Nghiên cứu tình trạng kháng insulin ở người cao tuổi ĐTĐ type 2 có HCCH điều trị tại Bệnh viện Lão khoa trung ương

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo ñường (ĐTĐ) type 2 là một bệnh rối loạn chuyển hoá do
kháng insulin, giảm tiết insulin hoặc kết hợp cả hai. Bệnh ñược ñặc trưng bởi
tình trạng tăng glucose máu và rối loạn chuyển hoá các chất carbohydrat,
protid, lipid [2].
Kháng insulin là ñặc ñiểm nổi bật của ĐTĐ type 2, là tình trạng suy
giảm ñáp ứng sinh học ñối với insulin, biểu hiện thông thường bằng sự gia
tăng nồng ñộ insulin trong máu [26,53]. Tình trạng kháng insulin gây nhiều
khó khăn trong ñiều trị bệnh nhân ĐTĐ type 2. Nhiều nghiên cứu cho thấy
tình trạng kháng insulin là một trong những yếu tố liên quan tới một loạt các
biến chứng, nhất là các biến chứng mạch máu. Kháng insulin còn có mối liên
quan với những yếu tố nguy cơ như béo phì thừa cân, rối loạn lipid máu, tăng
huyết áp, tạo ra một vòng xoắn bệnh lý làm cho tình trạng kháng insulin và sự
tiến triển của ĐTĐ type 2 càng phức tạp hơn [60].
Tần suất bệnh ĐTĐ type 2 ngày càng tăng, là một trong ba bệnh có tốc
ñộ phát triển nhanh nhất (ung thư, tim mạch và ĐTĐ) [2]. Theo Tổ chức Y tế
thế giới, ñến năm 2025 sẽ có từ 300 ñến 330 triệu người, khoảng 5,4% dân số
thế giới mắc bệnh ĐTĐ. Ở Việt Nam, theo ñiều tra của Bệnh viện Nội tiết
Trung ương năm 2003, tỷ lệ mắc dao ñộng từ 2,7%-3% [2].
Kỹ thuật kẹp bình ñường tăng insulin máu là kỹ thuật chuẩn vàng ñể
chẩn ñoán xác ñịnh kháng insulin, nhưng ñây là phương pháp phức tạp, chỉ áp
dụng tại các trung tâm nghiên cứu, khó áp dụng rộng rãi trên lâm sàng ñể
chẩn ñoán cho số ñông bệnh nhân ĐTĐ type 2 hay các bệnh nhân có nguy cơ
cao kháng insulin [44]. Rất nhiều nhà khoa học ñã nghiên cứu ñể tìm ra các
chỉ số, phương pháp thay thế ñơn giản hơn, dễ áp dụng rộng rãi trên lâm sàng

2

ñể chẩn ñoán kháng insulin: insulin máu lúc ñói, tỉ số insulin/glucose máu lúc
ñói, HOMA (Homeostasis model assessment)[46,47], QUICKI (quantitavie
insulin sensitivity check index), chỉ số khối cơ thể, vòng eo… Kết quả cho
thấy mỗi chỉ số chỉ có tác dụng ñối với mỗi nhóm bệnh nhân khác nhau, ví dụ
HOMA, QUICKI có khả năng chẩn ñoán kháng insulin tốt ñối với bệnh nhân
ĐTĐ type 2 béo phì, thừa cân [17], QUICKI có tác dụng ñối với bệnh nhân
cao tuổi, rối loạn dung nạp glucose [66,72].…Do ñó, trong những trường hợp
các chỉ số thay thế trên không ñủ chẩn ñoán xác ñịnh tình trạng kháng insulin
thì kỹ thuật kẹp bình ñường tăng insulin máu là rất có giá trị và thực sự cần
thiết [44] .
Các nghiên cứu ñánh giá vai trò của các chỉ số kháng insulin tại Việt
Nam còn chưa nhiều và cũng chưa so sánh ñộ chính xác của các chỉ số này so
với kỹ thuật kẹp bình ñường tăng insulin máu. Hơn nữa, các bệnh nhân rối
loạn dung nạp glucose và ĐTĐ của Việt Nam thường có tỉ lệ béo phì thấp hơn
các bệnh nhân ở các nước phát triển. Tuy tỉ lệ béo phì thấp nhưng những bệnh
nhân này có sự phân bố mỡ trong cơ thể không tốt, tỉ lệ béo bụng khá cao,
chứng tỏ mức ñộ kháng insulin cao.
Do vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu ñề tài : "Nghiên cứu tình trạng
kháng insulin ở người cao tuổi ĐTĐ type 2 có HCCH ñiều trị tại Bệnh viện
Lão khoa trung ương" với hai mục tiêu:
1. Đánh giá tình trạng kháng insulin ở người cao tuổi ĐTĐ type 2 có HCCH
ñiều trị tại BV Lão khoa trung ương bằng nghiệm pháp kẹp bình ñường tăng
insulin máu.
2. Nhận xét một số yếu tố liên quan ñến tình trạng kháng insulin ở người cao
tuổi ĐTĐ type 2 có HCCH ñiều trị tại BV Lão khoa trung ương.

