Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả rụng nang fenofibrat”

Lời cảm ơn
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn chân
thành tới:
PGS.TS Phạm Ngọc Bùng
Th.s Võ Quốc ánh
Là những ngời thầy đã tận tình hớng dẫn và giúp đỡ tôi hoàn
thành luận văn này. Chính sự quan tâm chỉ bảo của các thầy là nguồn
động viên lớn đối với tôi trong quá trình làm thực nghiệm.
Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn tới:
Ban Giám hiệu, phòng Đào tạo sau đại học và các thầy cô giáo tr-
ờng Đại học Dợc Hà Nội đã dìu dắt tôi trong những năm học vừa qua.
Các thầy giáo, cô giáo, các anh chị kỹ thuật viên của bộ môn Vật
lý- Hóa lý, bộ môn Bào chế, bộ môn Dợc lý, bộ môn Dợc lâm sàng và
phòng thí nghiệm trung tâm đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt
quá trình học tập và hoàn thành luận văn.
Cuối cùng tôi xin cảm ơn gia đình, ngời thân và bạn bè đã luôn
ủng hộ và quan tâm để tôi có đợc kết quả nh ngày hôm nay.
Hà Nội, ngày 28 tháng 12 năm 2009
Thái Minh Dũng
mục lục
Độ hoà tan (%)...............................................................................................32
D90..........................................................................................................................32
Y2(%)............................................................................................................35
Y2(%)............................................................................................................35
LM 200...................................................................................................................41
1. Đã đánh giá đợc một số yếu tố ảnh hởng đến độ hoà tan của vi hạt fenofibrat bào
chế bằng phơng pháp đông tụ từ nhũ tơng:.................................................................56
Tỷ lệ % của fenofibrat so với n ớc.........................................................................56
Nồng độ của NaLS trong môi tr ờng nớc..............................................................56
Tỷ lệ % của hỗn hợp SP so với fenofibrat. ..........................................................56
2. Đã xác định đợc công thức tối u bào chế vi hạt fenofibrat bằng phơng pháp đông

tụ từ nhũ tơng đảm bảo giải phóng dợc chất nhanh và gần nh hoàn toàn. Độ hòa
tan của fenofibrat từ vi hạt ở môi trờng NaLS 1,5% sau 10 phút là 84,6%, và sau 30
phút là 96,8%..................................................................................................................56
3. Đã bào chế đợc viên nang fenofibrat hàm lợng 200mg từ vi hạt fenofibrat có độ
hoà tan trong môi trờng NaLS 1,5% tơng đơng so với viên đối chiếu: - Sau 10 phút:
78,3%...............................................................................................................................56
- Sau 30 phút: 94,7%............................................................................56
Tài liệu tham khảo.....................................................................................57
Tài liệu tiếng việt...........................................................................................................57
1. Bộ môn bào chế (2005), sinh d ợc học bào chế Tài liệu sau đại học , tr ờng đại
học dợc hà nội, tr 5 33, 111 143. .............................................................................57
2. Bộ môn miễn dịch Sinh lý bệnh học, tr ờng đại học y hà nội, Sinh lý bệnh học ,
NXB Y học, tr 87 88. ...................................................................................................57
3. Dợc th quốc gia (2002), NXB Y học, tr 454 455. ...................................................57
4. MIMS VIETNAM 25 (2005), tr 262 263. ..............................................................57
5.Nguyễn văn Long (1993), Một số về hệ phân tán rắn và ứng dụng trong kỹ thuật
bào chế các dạng thuốc rắn , tạp chí d ợc học 6, tr 10 14. .......................................57
Tài liệu tiếng anh............................................................................................................57
7. Athyros V.G., Papageorgiou A.A., Athyrou V.V. (2002), Atorvastatin and
micronized fenofibrate alone and in combination in type 2 diabetes with combined
hyperlipidemia. Clin. Ther. 24(12):2022-50.................................................................57
8. Backes JM, Gibson CA, Ruisinger JF, Moriarty PM. (2007), Fibrates: what have
we learned in the past 40 years?, Prev. Cardiol. 10(1):7-8. .......................................57
24. Jacobson TA, Zimmerman FH. (2006), Fibrates in combination with statins in
the management of dyslipidemia, Expert Opin Drug Saf. 5(1):145-56.....................59
38. Tokuno A., Hirano T., Hayashi T. (2007), The effects of statin and fibrate on
lowering small dense LDL- cholesterol in hyperlipidemic patients with type 2
diabetes, Adv. Drug Deliv. Rev. May 3rd....................................................................60
Chữ viết tắt
FB

Fenofibrate
FA
Acid fenofibric
SP
Hỗn hợp NaLS và PEG tỷ lệ 1 : 5
AUC(Area Under the Curve)
Diện tích dới đờng cong
C
max
Nồng độ đỉnh
T
max
Thời gian đạt nồng độ đỉnh
t
1/2
thời gian bán thải
PEG
Polyethylen glycol
PVP
Polyvinyl pyrolidone
SKD
Sinh khả dụng
LDL (Low Density Lipoprotein)
Lipoprotein tỷ trọng thấp
HDL (Hight Density Lipoprotein)
Lipoprotein tỷ trọng cao
VLDL (Very Low Density
Lipoprotein tỷ trọng rất thấp
Lipoprotein)
HPLC (Hight Potency Liquid

Sắc ký lỏng hiệu năng cao
Chromatoraphy)
NaLS
Natri lauryl sulfat
LM 200
Lipanthyl 200 M
NBC
Nang bào chế chứa 200 mg vihạt
fenofibrate
4
5
danh mục sơ đồ, bảng biểu
Độ hoà tan (%)...............................................................................................32
D90..........................................................................................................................32
Y2(%)............................................................................................................35
Y2(%)............................................................................................................35
CT 18 .......................................................................................................................40
LM 200...................................................................................................................41
1. Đã đánh giá đợc một số yếu tố ảnh hởng đến độ hoà tan của vi hạt fenofibrat bào
chế bằng phơng pháp đông tụ từ nhũ tơng:.................................................................56
Tỷ lệ % của fenofibrat so với n ớc.........................................................................56
Nồng độ của NaLS trong môi tr ờng nớc..............................................................56
Tỷ lệ % của hỗn hợp SP so với fenofibrat. ..........................................................56
2. Đã xác định đợc công thức tối u bào chế vi hạt fenofibrat bằng phơng pháp đông
tụ từ nhũ tơng đảm bảo giải phóng dợc chất nhanh và gần nh hoàn toàn. Độ hòa
tan của fenofibrat từ vi hạt ở môi trờng NaLS 1,5% sau 10 phút là 84,6%, và sau 30
phút là 96,8%..................................................................................................................56
3. Đã bào chế đợc viên nang fenofibrat hàm lợng 200mg từ vi hạt fenofibrat có độ
hoà tan trong môi trờng NaLS 1,5% tơng đơng so với viên đối chiếu: - Sau 10 phút:
78,3%...............................................................................................................................56

