Luận văn So sánh hiệu quả của thuốc olanzapin và haloperidol trong điều trị bệnh nhân tâm thần phân liệt tại bệnh viện tâm thần trung ương 1

Đặt vấn đề
Tâm thần phân liệt là một trong những bệnh loạn thần nặng và khá phổ biến ở
nớc ta cũng nh trên thế giới. Theo các số liệu thống kê của Tổ chức Y tế thế giới, số
bệnh nhân tâm thần phân liệt chiếm 0,6 - 1,5 % dân số [9]. ở Việt Nam, theo báo
cáo của chơng trình quốc gia năm 2002 về điều tra cơ bản từ 61 tỉnh thành trong cả
nớc, tỷ lệ mắc bệnh tâm thần phân liệt là 0,3-1% dân số (trung bình 0,47%).
Tâm thần phân liệt thờng khởi phát ở lứa tuổi trẻ từ 16-30 tuổi (50% trớc tuổi
25), nam sớm hơn nữ, tỷ lệ tái phát cao (95-98%). Bệnh có khuynh hớng tiến triển
mạn tính, làm mất tính đồng nhất giữa các mặt hoạt động tâm thần [24]. Nếu không
đợc phát hiện sớm, điều trị đúng và kịp thời, bệnh nhân dễ dẫn đến tan rã nhân cách,
sa sút trí tuệ, mất sức lao động, không còn khả năng tự chăm sóc bản thân và khi đó
trở thành gánh nặng cho gia đình và xã hội [25].
Năm 1958, viện bào chế Janssen tìm ra một hoạt chất ngăn chặn tác dụng
kích thích của amphetamin và có tác dụng điều trị tâm thần phân liệt ở ngời, đó là
haloperidol. Từ khi đợc đa vào điều trị từ năm 1958 đến nay, nó vẫn đợc sử dụng
nhiều để điều trị bệnh tâm thần phân liệt, có tác dụng tốt trên các triệu chứng dơng
tính nh hoang tởng và ảo giác. Nhợc điểm của haloperidol là có nhiều tác dụng
không mong muốn nh hội chứng ngoại tháp, các rối loạn vận động làm cho bệnh
nhân dễ bỏ thuốc, tỷ lệ tái phát cao. Những năm gần đây ngành hoá dợc đã tổng
hợp đợc nhiều loại thuốc an thần kinh thế hệ mới, trong đó có olanzapin. Từ năm
1996, thuốc này bắt đầu đợc đa vào điều trị ở Mỹ và nhiều nghiên cứu lâm sàng
cho thấy nó có nhiều u điểm so với haloperidol nh tác dụng tốt trên cả triệu chứng
dơng tính và âm tính và đặc biệt là ít tác dụng không mong muốn trên hệ vận động
hơn. Tuy nhiên, tác dụng điều trị và tác dụng không mong muốn của olanzapin
cũng nh đặc tính dợc động học của thuốc khác biệt giữa các nghiên cứu ở các quốc
gia và các nhóm chủng tộc bệnh nhân khác nhau. ở Việt Nam, do olanzapin mới
chỉ xuất hiện khoảng vài năm gần đây và cha đợc sử dụng rộng rãi trong điều trị,
nên cha có một nghiên cứu nào đánh giá, so sánh hiệu quả của nó với những thuốc
đã và đang đợc sử dụng phổ biến trong điều trị TTPL một cách hệ thống.
Chính vì vậy chúng tôi chọn đề tài So sánh hiệu quả của thuốc olanzapin và
haloperidol trong điều trị bệnh nhân tâm thần phân liệt tại bệnh viện tâm thần

trung ơng 1 nhằm mục tiêu sau:
1. So sánh tác dụng lâm sàng của olanzanpin và haloperidol trong điều trị
bệnh tâm thần phân liệt.
2. So sánh tác dụng không mong muốn của hai loại thuốc trên ở bệnh
nhân nghiên cứu.
1
Tõ ®ã cã ý kiÕn ®Ò xuÊt víi bÖnh viÖn vÒ viÖc sö dông olanzapin vµ haloperidol
trong ®iÒu trÞ bÖnh t©m thÇn ph©n liÖt.
2
PHầN i. Tổng quan
1.1. Vài nét về bệnh tâm thần phân liệt.
1.1.1. Khái niệm về bệnh tâm thần phân liệt
Tâm thần phân liệt là một bệnh tâm thần nặng, căn nguyên hiện nay cha đợc làm
rõ, bệnh tiến triển từ từ, làm biến đổi nhân cách ngời bệnh một cách sâu sắc, tức là làm
cho họ tách dần ra khỏi cuộc sống bên ngoài, thu vào thế giới nội tâm (thế giới tự kỷ),
cảm xúc ngày càng khô lạnh, cùn mòn, t duy nghèo nàn, năng lực học tập và làm việc
ngày một sút kém, hành vi tác phong trở nên kỳ dị khó hiểu, một số bệnh nhân có thể trở
thành mất trí [26].
1.1.2. Một số nghiên cứu về bệnh nguyên bệnh tâm thần phân liệt
Cho đến nay, trong tâm thần học còn tồn tại các quan điểm, học thuyết khác
nhau đôi khi còn trái ngợc nhau về nguyên nhân bệnh tâm thần, trong đó có bệnh
tâm thần phân liệt. Andreasen N.C. (1999) khẳng định bệnh tâm thần phân liệt do
nhiều yếu tố gây nên nh: yếu tố di truyền, những bất đồng về gen, thay đổi cấu trúc
não, biến đổi sinh hóa não, môi trờng sống, nhiễm virus, nhiễm độc [29]. Tuy
nhiên, trong hơn một thế kỷ qua, các nhà khoa học đã kiên trì nghiên cứu và thử
nghiệm, nhng cho đến nay các giả thuyết về bệnh nguyên và bệnh sinh của bệnh
TTPL vẫn cha đợc làm rõ. Chúng tôi khái quát một số giả thuyết sau:
- Về mặt di truyền: nhiều nghiên cứu dịch tễ học đã chứng minh rằng bệnh
TTPL có liên quan đến yếu tố gia đình. Các tài liệu của Kamann F.J. cho thấy: nếu
bố hoặc mẹ bị bệnh TTPL thì 16,4% con cái bị bệnh TTPL, nếu cả bố và mẹ bị

TTPL thì 68,1% con cái bị TTPL, các anh chị em ruột của bệnh nhân TTPL có nguy
cơ mắc bệnh là 14,3%, ngoài ra, nếu một trong hai đứa trẻ sinh đôi cùng trứng bị
TTPL thì khả năng đứa trẻ kia bị TTPL lên đến 86,2% và ở các đứa trẻ sinh đôi khác
trứng tỷ lệ này là 16,4% [9].
Theo Pierre L.S. (1994) những ngời có quan hệ huyết thống cấp hai với ngời
bệnh TTPL (cô, dì, chú, bác ruột bị bệnh) thì có nguy cơ mắc bệnh là 4%, còn
quan hệ huyết thống cấp một (bố, mẹ, anh, chị, em ruột bị bệnh) thì nguy cơ mắc
bệnh là 10%.
Qua đó ta thấy vai trò của các gen di truyền là chắc chắn. Tuy nhiên, các
nghiên cứu cha khẳng định đợc gen nào và phơng thức di truyền trong bệnh TTPL là
nh thế nào. Nhiều ngời mắc bệnh TTPL nhng không có liên quan gì đến thành viên
khác trong gia đình [2], [9].
- Về hóa sinh: nhiều tác giả cho rằng ở những bệnh nhân TTPL có rối loạn
chuyển hóa các chất trung gian hóa học thần kinh nh: catecholamin, serotonin,
3
GABA Một hớng nghiên cứu đợc chú ý nhiều nhất gần đây là giả thuyết về rối
loạn hoạt động của dopamin ở não [1], [9].
Một số nghiên cứu đã cho thấy bệnh tâm thần phân liệt có liên quan tới rối
loạn chuyển hóa dopamin và hệ thống dopaminergic. Dopamin tăng trong giai đoạn
cấp tâm thần phân liệt và giảm thấp khi bệnh ổn định. Tác dụng của thuốc hớng tâm
thần làm cho nồng độ dopamin trở lại bình thờng và làm cho các rối loạn tâm thần
ổn định [13], [17].
Sự tăng hoạt động của hệ thống dopamin đi từ vùng trung não đến hồi viền sẽ
dẫn đến các triệu chứng dơng tính nh: hoang tởng, ảo giác, tăng vận động , còn
giảm sự hoạt động của hệ thống dopamin đi từ vùng trung não đến vỏ não sẽ dẫn
đến các triệu chứng âm tính nh: cảm xúc cùn mòn, thu hẹp xă hội [13]. Cơ sở khoa
học của học thuyết này là hiệu quả điều trị của thuốc hớng tâm thần, làm phong tỏa
receptor dopamin để làm mất các triệu chứng loạn thần cơ bản của TTPL.
- Rối loạn cấu trúc và chức năng não: qua nghiên cứu cấu trúc não của những
bệnh nhân tâm TTPL, ngời ta nhận thấy có rối loạn cấu trúc vùng trán chẩm, đỉnh và