3

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN

1.1. Đại cương về bệnh ñái tháo ñường (ĐTĐ) .
1.1.1. Tỷ lệ mắc.
1.1.1.1. Tỷ lệ mắc trên thế giới.
Vào cuối thế kỷ XX, ñầu thế kỷ XXI, bệnh ĐTĐ ñã trở thành một trong
số 10 bệnh gây tử vong nhiều nhất, bệnh tăng nhanh ở các nước ñang phát
triển, ña số là ĐTĐ type 2, thường cứ 10 người mắc thì 9 người là ĐTĐ type
2. Sự bùng nổ ĐTĐ type 2 và những biến chứng của bệnh ñang là thách thức
lớn ñối với cộng ñồng [25]. Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới (WHO)
ĐTĐ type 2 chiếm 85-95% tổng số người mắc bệnh ĐTĐ [95].
Theo một thông báo của Hiệp hội ĐTĐ quốc tế (IDF):
- Năm 1994 cả thế giới có 110 triệu người mắc bệnh ĐTĐ.
- Năm 1995 cả thế giới có 135 triệu người mắc bệnh ĐTĐ, chiếm tỷ lệ 4,0%
dân số toàn cầu.
- Năm 2000 có 151 triệu người mắc bệnh ĐTĐ.
- Dự báo năm 2010 có 221 triệu người mắc bệnh ĐTĐ.
Theo WHO, năm 2025 sẽ có từ 300 ñến 330 triệu người mắc, chiếm tỷ
lệ 5,4% dân số toàn cầu: các nước phát triển tăng 42%, các nước ñang phát
triển tăng 170%. Khu vực Tây Thái Bình Dương vào năm 2005 có 30 triệu
người mắc, dự kiến năm 2050 số người mắc sẽ là 56-60 triệu. Hiện tại khu
vực này có 12 quốc gia có tỷ lệ ĐTĐ trên 8%, ñặc biệt một số quốc ñảo tỷ lệ
này còn vượt quá 20%. Cũng theo thống kê của WHO trong năm 2000, 10
nước có số bệnh nhân ĐTĐ cao nhất thế giới là Ấn Độ, Trung Quốc, Mỹ,
Indonesia, Pakistan, Liên xô, Brazil, Italia, Bangladesh [95].
Ở Mỹ, theo thống kê của Trung tâm kiểm soát bệnh tật CDC (Centers
for Diabetes Control and Prevention), bệnh ĐTĐ tăng 14% trong hai năm, từ