- Sau 30 phút: 94,7%............................................................................56
Tài liệu tham khảo.....................................................................................57
Tài liệu tiếng việt...........................................................................................................57
1. Bộ môn bào chế (2005), sinh d ợc học bào chế Tài liệu sau đại học , tr ờng đại
học dợc hà nội, tr 5 33, 111 143. .............................................................................57
2. Bộ môn miễn dịch Sinh lý bệnh học, tr ờng đại học y hà nội, Sinh lý bệnh học ,
NXB Y học, tr 87 88. ...................................................................................................57
3. Dợc th quốc gia (2002), NXB Y học, tr 454 455. ...................................................57
4. MIMS VIETNAM 25 (2005), tr 262 263. ..............................................................57
5.Nguyễn văn Long (1993), Một số về hệ phân tán rắn và ứng dụng trong kỹ thuật
bào chế các dạng thuốc rắn , tạp chí d ợc học 6, tr 10 14. .......................................57
Tài liệu tiếng anh............................................................................................................57
7. Athyros V.G., Papageorgiou A.A., Athyrou V.V. (2002), Atorvastatin and
micronized fenofibrate alone and in combination in type 2 diabetes with combined
hyperlipidemia. Clin. Ther. 24(12):2022-50.................................................................57
8. Backes JM, Gibson CA, Ruisinger JF, Moriarty PM. (2007), Fibrates: what have
we learned in the past 40 years?, Prev. Cardiol. 10(1):7-8. .......................................57
24. Jacobson TA, Zimmerman FH. (2006), Fibrates in combination with statins in
the management of dyslipidemia, Expert Opin Drug Saf. 5(1):145-56.....................59
1
38. Tokuno A., Hirano T., Hayashi T. (2007), The effects of statin and fibrate on
lowering small dense LDL- cholesterol in hyperlipidemic patients with type 2
diabetes, Adv. Drug Deliv. Rev. May 3rd....................................................................60
Bảng 3.1.2. Độ tan của FB ................................................. Error: Reference source not found
Bảng 3.1.3. Trạng thái tập hợp của hệ nóng chảy FB tá dợc.......................................... 31
Bảng 3.1.4. Bảng kích th ớc tiểu phân khi thay đổi chất nhũ hoá. Error: Reference source not
found
Bảng 3.1.5. Bảng công thức xác định các yếu tố ảnh h ởng Error: Reference source not found
Bảng 3.1.6. Kết quả khảo sát độ hoà tan (%) củaFB từ các mẫu Error: Reference source not
found

Bảng 3.1.7. Các mức và khoảng biến thiên biến độc lập . . Error: Reference source not found
Bảng 3.1.8. Các công thức thực nghiệm đ ợc xây dựng theo mô hình ........... Error: Reference
source not found
Bảng 3.1.9. Giá trị của các biến đầu ra t ơng ứng ............... Error: Reference source not found
Bảng 3.1.10. Bảng hệ số của ph ơng trình hồi quy. ............ Error: Reference source not found
Bảng 3.1.11. Các điều kiện của bài toán tối u .................... Error: Reference source not found
Bảng 3.1.12. Độ hoà tan (%) của FB từ các mẫu ở môi tr ờng NaLS 1,5% . Error: Reference
source not found
Bảng 3.1.13. Độ hoà tan (%) của FB từ các mẫu ở môi tr ờng NaLS 1% .........................
Error: Reference source not found
Bảng 3.1.14. Hàm lợng (%) của FB từ các mẫu thử độ ổn định........................................ 43
Bảng 3.1.15. Độ hoà tan (%) của FB từ các mẫu ở môi tr ờng NaLS 1,5% .... Error: Reference
source not found
Bảng 3.1.16. Độ hòa tan của FB từ các mẫu trong môi tr ờng NaLS 1% ...... Error: Reference
source not found
Bảng 3.2.1. Nồng độ FA t ơng ứng với các diện tích
píc ..................................................... Error: Reference source not found
Bảng 3.2.2. Độ lặp lại của ph ơng pháp định l ợng .............. Error: Reference source not found
Bảng 3.2.3. Độ đúng của ph ơng pháp định l ợng ................ Error: Reference source not found
Bảng 3.2.4. Hiệu suất chiết FA từ huyết t ơng .................... Error: Reference source not found
Bảng 3.3.1. Nồng độ FA trong huyết t ơng của từng cá thể khi uống NBC và LM 200.....
Error: Reference source not found
Bảng 3.3.2. Giá trị AUC
0-24
, AUC
0-

, C
max
,

T
max
, t
1/2
hấp thu FA từ các cá thể ............... Error:
Reference source not found
2
Bảng 3.3.3. Khoảng tin cậy ở mức 90% của tỷ lệ các thông số d ợc động
học ................... Error: Reference source not found
3
ĐặT VấN Đề
Tăng lipid máu là bệnh rối loạn chuyển hoá, và là một trong những nguyên
nhân gây ra các biến chứng nghiêm trọng nh: Xơ vữa động mạch, đái tháo đ-
ờng, gan nhiễm mỡ... Nguyên nhân gây tăng lipid máu có liên quan đến chế độ
ăn, thói quen sinh hoạt, luyện tập, và có xu hớng ngày càng tăng trong xã hội
phát triển.
Fenofibrat là dẫn chất mới nhất thuộc nhóm acid fibric, đợc đa vào sử dụng
năm 1990 và đợc FDA chấp nhận dùng cho điều trị chứng tăng lipid máu vào
năm 1998. Fenofibrat có nhiều u điểm vợt trội so với các dẫn chất cùng nhóm,
tần suất và cờng độ tác dụng phụ thấp, có thể phối hợp với các thuốc thuộc
nhóm statin trong điều trị chứng tăng lipid[13], [39], [7]. Hiện nay fenofibrate
là một trong những thuốc hạ lipid máu đợc kê đơn nhiều nhất.
Tuy nhiên sinh khả dụng của fenofibrat thờng rất thấp và không ổn định do
độ hoà tan kém. Những tác dụng phụ hay gặp của Fenofibrate tuy không
nghiêm trọng nhng gây khó chịu cho bệnh nhân với tần suất tơng đối cao, có
thể lên tới 5,5%. Đây cũng là nguyên nhân chủ yếu phải ngừng thuốc của bệnh
nhân. Việc giảm liều dùng của thuốc sẽ làm giảm sự biến động của sinh khả
dụng và nồng độ thuốc trong máu, nhờ đó có thể giảm đợc các tác dụng không
mong muốn của thuốc.

