propranolol hydroclorid.
- Bản chất của các polyme như: khả năng thấm nước và tỷ lệ của các
polyme.
Kawashima và cộng sự (1992) [14] đã bào chế vi hạt nổi ketoprofen bằng
kỹ thuật vi nhũ tương và bốc hơi dung môi. Tỷ lệ giữa thuốc và polyme trong
các công thức là 1:1, trong đó thành phần của polyme là hỗn hợp với các tỷ lệ
khác nhau của Eudragit S100 (ES) Eudragit RL (ERL). ‐
Tác giả đã thử khả năng nổi của hạt trong 3 môi trường (USP, 1995):
+ Dung dịch acid HCl 0,1N.
+ Dung dịch acid HCl 0,1N chứa 0,02% Tween 20.
+ Dịch dạ dày nhân tạo không có pepsin.
Khả năng nổi của hạt được đánh giá trong 6
h
: Với tỷ lệ ES ERL là 1:1, hệ‐
có khả năng nổi tốt nhất trong cả 3 môi trường, đồng thời hệ tá dược có khả năng
kiểm soát dược chất giải phóng tốt hơn cả.
Trong một nghiên cứu khác, người ta đã tiến hành thiết kế công thức nang
nổi chứa dược chất calci carbonat (625 mg), citric acid (90 mg) và magnesi
stearat (20 mg). Các biến trong công thức được đánh giá gồm:
X
1
: tỷ lệ HPMC K4M/ K100LV (0; 0,5; 1,0).
X
2
: Carbopol 934 (0; 40).
11
Li và cộng sự (2001, 2002) [9] đã thử khả năng nổi của hệ trên trong môi

trường dịch dạ dày nhân tạo (900 ml dung dịch acid HCl chứa 1,8g NaCl). Khả
năng nổi của hạt được đánh giá trong 8
h
thấy:
Chế phẩm sử dụng HPMC K4M nổi kém hơn so với chế phẩm sử dụng
K100LV, tuy nhiên sự khác nhau này chỉ là rất nhỏ do khả năng hút nước của
HPMC K4M và K100LV gần như nhau làm cho tỷ trọng của hệ cũng thay đổi
như nhau.
Khi phối hợp với Carbopol 934, đặc tính nổi của hệ giảm đi rõ rệt do
Carbopol 934 hút nước mạnh hơn nhiều so với HPMC có bản chất cellulose (tại
độ Èm tương đối 95% Carbopol 934 tăng tới 55% khối lượng nhưng HPMC chỉ
tăng có 33% khối lượng) làm cho tỷ trọng của hệ tăng nhiều.
- Phương pháp bào chế
Phương pháp bào chế khác nhau có thể ảnh hưởng tới khả năng nổi của hệ.
Sangekar và cộng sự [12] đã tiến hành bào chế các hạt alginat bằng cách thêm
từng giọt dung dịch natri alginat vào trong dung dịch calci clorid để tạo tủa calci
alginat. Sau đó, làm khô các hạt này theo 2 phương pháp khác nhau cho thấy: các
hạt được phun sấy sẽ tạo ra một hệ xốp, hệ nổi trên dịch dạ dày tới hơn 5,5
h
còn
các hạt được làm khô trong lò thường sẽ đặc và không nổi, chỉ lưu lại trong dạ
dày khoảng 1
h
.
- Sự có mặt của thức ăn
Agyilirah và cộng sự [16] đã tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của thức ăn
tới thời gian lưu ở dạ dày của viên nổi. Tác giả đã so sánh thời gian lưu tại dạ
dày của viên nổi và viên nén không rã, không được bao. Trong dung dịch acid
HCl, ở 37ºC, vỏ viên tách ra khỏi lõi tạo thành màng khí bao quanh lõi và viên
12