4

18,2 triệu người mắc bệnh ĐTĐ năm 2003 lên 20,8 triệu năm 2005. ĐTĐ trở

thành nguyên nhân hàng ñầu gây tử vong ở Mỹ. Bên cạnh ñó khu vực gia tăng
mạnh nhất của bệnh hiện nay là Châu Á và Châu Phi. Ở Châu Á, năm 1995 có
62,5 triệu người ñược phát hiện ĐTĐ, trong ñó ĐTĐ type 2 là 61,5 triệu. Dự
kiến năm 2010 sẽ có 123,3 triệu người ĐTĐ, trong ñó ĐTĐ type 2 là 120,1
triệu người [30].
1.1.1.2. Tỷ lệ mắc tại Việt Nam.
Ở nước ta theo ñiều tra năm 1990, nghiên cứu có tính chất khu vực, tại
một số vùng lân cận Hà Nội tỷ lệ ĐTĐ type 2 vào khoảng 1,2%, Huế khoảng
0,9% và thành phố Hồ Chí Minh là 2,52%. Năm 2001: ñiều tra dịch tễ ĐTĐ
và các yếu tố nguy cơ tại 4 thành phố lớn (Hà Nội, Hải Phòng, Đà Nẵng,
thành phố Hồ Chí Minh) tỷ lệ mắc là 4,0%, tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose là
5,1%. Điều tra dịch tễ năm 2002 cho thấy, tỷ lệ ĐTĐ type 2 trong cả nước là
2,7%, tỷ lệ ở các thành phố lớn là 4,4% [2].
Những thống kê ở trên cho thấy bệnh ĐTĐ ñã và ñang gia tăng một
cách ñáng báo ñộng. Nhưng ngay tại các nước phát triển như Mỹ, hơn 50%
trường hợp không ñược phát hiện trong nhiều năm. ĐTĐ là một bệnh tốn kém
nhiều về kinh tế. Chi phí cho bệnh nhân ĐTĐ cao gấp 2-5 lần so với bệnh
nhân không bị bệnh này.
1.1.2. Khái niệm về ĐTĐ và tiêu chuẩn chẩn ñoán ĐTĐ type 2.
Đái tháo ñường (ĐTĐ) là một bệnh rối loạn chuyển hóa do hậu quả của
sự giảm tiết insulin; giảm tác dụng của insulin hoặc kết hợp cả hai; biểu hiện
bằng tăng glucose máu (WHO) [95].
Tháng 1 năm 2003 các chuyên gia Hiệp hội ĐTĐ của Mỹ (ADA) ñưa
ra một ñịnh nghĩa mới về ĐTĐ "là một nhóm các bệnh chuyển hóa có ñặc
ñiểm là tăng glucose máu, hậu quả của sự thiếu hụt bài tiết insulin; khiếm
khuyết trong hoạt ñộng của insulin; hoặc cả hai. Tăng glucose máu mạn tính

5

thường kết hợp với sự hủy hoại, sự rối loạn chức năng và sự suy yếu chức

năng của nhiều cơ quan ñặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và mạch máu"
[29,30].
∗
∗∗
∗ Tiêu chuẩn của WHO – 2002 [95]: Tiêu chuẩn chẩn ñoán bệnh ĐTĐ ñược
Hiệp hội ĐTĐ của Mỹ (ADA) kiến nghị năm 1997 và ñược nhóm các chuyên
gia về bệnh ĐTĐ của WHO công nhận vào năm 1998, áp dụng vào năm 1999,
gồm 3 tiêu chí:
-Có các triệu chứng của ĐTĐ (lâm sàng); mức glucose huyết tương ở thời
ñiểm bất kỳ ≥ 11.1mmol/l (200mg/dl). Làm xét nghiệm 2 lần.
-Hoặc mức glucose huyết tương lúc ñói ≥ 7 mmol/l (≥ 126mg/dl) (xét nghiệm
ít nhất 2 lần)
-Hoặc mức glucose huyết tương ≥ 11.1mmol/l (200mg/dl) ở thời ñiểm 2 giờ
sau nghiệm pháp dung nạp glucose bằng ñường uống 75 gram ñường .
1.1.3. Cơ chế bệnh sinh.
Cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ type 2 chủ yếu là kháng insulin và rối loạn
bài tiết insulin. Cả hai quá trình này tương trợ nhau dẫn ñến suy kiệt tế bào bêta
[70,80,83,94].
Thông thường ở người trưởng thành, tế bào bêta chiếm khoảng 1% khối
lượng cơ thể. Các nghiên cứu giải phẫu bệnh thấy rằng ở bệnh nhân ĐTĐ type
2, khối lượng ñảo tụy chỉ còn 50% so với người bình thường. Tuy nhiên các
nghiên cứu cũng thấy có các ñảo tụy mới hình thành trong các ống tụy từ
những tế bào trưởng thành hoặc từ những tế bào khác là tiền thân của tế bào
beta, có lẽ ñây cũng là nguyên nhân làm tăng insulin máu ở bệnh nhân ĐTĐ
type 2.
Kháng insulin ñã và có thể ñã có sự suy giảm khả năng bài tiết insulin
ngay từ những giai ñoạn sớm là ñặc ñiểm của ĐTĐ type 2. Ở giai ñoạn sớm
thường có nồng ñộ insulin máu tăng hoặc bình thường, giai ñoạn sau, khi
nồng ñộ glucose máu lớn hơn 13,8 mmol/l, các rối loạn chức năng bài tiết