Trên thế giới, nhiều tác giả đã công bố kết quả nghiên cứu về các giải pháp
bào chế làm tăng độ hòa tan của dợc chất fenofibrat nhằm mục đích tăng sinh
khả dụng và giảm tác dụng phụ của thuốc. Kết quả nghiên cứu sinh khả dụng
fenofibrate của các dạng bào chế khác nhau cho thấy độ hòa tan có ảnh hởng
quyết định đến sinh khả dụng và liều dùng của thuốc. Khi độ hòa tan của
fenofibrat tăng, liều dùng đợc giảm từ 300mg/ngày xuống còn 200mg/ngày, và
160mg/ngày.
Hiện nay, ở Việt nam chúng tôi cha thấy có công trình nghiên cứu nào về
kỹ thuật bào chế và sinh khả dụng của fenofibrat đợc công bố. Vì vậy chúng tôi
1
thực hiện đề tài Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng nang
fenofibrat với hai mục tiêu sau:
-Lựa chọn đợc biện pháp tăng khả năng hòa tan fenofibrat, từ đó bào
chế đợc nang fenofibrat 200mg có độ hòa tan tơng đơng nang Lipanthyl 200M
của Pháp.
-Đánh giá và so sánh đợc sinh khả dụng in vivo của nang bào chế đợc
và thuốc đối chiếu là nang Lipanthyl 200M trên chó thí nghiệm.
Chơng I
2
tổng quan
1.1. Độ tan và các yếu tố ảnh hởng đến độ hoà tan của dợc chất
Độ tan của một chất trong dung môi đợc định nghĩa là số ml dung môi cần
thiết để hoà tan 1g chất đó thành dung dịch bão hoà.
Có nhiều yếu tố ảnh hởng đến độ hoà tan của dợc chất, trong đó có những
yếu tố thuộc về bản thân dợc chất [1].
- Dạng kết tinh hay dạng vô định hình: trạng thái vật lý có ảnh hởng đến
độ tan và độ bền của dợc chất. Dạng kết tinh có cấu trúc mạng lới tinh thể tơng
đối bền vững do đó khó hòa tan hơn dạng vô định hình. Cùng một liều dợc chất,
nhng dạng vô định hình do dễ hòa tan hơn nên có khả năng tạo ra SKD cao hơn
dạng kết tinh. Tuy nhiên dạng kết tinh lại có độ bền hơn dạng vô định hình.

- Hiện tợng đa hình: dợc chất có thể kết tinh ở nhiều dạng tinh thể khác
nhau tùy theo điều kiện kết tinh. Các dạng kết tinh khác nhau có đặc tính hoà
tan khác nhau. Thờng thì dạng kết tinh không bền dễ tan hơn dạng bền, do đó
khi chế thành dạng bào chế, sẽ có SKD cao hơn. Tuy nhiên, trong quá trình bảo
quản, dạng không bền có thể chuyển thành dạng bền làm giảm SKD của thuốc.
- Hiện tợng hydrat hoá: tuỳ điều kiện kết tinh, dợc chất có thể tồn tại ở
dạng khan hoặc dạng tinh thể ngậm nớc. Thông thờng dạng khan có độ hoà tan
tốt hơn dạng ngậm nớc, cho nên sẽ đợc hấp thu nhanh hơn. Trong quá trình sản
suất và bảo quản có thể làm cho dạng này chuyển sang dạng khác dẫn đến thay
đổi SKD của thuốc.
-Kích thớc tiểu phân:
Kích thớc tiểu phân có ảnh hởng lớn đến tốc độ hoà tan của dợc chất, đặc
biệt là dợc chất ít tan. Quá trình hoà tan của dợc chất đợc Noyes và Withney l-
ợng hoá bằng phơng trình: [1]
v = K.A.(C
s
-C
t
).
v: tốc độ hoà tan.
3
K: hằng số tốc độ hòa tan.
A: diện tích bề mặt tiếp xúc của dợc chất với môi trờng hòa tan.
C
s
: độ tan bão hoà của dợc chất.
C
t
: nồng độ chất tan trong dung dịch ở thời điểm t.
Từ phơng trình trên cho ta thấy, tốc độ hòa tan của dợc chất phụ thuộc vào

bề mặt tiếp xúc giữa chất tan và môi trờng hòa tan. Để tăng tốc độ hoà tan của
dợc chất trong dung môi nhất định chúng ta có thể có thể tăng A bằng cách
giảm kích thớc tiểu phân. Phơng pháp giảm kích thớc tiểu phân ít thay đổi về
đặc tính lý hoá và ít ảnh hởng đến độ bền của dợc chất. Hiện nay, nhiều dợc
chất đã đợc dùng dới dạng bột siêu mịn nh: các corticoid, FB, griseofulvin ...
1.2. Biện pháp làm tăng độ hoà tan của dợc chất ít tan
1.2.1. Thay đổi kích thớc tiểu phân và dạng thù hình của dợc chất
Kích thớc tiểu phân:
Kích thớc tiểu phân có ảnh hởng rất lớn đến tốc độ hoà tan cũng nh độ tan
của dợc chất ít tan. Tốc độ hoà tan của một chất có liên quan tới cấu trúc hoá
học và tỉ lệ thuận với diện tích bề mặt của chất tan [1]. Muốn tăng diện tích bề
mặt của chất tan thì phải giảm kích thớc tiểu phân.
Các biện pháp làm giảm kích thớc tiểu phân:
- Nghiền:
Nghiền cơ học: có u điểm là đơn giản, năng suất cao. Tuy nhiên bột thu đ-
ợc lại có độ mịn không cao và ma sát sinh ra trong quá trình nghiền lớn dễ làm
hỏng dợc chất.
Nghiền keo: cho bột mịn. Tuy nhiên thiết bị đắt, không sẵn có, năng suất
thấp, ảnh hởng đến độ bền của dợc chất do phải tiếp xúc với nớc.
Nghiền khí động học: cho bột có độ mịn cao, đảm bảo ít thay đổi về tính
chất lý hoá của dợc chất. Tuy nhiên thiết bị đòi hỏi hiện đại và tốn kém.
- Thay đổi dung môi (kết tinh lại) .
- Thay đổi điều kiện kết tinh.
4
Dạng thù hình của dợc chất:
Dợc chất có thể tồn tại ở 2 dạng thù hình khác nhau: dạng kết tinh và dạng
vô định hình. Dạng kết tinh thờng khó hoà tan hơn dạng vô ịnh hình.
1.2.2. Chế tạo hệ phân tán rắn
Hệ phân tán rắn là hệ có cấu tạo một hoặc nhiều dợc chất đợc phân tán vào
khung hoặc chất mang thân nớc, nó có đặc điểm trơ về mặt tác dụng dợc lý và