giảm kích thớc trớc sau của não. Các thay đổi bao gồm giãn rộng não thất bên và
não thất ba, giảm thể tích vỏ não, giảm thể tích các thuỳ thái dơng và đồi thị. Về
chức năng nhận thấy giảm dòng máu đi vào vỏ não thuỳ trán từng bên. Có tác giả
qua nghiên cứu thấy rằng: trong bệnh TTPL thấy giảm thể tích thuỳ thái dơng và
thuỳ trán trung tâm [1], [17].
- Nơi sinh và mùa sinh: nguy cơ phát triển bệnh TTPL tăng lên khoảng 10%
trên những ngời sinh vào mùa đông hoặc mùa xuân, và những ngời sinh ở thành phố
có nguy cơ tăng gấp hai lần so với những ngời sinh ở nông thôn [17].
- Yếu tố tâm lý - xã hội: một số tác giả cho rằng stress là một nguy cơ tiềm
tàng cho sự bắt đầu của các rối loạn tâm thần rõ rệt ở những ngời nhạy cảm, đặc biệt
ở những thanh thiếu niên và vị thành niên. Các yếu tố stress cũng có thể là mâu
thuẫn trong gia đình hoặc ở ngoài xã hội, công nghiệp hóa, đô thị hóa, sự cạnh tranh
của cơ chế thị trờng cũng tham gia vào sự thúc đẩy và phát triển của bệnh TTPL
[1], [17].
Các yếu tố khác :
- Các biến chứng khi mang thai và sinh đẻ làm tăng gấp đôi nguy cơ mắc bệnh
TTPL. Một số tác giả cho rằng sự giảm oxy hoặc thiếu máu thờng có liên quan đến
nhiễm trùng (đặc biệt là giai đoạn phân bào) có thể ảnh hởng xấu đến sự phát triển
não của thai. Thiếu dinh dỡng trớc khi đẻ có thể góp phần gây nguy cơ mắc bệnh TTPL
[17].
- Nhiễm độc hoặc lạm dụng hóa chất: ở những ngời bị nhiễm độc mạn tính
một số hóa chất nh chì, thủy ngân, thuốc đạn, thuốc trừ sâu hoặc nghiện rợu,
4
nghiện ma túy, nghiện cannabis làm tăng rõ rệt nguy cơ của các triệu chứng
loạn thần ở những ngời nhạy cảm, cũng nh tái phát ở những ngời bệnh TTPL [9],
[19].
1.1.3. Các biểu hiện lâm sàng của bệnh tâm thần phân liệt
Các triệu chứng lâm sàng của bệnh TTPL vô cùng phong phú, phức tạp và luôn
biến đổi. Đó là các rối loạn về t duy, tri giác, cảm xúc, hành vi Đa số các tác giả
chia thành 2 nhóm TC chính là âm tính và dơng tính [1], [2], [9], [19], [26], [35].

1.1.3.1. Nhóm triệu chứng âm tính
Theo quan điểm của Bleuler.P.E., triệu chứng âm tính là nền tảng của quá trình
phân liệt. Đó là các triệu chứng thể hiện sự tiêu hao mất mát các hoạt động tâm
thần, mất tính toàn vẹn, tính thống nhất của hoạt động tâm thần. Những triệu chứng
âm tính thờng gặp là:
- Các rối loạn cảm xúc:
+ Cảm xúc cùn mòn: là triệu chứng hay gặp và đợc đặc trng bởi nét mặt cứng
nhắc, bất động, vô cảm, ánh mắt nghèo nàn, vô hồn, giảm sút ngôn ngữ.
+ Cảm xúc không thích hợp: là trạng thái cảm xúc không tơng ứng với kích
thích nh khi có tin vui thì khóc, tin buồn lại cời sung sớng, thiếu tình cảm với ngời
thân, bàng hoàng lạnh nhạt với những thích thú trớc đây Theo Kaplan H.I. và
Sacdoc B.J., trạng thái cảm xúc này là do sự mất tính thống nhất giữa các biểu hiện
cảm xúc với nội dung t duy.
- Các rối loạn t duy:
+ Ngôn ngữ nghèo nàn: giảm vốn từ, lợng từ khi giao tiếp, giảm sút các ý tởng
diễn đạt, nội dung sơ sài, đơn điệu, đôi khi vô nghĩa.
+ T duy chậm chạp: bệnh nhân phải suy nghĩ lâu mới trả lời câu hỏi.
+ T duy ngắt quãng: dòng suy nghĩ của bệnh nhân bị cắt đứt, đang nói chuyện
bệnh nhân dừng không nói, một lúc sau mới nói tiếp nhng chuyển sang chủ đề khác.
- Rối loạn hoạt động có ý chí: thiếu ý chí, mất khả năng khởi đầu của ý chí,
giảm khả năng duy trì và kiểm soát hoạt động có ý chí nh: lời nhác, thụ động, thiếu
sáng kiến trong học tập, lao động, bệnh nhân né tránh xã hội, ngại giao tiếp, mất sự
chủ động cởi mở trong giao tiếp, kém chăm sóc bản thân (ăn mặc lôi thôi, phải nhắc
nhở hàng ngày), sống vào thế giới tự kỷ.
- Các rối loạn hoạt động bản năng:
+ Rối loạn giấc ngủ: thờng ngủ ít nhng cũng có khi ngủ nhiều, hoặc rối loạn
nhịp sinh học giấc ngủ.
+ Rối loạn ăn uống: ăn ít, bỏ ăn, có thể ăn nhiều, ăn vô độ, có khi ăn bẩn
+ Rối loạn bản năng tình dục: giảm hoặc mất ham muốn tình dục, cũng có khi
giải tỏa bản năng tình dục.

5
+ Những xung động bản năng nh: xung động đi lang thang, xung động trộm
cắp, xung động đốt nhà, xung động giết ngời.
1.1.3.2. Nhóm triệu chứng dơng tính
Các triệu chứng này rất phong phú, đa dạng, phát sinh trong quá trình diễn biến
bệnh, xuất hiện nhất thời rồi mất đi hay đợc thay thế bằng các triệu chứng dơng tính
khác. Các triệu chứng này có thể xuất hiện riêng lẻ nhng cũng có thể kết hợp với nhau
thành những hội chứng khác (hội chứng về cảm xúc, hội chứng paranoia, hội chứng
paranoid, hội chứng căng trơng lực ). Các triệu chứng dơng tính hay gặp là:
- Rối loạn hình thức t duy:
+ T duy phi tán: quá trình liên tởng của BN rất nhanh, các ý tởng xuất hiện nối
tiếp nhau nhng nội dung nông cạn, chủ đề luôn thay đổi.
+ T duy dồn dập: trong đầu BN xuất hiện dồn dập đủ mọi ý nghĩ ngoài ý muốn
của BN.
- Rối loạn nội dung t duy: hoang tởng là triệu chứng thờng gặp ở bệnh nhân
TTPL. Nội dung hoang tởng rất đa dạng, phong phú. Yếu tố môi trờng là yếu tố khá
quan trọng ảnh hởng tới nội dung của hoang tởng. Các hoang tởng hay gặp:
+ Hoang tởng bị chi phối: bệnh nhân cho rằng có một thế lực, một nhân vật
nào đó chi phối suy nghĩ, hành vi, cảm xúc của họ. Bệnh nhân không tự điều khiển
các hoạt động của bản thân.
+ Hoang tởng bị hại: bệnh nhân cho rằng có ngời nào đó luôn tìm cách làm hại
mình nh bỏ thuốc độc vào đồ ăn thức uống, tổ chức bắt bớ giết hại mình. Hoang t-
ởng này rất hay gặp trong lâm sàng bệnh TTPL.
+ Hoang tởng liên hệ: mọi sự vật, hiện tợng xảy ra xung quanh đều đợc bệnh
nhân gán cho một ý nghĩa đặc biệt khác thờng nh bàn tán, nói xấu, chê bệnh nhân.
+ Hoang tởng ghen tuông: bệnh nhân nghĩ rằng vợ hoặc chồng không chung
thủy, mặc dù không có bằng chứng.
+ Hoang tởng tự cao: bệnh nhân cho rằng mình rất thông minh, tài giỏi, việc gì
cũng làm đợc Có bệnh nhân cho rằng mình có địa vị cao, quyền lực lớn trong nớc
hay trên thế giới