6

insulin của tế bào beta mới rõ rệt, insulin có thể tăng tiết nhưng sự tăng tiết
không phù hợp với tình trạng tăng glucose máu và mất pha bài tiết sớm [21].
Như vậy nồng ñộ insulin máu luôn tăng cao. Quá trình này kéo dài, khả
năng làm việc của tế bào beta ngày càng suy giảm và hậu quả tất yếu là sự suy
yếu bài tiết insulin của tế bào beta sẽ xảy ra.
Trong bệnh ĐTĐ type 2, kháng insulin ñược xem là giai ñoạn sớm
trong qúa trình tiến triển của bệnh và thường kết hợp với tăng glucose máu,
tăng insulin máu, tăng huyết áp, rối loạn chuyển hóa lipid, giảm hoạt tính tiêu
fibrin, rối loạn chức năng nội mô, tăng xơ vữa ñộng mạch [22].
- Rối loạn bài tiết insulin: Rối loạn sản xuất insulin cả về chất lượng và số lượng.
• Mất pha sớm: Rối loạn nhịp tiết.
• Bất thường về số lượng insulin: ban ñầu ña tiết suy kiệt thiểu tiết
• Bất thường về chất lượng insulin: tăng pro-insulin trong máu.
- Kháng insulin:
• Kháng insulin ở cơ: không tổng hợp ñược glycogen ở cơ, chuyển hóa
glucose ở cơ kém, rối loạn quá trình ôxy hóa glucose trong tế bào cơ.
• Giảm chuyển Glut 4 từ trong bào tương ra màng tế bào ñể vận chuyển
glucose dưới tác dụng của insulin.
• Giảm hoạt ñộng của enzyme tổng hợp glycogen.
• Giảm phosphoryl hóa ñể chuyển glucose thành G
6
P ở cơ.
• Kháng insulin ở gan.
 Tăng glucagon dẫn ñến tăng tạo glucose từ glycogen.
 Tăng hoạt tính enzyme phosphoenol – pyruvat – carboxykinase
 tăng tạo ñường ở gan.
 Giảm số lượng receptor ở các tổ chức phụ thuộc insulin.
1.1.4. Một số yếu tố nguy cơ gây bệnh

- Giảm hoạt ñộng thể lực và chế ñộ ăn giàu năng lượng.

7

- Tuổi > 40.
- Người có BMI ≥ 23 kg/m
2
, vòng eo ≥ 90cm (nam) và ≥ 80cm (nữ).
- Có người thân thuộc thế hệ cận kề (bố, mẹ, con, anh, chị, em ruột) ñã mắc
bệnh ĐTĐ.
- Phụ nữ có tiền sử sản khoa ñặc biệt: Thai chết lưu, ĐTĐ thai kỳ, sinh con to
≥ 4000 gram hoặc < 2500 gram.
- Tăng huyết áp vô căn (Huyết áp ≥ 140/90 mmHg).
- Người có tiền sử rối loạn dung nạp glucose hoặc tăng ñường máu lúc ñói.
- Rối loạn lipid máu.
- Người có bệnh mạch vành hoặc ñột quỵ.
1.2. Đại cương về kháng insulin.
1.2.1. Khái niệm