đợc điều chế bằng phơng pháp thích hợp nhằm mục đích làm tăng độ hoà tan
của dợc chất ít tan [5].
Các phơng pháp chế tạo hệ phân tán rắn:
- Phơng pháp đun chảy: dùng tá dợc có độ chảy thấp, phân tán dợc chất
vào hỗn hợp nóng chảy của tá dợc.
- Phơng pháp dung môi: dùng dung môi thích hợp để hoà tan dợc chất và
chất mang. Đồng kết tủa dợc chất và chất mang bằng bay hơi dung môi, hoặc
thay đổi điều kiện kết tinh.
Chất mang trong hệ phân tán rắn:
Các chất mang thờng dùng trong hệ phân tán thờng là các polymer thân n-
ớc nh các PEG, PVP, PVA, các dẫn chất của cellulose nh methylcellulose,
hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose...
Phơng pháp này làm tăng đáng kể độ tan và tốc độ hoà tan của dợc chất ít
tan trong nớc, tăng độ ổn định của dợc chất từ đó làm tăng SKD của chúng.
1.2.3. Dùng các chất diện hoạt
Dợc chất ít tan thờng có bề măt sơ nớc, khó thấm nớc. Vì vậy khi xây dựng
quy trình bào chế cho các dợc chất ít tan cần có các biện pháp cải thiện tính
thấm của dợc chất, làm bề mặt dợc chất có khả năng thấm nớc tốt hơn. Có nhiều
biện pháp để tăng tính thấm của dợc chất nh: dùng chất diện hoạt, thêm tá dợc
độn thân nớc, [1]. Trong đó phơng pháp dùng chất diện hoạt là một phơng
pháp hay dùng.
Khi dùng ở nồng độ thấp chất diện hoạt phân tán trên bề mặt dợc chất,
5
làm giảm sức căng bề mặt của dợc chất và dung môi giúp dợc chất dễ hoà tan
hơn. Nếu nồng độ tăng lên đến ngỡng tạo micell, các phân tử hoặc tiểu phân
chất tan đợc phân tán, hấp thu vào trong cấu trúc micell hoặc vào giữa các lớp
micell, các phân tử chất tan sẽ không tham gia vào cân bằng của dung dịch ở
trạng thái bão hoà, do vậy có thể tăng độ tan.
Sự có mặt của chất diện hoạt ở một nồng độ nhất định làm giảm tốc độ
tháo rỗng của dạ dày và tăng hấp thu của dợc chất [1].

1.2.4. Các biện pháp khác:
Ngoài ra để làm tăng khả năng hoà tan của dợc chất ngời ta cũng có thể
thay thế dạng base hay dạng acid ít tan bằng dạng muối tơng ứng, sử dụng tá d-
ợc đệm,...
Tuy nhiên để làm tăng độ hoà tan của dợc chất chúng ta không chỉ dùng
đơn lẻ một phơng pháp mà nên phối hợp nhiều phơng pháp.
1.3. Tổng quan về bệnh tăng lipid máu
1.3.1. Một số nguyên nhân gây tăng lipid máu [2]
- Tăng lipid máu sinh lý
Gặp sau bữa ăn, triglycerid tăng sớm và cao nhất, sau đó là phospholipid,
cuối cùng là cholesterol. Lipid tăng sau khi ăn thờng ở dạng hạt nhỏ làm huyết
tơng đục.
Tăng lipid máu do huy động: khi tốc độ huy động cao hơn bình thờng, hầu
hết các trờng hợp có vai trò của hormon.
Mô Mỡ
Ăn Lipid máu Vận chuyển ở máu
6
Tổng hợp từ glucid Tiêu thụ ( ở tế bào)
(gan, mô mỡ)
Tạo thể ceton chu trình Kreb
(tại gan) (các tế bào)
Cân bằng lipid
Trong trờng hợp u năng một số tuyến (yên, giáp, thợng thận, hoặc khi tiêm
adrenalin, corticoid...) đều có tăng lipid máu vì chúng hoạt hoá enzym lipase ở
mô mỡ.
Tăng huy động còn gặp khi nguồn năng lợng glucose tỏ ra không đảm bảo
nhu cầu: khi đói, trong sốt , bệnh tiểu đờng...
Do giảm sử dụng và chuyển hoá: cũng làm tăng lipid huyết. Gặp trong một
số bệnh gan: viêm gan cấp, vàng da tắc mật, ngộ độc rợu...
- Tăng lipid máu do gia đình: do một gen trội.