+ Hoang tởng tự phát minh: bệnh nhân luôn nghĩ rằng mình có những phát
minh mới, độc đáo, kỳ lạ về khoa học, triết học, cải cách xã hội v.v
+ Hoang tởng đợc yêu: bệnh nhân cho rằng có ngời nào đấy, hay nhiều ngời
yêu mình.
+ Hoang tởng kỳ quái: bệnh nhân cho rằng mình không còn tim, óc, dạ dày,
nội tạng bị h hỏng, có thể nói chuyện với ngời âm, điều khiển thời tiết, ma nắng
- Các rối loạn tri giác: chủ yếu là các ảo giác bao gồm :
6
+ ảo thanh: ngời bệnh nghe thấy âm thanh phát ra từ các bộ phận trên cơ thể,
thờng gặp là tiếng nói rất rõ ràng với nội dung nh mắng chửi, doạ nạt, ra lệnh, chế
diễu, khen ngợi, bình phẩm v.v ảo thanh độc thoại: BN nghe thấy giọng nói của
chính mình trò chuyện trong đầu, đây là ảo thanh khá điển hình trong TTPL.
+ ảo thị: cũng thờng gặp và hay kết hợp với ảo thanh, bệnh nhân nhìn thấy ng-
ời, súc vật, ma quỷ, phong cảnh, cảnh tợng v.v
+ ảo giác vị giác và ảo giác xúc giác rất hiếm gặp.
- Các rối loạn hoạt động :
+ Rối loạn hoạt động ở bệnh nhân TTPL rất đa dạng và phong phú. Có thể có
những hành vi thô bạo, hung hãn nh đập phá, đánh ngời , các rối loạn này đa số là
do hoang tởng, ảo giác chi phối.
+ Kích động: xuất hiện ở bệnh nhân phân liệt trẻ tuổi và mang tính chất dữ dội,
mãnh liệt. Đó là những động tác si dại, lố bịch, vô nghĩa, thiếu tự nhiên nh đùa cợt
thô bạo, nhảy nhót, gào thét, đập phá v.v
+ Kích động căng trơng lực: với những động tác dị thờng, vô ý nghĩa nh rung
đùi, lắc ngời nhịp nhàng, mắt trừng trừng, vỗ tay
1.1.4. Chẩn đoán bệnh tâm thần phân liệt
Hiện nay, việc chẩn đoán bệnh TTPL chủ yếu dựa vào triệu chứng lâm sàng là
chính, cha có một xét nghiệm cận lâm sàng nào giúp chẩn đoán xác định bệnh. Vì
vậy việc chẩn đoán bệnh TTPL còn tuỳ thuộc vào kinh nghiệm của các thầy thuốc,
vào các trờng phái, khuynh hớng của tâm thần học. Hiện nay có hai tiêu chuẩn chẩn
đoán hay đợc áp dụng: một là của Tổ chức Y tế thế giới (International Classification

of Diseases, tenth revision - ICD-10/1992) và hai là của Hội tâm thần học Mỹ
(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4
th
revision DSM-
IV/1994). Chúng tôi xin giới thiệu tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh TTPL của Tổ chức Y
tế thế giới hiện đang đợc áp dụng ở Việt Nam [3], [32].
- Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh TTPL của Tổ chức Y tế thế giới.
Năm 1992, Tổ chức Y tế Thế giới chính chức công bố bảng phân loại bệnh
quốc tế lần thứ 10. Theo ICD-10 thì chẩn đoán bệnh TTPL phải dựa vào 9 nhóm TC
lâm sàng sau và thời gian tồn tại các triệu chứng này ít nhất là một tháng:
a - T duy vang thành tiếng, t duy bị áp đặt hay bị đánh cắp và t duy bị phát
thanh.
b - Các hoang tởng bị kiểm tra, bị chi phối hay bị động, có liên quan rõ rệt với
vận động thân thể hay các chi hoặc có liên quan với những ý nghĩ, hành vi hay cảm
giác đặc biệt, tri giác hoang tởng.
7
c - Các ảo thanh bình luận, thờng xuyên về hành vi của bệnh nhân hay thảo
luận với nhau về bệnh nhân hoặc các loại ảo thanh khác xuất phát từ một bộ phận
nào đó của thân thể.
d - Các loại hoang tởng dai dẳng khác không thích hợp về mặt văn hóa và hoàn
toàn không thể có đợc nh tính đồng nhất về tôn giáo hay chính trị hoặc những khả
năng và quyền lực siêu nhiên (thí dụ: có khả năng điều khiển thời tiết, hoặc đang
tiếp xúc với những ngời của thế giới khác).
e - ảo giác dai dẳng bất cứ loại nào, có khi kèm theo hoang tởng thoáng qua
hay cha hoàn chỉnh, không có nội dung cảm xúc rõ ràng hoặc kèm theo ý tởng quá
dai dẳng hoặc xuất hiện hàng ngày trong nhiều tuần hay nhiều tháng.
f - T duy gián đoạn hay thêm từ khi nói, đa đến t duy không liên quan hay lời
nói không thích hợp hay ngôn ngữ bịa đặt.
g - Tác phong căng trơng lực nh kích động, giữ nguyên dáng hay uốn sáp, phủ
định, không nói, hay sững sờ.

h - Các triệu chứng âm tính nh vô cảm rõ rệt, ngôn ngữ nghèo nàn, các đáp ứng
cảm xúc cùn mòn hay không thích hợp thờng đa đến cách ly xã hội hay giảm sút
hiệu suất lao động xã hội, phải rõ ràng là các triệu chứng trên không do trầm cảm
hay do thuốc an thần kinh gây ra.
i - Biến đổi thờng xuyên và có ý nghĩa về chất lợng toàn diện của tập tính cá
nhân biểu hiện nh là mất thích thú, thiếu mục đích, lời nhác, thái độ mê mải suy
nghĩ về bản thân và cách ly xã hội.
Không chẩn đoán bệnh TTPL khi có rối loạn cảm xúc, trầm cảm hay hng cảm,
tổn thơng thực thể, động kinh hay trạng thái nhiễm độc chất ma tuý.
- Các nguyên tắc chỉ đạo chẩn đoán:
Yêu cầu thông thờng của một chẩn đoán bệnh nhân tâm thần phân liệt là ít
nhất phải có một triệu chứng rất rõ (nếu ít rõ thờng phải hai triệu chứng hay nhiều
hơn nữa) thuộc vào nhóm một trong các triệu chứng liệt kê từ (a) đến (d) ở trên hoặc
có ít nhất là hai trong nhóm các triệu chứng liệt kê từ (e) đến (h). Các triệu chứng ở
trên phải tồn tại rõ ràng trong phần lớn khoảng thời gian một tháng hay lâu hơn.
1.1.5. Các thể lâm sàng [3], [5]
- TTPL thể loại hoang tởng (Paranoid):
+ Hội chứng chiếm u thế: hoang tởng tơng đối ổn định, có ảo giác kèm theo,
đặc biệt là ảo thanh, các rối loạn cảm xúc, ý chí, ngôn ngữ và các triệu chứng căng
trơng lực không rõ rệt .
+ Tiến triển trung bình, điều trị có kết quả bằng thuốc an thần kinh.
- TTPL thể thanh xuân:
+ Nổi bật trong bệnh cảnh là kích động, si dại, nói năng hỗn độn, rời rạc, lố lăng.
8
+ Thờng gặp ở lứa tuổi 15-25, tiêu lợng xấu do các triệu chứng âm tính (đặc
biệt là triệu chứng cảm xúc cùn mòn và mất ý chí) tiến triển nhanh.
- TTPL thể căng trơng lực:
+ Giảm vận động đến sững sờ không nói (giảm rõ rệt tính phản ứng với môi tr-
ờng, giảm các vận động hoặc hoạt động tự phát) hoặc kích động, lặp đi lặp lại xen
với bất động sững sờ.

+ Ngời bệnh giữ ở một t thế bị áp đặt bất thờng, kì dị trong thời gian hàng giờ,
hàng ngày.
+ Không làm theo hoặc chống lại mệnh lệnh của thầy thuốc và ngời thân.
- TTPL thể trầm cảm sau phân liệt:
+ Hiện tại vẫn còn các triệu chứng của TTPL và có thêm các triệu chứng
phàn nàn, buồn chán, bi quan, giảm thích thú, thiểu lực nh là biểu hiện của bệnh
trầm cảm .
+ Đáp ứng kém với các thuốc chống loạn thần, có nguy cơ tự sát, tự huỷ hoại.
- TTPL di chứng:
Triệu chứng âm tính nổi bật: chậm chạp, hoạt động giảm, cảm xúc cùn mòn, bị
động, kém sáng kiến, ngôn ngữ nghèo nàn, lời biếng (kể cả trong chăm sóc cá
nhân), không quan tâm đến xung quanh, tính nết thay đổi thất thờng, khó thích ứng
với xung quanh.
- TTPL đơn thuần:
+ Bệnh khởi phát từ từ với những biểu hiện cảm xúc khô cằn, lạnh lùng, sống
thu mình, lang thang, cách ly xã hội, mất quan tâm thích thú, lời biếng, kì dị.
+ Hoang tởng ảo giác mờ nhạt, không đáng kể.
- TTPL thể không biệt định:
+ Đáp ứng tiêu chuẩn chẩn đoán TTPL.
+ Trong bệnh cảnh không biểu lộ các triệu chứng thoả mãn các tiêu chuẩn để
xếp vào thể hoang tởng hoặc các thể trên.
1.1.6. Điều trị
Điều trị bệnh tâm thần phân liệt cho đến nay vẫn là điều trị triệu chứng và
phục hồi chức năng vì cơ chế bệnh sinh của bệnh cha đợc xác định rõ. Do có sự kết
hợp giữa các nhân tố sinh học và môi trờng trong cơ chế bệnh sinh nên phải kết hợp
nhiều liệu pháp điều trị khác nhau nh sau:
- Liệu pháp tâm lý: tiếp xúc ngời bệnh với thái độ thông cảm, nâng đỡ, chia sẻ,
giải quyết nhu cầu và mâu thuẫn của ngời bệnh tại gia đình và cộng đồng
- Liệu pháp phục hồi chức năng: tham gia lao động, vui chơi giải trí, tái thích
ứng xã hội.