Kháng insulin là thuật ngữ ñầu tiên dùng ñể chỉ những bệnh nhân ĐTĐ
type 1 khi ñiều trị phải dùng hơn 200 ñơn vị insulin/ngày mới kiểm soát ñược
glucose máu. Tình trạng này chủ yếu do sự xuất hiện các kháng thể kháng lại
insulin. Do vậy kháng insulin ñược ñịnh nghĩa là: “Đáp ứng sinh học dưới
mức bình thường ñối với nồng ñộ insulin ñã dùng ñiều trị”.
Ngày nay thuật ngữ kháng insulin dùng ñể chỉ tình trạng kháng insulin
ở bệnh nhân ĐTĐ, tăng huyết áp, béo phì, rối loạn lipid máu…và ñặc biệt hay
ñược dùng trong HCCH. Insulin là hormone do tế bào beta tụy tiết ra, có tác
dụng chuyển hóa glucose, nhờ có insulin, glucose ñược vận chuyển vào trong
tế bào. Trong tế bào glucose ñược chuyển thành năng lượng ñể sử dụng hoặc
ñược tích lũy dưới dạng glycogen ở mô cơ, mô mỡ và ở gan. Kháng insulin

xuất hiện khi lượng insulin bình thường do tụy tiết ra không ñủ ñáp ứng chức
năng của các tế bào trong cơ thể. Để duy trì nồng ñộ glucose máu bình

8

thường, tế bào beta tuyến tụy phải tiết thêm insulin và hậu quả làm tăng nồng
ñộ insulin máu [71].
Insulin là một yếu tố kích thích thần kinh giao cảm rất mạnh làm tăng
huyết áp. Mặt khác, hệ thống thần kinh giao cảm có thể gây kháng insulin
thông qua các tác dụng trên mạch máu, co thắt mạch máu ở cơ xương làm
tăng insulin. Insulin làm tăng vận chuyển glucose vào tế bào, làm giảm
glucose máu. Kháng insulin làm giảm ñáp ứng của insulin với glucose gây
tăng glucose máu và tăng tiết insulin [49].
Khi cơ thể có sự kháng insulin sẽ tăng cường phân hủy triglycerid ở mô
mỡ, tạo nhiều acid béo tự do, càng làm tăng sự kháng insulin, tạo vòng xoắn
bệnh lý. Kết quả này dẫn ñến thúc ñẩy nhanh sự tạo các LDL-C, tăng các sản
phẩm tân tạo glucose ở gan, góp phần làm tăng ñường máu [37,45].
Những người có BMI ≥ 30 ñều có tăng insulin máu sau ăn, giảm sự
nhạy cảm với insulin tại mô ñích, giảm các thụ thể gắn insulin ở tế bào (nhất
là tế bào mỡ ở người béo phì) [43].
Kháng insulin có thể xảy ra do bất thường tại vị trí tiền thụ thể - nghĩa
là trước khi insulin tác ñộng lên tế bào, hoặc tại tế bào ñích là nơi insulin liên
kết với thụ thể, hoặc bất thường sau thụ thể, hoặc phối hợp [38].
1.3.2 Sinh lý bệnh.
Trên lâm sàng, hội chứng kháng insulin có nhiều biểu hiện khác nhau.
Các ñặc tính lâm sàng có thể ñược giải thích một phần bằng cơ chế thay ñổi
sinh hóa. Insulin bám và phát huy tác dụng chủ yếu thông qua receptor insulin
và một phần qua receptor của yếu tố tăng trưởng giống insulin (IGF-1).
Insulin tác ñộng ở mức tế bào thông qua các dẫn truyền tín hiệu hậu receptor
tại các tế bào ñích. Tiểu ñơn vị b của receptor insulin là một tyrosin kinase, sẽ