1.3.2. Hậu quả
Tăng lipid máu ngắn hạn không gây hậu quả gì nghiêm trọng nhng nếu
tăng kéo dài có thể gây ra một số hậu quả nh: xơ vữa động mạch, huyết khối tắc
mạch, tai biến mạch máu não... [2].
1.3.3. Phơng pháp điều trị chứng tăng lipid máu
- Điều chỉnh bằng chế độ ăn ít chất béo trong vòng 2- 3 tháng.
- Tăng cờng hoạt động thể dục: làm tăng HLD-cholesterol.
- Dùng thuốc: khi 2 phơng pháp trên không có hiệu quả. Dùng thuốc thờng
kết hợp với chế độ ăn. Các thuốc dùng để điều trị chứng tăng lipid máu gồm có:
+ Các dẫn chất của acid fenofibric.
+ Các dẫn chất của statin.
+ Resin (cholestypamin, colestipol), acid Nicotinic (Niacin).
7
1.4. Fenofibrat
1.4.1. Công thức hoá học [41]
Công thức phân tử: C
20
H
21
ClO
4
Khối lợng phân tử: 360,8
Tên khoa học: Isopropyl 2-[4-(4-chlorobenzoyl) phenoxy]-2-methylpropanoate.
1.4.2. Tính chất
Fenofibrat là bột kết tinh màu trắng, thực tế không tan trong nớc
(<0,5mg/lit), tan tốt trong methylen clorid, tan ít trong cồn [11], [28].
Fenofibrat thân dầu, trung tính, hệ số phân bố D/N logP = 5,24 [27].
1.4.3. Độ ổn định
Bền vững ở nhiệt độ thờng, nhiệt độ nóng chảy 79-82 C [11], [27].
1.4.4. Dợc lý và cơ chế tác dụng

Fenofibrat (FB) là một dẫn chất của acid fibric, có tác dụng hạ lipid máu.
Sau khi uống FB nhanh chóng bị thuỷ phân bởi các enzym esterase thành một
chất chuyển hoá có hoạt tính là acid fenofibric [27].
Thông qua việc hoạt hoá PPARII (Peroxisome Proliferator Activated
Receptor type II), FA làm tăng phân huỷ lipid và loại trừ các tiểu phân giàu
triglycerid khỏi huyết tơng nhờ hoạt hoá lipoprotein lipase và giảm sản xuất
apoprotein CIII, tăng tổng hợp apoprotein AI và AII. Từ đó làm giảm đợc các
thành phần gây xơ vữa động mạch dẫn nh: làm giảm LDL (chủ yếu LDL nhỏ
nặng), giảm VLDL và tăng HDL. Trong các thử nghiệm lâm sàng, FB làm giảm
cholesterol toàn phần 20-25%, giảm trigliceride 40-55% và tăng HDL 10-30%
[3], [4], [27].
8
FB đợc điều trị tăng lipid huyết tuýp IIa, IIb, III, IV, V cùng với một chế
độ ăn hạn chế về lipid [3]. Quá trình điều trị FB phải liên tục. Tác dụng điều trị
của FB tăng lên khi phối hợp với những chất ức chế HMG-Co Reductase (nh
các dẫn chất của statin), hay phối hợp với ezetimibe [26].
Ngoài ra FB còn có những tác dụng khác nh: Làm chậm sự tiến triển của
chứng xơ vữa động mạch ở bệnh nhân đái tháo đờng tuýp II [26]. Có thể làm
tăng creatinin và homocystein nhng nó không có liên hệ với việc tăng nguy cơ
với những triệu chứng lâm sàng của bệnh suy thận [12]...
1.4.5. Dợc động học
FB đợc hấp thu ở đờng tiêu hoá cùng với thức ăn. Sau khi uống FB dạng
tiêu chuẩn, khoảng 60% thuốc đợc hấp thu vào đờng tuần hoàn [27].
Khoảng 99% thuốc trong huyết tơng liên kết protein ở ngời bình thờng và
ngời có lipid máu cao [27].
Thời gian bán thải của thuốc là khoảng 20h, nhng thời gian này tăng lên rất
nhiều ở ngời mắc bệnh thận và FA tích luỹ ở ngời suy thận uống thuốc hàng
ngày. FA đào thải chủ yếu theo nớc tiểu (70%/24h, 88%/6 ngày) chủ yếu dạng
liên hợp với gluconic [3].
1.4.6. Chống chỉ định, chỉ định, chế phẩm và liều dùng

Chống chỉ định:
Suy gan, thận nặng; trẻ em, dị ứng với FB, bệnh lý túi mật.
Có thai và cho con bú [3], [4], [27].
Chỉ định:
- Tăng cholesterol máu và tăng triglicerid máu đơn thuần hay phối hợp (rối
loạn lipid máu tuýp IIa, IIb, III, IV và V) ở bệnh nhân không đáp ứng với chế
độ ăn kiêng và các biện pháp không dùng thuốc khác, đặc biệt khi có yếu tố
nguy cơ phối hợp [3], [4], [27].
- Điều trị tăng lipoprotein máu thứ phát nếu tình trạng này tồn tại dai dẳng
dù đã điều trị bệnh lý nguyên phát (rối loạn lipid máu trong đái tháo đờng) [3],
9
[4], [27].
Điều trị phải kèm chế độ ăn kiêng hạn chế lipid, phải uống thuốc cùng với
bữa ăn [3], [4], [27].
Chế phẩm và liều dùng:
Chế phẩm: một số chế phẩm của FB đang lu hành trên thị trờng nh:
- Lipanthyl: Lipanthyl supra, Lipanthyl 200M, Lipanthyl 100.
- Fenohexal (100 mg).
- Fenofibrat Domesco (100 mg).
Liều dùng:
- Ngời lớn: nên đi kèm với chế độ ăn kiêng. Uống 1 viên Lipanthyl
200M/ngày (trong bữa ăn chính) hoặc 1 viên Lipanthyl Supra 160 mg/ngày
hoặc 3 viên 100 mg/ngày.
- Trẻ em > 10 tuổi: Có thể điều trị kết hợp với chế độ ăn đợc kiểm soát
chặt chẽ 3 tháng. Liều tối đa khuyên dùng là 5mg/kg/ngày.
1.5. Một số nghiên cứu về fenofibrat
1.5.1. Các đặc tính của fenofibrat
Các dẫn chất của acid fibric là một nhóm thuốc quan trọng và đợc sử dụng
rộng rãi trong điều trị tăng lipid máu từ những năm 1960 [8]. Thuộc nhóm dẫn
chất này có clorfibrat đợc dùng rộng rãi từ những năm 1970, gemfibrozil đợc