9
- Liệu pháp hoá dợc: là liệu pháp thông dụng nhất, có hiệu quả nhất trong điều
trị các trạng thái loạn thần cấp và chống lại khuynh hớng mạn tính, tái phát của bệnh
và cần đợc áp dụng sớm cho BN.
Các thuốc hoá dợc có tác dụng hớng tâm thần hầu hết là thuốc độc thờng phải
dùng liều cao, dài ngày nên khi sử dụng, cần phải tuân thủ những nguyên tắc sau:
+ Chọn thuốc phải phù hợp với triệu chứng lâm sàng. Ví dụ: haloperidol,
terfluzine có tác dụng tốt với triệu chứng hoang tởng, ảo giác; chlopromazin có tác
dụng tốt với triệu chứng kích động, bất an; sulpirid và clozapin có tác dụng tốt với
các triệu chứng âm tính,
+ Chọn liều thích hợp với sự dung nạp của từng bệnh nhân: với trẻ em và ngời
già, phải bắt đầu bằng liều thấp và tăng liều từ từ.
+ Nên cho bệnh nhân sử dụng lại thuốc chống loạn thần đã có tác dụng tốt trên
BN ở những lần điều trị trớc đó.
+ Phải theo dõi chặt chẽ hiệu lực điều trị để kịp thời thay đổi thuốc.
+ Không nên phối hợp 2 thuốc ATK. Tuy nhiên, ở các bệnh nhân đặc biệt
kháng trị, có thể kết hợp nhng phải thận trọng và cân nhắc kỹ.
+ Bệnh nhân cần đợc sử dụng liều duy trì ở mức thấp nhất có hiệu quả, liều này
thờng thấp hơn liều đuợc dùng để kiểm soát các triệu chứng trong giai đoạn loạn
thần.
+ Phải luôn cảnh giác với nhiều biến chứng nặng và nguy hiểm gây ra do
thuốc, có thể xẩy ra bất cứ lúc nào nh: dị ứng, viêm gan, nhiễm độc, mất bạch cầu,
loạn động muộn, ngạt hơi, loạn nhịp nhanh, hội chứng ATK ác tính, tắc ruột do
liệt
Ngoài các biện pháp điều trị trên, còn có liệu pháp sốc điện và sốc insulin, nh-
ng hiện nay ít đợc áp dụng [2], [20], [26].
1.2. Các thuốc an thần kinh điều trị bệnh TTPL
1.2.1. Khái niệm thuốc an thần kinh
Thuốc ức chế tâm thần còn gọi là thuốc an thần kinh, thuốc an thần chủ yếu,
có tác dụng chống rối loạn tâm thần thể hng cảm, làm giảm các kích thích về tâm

thần, chống hoang tởng, ảo giác, lo sợ, tạo cảm giác thờ ơ, lãnh đạm.
Việc phát hiện ra tác dụng điều trị của reserpin và chlopromazin đối với bệnh
TTPL vào năm 1952 đã mở đầu một lĩnh vực mới trong dợc lý học: dợc lý tâm thần.
Dợc lý tâm thần nghiên cứu các thuốc có tác dụng làm dịu hoặc kích thích tâm thần,
dẫn đến điều chỉnh lại một số tổn thơng về hành vi, về tâm trạng, tính tình, hoặc t
duy, suy nghĩ. Thuốc ATK đầu tiên là chlopromazin do Charpentier tổng hợp năm
1950 và đợc đa vào sử dụng trong lâm sàng từ năm 1952. Delay và Deniker xác
nhận tác dụng của chlopromazin đối với BN tâm thần kích động và định nghĩa thuốc
ATK theo 5 tiêu chuẩn sau [2], [8], [11], [28]:
10
a- Những thuốc gây trạng thái thờ ơ về tâm thần vận động.
b- Làm giảm sự kích động và gây hấn.
c- Làm giảm sự tiến triển các triệu chứng tâm thần cấp và mạn tính.
d- Gây hội chứng ngoại tháp và rối loạn thần kinh thực vật.
e- Có hiệu quả u thế ở phần dới vỏ não, tham gia vào hiệu quả chống loạn thần.
- Tác dụng của thuốc an thần kinh:
Thuốc an thần kinh chủ yếu để điều trị TC loạn thần, do đó còn gọi là thuốc
chống loạn thần (antipsychotic), chúng có 3 tác dụng:
+ Tác dụng chống những TC dơng tính nh hoang tởng, ảo giác.
+ Tác dụng êm dịu, làm giảm những kích động vận động và lo âu.
+ Tác dụng chống những TC âm tính và sự sa sút ở bệnh nhân TTPL
1.2.2. Phân loại
1.2.2.1. Phân loại theo tác dụng lâm sàng
Theo Deniker, các thuốc an thần kinh tuỳ theo tác dụng êm dịu, chống loạn
thần và giải ức chế, đợc phân ra làm 4 nhóm [2]:
a- Các an thần kinh êm dịu: chlopromazin, levopromazin
b- Các an thần kinh trung gian: thioridazin, propericiazin
c- Các an thần kinh đa năng: haloperidol, flufenazin
d- Các an thần kinh giải ức chế: sulpirid, trifluperidol
1.2.2.2. Phân theo cấu trúc hoá học

Các ATK đợc phân loại thành các nhóm theo cấu trúc hóa học (Bảng 1.1).
Bảng 1.1. Phân loại ATK theo cấu trúc hoá học.
Nhóm Tên thuốc
Phenothiazin Chlorpromazin, Thioridazin, Levomepromazin
Butyrophenon Haloperidol, Trifluperidol
Benzamid Sulpiride, Sultoprid
Thioxanthen Chloprothixen, Flupentixol
Dibenzo-diazepin Clozapin, Olanzapin, Loxapin
1.2.2.3. Phân loại theo thế hệ
Nhóm ATK thế hệ I (ATK điển hình) gồm các thuốc haloperidol,
chlorpromazin, thioridazin, levomepromazin
Nhóm ATK thế hệ II (ATK không điển hình) bao gồm các thuốc clozapin,
risperidon, olanzapin, amisulpirid
1.2.3. Cơ chế tác dụng của các an thần kinh
- ức chế receptor dopaminergic ở não mà quan trọng nhất là receptor D
2
.
- ức chế các receptor khác nh serotoninergic, -adrenergic, cholinergic và
histamin H
1
.
- Hiện có 5 loại receptor dopaminergic từ D
1
đến D
5
. Khi vào cơ thể, thuốc an
11
thần kinh có thể gắn vào tất cả các receptor này nhng ở mức độ khác nhau. Tác dụng
chống loạn thần chủ yếu liên quan tới khả năng ức chế receptor D
2

ở não.
- Các thuốc an thần kinh thế hệ thứ nhất đối kháng mạnh thụ thể D
2
dới vỏ vì
vậy có tác dụng chống loạn thần, đồng thời gây hội chứng ngoại tháp ở liều điều trị
có hiệu quả, tỷ lệ đối kháng thụ thể D
2
ở thể vân trên 80% và tỷ lệ này cũng gây
ngoại tháp.
- Các thuốc ATK thế hệ thứ 2 điều hoà cân bằng dopamin ở vỏ trán trớc và dới
vỏ bằng hai cách:
+ Đối kháng yếu D
2
dới vỏ có tác dụng chống loạn thần không gây hội chứng
ngoại tháp.
+ Đối kháng mạnh thụ thể 5-HT
2A
(serotonin) làm tăng dopamine vỏ trán trớc,
làm giảm nhẹ dopamin dới vỏ do đó có tác dụng chống loạn thần, cải thiện các TC
âm tính, cảm xúc, nhận thức hành vi ở bệnh nhân [2], [11], [19], [21].
1.2.4. Tác dụng không mong muốn của thuốc an thần kinh
Các tác dụng KMM của thuốc hớng tâm thần nghiêm trọng nh dị ứng thuốc, nhiễm
độc thuốc, hội chứng an thần kinh ác tính, viêm gan, giảm bạch cầu hạt có thể đe dọa
đến sự sống của ngời bệnh, gây tổn thơng nghiêm trọng nhiều cơ quan nội tạng và để lại
nhiều di chứng nặng nề, ảnh hởng đến sức khỏe ngời bệnh. Các tác dụng KMM khác nh
hội chứng Parkinson do thuốc, rối loạn thần kinh thực vật, tăng trọng lợng cơ thể làm
rối loạn tạm thời chức năng một số cơ quan nội tạng trong cơ thể, ảnh hởng đến sinh hoạt
của ngời bệnh [2], [8], [28].
1.2.4.1. Các rối loạn vận động
- Rối loạn vận động cấp: thờng xuất hiện lúc bắt đầu điều trị (trung bình vào