ñược hoạt hóa khi insulin gắn vào tiểu ñơn vị a, nó tự phosphoryl hóa và kéo

9

theo một loạt các tác ñộng của insulin trong tế bào[35]. Nồng ñộ insulin, tình
trạng bệnh lý và nhiều loại thuốc có ảnh hưởng ñiều hòa mật ñộ và tính nhạy
cảm của các receptor insulin.
Các cơ chế sinh bệnh của hội chứng kháng insulin bao gồm yếu tố di
truyền hoặc thay ñổi ñặc tính nguyên phát của các tế bào ñích, tự kháng thể
kháng insulin, tăng phân hủy insulin [5]. Béo phì là nguyên nhân chính của
kháng insulin, có tình trạng giảm số lượng receptor và giảm hoạt tính của hậu
receptor với tyrosinkinase [3]. Mặc dù tình trạng béo phì, ngộ ñộc mỡ và
kháng insulin có liên quan mật thiết với nhau nhưng không phải luôn ñồng
hành cùng nhau, mỗi rối loạn có những tác ñộng giống và khác nhau, làm
tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch. Kháng insulin là cơ chế gây bệnh chính của
HCCH bao gồm một hoặc tất cả các bệnh lý sau:
Tăng insulin máu
ĐTĐ type 2 hoặc rối loạn ñường máu
Béo trung tâm
Rối loạn lipid máu bao gồm cả tăng TG máu
Giảm HDL –C và các tiểu phân tử nhỏ, ñặc LDL
Tăng ñông biểu hiện bằng tăng nồng ñộ chất ức chế hoạt tính plasminogen
1(PAI-1)
Omentin, một chất mới phát hiện do tế bào mỡ nội tạng tiết ra chứ
không do các tế bào mỡ dưới da tiết, làm tăng tính nhạy cảm của insulin ở mô
mỡ. Nồng ñộ omentin-1 trong huyết thanh, dạng lưu hành chính trong máu,
liên quan tỉ lệ nghịch với BMI, vòng bụng, nồng ñộ leptin và hội chứng kháng

10

insulin, và liên quan tỉ lệ thuận với nồng ñộ adiponectin và HDL. Sự nhạy
cảm và mức ñộ tiết insulin tác ñộng qua lại mật thiết với với nhau dẫn tới tình
trạng tăng tiết insulin ñể duy trì cân bằng nội môi về glucose và lipid máu
[51]. Liên quan toán học giữa ñộ nhạy insulin và mức ñộ tiết insulin là một
ñường cong hoặc hyperbol. Một số các chất có vai trò ñiều biến tác ñộng của
tế bào beta tuyến tụy với tình trạng kháng insulin, bao gồm: glucose, các acid
béo tự do, thần kinh tự ñộng, các hormon từ tế bào mỡ (như adiponectin) và
hormon peptid 1 giống glucagon của ruột (GLP-1). GLP-1 là một hormon tại
chỗ, có tác dụng kích thích tiết insulin, tăng phân bào nguyên nhiễm tế bào
beta, trong khi ñó ức chế việc chết theo chương trình, ức chế tiết glucagon, và
làm chậm thời gian rỗng dạ dày do ñó có tác dụng giảm ĐTĐ. Sự rối loạn các
tín hiệu hoặc chức năng của tế bào beta với mức ñộ nhạy insulin sẽ dẫn tới
hậu quả thay ñổi nồng ñộ insulin máu, tăng ñường máu lúc ñói, rối loạn dung
nạp glucose hoặc ĐTĐ type 2[23,33].

Chuyển hóa glucose và lipid phụ thuộc phần lớn vào các ty lạp thể ñể
sinh ra năng lượng hoạt ñộng cho tế bào. Rối loạn chức năng ty lạp thể cũng
là một trong các nguyên nhân quan trọng dẫn tới hội chứng kháng insulin và
các biến chứng liên quan. Kháng insulin, tăng insulin máu bù trừ, và các
thành phần khác có liên quan ñến việc tăng nguy cơ mắc các các bệnh tim
mạch. Rối loạn chức năng nội mạc là một ñặc tính nổi bật trong hội chứng
kháng insulin. ĐTĐ type 2 ñiển hình là tăng tạo glucose ở gan, tăng kháng
insulin ở ngoại vi (do giảm tác ñộng tại receptor hoặc hậu receptor) và rối
loạn tiết insulin. Ở mô cơ xương, rất nhiều biến ñổi xảy ra bao gồm cả rối
loạn vận chuyển glucose dẫn tới kháng insulin, Glut4 là chất vận chuyển
glucose chính phụ thuộc insulin. Insulin và các yếu tố tăng trưởng giống
insulin (IGFs) là những chất ñiều biến quan trọng chức năng của buồng trứng.
Kháng insulin và tăng insulin máu là nguyên nhân chính gây tăng hoạt tính