bắt đầu nổi trong vòng 15 phót sau khi tiếp xúc với môi trường. Viên nổi này nở
gấp 3 ÷ 6 lần so víi kích thước ban đầu.
Khi không có thức ăn, viên nổi và viên không rã bị đẩy xuống dạ dày rất nhanh.
Khi có thức ăn, viên nổi lưu lại ở dạ dày dài hơn 6
h
so với viên không rã.
Đồng thời các tác giả cũng thấy viên nổi chậm hơn khi có thức ăn. Đây có
thể là do khi có thức ăn, dịch dạ dày có độ nhớt cao hơn.
Muller Lissiner và cộng sự [16] đã khẳng định rằng thức ăn là nhân tố‐
quan trọng nhất ảnh hưởng đến thời gian lưu thuốc tại dạ dày. Để minh chứng
cho điều này, các tác giả đã nghiên cứu nang nổi isradipin trong hai điều kiện: có
thức ăn và không có thức ăn.
Khi có thức ăn, nang vẫn nguyên và nổi trong suốt 8
h
tiến hành.
Oth và cộng sự [16] đã tiến hành bào chế viên nang nổi misoprostol có 2
lớp: một lớp kéo dài giải phóng và một lớp nổi. Sau đó, tiến hành thử khả năng
nổi thấy:
Sau bữa ăn điểm tâm nhẹ, thời gian lưu thuốc trung bình là: 199 ± 69 (phót).
Sau bữa ăn, thời gian này là: 618 ± 208 (phót).
Trong suốt quá trình giải phóng dược chất, hai lớp này không tách khỏi
nhau.
* Các yếu tố chính ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất:
- Bản chất của polyme:
Trở lại với thí nghiệm nang nổi calci carbonat [9]: Sự giải phóng dược chất
ở các chế phẩm chứa HPMC được chia thành 2 giai đoạn:
Giai đoạn 1: Trong khoảng thời gian < 30 phút, dược chất giải phóng ồ ạt
thì polyme có độ nhớt thấp gây hiện tượng này nhanh hơn các polyme có độ nhớt
cao do HPMC có độ nhớt cao hơn sẽ tạo ra líp gel dầy hơn.
13

Giai đoạn 2: Sau khi líp gel được hình thành, tỷ lệ giải phóng dược chất từ
các chế phẩm gần như nhau.
Các chế phẩm có Carbopol 934 thì tốc độ giải phóng dược chất giảm 1,26
lần. Điều này có thể do Carbopol 934 là polyme có liên kết chéo với khối lượng
phân tử và độ nhớt cao, khi tiếp xúc với nước Carbopol 934 trương nở và giữ
nước ở trong mạng lưới microgel.
Với thí nghiệm vi hạt nổi ketoprofen [14]: Sự giải phóng dược chất trong
các môi trường khác nhau là khác nhau. Vì ERL là một tá dược bao tan trong
ruột nên sẽ bắt đầu tan ở pH 6,8 do sù ion hoá các nhóm acid carboxylic, cho
phép môi trường thấm vào trong và dược chất giải phóng ra ngoài trong khi đó
ES là polyme có khả năng thấm rất kém và không tan trong môi trường acid.
Như vậy, để kiểm soát sự giải phóng dược chất việc thay đổi tỷ lệ giữa
ES100 và ERL đã mang lại hiệu quả.
- Phân bố kích thước các hạt trong hệ
Thanoo và cộng sự [16] đã bào chế vi cầu nổi asprin chứa chất mang
polycarbonat bằng phương pháp bốc hơi dung môi. Hiệu quả tạo vi cầu phụ
thuộc vào lượng dược chất ban đầu. Lượng dược chất ban đầu ảnh hưởng đến
phân bố kích thước vi cầu, khi lượng này tăng sẽ dẫn đến tăng tỷ lệ giải phóng.
Kích thước của hạt ảnh hưởng đến mô hình giải phóng dược chất. Ban đầu, dược
chất được giải phóng từ các hạt nhỏ, giai đoạn sau dược chất được giải phóng từ
các hạt lớn hơn.
14
Phần 2 : thực nghiệm và kết quả
2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM
2.1.1. Nguyên liệu và phương tiện nghiên cứu:
 Nguyên liệu và hoá chất:
Bảng 1 : Nguyên liệu và hoá chất
Nguyên liệu và hoá chất Tiêu chuẩn Nguồn gốc
Captopril USP 22 Ên Đé
EC USP 24 Trung Quốc