ngày thứ ba hoặc thứ t). Hay gặp hơn khi sử dụng các an thần kinh đa năng và hoạt
hoá ở liều thấp.
Bệnh nhân có các cơn loạn trơng lực cơ ở vùng miệng lỡi nh há hốc mồm,
cứng hàm, thè lỡi, co cứng các cơ miệng và quanh miệng, khó nuốt, vẹo cổ, xoắn
vặn ngời, nghẹo cổ, cong lng tôm, ỡn ngời, cong cột sống, cơn xuất hiện ở các cơ
vận nhãn nh mắt trợn ngợc lên trần nhà và gia tăng duỗi cơ vùng gáy.
Rối loạn loạn động cấp thờng kèm theo lo sợ nhng không thay đổi ý thức.
- Bất động: chậm chạp vận động, cảm xúc thờ ơ, ngủ gà nhng không ngủ thực
sự, nét mặt ít biểu cảm, nhìn cố định, lời nói đơn điệu
- Hội chứng bất động tăng trơng lực (hội chứng Parkinson do thuốc ATK): biểu
hiện bằng sự chậm chạp vận động, tăng trơng lực cơ, uốn sáp, mất vận động tự động,
giữ nguyên dáng , run khi nghỉ và run t thế, nhịp chậm, run tăng lên khi xúc động,
bị lạnh, mệt mỏi, tăng tiết nớc bọt. Các biểu hiện này đợc tóm tắt trong sơ đồ ở hình
1.1. và các thuốc dùng để điều trị và dự phòng đợc biểu diễn trong sơ đồ ở hình 1.2.
12
RL ngoại tháp
vận động
RL ngoại tháp
thực vật
-Tăng tr ơng lực cơ
- xoắn vặn cơ thể
- Nét mặt cứng đờ
- Vận động khó khăn
- Nói ngọng
- Động tác định hình
-Tăng tiết n ớc bọt
- Run đầu chi và cơ vòng môi
- Tăng tiết mồ hôi,chất nhờn ở da
- Hoảng hốt lo sợ
Biểu hiện lâm sàng

Hình 1.1. Biểu hiện lâm sàng của hội chứng Parkinson.
Hình 1.2. Xử trí hội chứng Parkinson do thuốc ATK.
- Hội chứng tăng vận động: đặc trng bởi sự khó chịu chung nh trạng thái rất
khó chịu với BN, sự bồn chồn bất an, đứng ngồi không yên, bất ổn trong cơ thể, lo
âu, bứt rứt chân tay. Các triệu chứng có thể phối hợp với tăng trơng lực hoặc xuất
hiện đơn độc, hay xảy ra khi dùng ATK thuộc nhóm butyrophenon, thioxanthen
- Rối loạn loạn động muộn: là biến chứng nghiêm trọng khi điều trị ATK kéo
dài (thờng là trên 2 năm), hay xuất hiện vào lúc giảm hay ngừng điều trị. Gặp nhiều
hơn với các ATK đa năng hay giải ức chế, gặp nhiều ở ngời bệnh trên 50 tuổi và nữ
gặp nhiều hơn nam.
Rối loạn xuất hiện đầu tiên ở vùng miệng lỡi bằng các cử động nhai, cơ môi,
làm méo mặt, giật cơ. Triệu chứng có thể lan tới các trục tay và chân nh lắc mình,
núng nính, giậm chân. Có thể có những cử động bất thờng ở tay nh múa giật, múa
vờn. Đặc trng là loạn động của môi hội chứng mõm thỏ. Có thể phải dừng điều trị
hoặc cho ATK liều thấp.
1.2.4.2. Các biểu hiện về thần kinh thực vật
- Tác dụng KMM trên hệ tim mạch.
+ Nhịp xoang nhanh: 90-110 lần/ph.
+ Hạ huyết áp khi thay đổi t thế, thờng gặp khi sử dụng các an thần kinh êm
dịu nh levomepromazine, chlopromazine.
- Tác dụng phó giao cảm: khô miệng táo bón, bí đái, tăng nhãn áp.
- Tác dụng trên điều hoà thân nhiệt: giảm hoặc tăng thân nhiệt.
- Hội chứng an thần kinh ác tính: thờng xảy ra khi mới sử dụng hoặc sau 2-3
tuần sử dụng ATK, có thể gặp ở BN thay đổi thuốc an thần kinh khi đang đợc điều
trị lâu dài, ở ngời già, ở những BN lần đầu tiên sử dụng ATK, sử dụng đờng tiêm,
có tiền sử bệnh não, những ngời nghiện rợu, nghiện ma tuý đồng thời với điều trị
bằng ATK.
Dấu hiệu báo động là sự tăng dần thân nhiệt trong vòng 36-48h (không do
nhiễm trùng, say nắng). Sự tăng này kèm theo sự trầm trọng thêm của các triệu
chứng ngấm thuốc.

Tiến triển trong vài giờ, nhiệt độ của BN có thể tăng tới 40C cùng với các triệu
chứng xanh nhợt, vã mồ hôi, tăng tiết nớc bọt, hội chứng ngoại tháp mạnh, co cứng và bất
động, nhịp tim nhanh: 130-140lần/phút, HA thay đổi, không ổn định, ý thức thờng không
rối loạn nhng bệnh nhân mệt lả, lo âu. Nếu không đợc điều trị kịp thời thì bệnh nhân có
thể dẫn đến hôn mê và tử vong [2].
13
Xử trí
- Các thuốc kháng Parkinson
- Các thuốc kháng Histamin
- Các thuốc an thần
Điều trị Dự phòng
Ngoài các tác dụng KMM trên, các thuốc ATK còn có các tác dụng KMM
khác nh rối loạn nội tiết (tăng tiết sữa cả nam lẫn nữ, tăng cân, bất lực tình dục ở
nam, mất kinh ở nữ ), các rối loạn tâm thần thứ phát (buồn ngủ, lú lẫn, giảm cảm xúc,
trầm cảm ).
1.2.5. Hai thuốc đợc sử dụng trong nghiên cứu
1.2.5.1. Haloperidol [ 4], [ 6]
- Cấu trúc hoá học:
F COCH
2
CH
2
CH
2
N
OH
Cl
C
21
H

23
ClFNO
2
- Tên khoa học: 4- [4-(4-Chlorophenyl)- 4- hydroxy-1-piperidinyl]-1-(4-
fluorophenyl)-1-butanone.
- Dạng thuốc và hàm lợng:
+ Viên nén: 0,5mg, 1mg, 1,5mg.
+ ống tiêm: 5mg/ml.
- Dợc lý và cơ chế tác dụng:
Haloperidol là thuốc an thần kinh thuộc nhóm butyrophenon. Nghiên cứu dợc
lý cho thấy haloperidol có cùng tác dụng trên hệ thần kinh trung ơng nh
chlopromazin và những dẫn chất phenothiazin khác, có tính chất đối kháng ở thụ thể
dopamin nhng tác dụng kháng dopamin này nói chung đợc tăng lên đáng kể bởi
haloperidol, tuy nhiên tác dụng gây ngủ kém hơn chlopromazin. Haloperidol có tác
dụng chống nôn mạnh. Trong số những tác dụng lên hệ thần kinh trung ơng còn có
tác dụng lên hệ ngoại tháp. Haloperiod có ít tác dụng lên hệ thần kinh giao cảm: ở
liều bình thờng, thuốc không có tác dụng kháng adrenalin cũng nh kháng cholin. Vì
cấu trúc của haloperidol gần giống acid gama-amino-butyric, haloperidol không có
tác dụng kháng histamin, nhng có tác dụng mạnh giống papaverin trên cơ trơn .
- Dợc động học:
+ Sau khi uống, haloperidol đợc hấp thu 60-70% ở đờng tiêu hóa. Nồng độ
đỉnh của thuốc trong huyết tơng đạt đợc sau khoảng 4-6 giờ. Thời gian bán thải 24
giờ. Trạng thái cân bằng đạt đợc sau một tuần. Nồng độ thuốc trong huyết thanh
biến đổi nhiều giữa các ngời bệnh.
+ Chuyển hoá: haloperidol chuyển hóa chủ yếu qua cytochrom P
450
của
microsom gan, chủ yếu bằng cách khử ankyl oxy hóa, vì vậy có sự tơng tác khi
14
haloperdol điều trị đồng thời với những thuốc gây cảm ứng hoặc ức chế những