11

androgen, thay ñổi chính trong hội chứng buồng trứng ña nang. Các biểu hiện
khác nhau của hội chứng kháng insulin hoặc các tình trạng liên quan biểu hiện
ở nhiều tạng khác nhau bao gồm cả da. Hai thể chính của sự bất thường
receptor insulin có liên quan với chứng dày sừng gai ñen ñã ñược mô tả: type
A cổ ñiển của hội chứng kháng insulin là do mất hoặc thay ñổi chức năng
receptor, và type B của hội chứng kháng insulin là do có các tự kháng thể
kháng insulin. Cả 2 thể ñều có tăng insulin máu [28]. Hạ ñường máu vẫn có
thể xảy ra ở những người có hội chứng kháng insulin do tác ñộng hiệp ñồng
của tự kháng thể kháng insulin tại các receptor của insulin. Ở một số bệnh
nhân có kháng thể kháng ñiểm bám dính của insulin, hạ ñường huyết có thể
xảy ra khi insulin tách khỏi phức hợp với kháng thể vài giờ sau bữa ăn [40].
Gan là cơ quan sản xuất glucose ñể ñáp ứng nhu cầu hoạt ñộng của cơ
thể, ñặc biệt là não ở giữa các bữa ăn. Sau khi ăn nồng ñộ glucose máu tăng,
insulin ñược tiết ra sẽ ức chế sản xuất glucose từ gan. Nếu không có cơ chế
này, sau khi ăn nồng ñộ glucose máu sẽ tăng rất cao vì một phần do hấp thu
glucose từ thức ăn vào, một phần gan vẫn tiếp tục thủy phân glucose từ nguồn
glycogen dự trữ [67]. Do gan tăng sản xuất glucose, ñặc biệt cao vào ban ñêm
nên khi ngủ nồng ñộ insulin ở mức thấp nhất. Vì vậy ở những bệnh nhân ĐTĐ
type 2 nặng, khi không còn ñáp ứng với các loại thuốc hạ glucose máu bằng
ñường uống và ñiều chỉnh bằng tiết chế chế ñộ ăn, người ta có thể tiêm insulin
trước khi ñi ngủ ñể ức chế sự sản xuất glucose từ gan và ngăn không cho tăng
glucose vào buổi sáng [68].
Kháng insuline ở gan.
-Tăng glucagon dẫn ñến tăng tạo glucose từ glycogen.
-Tăng hoạt tính enzyme phosphoenol – pyruvat – carboxykinase  tăng tạo
ñường ở gan.
-Giảm số lượng receptor ở các tổ chức phụ thuộc insulin