DBP DD Trung Quốc
AS DĐVN III Trung Quốc
HPMC USP 24 Mỹ
Avicel BP 98 Brazin
 Phương tiện nghiên cứu:
- Máy quang phổ UV- VIS Heλios (Anh).
- Hệ thống thử hoà tan VanKel 7010 (Mỹ).
- Máy đùn EXT- 65 (Trung Quốc).
- Máy tạo cầu SPH- 250 (Trung Quốc).
- Cân xác định độ Èm nhanh Sartorius MA30.
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu:
2.1.2.1. Phương pháp bào chế hạt nổi captopril TDKD:
 Bào chế hạt nổi captopril TDKD bằng phương pháp xát hạt ướt:
15
- Ngâm EC trong cồn tuyệt đối, để trương nở trong 15 phót.
- Thêm DBP, trộn đều.
- Phân tán captopril vào hỗn hợp trên.
- Thêm các tá dược còn lại, làm thành khối bét Èm để xát hạt.
- Xát hạt qua rây 1,0 mm.
- Sấy hạt ở 45ºC đến độ Èm 1- 2%.
- Chọn các hạt có kích thước từ 0,6 ÷1,0 mm.
 Tạo hạt nổi captopril TDKD bằng máy đùn- tạo cầu:
- Cân dược chất và các tá dược theo công thức.
- Trộn đều captopril với HPMC hoặc Avicel.
- Ngâm EC trong hỗn hợp cồn tuyệt đối và DBP, cho trương nở trong 15
phót. Sau đó, phân tán captopril vào và trộn đều.
- Thêm các tá dược còn lại và làm thành khối bột Èm.
- Cho hỗn hợp bột qua máy đùn- tạo cầu với các thông số:
+ Tốc độ đùn : 100 vòng/phút.
+ Tốc độ làm tròn : 900 vòng/phút.

+ Thời gian làm tròn : 20 phót.
- Hạt thu được đem sấy khô ở 45ºC đến độ Èm 1- 2%.
- Rây, phân loại kích thước. Chọn các hạt có kích thước từ 0,7 ÷ 1,25
mm.
2.1.2.2. Phương pháp khảo sát độ hoà tan của hạt nổi captopril:
Sử dụng hệ thống thử hoà tan VanKel (máy 6 cốc cánh khuấy) để đánh giá
lượng captopril giải phóng sau những khoảng thời gian xác định, với các thông số:
+ Môi trường hoà tan : 900 ml HCl 0,1N.
+ Nhiệt độ :37 ± 0,5ºC.
16
+ Tốc độ khuấy: 50 ± 1 vòng/phót.
* Các bước tiến hành:
- Cho nước cất vào bể điều nhiệt, lắp các thiết bị và khởi động máy, đợi cho
máy ổn định và đạt các thông số yêu cầu.
- Cho lượng hạt tương ứng với 50 mg captopril vào môi trường hoà tan
trong cốc.
- Sau những khoảng thời gian xác định 1
h
, 2
h
, 3
h
, 4
h
, 5
h
, 6
h
, 7
h