giới thiệu vào những năm 1980 đợc xem là một bớc tiến mới trong điều trị lipid
máu. Tuy nhiên, do tác dụng phụ gặp phải với một tần suất tơng đối cao đặc
biệt là sự nghi ngờ về ảnh hởng trên thận và sự tơng tác dợc động học với nhóm
statin làm giảm phạm vi sử dụng của các hoạt chất này [12].
FB là hoạt chất mới nhất thuộc nhóm acid fibric. FB ra đời vào năm 1975,
đợc đa vào sử dụng những năm 1990 đã và đợc FDA chấp nhận năm1998. FB
có nhiều u điểm hơn hẳn các dẫn chất khác về tần suất và cờng độ của các tác
dụng phụ gặp phải, đặc biệt không có tơng tác dợc động học với các dẫn chất
thuộc nhóm statin [12], [24], [38], [9]. Vì vậy có thể phối hợp FB và các dẫn
10
chất thuộc nhóm statin để tăng hiệu quả điều trị [13], [39], [7].
Ngoài tác dụng làm giảm triglycerid, LDL-C(cholesteron xấu), cholesterol
toàn phần (TC) và apolipoprotein B, fenofibrat còn tăng đáng kể HDL-C
(cholesteron tốt) và apolipoprotein A [21], [31], [35], [38]. FB còn có tác dụng
rất tốt trong việc điều trị và phòng ngừa các biến chứng tim mạch đối với các
bệnh nhân đái tháo đờng tuýp II [8], [26]. Vì các lợi điểm vợt trội, hiện nay FB
đợc dùng rất phổ biến và là một trong những thuốc hạ mỡ máu đợc kê đơn
nhiều nhất.
FB là dạng tiền thuốc, có khả năng hấp thu tốt. Khi vào cơ thể, dới tác dụng
xúc tác của các enzym esterase, FB bị phân hủy ngay lập tức để tạo thành FA là
dạng có hoạt tính nhng khả năng hấp thu rất thấp. Trong huyết tơng của ngời
sau khi uống FB hầu nh không tìm đợc vết của FB.[36]
Hiện nay, FB là một thuốc đợc dùng rộng rãi và phổ biến để điều trị chứng
tăng lipid. Tuy nhiên, FB có độ tan thấp, tốc độ hoà tan chậm, sự hấp thu phụ
thuộc nhiều vào cá thể, chế độ ăn và tình trạng tháo rỗng của dạ dày. Nồng độ
tối đa của FA trong máu có thể dao động từ 0,5 đến 10 àg/ml [23]. Sự dao động
lớn của nồng độ thuốc trong máu không những làm hiệu quả điều trị không ổn
định mà còn gây tăng tần suất xuất hiện và cờng độ các tác dụng phụ của thuốc.
Những tác dụng phụ hay gặp của FB tuy không nghiêm trọng nhng gây khó
chịu cho bệnh nhân với tần suất tơng đối cao, có thể lên tới 5,5%. Đây cũng là

nguyên nhân chủ yếu phải ngừng thuốc của bệnh nhân, mặc dù đáp ứng điều trị
của thuốc rất tốt.
Tăng sinh khả dụng bằng cách tăng độ hoà tan của fenofibrat là đề tài đợc
nhiều ngời quan tâm. Kết quả của nhiều công trình nghiên cứu đã chứng minh
đợc rằng nếu tăng độ hòa tan của FB có thể làm tăng sinh khả dụng, giảm đợc
liều dùng nhờ đó giảm đợc sự giao động nồng độ thuốc trong máu và giảm tác
dụng phụ của thuốc.
1.5.2. Các nghiên cứu tăng độ hòa tan và sinh khả dụng của fenofibrat
11
Tuy đã ra đời trong khoảng thời gian dài nhng việc nghiên cứu tác dụng
điều trị, các chỉ định mới cũng nh công nghệ bào chế để tăng sinh khả dụng của
FB, cho đến nay, vẫn đợc nhiều nhà khoa học quan tâm.
Năm 1994, tác giả Kercj., Scric s. và cộng sự [25] đã nghiên cứu bào chế
fenofibrat dạng vi hạt bằng phơng pháp phun CO
2
siêu tới hạn. Kết quả cho thấy
biện pháp này làm tăng đáng kể độ hoà tan của FB và đã tìm đợc tá dợc đồng
kết tủa với FB cho kết quả hoà tan là tốt nhất. Cũng trong năm này, Munoz A.
[29] và cộng sự giảm kích thớc tiểu phân của FB bằng cách tạo vi hạt sau khi
trộn với NaLS để cải thiện độ thấm ớt của FB. Tạo vi hạt FB bằng cách va đập
FB trong một buồng chứa kín có nhiều rãnh chắn. Các hạt tiểu phân lớn vỡ ra vì
va đập, các tiểu phân thu đợc đều có kích thớc dới 50àm. Các kết quả thử
nghiệm cho thấy FB dạng này có khả năng hấp thu cao hơn, giảm liều FB dùng
hàng ngày, kiểm soát tốt hơn lợng FB đợc hấp thu. Do đó kiểm soát đợc nồng
độ FA trong máu, và nâng cao hiệu quả điều trị cũng nh giảm đợc các tác dụng
không mong muốn.
Năm 1998 tác giả Guay D.R. [18] khi thử so sánh tác dụng hạ mỡ máu từ
nang thờng và nang bào chế bằng vi hạt FB đã cho kết quả dạng nang chứa vi
hạt FB có sinh khả dụng cao hơn, tác dụng điều trị hạ mỡ máu tốt hơn. Nang FB
300mg bào chế từ bột nguyên liệu thông thờng và nang FB 200mg bào chế từ vi