enzym oxy hóa thuốc ở gan.
+ Thải trừ: haloperidol bài tiết vào phân 20% và vào nớc tiểu 33%, chỉ có 1%
thuốc đợc bài tiết qua thận ở dạng không bị chuyển hoá. Chất chuyển hóa không có
tác dụng dợc lý.
- Chỉ định:
Trong chuyên khoa tâm thần: các trạng thái kích động tâm thần-vận động có
những nguyên nhân khác nhau (trạng thái hng cảm, cơn hoang tởng cấp, mê sảng),
trạng thái loạn thần mạn tính (hoang tởng mạn tính, hội chứng paranoia, bệnh tâm
thần phân liệt), trạng thái mê sảng lú lẫn kèm theo kích động, hành vi gây gổ tấn
công, các bệnh tâm căn và cơ thể tâm sinh có biểu hiện lo âu (dùng liều thấp).
- Chống chỉ định:
+ Ngời đang dùng bacbiturat, opiat hoăc rợu.
+ Bệnh nhân bị mắc bệnh Parkinson, mẫn cảm với thuốc.
Tránh dùng hoặc sử dụng rất thận trọng trong các trờng hợp sau:
- Thận trọng:
+ Trẻ em, thiếu niên và ngời cao tuổi.
+ BN bị suy tuỷ, suy gan, thận, bệnh tim mạch, bệnh mạch máu não, bệnh về
chức năng hô hấp, ngời có bệnh glocom góc đóng, đái tháo đờng, bệnh nhợc cơ, rối
loạn vận động ngoại tháp, chứng liệt cứng, động kinh, trầm cảm, cờng giáp.
+ Điều trị đồng thời với thuốc ức chế thần kinh trung ơng.
- Tác dụng không mong muốn:
+ Hội chứng ngoại tháp xẩy ra ở 40 -70 % số ngời bệnh đợc điều trị.
Haloperidol có thể làm tăng nồng độ prolactin trong huyết tơng tuỳ thuộc vào
liều dùng.
+ Thờng gặp: đau đầu, chóng mặt, trầm cảm và an thần, triệu chứng ngoại tháp
với rối loạn trơng lực cấp, hội chứng Parkinson, chứng nằm ngồi không yên. Loạn
vận động xẩy ra khi điều trị thời gian dài.
+ ít gặp: tăng tiết nớc bọt ăn mất ngon, mất ngủ và thay đổi trọng lợng cơ thể,
tim đập nhanh, hạ huyết áp, tăng tiết sữa, to vú ở đàn ông, ít kinh hoặc mất kinh,
nôn, táo bón, khó tiêu khô miệng, triệu chứng ngoại tháp với kiểu kích thích vận

động, suy nhợc, yếu cơ, cơn động kinh lớn, kích thích tâm thần, lú lẫn, bí đái và
nhìn mờ.
+ Hiếm gặp: phản ứng quá mẫn, hội chứng an thần kinh ác tính, giảm bạch
cầu, mất bạch cầu hạt và giảm tiểu cầu, loạn nhịp, viêm gan tắc mật trong gan.
+ Nói chung, những phản ứng ngoại tháp đợc kiểm soát bằng cách giảm liều
hoặc điều trị bằng thuốc chống Parkinson. Tăng nhãn áp có thể xẩy ra khi
haloperidol đợc điều trị đồng thời với thuốc kháng cholin.
- Tơng tác thuốc:
15
Phần lớn các tơng tác thuốc là hậu quả của tác dụng dợc lý hiệp đồng. Vì cơ
thể có sự dung nạp với nhiều tác dụng phụ, nên tơng tác thuốc có lẽ quan trọng nhất
trong giai đoạn sớm của điều trị kết hợp. Phải thận trọng khi điều trị haloperidol
đồng thời với các chất sau:
+ Rợu: vì có thể xẩy ra chứng nằm ngồi không yên.
+ Các thuốc chống trầm cảm ba vòng: vì có thể có tác dụng dợc lý hiệp đồng
nh tác dụng kháng muscarin hoặc hạ huyết áp, hoặc có tơng tác dợc động học, và có
sự ức chế lẫn nhau của những enzym gan liên quan đến chuyển hoá của thuốc an
thần và thuốc chống trầm cảm 3 vòng. Dùng đồng thời haloperidol với các thuốc
chống trầm cảm có thể kéo dài và làm tăng tác dụng an thần.
+ Carbamazepin, rifampicin: vì các thuốc này gây cảm ứng enzym oxy hoá ở
gan (cytochrom P
450
) dẫn đến giảm nồng độ haloperidol trong huyết tơng.
+ Methyldopa: vì có thể gây hạ huyết áp một cách đáng kể.
+ Levodopa: vì có thể gây ra hoặc làm trầm trọng thêm triệu chứng rối loạn
tâm thần và haloperidol có thể làm giảm tác dụng điều trị của levodopa.
- Liều lợng và cách dùng:
+ Cách dùng: haloperidol có thể uống hoặc tiêm bắp.
+ Liều lợng: liều lợng tùy theo từng ngời bệnh, bắt đầu từ liều thấp trong phạm
vi liều thờng dùng. Sau khi có đáp ứng tốt (thờng trong vòng 3 tuần), liều duy trì

thích hợp phải đợc xác định bằng giảm liều đến liều thấp nhất có hiệu quả.
Ngời lớn: ban đầu 1,5 - 5mg, 2-3 lần/24 giờ.
Trẻ em: trẻ em dới 3 tuổi cha xác định đợc liều. Trẻ từ 3-12 tuổi liều ban đầu
0,025 0,05 mg/kg mỗi ngày, chia làm 2 lần.
1.2.5.2. Olanzapin [31], [37]
- Cấu trúc hoá học:
N
N
S
N N CH
3
CH
3
H
C
17
H
20
N
4
S
- Tên khoa học: 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b]
[1.5] benzodiazepin.
- Dạng thuốc: mỗi viên nén chứa hoạt chất olanzapin 5mg hoặc10mg.
- Dợc lý và cơ chế tác dụng:
16
+ Dợc lý: olanzapin là thuốc chống loạn thần có hoạt tính dợc lý rộng trên một
số hệ receptor nh serotonin 5HT
2A/2C
, dopamin D

1-4
,

muscarinic M
1-5
, adrenergic
1
và histamine H
1
. Olanzapin liên kết yếu với các receptor GABA, có ái lực mạnh hơn
với receptor của serotonin 5HT
2
so với D
2
và hoạt tính 5HT
2
mạnh hơn so với hoạt
tính D
2
.
+ Cơ chế tác dụng: cha rõ cơ chế tác dụng của olanzapin. Tuy nhiên, ngời ta
cho rằng hiệu quả của thuốc này đối với TTPL là qua trung gian của sự phối hợp tác
dụng đối kháng dopamin và serotonin.
- Dợc động học:
+ Hấp thu: olanzapin đợc hấp thu tốt qua đờng tiêu hoá, đạt đợc nồng độ đỉnh
trong huyết tơng trong vòng 5 đến 8 giờ sau khi uống. Thức ăn không ảnh hởng đến
sự hấp thu của thuốc. Nồng độ olanzapin trong huyết tơng là tuyến tính và tỷ lệ với
liều dùng trong các thử nghiệm nghiên cứu có liều dùng từ 1-20 mg.
+ Phân bố: olanzapin phân bố rộng khắp cơ thể, tỷ lệ liên kết với protein huyết
tơng là 93%. Olanzapin gắn kết chủ yếu với albumin và

1
-acid-glycoprotein.
+ Chuyển hóa: olanzapin đợc chuyển hóa tại gan qua cơ chế liên hợp với
gluconid và oxy hoá qua cytochrom P
450
. Chất chuyển hoá lu thông chính là 10-N-
glucoronid và không qua đợc hàng rào máu não. Các cytochrom P
450
tham gia vào
việc tạo ra các chất chuyển hoá N-desmetyl và 2-hydroxymetyl, các chất chuyển
hoá này không có hoạt tính sinh học.
+ Thải trừ: thời gian bán thải trung bình ở ngời khoẻ mạnh thay đổi phụ thuộc
vào tuổi và giới.
Sau khi dùng đờng uống ở ngời khoẻ mạnh, thời gian bán thải trung bình là 33
giờ và độ thanh thải huyết tơng trung bình là 26 lít/giờ . ở ngời trên 65 tuổi khoẻ
mạnh, thời gian bán thải trung bình kéo dài hơn (51,8 so với 33,8 giờ) và độ thanh
thải giảm đi (17,5 so với 28,2 lít/giờ) so với ngời trẻ tuổi.
ở phụ nữ, thời gian bán thải trung bình kéo dài hơn (36,7 so với 32,3 giờ)
và độ thanh thải giảm đi (18,9 so với 27,3 lít/giờ) so với nam giới. Tuy nhiên, độ
an toàn của olanzapin liều 5-20mg/24 giờ tơng đơng nhau ở cả bệnh nhân nữ và
nam.
Không có sự khác nhau đáng kể về thời gian bán thải trung bình (37,7 so với
32,4 giờ) hoặc độ thanh thải (21,2 so với 25,0 lít/giờ) của olanzapin giữa ngời suy
thận (có độ thanh thải creatinin < 10 mL/phút) với ngời khoẻ mạnh.
ở ngời bệnh không hút thuốc lá, thời gian bán thải trung bình kéo dài hơn
(38,6 so với 30,4 giờ) và độ thanh thải giảm đi (18,6 so với 27,7 lít/giờ) so với ngời
hút thuốc lá.
Khoảng 57% liều dùng thải qua nớc tiểu và 30% qua phân.
17
- Chỉ định: olanzapin dùng để điều trị tấn công và điều trị duy trì bệnh tâm thần