, 8
h
máy sẽ tự
động bơm và đo mật độ quang của dịch lọc ở bước sóng 212 nm.
2.1.2.3. Phương pháp đánh giá khả năng nổi:
Tham khảo tài liệu [14] về phương pháp đánh giá khả năng nổi của vi hạt
nổi ketoprofen, phương pháp đánh giá khả năng nổi của hạt nổi captopril TDKD
được xây dựng như sau:
- Cân 100 mg hạt, cho vào cốc 100 ml có chứa 20 ml acid HCl 0,1N.
- Khuấy bằng máy khuấy từ với tốc độ 100 vòng/phút, nhiệt độ 37 ± 0,5ºC.
- Các hạt nổi được lấy ra sau 1
h
, 2
h
, 4
h
, 6
h
sau đó sấy ở 45ºC và làm khô
trong bình hút Èm đến khối lượng không đổi. Phần trăm hạt nổi được tính như
sau:
%hạt nổi = (số hạt nổi/ số hạt nổi ban đầu) x 100.
- Lặp lại thí nghiệm 3 lần, lấy kết quả trung bình.
2.1.2.4. Phương pháp định lượng captopril trong hạt nổi:
Trong dược điển các nước như Anh, Mỹ đã sử dụng phương pháp đo iod,
sắc ký lỏng để định lượng captopril. Tuy nhiên, trong điều kiện thực hiện thí
nghiệm chúng tôi chọn phương pháp đo mật độ quang để định lượng captopril.
17
- Nghiền mịn hạt nổi captopril, cân chính xác khối lượng của hạt tương
ứng với 50 mg captopril.

- Hoà tan trong nước, khuấy, gạn, lọc nhiều lần. Tập trung dịch lọc vào
bình định mức 100 ml, thêm nước vừa đủ tới vạch, lắc đều.
- Hút chính xác 10 ml dịch lọc trên cho vào bình định mức 100ml, thêm
nước vừa đủ tới vạch, lắc đều.
- Đem dung dịch trên đo quang ở bước sóng 212 nm. Dựa vào đường
chuẩn của captopril trong môi trường nước cất để xác định hàm lượng dược chất.
2.2. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT
2.2.1. Sự tương quan giữa nồng độ captopril và mật độ quang
2.2.1.1. Đường chuẩn captopril trong môi trường nước cất
Biểu thị mối quan hệ giữa nồng độ dược chất với mật độ quang trong môi
trường hoà tan, dùng để xác định hàm lượng captopril trong các mẫu hạt.
* Tiến hành:
- Cân chính xác 50 mg captopril hoà tan trong nước cất, cho vào bình định
mức 500 ml, thêm nước cất cho vừa đủ tới vạch, lắc đều.
- Pha loãng dung dịch trên bằng nước cất để thu được các dung dịch có
nồng độ lần lượt là: 5 ; 10 ; 15 ; 20 ; 25 ; 30 àg/ml.
- Đo mật độ quang của các dung dịch này ở bước sóng 212 nm.
Kết quả được trình bày trong bảng 1, hình 1.
Bảng 2: Nồng độ và mật độ quang của captopril trong môi trường nước cất
C(àg/ml) 5 10 15 20 25 30
18
D 0,148 0,308 0,461 0,598 0,733 0,868
y = 0.0286x + 0.0181
R
2
= 0.9986
0
0.2
0.4
0.6

0.8
1
0 10 20 30 40
C(mcg/ml)
D
Hình 1: Đường chuẩn captopril trong môi trường nước cất
2.2.1.2. Đường chuẩn captopril trong môi trường HCl 0,1N
Dùng để đánh giá tỷ lệ captopril giải phóng từ các mẫu hạt đem thử sau
những khoảng thời gian xác định.
* Tiến hành:
- Cân chính xác 50 mg captopril hoà tan trong dung dịch HCl 0,1N, cho
vào bình định mức 500 ml, thêm HCl 0,1N cho vừa đủ tới vạch, lắc đều.
- Pha loãng bằng dung dịch HCl 0,1N để thu được các dung dịch có nồng
độ lần lượt là: 5 ; 10 ; 15 ; 20 ; 25 ; 30 àg/ml.
- Đo mật độ quang của các dung dịch này ở bước sóng 212 nm.
Kết quả được trình bày trong bảng 2, hình 2.
Bảng 3: Nồng độ và mật độ quang của captopril trong môi trường HCl 0,1N
19
C(àg/ml) 5 10 15 20 25 30
D 0,122 0,252 0,372 0,486 0,602 0,733