hạt FB tơng đơng về sinh khả dụng và tác dụng điều trị. Nh vậy, sử dụng dạng
vi hạt FB để bào chế nang thuốc đã làm giảm liều điều trị từ 300mg xuống còn
200mg.
Để cải thiện khả năng hoà tan và nâng cao sinh khả dụng của FB, đã có các
nghiên cứu bào chế theo phơng pháp khác nhau.
Các tác giả Vogt M., Kunath K., Dressman JB. [41] đã thực hiện nghiên
cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của FB bằng phơng pháp tạo vi hạt, nghiền
có phối hợp chất diện hoạt và phun sấy. Bằng phơng pháp phân tích nhiệt vi sai
và nhiễu xạ tia X, các tác giả đã xác định đợc có sự chuyển từ dạng kết tinh
12
sang dạng vô định hình của FB khi áp dụng phơng pháp phun sấy. Cả 3 phơng
pháp đều tăng đáng kể độ hòa tan của FB so với nguyên liệu ban đầu. Vogt M.
và cộng sự tiến hành khảo sát độ hòa tan của các chế phẩm FB 100mg dạng tiêu
chuẩn trên thị trờng, kết quả cho thấy có độ hòa tan tơng đơng với nguyên liệu
thô hoặc dạng vi hạt. Phơng pháp nghiền phối hợp và phun sấy cho kết quả độ
hòa tan của FB cao hơn rất nhiều. Các tác giả đã kết luận phơng pháp nghiền có
phối hợp chất diện hoạt và phun sấy là hai phơng pháp hiệu quả để bào chế FB
giải phóng nhanh và hoà tan tốt. Một số tác giả đã đăng ký bản quyền tại Mỹ về
phơng pháp làm tăng độ hoà tan của fenofibrat bằng phun sấy [16], đồng tạo vi
hạt với chất diện hoạt [10], [15], dùng chất mang cyclodextrin [17], phun hỗn
dịch vi hạt FB lên hạt trơ [34].
Trong thời gian gần đây, bằng kỹ thuật vi bao, dạng bào chế viên nén
160mg FB đã đợc giới thiệu và sử dụng rộng rãi. Trong nang cứng FB 200M,
các vi hạt FB đợc tạo hạt với những tá dợc thân nớc có khả năng giải phóng
nhanh, tuy nhiên sự tiếp xúc với môi trờng của các vi hạt vẫn bị hạn chế. Bằng
kỹ thuật vi bao, các vi hạt đợc tiếp xúc ngay với môi trờng hòa tan, diện tích
tiếp xúc lớn và có khả năng giải phóng dợc chất tức thì. Bằng công nghệ này, độ
hòa tan và sinh khả dụng của FB tăng lên khoảng 25%, nhờ đó liều dùng có thể
giảm từ 200mg xuống còn 160 mg.
Các tác giả Sharpe M., Ormrod D., Javis B. [35] đã đánh giá và so sánh

hiệu quả hạ mỡ máu của nang chứa vi hạt FB 200mg và viên nén áp dụng kỹ
thuật vi bao 160mg. Kết quả cho thấy hai dạng này tơng đơng sinh học và tơng
đơng hiệu quả điều trị. Kết quả nghiên cứu của nhóm tác giả Guivarcch PH.,
Vachon MG., Fordyce D. [20] và Najib J. [31] cũng khẳng định hai dạng nang
vi hạt FB 200mg và viên nén áp dụng kỹ thuật vi bao 160mg tơng đơng điều trị.
Ưu điểm của dạng vi bao FB là đã giảm đợc liều dùng so với dạng nang thuốc
chứa vi hạt FB, nhờ đó giảm đợc sự biến thiên nồng độ thuốc trong máu nên
giảm đợc tần suất và cờng độ của các tác dụng không mong muốn gặp phải.
13
Tuy nhiên, sự hấp thu của dạng vi bao và dạng nang chứa vi hạt vẫn phụ thuộc
vào tình trạng tháo rỗng của dạ dày.
Bằng kỹ thuật tạo hệ phân phối các dợc chất không tan dạng vi cầu(IDD-
P), viên nén FB 160mg có SKD không phụ thuộc vào tình trạng tháo rỗng của
dạ dày. Các tác giả Guivarcch PH., Vachon MG., Fordyce D. [20] và Najib j.
[31] đã nghiên cứu ảnh hởng của thức ăn đến sinh khả dụng của viên bào chế từ
vi cầu FB, kết quả cho thấy hai nhóm uống thuốc khi đói và khi no có các thông
số dợc động học tơng đơng nhau.
Để giảm liều dùng của FB và loại bỏ sự phụ thuộc vào tình trạng tháo rỗng
của dạ dày (không phụ thuộc sự có mặt của thức ăn) các nghiên cứu bào chế FB
dới dạng nano đã đợc công bố.
Sauron R. và cộng sự tiến hành đánh giá tơng đơng sinh học của các thuốc
dạng nano 145mg với cỡ hạt <400 nm, nang FB 200mg bột vi hạt và dạng viên
nén 160mg bột vi bao, thử nghiệm đợc tiến hành trên ngời tình nguyện. Kết quả
cho thấy dạng nano 145mg với cỡ hạt <400 nm là tơng đơng sinh khả dụng với
dạng nang FB 200mg bột vi hạt và dạng viên nén 160 mg bột vi bao, đồng thời
nó không phụ thuộc vào thức ăn [33].
Một nghiên cứu mới đây của Hanafy A. và cộng sự [22], năm 2007, cũng
chỉ ra rằng dạng hỗn dịch nano DissoCubes

với cỡ hạt khoảng 338nm và dạng

hạt nano lipid rắn (solid lipid nanoparticles) cỡ hạt < 58 nm là tơng dơng sinh
khả dụng. Cả hai dạng này đều có sinh khả dụng cao hơn dạng hỗn dịch vi hạt
có kích thớc hạt < 5 àm.
Tuy nhiên, hiện nay trên thị trờng cha thấy đa vào sử dụng các chế phẩm
bào chế chứa FB dạng nano và dạng siêu vi cầu, các chế phẩm bào chế không
phụ thuộc vào chế độ ăn và thức ăn.
1.5.2.Các phơng pháp định lợng FB trong huyết tơng
Các nghiên cứu tơng đơng sinh học của hoạt chất FB đã đợc tiến hành từ
rất lâu. Năm 1993, Guichard J.P. đã thực hiện so sánh sinh khả dụng của FB
14
dạng vi hạt Lipanthyl 67M và FB dạng tiêu chuẩn Lipanthyl 100 [19]. Năm
2004, Guivarch P.H. tiến hành nghiên cứu về sinh khả dụng của các dạng bào
chế FB về sự phụ thuộc vào thức ăn [20]. Gần đây (vào năm 2006 và năm
2007), Sauron R.[33] và Hanafy A. [22] nghiên cứu sinh khả dụng của
fenofibrate bào chế dới dạng nano so với các dạng vi bao và dạng vi hạt. Các
thử nghiệm này thờng đợc đợc tiến hành trên ngời, chỉ có Hanafy A. thử nghiệm
trên chuột.
Các tác giả này dùng phơng pháp HPLC có chất chuẩn nội với detector UV
để định lợng FA trong huyết tơng. Tùy thuộc vào điều kiện của cột và máy chạy
sắc ký, mà pha động đợc điều chỉnh phù hợp:
- Pha động là acetonitril và nớc acid (1% acid acetic) tỷ lệ 1:1. Detector
UV bớc sóng 292 nm. Tốc độ dòng 0,5 ml/phút. Thời gian lu của FA là 9 phút
và IS là 7,5 phút. Gới hạn định lợng 0,03 mg/L.[33]
- Pha động là acetonitril và nớc tỷ lệ 1:1, pH 2,3. Detector UV bớc sóng
286 nm. Tốc độ dòng 1ml/phút. Thời gian lu của FA là 16 phút và IS là 24 phút.
Gới hạn định lợng 0,05 mg/L.[19]
- Pha động là acetonitril và acid phosphoric 0,02M (55: 45), pH 3,07.
Detector UV bớc sóng 287 nm. Tốc độ dòng 1,2 ml/phút.[21]
Thời điểm lấy mẫu thờng là 0,1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 24, 48, 72, 96, 120
giờ. Sau đó ly tâm và bảo quản ở tủ lạnh sâu 20