phân liệt cũng nh các bệnh loạn thần khác mà có những biểu hiện rõ rệt của các triệu
chứng dơng tính (hoang tởng, ảo giác, rối loạn suy nghĩ, thù địch và nghi ngờ) hoặc các
triệu chứng âm tính (cảm xúc phẳng lặng, lãnh đạm, thu mình lại, ngôn ngữ nghèo
nàn, ). Olanzapin cũng có hiệu quả đối với các triệu chứng của cảm xúc thứ phát thờng
đi kèm với bệnh TTPL và các rối loạn tơng tự.
- Liều dùng cách dùng: liều khuyên dùng khởi đầu của olanzapin là 10mg,
dùng 1 lần trong 24 giờ mà không cần chú ý tới bữa ăn. Sau này có thể điều chỉnh
liều hàng ngày tuỳ theo tình trạng lâm sàng, thay đổi từ 5-20 mg trong 24 giờ. Chỉ
đợc tăng liều cao hơn liều thông thờng 10mg trong 24 giờ.
Trẻ em: olanzapin cha đợc nghiên cứu ở tuổi dới 18.
- Thận trọng:
+ Nên cẩn thận khi sử dụng cho BN có bệnh tim mạch, động kinh, suy gan, thận.
+ Chỉ sử dụng cho phụ nữ có thai khi đã cân nhắc cẩn thận lợi ích của việc
dùng thuốc so với nguy cơ có thể xảy ra.
+ Không nên nuôi con bằng sữa mẹ khi đang sử dụng olanzapin.
+ Nên điều chỉnh liều với ngời cao tuổi.
+ Nếu có loạn động muộn cần giảm liều hoăc ngừng thuốc.
+ Olanzapin có tác dụng chủ yếu trên hệ thần kinh trung ơng, phải cẩn thận khi
dùng kết hợp với rợu và các thuốc có tác dụng trên hệ thần kinh trung ơng.
- Chống chỉ định: ngời có tiền sử mẫn cảm với bất kỳ thành phần nào của
thuốc và ngời bệnh đã có nguy cơ bệnh glocom.
- Tơng tác thuốc:
+ Than hoạt làm giảm sinh khả dụngđờng uống của olalzapin từ 50-60%.
+ Carbamazepin làm tăng độ thanh thải của olanzapin 44%.
- Tác dụng không mong muốn:
+ Hay gặp( >10%): buồn ngủ, tăng trọng lợng cơ thể.
+ ít gặp (1-10%): chóng mặt, tăng cảm giác ngon miệng, phù ngoại biên,
kháng cholinergic nhẹ (khô miệng, táo bón, ). Đôi khi có tăng thoáng qua và không
triệu chứng các enzym transaminase gan (ALT và AST). Hội chứng Parkinson,
chứng đứng ngồi không yên và loạn trơng lực cơ cấp hiếm khi xẩy ra.

+ Các tác dụng phụ khác: đôi khi có tăng nồng độ prolactin huyết tơng, gây to
vú ở nam giới, chảy sữa, to vú ở nữ giới.
18
Phần 2. Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu
2.1. Đối tợng nghiên cứu
2.1.1. Bệnh nhân nghiên cứu
2.1.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
- Tất cả bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh TTPL theo ICD-10/92
[3], đợc điều trị nội trú tại bệnh viện tâm thần Trung ơng 1 trong khoảng thời gian từ
10/2005 đến 6/2006.
- Bệnh nhân không dùng bất kỳ thuốc chống loạn thần nào trớc đó ít nhất 10 ngày.
2.1.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- Bệnh nhân bị bệnh động kinh hoặc có bệnh tổn thơng thực thể ở não (chấn th-
ơng sọ não, u não ).
- Bệnh nhân bị rối loạn tâm thần do sử dụng rợu, ma túy, bệnh nhân bị các rối
loại tâm thần khác nh trầm cảm, hng cảm, rối loạn phân liệt cảm xúc hoặc bị đánh
giá trên lâm sàng là có nguy cơ tự sát cao.
- Phụ nữ có thai, đang cho con bú.
- Bệnh nhân nghiện rợu, nghiện thuốc lá.
- Bệnh nhân có mắc thêm các bệnh nội khoa nặng, suy gan, thận, hoặc chống
chỉ định điều trị thuốc nghiên cứu.
- Bệnh nhân cần phải dùng thêm các thuốc an thần kinh khác ngoài hai thuốc
nghiên cứu, các thuốc chống trầm cảm, các thuốc điều chỉnh khí sắc và các thuốc
khác có tơng tác với thuốc nghiên cứu (trừ một số thuốc để xử trí các tác dụng
KMM gặp phải trên BN)
2.1.2. Thuốc nghiên cứu
- Haloperidol 1,5 mg dạng viên nén do công ty dợc phẩm TW5 sản xuất.
Số lô: 02.02.05, hạn dùng: 02.2007.
- Olanzanpin 5mg, 10mg dạng viên nén do công ty Synmedic ấn Độ sản xuất.
Số lô: S K51415, hạn dùng: 11.2007.

Các thuốc nghiên cứu đều đợc cấp phép lu hành của Bộ Y tế và có phiếu kiểm
nghiệm đạt tiêu chuẩn chất lợng.
2.2. Phơng pháp nghiên cứu
2.2.1. Phơng pháp chọn mẫu
- Phơng pháp tính cỡ mẫu nghiên cứu:
áp dụng công thức tính cỡ mẫu cho việc kiểm định sự khác nhau giữa hai tỷ lệ:
n = Z
2
(

,

)
2
21
2211
)(
)1()1(
pp
pppp

+
19
Trong đó:
- p
1
: tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng tính theo mức giảm điểm BPRS khi
điều trị bằng olanzapin.
- p
2

: tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng tính theo mức giảm điểm BPRS khi
điều trị bằng haloperidol.
(Đáp ứng lâm sàng tính theo mức giảm điểm BPRS đợc trình bày ở phần
2.2.3.1).
- : mức ý nghĩa thống kê, là xác suất của việc phạm phải sai lầm loại I (loại
bỏ H
0
khi nó đúng), chọn = 0,05.
- : xác suất của việc phạm phải sai lầm loại I (chấp nhận H
0
khi nó sai), chọn
= 0,1.
- Z
2
(, )
: đợc tra từ bảng tính sẵn.
Tham khảo một số nghiên cứu trớc, chúng tôi nhận thấy tỷ lệ BN có đáp ứng
lâm sàng khi dùng olanzapin là khoảng trên 90% và khi dùng haloperidol là khoảng
từ 70-80%. Trong nghiên cứu này, chúng tôi chọn p
1
= 95% và p
2
= 75%.
Tra bảng đợc Z
2
(, )
= 10,5, thay vào công thức ta có cỡ mẫu cần thiết cho mỗi
nhóm bệnh nhân là 42. Chúng tôi quyết định chọn cỡ mẫu là 45 BN cho mỗi nhóm,
tổng cộng là 90 BN.
2.2.2. Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu dọc, tiến cứu có can thiệp, ngẫu nhiên có đối chứng.
- Thiết kế nghiên cứu dọc: các BN đợc thu nhận vào nghiên cứu căn cứ vào tiêu
chuẩn lựa chọn và loại trừ nh đã trình bày ở mục 2.1.1. Không nhận toàn bộ BN vào
nghiên cứu ở cùng một thời điểm mà nhận kế tiếp nhau cho đến khi đủ số lợng.
- Thiết kế ngẫu nhiên: các BN nghiên cứu đợc phân bố ngẫu nhiên vào hai
nhóm A và B.
Kỹ thuật phân bố ngẫu nhiên:
+ Chuẩn bị phiếu bốc thăm đánh số từ 1 đến 90.
+ Khi BN đủ tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu sẽ đợc chúng tôi bốc thăm, nếu
bốc đợc số lẻ, sẽ xếp vào nhóm A, bốc vào sỗ chẵn sẽ xếp vào nhóm B.
- Cả hai nhóm BN đợc nghiên cứu song song:
+ Bệnh nhân nghiên cứu đợc các bác sĩ khám lâm sàng, làm các xét nghiệm,
phỏng vấn trực tiếp bệnh nhân, ngời nhà bệnh nhân, theo dõi điều trị và đánh giá
tiến triển lâm sàng, ghi thông tin phù hợp vào bệnh án nghiên cứu.
+ Cả hai nhóm đều sử dụng thuốc chống loạn thần trong thời gian điều trị là 60
ngày.
20
Khám lâm sàng, đánh
giá bằng thangBPRS,
thang CGI
Lựa chọn BN khám và
làm các xét nghiệm
Nhóm B điều trị
bằng Haloperidol
Bệnh nhân TTPL
Nhóm A điều trị bằng
Olanzapin
Đánh giá và so sánh 2 thuốc:
- Hiệu quả: thang BPRS, thang CGI
sau 30 và 60 ngày