y = 0.0241x + 0.0059
R
2
= 0.9995
0
0.2
0.4
0.6
0.8

0 10 20 30 40
C(mcg/ml)
D
Hình 2: Đường chuẩn captopril trong môi trường HCl 0,1N
Nhận xét :
Từ hệ số tương quan R²= 0,998 ≈1 (trong môi trường nước cất) và R²=
0,999 ≈1 (trong môi trường HCl 0,1N) cho thấy: trong khoảng nồng độ 5 ÷ 30
àg/ml, sù phụ thuộc tuyến tính của mật độ quang vào nồng độ captopril trong
môi trường nước cất và HCl 0,1N là đáng tin cậy. Như vậy, ta có thể dùng hai
đường chuẩn này để xác định phần trăm dược chất giải phóng từ các mẫu hạt
nghiên cứu.
2.2.2. Khảo sát sơ bộ ảnh hưởng của tá dược và phương pháp bào chế
đến khả năng nổi và kéo dài giải phóng của hạt nổi captopril TDKD
20
Xuất phát từ mục tiêu bào chế được hạt nổi captopril có khả năng nổi và kéo
dài giải phóng. Tham khảo một số tài liệu chuyên môn về thuốc TDKD, chóng
tôi dự kiến tiêu chuẩn về giải phóng dược chất cho hạt nổi captopril TDKD như
sau:
Thời gian Lượng dược chất hoà tan(%)
Sau 1
h
20 ÷ 30% (để đạt liều điều trị ban đầu).
Sau 4
h
40 ÷ 60% (để duy trì tác dụng).
Sau 8
h
≥ 75% (để giải phóng hết thuốc).
Khi được bào chế dưới dạng hạt nổi rồi đóng nang có ưu điểm hơn dạng
viên nổi: hạn chế nguy cơ bùng liều trong trường hợp có sai sót về mặt kỹ thuật,

viên không nổi trên bề mặt chất lỏng dạ dày mà đi thẳng xuống ruột non.
Captopril là dược chất rất dễ tan trong nước, khi được bào chế dưới dạng hạt
thì diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hoà tan rất lớn, do đó
khả năng kéo dài giải phóng gặp nhiều khó khăn. Nếu dùng 1 loại tá dược kéo
dài rất khó kiểm soát được giải phóng, thường phải phối hợp nhiều loại.
Xát hạt ướt là phương pháp đơn giản, dễ thực hiện, Ýt tốn kém, do đó chúng
tôi chọn phương pháp này để bào chế hạt nổi captopril TDKD với các tá dược
sau:
- Ethyl cellulose (EC): là polyme không tan trong nước, giải phóng dược
chất theo cơ chế khuếch tán (hay dùng trong cốt trơ khuếch tán).
- HPMC: là polyme tan trong nước, giải phóng dược chất theo cơ chế hoà
tan (hay dùng trong cốt thân nước).
- Acid stearic (AS): là tá dược tạo cốt sơ nước ăn mòn, trong các công thức
hạt AS còn là tác nhân nổi của hạt.
- Avicel: là tá dược độn.
21
Bảng 4: Các công thức hạt captopril TDKD bào chế bằng
phương pháp xát hạt ướt
CT
Captopril
(mg)
EC
(mg - %)
AS
(mg)
Avicel
(mg)
DBP
(mg)
A1 50 200 (50%) 75 50 25