0
C.
- Các thông số dợc động học đợc đánh giá là C
max
, T
max
, AUC

, t
1/2
.
Để tự động hóa các khâu trong xử lý mẫu và sắc ký. Năm 2000, Streel S.
[37] đã thực hiện nghiên cứu định lợng FA trong huyết tơng ngời dùng phơng
pháp chiết pha rắn tự động kết hợp với HPLC. Phơng pháp đợc áp dụng thành
công trong so sánh sinh khả dụng của viên nang Lidose
TM
và dạng vi hạt FB.
Cột Nuleosil RP 8, thể tích tiêm mẫu 100àl, pha động methanol và acid
phosphoric 0,04 M tỷ lệ 60: 40, detecter 288 nm đợc sử dụng. Chất chuẩn nội
cũng đợc dùng, phơng pháp cho phép định lợng FA từ nồng độ 0,25 mg/ml.
15
1.6. Phơng pháp đánh giá sinh khả dụng in vivo của thuốc
Phơng pháp nghiên cứu sinh khả dụng và thử tơng đơng sinh học đợc c
quan quản lý thực phẩm, thuốc và mỹ phẩm Mỹ đa ra năm 1938 nhằm yêu cầu
các nhà nghiên cứu phải cung cấp những thông tin về độ an toàn và tác dụng
của một hoặc nhiều hoạt chất trong chế phẩm thuốc trớc khi đợc bán ra thị tr-
ờng. Vài thập niên trớc Cục quản lý thực phẩm và thuốc của Mỹ đã cho phép
thay thế một chế phẩm đã và đang sử dụng bằng một chế phẩm mới mà không
đòi hỏi phải lặp lại các nghiên cứu về hiệu quả và độ an toàn trên lâm sàng vì
các nghiên cứu thờng tốn nhiều thời gian và tiền bạc. Lý do căn bản là việc đa

ra những thông số đặc trng của sinh khả dụng, dợc động học và kết quả thống
kê trong những nghiên cứu của thuốc thử nghiệm có thể thay đổi theo thực tế
điều trị so với thuốc cũ, do đó mà không cần thử nghiệm lâm sàng [32].
1.6.1. Sinh khả dụng và các yếu tố ảnh hởng
Sinh khả dụng (F) là đại lợng chỉ tốc độ và mức độ hấp thu dợc chất từ một
chế phẩm bào chế vào tuần hoàn chung và đa đến nơi tác dụng.
Sinh khả dụng tuyệt đối: là tỷ lệ giữa AUC của dạng thuốc dùng ngoài đ-
ờng tĩnh mạch (uống, tiêm dới da...) với AUC của dạng tiêm tĩnh mạch của
cùng một loại thuốc, cùng một liều thuốc:
F= AUC
uống tiêm dới da
/AUC
tiêm TM
F luôn luôn nhỏ hơn 1.
Sinh khả dụng tơng đối: là tỷ lệ so sánh giữa 2 giá trị AUC của cùng một
thuốc, cùng đa qua đờng uống nhng của 2 dạng khác nhau (viên nén, viên sủi)
hoặc của 2 hãng thuốc (chế phẩm thử và chế phẩm đối chiếu):
F = AUC
thuốc thử
/AUC
thuốc đối chiếu
F có thể lớn hơn 1.
Về mặt ý nghĩa, sinh khả dụng là đại lợng đặc trng cho mức độ và tốc độ
hấp thu của một hoạt chất vào trong hệ tuần hoàn. Sinh khả dụng là một đại l-
ợng quan trọng để đánh giá sơ bộ chất lợng của một chế phẩm và là cơ sở để thử
16
tơng đơng sinh học trên ngời tình nguyện.
Các đại lợng đặc trng dùng để đánh giá sinh khả dụng in vivo đó là AUC,
C
max

, t
max
, t
1/2
.
* Có rất nhiều yếu tố ảnh hởng đến sinh khả dụng của thuốc khi dùng theo
đờng uống [1]:
- Các yếu tố dợc học:
+ Độ tan và tốc độ hòa tan dợc chất từ dạng thuốc.
+ Các yếu tố ảnh hởng đến hấp thu thuốc: hệ số phân bố dầu nớc sự ion
hóa của dợc chất.
- Các yếu tố sinh học:
+ Thành phần và tính chất của dịch dạ dày ruột.
+ Thời gian lu lại của thuốc ở dạ dày.
+ Tốc độ tới máu.
+ Tuổi, thai kỳ, thể trọng.
+ Các yếu tố bệnh lý.
1.6.2. Phơng pháp đánh giá sinh khả dụng in vivo của thuốc
Trớc khi tiến hành đánh giá sinh khả dụng in vivo chúng ta phải tiến hành
thử nghiệm hòa tan in vitro. SKD của các dạng thuốc rắn dùng theo đờng uống
bị giới hạn trớc hết bởi tốc độ và mức độ hòa tan của dợc chất từ dạng thuốc.
- Thuốc đối chứng: nên sử dụng các loại thuốc đã có tài liệu chứng minh về
SKD và tơng đơng sinh học, đảm bảo độ an toàn và hiệu lực điều trị. trong nghiên
cứu đánh giá sinh khả dụng tuyệt đối thì thuốc dùng để đối chứng phải là thuốc
tiêm tĩnh mạch. Trong nghiên cứu đánh giá SKD tơng đối thì có thể lựa chọn các
thuốc đã đợc sử dụng lâu dài, rộng rãi trong và ngoài nớc [1], [32].
- Thuốc thử: cần phải chuẩn bị đầy đủ các dữ liệu về trắc nghiệm hòa tan,
độ ổn định....
- Đối tợng thử thuốc: động vật và ngời tình nguyện.
Mô hình động vật đợc dùng để đánh giá SKD trong các trờng hợp: thuốc

17