- ADR
Bệnh nhân đủ tiêu
chuẩn đ a vào NC
Nhóm A: đợc điều trị bằng olanzapin.
Nhóm B: đợc điều trị bằng haloperidol.
+ Liều dùng của các thuốc do bác sĩ chỉ định cho từng bệnh nhân và điều chỉnh
theo đáp ứng điều trị của ngời bệnh. Mức liều khởi đầu của haloperidol đợc quy
định từ 3mg đến 6mg/24 giờ và liều duy trì tối đa là 20mg/24 giờ. Liều khởi đầu của
olanzapin đợc quy định từ 5mg đến 10mg/24 giờ và liều duy trì tối đa là 20 mg/24
giờ.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, liều dùng trung bình của 2 nhóm BN nghiên
cứu đợc thống kê trong bảng 2.1.
Bảng 2.1. Liều trung bình của 2 thuốc nghiên cứu.
Liều dùng
Nhóm A (olanzapin) Nhóm B (haloperidol)
12,7 4,21 mg 9,1 3,24 mg
- Quy trình nghiên cứu đợc tóm tắt ở hình 2.1 nh sau:
Hình 2.1. Quy trình nghiên cứu.
2.2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu
2.2.3.1. Hiệu quả điều trị của 2 thuốc nghiên cứu
Các BN đợc đánh giá hiệu quả điều trị trong từng nhóm và so sánh giữa 2
nhóm theo các thang đánh giá sau:
21
* Thang đánh giá tâm thần ngắn BPRS (Brief Pychiatric Rating Scale -
BPRS): là một bảng đánh giá mức độ nặng của 18 triệu chứng, cho điểm từ 1 - 7
điểm đối với mỗi triệu chứng [30] (phụ lục 2).
- Mỗi bệnh nhân đợc sử dụng một bảng BPRS để đánh giá mức độ nặng của
các triệu chứng lâm sàng tại 3 thời điểm:
Lần 1: trớc khi điều trị.
Lần 2: sau 30 ngày điều trị.

Lần 3: sau 60 ngày điều trị.
- Đánh giá kết quả điều trị bằng thang BPRS:
+ Đánh giá sự cải thiện toàn bộ các triệu chứng bằng sự giảm số điểm trung
bình của bệnh nhân.
+ Đánh giá riêng sự cải thiện các triệu chứng dơng tính ở bệnh nhân bằng sự
giảm số điểm trung bình của các câu số 4, 7, 8, 10, 12, 15 và 17 trong thang BPRS.
+ Đánh giá riêng sự cải thiện các triệu chứng âm tính ở bệnh nhân bằng sự
giảm điểm trung bình của các câu số 3, 13, 14,16 và 18 trong thang BPRS.
+ Đánh giá đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân qua mức giảm điểm BPRS: đáp
ứng lâm sàng tơng ứng với mức giảm điểm BPRS đợc tính theo bảng 2.2.
Điểm TB BPRS lần 1 Điểm TB BPRS lần 2, 3
Mức giảm điểm BPRS = x 100%
Đểm TB BPRS lần 1
Bảng 2.2. Đáp ứng lâm sàng tính theo mức giảm điểm BPRS.
Mức giảm điểm BPRS Mức đáp ứng lâm sàng
60%
Đáp ứng tốt
40% - 60%
Có đáp ứng
<40% Không đáp ứng
* Thang đánh giá cải thiện lâm sàng toàn bộ - CGI (Clinial Global of
Impression):
- Là thang đánh giá chung về mức độ cải thiện lâm sàng của bệnh nhân sau khi
điều trị, so với tình trạng bệnh nhân trớc khi điều trị (bảng 2.3) xem phụ lục 3.
Bảng 2.3. Thang đánh giá CGI.
Các mức độ đánh giá
Cải thiện rất nhiều. Xấu đi ít
22
Cải thiện nhiều
Cải thiện ít

Không đổi
Xấu đi nhiều
Xấu đi rất nhiều
- Bệnh nhân đợc đánh giá cải thiện lâm sàng toàn bộ bằng thang CGI tại các
thời điểm:
Lần 1: sau 30 ngày điều trị
Lần 2 : sau 60 ngày điều trị.
- So sánh sự cải thiện lâm sàng toàn bộ bằng cách thống kê và so sánh phân bố
các mức cải thiện giữa hai nhóm.
* Bảng đánh giá thời gian tồn tại một số triệu chứng lâm sàng:
- Các bệnh nhân đợc khám hàng ngày để xác định thời gian còn tồn tại 6 triệu
chứng chính, tính từ khi bắt đầu nghiên cứu. Các triệu chứng này bao gồm 3 triệu
chứng dơng tính và 3 triệu chứng âm tính đợc liệt kê trong bảng 2.4. Kết quả đợc ghi
vào phiếu theo dõi triệu chứng lâm sàng (phụ lục 4).
Bảng 2.4. Các triệu chứng lâm sàng đợc theo dõi thời gian tồn tại.
Các TC dơng tính Các TC âm tính
- Hoang tởng
- ảo giác
- Kích động
- Cảm xúc cùn mòn
- Thờ ơ, lãnh đạm, thiếu liên hệ với ngời khám
- Vận động chậm chạm, nói chậm và yếu
- So sánh hiệu quả điều trị triệu chứng chính của hai thuốc bằng cách so sánh
thời gian tồn tại từng triệu chứng (tính theo ngày) giữa 2 nhóm BN.
2.2.3.2. So sánh các tác dụng không mong muốn của hai thuốc
* Theo dõi và đánh giá tác dụng KMM trên lâm sàng: các bệnh nhân đợc
theo dõi hàng ngày trong quá trình điều trị, để kịp thời phát hiện và xử trí các tác
dụng không mong muốn trên lâm sàng. Kết quả đợc ghi vào phiếu theo dõi tác dụng
KMM (phụ lục 5).
- Các tác dụng KMM đợc phân loại thành 3 nhóm bao gồm:

+ Các tác dụng KMM trên hệ vận động: hội chứng Parkinson do thuốc an thần
kinh, chứng bồn chồn đứng ngồi không yên, rối loạn vận động cấp, rối loạn vận
động muộn
+ Các tác dụng KMM trên hệ thần kinh thực vật: khô miệng, táo bón, hạ huyết
áp, mạch nhanh
+ Các tác dụng KMM khác
- Các tác dụng KMM đợc đánh giá mức độ nặng [12] (xem Bảng 2.5).
23
Bảng 2.5. Phân loại ADR theo mức độ nặng.
Mức độ nặng của
ADR
Đặc điểm
Nhẹ Không cần điều trị, không cần giảm liều hặc ngừng thuốc
Trung bình Cần ngừng thuốc hay giảm liều, cần điều trị đặc hiệu
Nặng Đe doạ tính mạng bệnh nhân, cần hồi sức cấp cứu
Tử vong Trực tiếp hoặc gián tiếp gây tử vong cho bệnh nhân
* Theo dõi và đánh giá tác dụng KMM trên các chỉ số cận lâm sàng:
- Theo dõi thay đổi chỉ số enzym gan: trớc khi bắt đầu điều trị (ngày 0) và sau
khi kết thúc điều trị (ngày 60), các BN đợc lấy máu làm xét nghiệm enzym gan. Các
bệnh nhân có mức enzym gan > 3 lần giới hạn trên bình thờng, đợc coi là mức tăng
có ý nghĩa lâm sàng.
- Đánh giá thay đổi trọng lợng cơ thể: trớc khi bắt đầu điều trị (ngày 0)
và sau khi kết thúc điều trị (ngày 60), các BN đợc kiểm tra cân nặng và xác
định chỉ số khối lợng cơ thể - BMI (Body Mass Index) theo công thức:
Cõn nng (kg)
BMI =
Chiu cao
2
(m)
+ Các mức BMI đợc phân loại nh trong bảng 2.6.

Bảng 2.6. Các mức BMI.
BMI Phân loại
<19 Thiếu cân
19-25
Bình thờng
>25-30 Thừa cân
> 30
Béo phì
+ Các mức thay đổi thể trọng của BN đợc phân loại nh trong bảng 2.7.
Bảng 2.7. Các mức thay đổi thể trọng của bệnh nhân.
Thể trọng Đặc điểm
Giảm Thể trọng giảm so với trớc điều trị
ổn định Thể trọng tăng từ 0-3% so với trớc điều trị
24
Tăng nhẹ Thể trọng tăng từ >3-7% so với trớc điều trị
Tăng vừa Thể trọng tăng từ >7-10% so với trớc điều trị
Tăng nhiều Thể trọng tăng >10% so với trớc điều trị
- Các BN có mức tăng trọng >7% đợc coi là có ý nghĩa lâm sàng.
2.3. Phơng pháp xử lý số liệu.
Các kết quả đợc xử lý trên phần mềm EPI INFO 6.0 và EXCEL 2003. So sánh
thống kê đợc thực hiện bởi phân tích test
2
và test t. Với độ tin cậy 95%, sự khác
biệt

có ý nghĩa thống kê nếu P < 0,05 và không có ý nghĩa thống kê nếu P> 0,05.
25