A2 50 150 (43%) 125 0 25
A3 50 200 (50%) 125 0 25
A4 50 250 (56%) 125 0 25
A5 50 200 (42%) 200 0 25
* Các CT hạt trên được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt ghi ở mục
2.1.2.1.
* Khảo sát sự giải phóng captopril từ các CT hạt đã bào chế bằng phương
pháp trình bày ở mục 2.1.2.2.
Kết quả được trình bày ở bảng 5, hình 3
22
Bảng 5: Phần trăm captopril giải phóng từ các CT hạt nổi bào chế bằng
phương pháp xát hạt ướt
CT
t (h)
A1 A2 A3 A4 A5
1 73,2 49,3 42,7 44,7 33,9
2 88,0 73,0 60,0 63,0 53,6
3 95,6 83,3 71,2 74,8 64,4
4 99,0 89,8 79,5 82,6 72,5
5 100,0 94,3 85,2 88,3 78,6
6 100,0 96,9 89,6 92,5 83,4
7 100,0 99,7 93,0 95,6 86,8
8 100,0 100,0 96,0 98,2 88,0
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9



CTA1
CTA2
CTA3
CTA4
CTA5
Hình 3: Đồ thị giải phóng captopril từ các CT hạt nổi bào chế bằng
phương pháp xát hạt ướt
23
* Nhận xét:
- Trong 2 tiêu chuẩn: kéo dài giải phóng và nổi, tiêu chuẩn kéo dài giải
phóng được ưu tiên hơn. Các CT hạt nổi captopril TDKD được bào chế bằng
phương pháp xát hạt ướt không đạt yêu cầu về kéo dài giải phóng vì vậy, chúng
tôi không tiến hành thử khả năng nổi.
- CTA1 có Avicel dễ xát hạt hơn nhưng giải phóng hết dược chất trong
5
h
.
- CTA5 có tỷ lệ EC- AS đồng lượng 42% có khả năng kiểm soát giải
phóng tốt hơn cả, tuy vậy vẫn còn giải phóng cao hơn so với tiêu chuẩn đã đề ra.
Trong quá trình làm thực nghiệm, khi tiến hành bào chế hạt nổi captopril
TDKD bằng phương pháp xát hạt ướt, chúng tôi gặp một số khó khăn sau:
- Lượng EC dùng nhiều nhưng vẫn chưa kéo dài được tốc độ giải phóng
dược chất như mong muốn.
- Khó xát hạt do EC có độ nhớt cao tạo khối Èm quánh, hạt thu được không
đều, xốp, bề mặt không nhẵn. Nếu tăng thêm tá dược kéo dài là rất khó thực
hiện.
- Tốc độ giải phóng không ổn định.
Để khắc phục những khó khăn trên, chúng tôi đã tiến hành bào chế hạt nổi

captopril TDKD bằng máy đùn- tạo cầu nhằm làm cho quá trình tạo hạt dễ dàng
hơn, các tiểu phân được nén lại với nhau làm cho hạt chắc hơn từ đó làm giảm
tốc độ giải phóng.
Khi sử dụng máy đùn- tạo cầu, các công thức cơ bản ngoài EC, AS, DBP
còn phối hợp thêm HPMC, Avicel để khảo sát.
24
Bảng 6: Các CT hạt nổi captopril TDKD bào chế bằng phương pháp
đùn- tạo cầu
CT
Captopril
(mg)
EC
(mg)
DBP
(30%EC)
AS
(mg)
Avicel
(mg)
HPMC
(mg)
B1 50 25 7,5 200 0 0
B2 50 25 7,5 200 50 0
B3 50 25 7,5 200 0 2,5
B4 50 25 0 200 0 0
* Các CT hạt trên được bào chế theo phương pháp đùn- tạo cầu ghi ở mục
2.1.2.1.
* Khảo sát sự giải phóng captopril từ các CT hạt bằng phương pháp đã
trình bày ở mục 2.1.2.2.
Kết quả được trình bày ở bảng 7, hình 4

Bảng 7: Phần trăm captopril giải phóng từ các CT hạt bào chế bằng
phương pháp đùn- tạo cầu
CT
t(h)
B1 B2 B3 B4
1 11,0 63,1 29,4 37,9
2 18,6 83,9 48,0 63,4
3 24,0 95,1 57,9 76,6
4 28,0 98,5 66,2 84,0
25