12

Trong các nghiên cứu sử dụng kỹ thuật kẹp glucose, người ta thấy rằng
chỉ có khoảng 7% glucose ñược thu nạp ở các cơ quan nội tạng [83]. Sự thu
nạp glucose ở các cơ quan, ñộ nhạy của các cơ quan này với insulin và với
các acid béo tự do có liên quan mật thiết với nhau. Nhiều công trình nghiên
cứu cho thấy rằng, nồng ñộ sinh lý bình thường của các acid béo tự do cũng
ức chế rất mạnh sự gắn insulin vào tế bào gan. Tăng chỉ số vòng bụng với sự
gia tăng huy ñộng acid béo tự do vào tĩnh mạch cửa có ñặc ñiểm làm giảm thu
nạp insulin ở gan và sau ñó gây tăng nồng ñộ insulin máu. Vì tăng acid béo tự
do cũng kích thích quá trình tân sinh glucose tại gan, quá trình này cũng liên
quan chặt chẽ với sự tăng glucose máu và kháng insulin [82,92].
Ở người khoẻ mạnh bình thường, mô cơ sử dụng khoảng 70-80%
nguồn glucose ñược cung cấp và mô mỡ chỉ sử dụng khoảng 1%. Trong kỹ
thuật “kẹp” glucose, người ta ñã chứng minh rằng giảm sử dụng glucose qua
trung gian insulin chủ yếu là do mô cơ. Vì vậy sự kháng insulin ở mô ngoại vi
chủ yếu là mô cơ là yếu tố tham gia vào cơ chế bệnh sinh quan trọng của bệnh
ĐTĐ type 2 [84]. Sau khi ăn, glucose máu tăng và tăng tiết insulin, vị trí
kháng insulin ở giai ñoạn này chủ yếu nằm ở mô cơ. Khi bệnh nhân ĐTĐ type
2 có nồng ñộ glucose máu lúc ñói tăng cao, tăng sản xuất glucose từ gan cũng
góp phần làm tăng nồng ñộ glucose máu ở thời ñiểm sau hấp thu. Kháng
insulin ở cơ, không tổng hợp ñược glycogen ở cơ, chuyển hóa glucose ở cơ
kém, rối loạn quá trình ôxy hóa glucose trong tế bào cơ. Giảm chuyển Glut4
từ trong bào tương ra màng tế bào ñể vận chuyển glucose dưới tác dụng của
insulin. Giảm hoạt ñộng của enzyme tổng hợp glycogen. Giảm phosphoryl
hóa ñể chuyển glucose thành G
6
P ở cơ. Các chất vận chuyển này khác nhau
tùy thuộc loại tế bào, có 5 loại Glut:
-Glut1 có trong mạch máu não, hồng cầu, tất cả các mô, có ái lực cao với
glucose nên làm trung gian cho sự thu nạp glucose trong tình trạng cơ bản,

khi nồng ñộ glucose trong máu tương ñối thấp. Glut1 là thành phần quan

13

trọng của hàng rào máu não giúp chuyên chở glucose vào hệ thần kinh trung
ương.
-Glut2 có trong gan, tế bào beta tụy, bề mặt thanh mạc của ruột và thận, có ái
lực thấp với glucose, thường có tác dụng sau ăn, khi nồng ñộ glucose máu
tăng cao. Đây là chất chuyên chở chính của glucose ở tế bào beta tụy và gan,
do ñó glucose chỉ ñi vào các tế bào này khi nồng ñộ tăng cao trong máu. Điều
này sẽ tránh cho gan không thu nạp glucose và tế bào beta tụy không tiết
insulin khi ñói hoặc khi nồng ñộ glucose ở mức cơ bản.
-Glut3 có ở neuron não, các mô có ái lực cao với glucose, có nhiệm vụ
chuyên chở glucose từ dịch não tủy vào neuron.
-Glut4 có ở tế bào cơ, mỡ, có ái lực trung bình với glucose, cho phép glucose
ñược thu nạp vào các tế bào cơ và mỡ sau ăn.
-Glut5 có ở hỗng tràng, gan, tinh trùng có ái lực trung bình với glucose, tác
dụng sinh học chủ yếu là chuyên chở fructose. .
Sự tổng hợp Glut4 và ái lực của Glut4 với glucose phụ thuộc vào
insulin. Trong trường hợp kháng insulin, Glut4 kém ñáp ứng với insulin, làm
cho màng tế bào ít thẩm thấu với glucose và glucose ñược vận chuyển vào tế
bào kém ñi, làm tăng lượng glucose trong máu [79].
Cơ chế tác dụng chính của insulin là gắn vào các thụ thể ñặc hiệu của
insulin trên màng tế bào. Khi insulin gắn vào tiểu thụ thể anpha ở ngoài màng
tế bào, các chất vận chuyển glucose (Glut) ñược hoạt hoá và glucose sẽ ñược
chuyển hoá qua trung gian một chuỗi enzyme ñược kiểm soát bởi insulin.
Enzym ñóng vai trò chính trong chuỗi ñó là enzyme glycogen synthenase (ñó
là enzyme chính trong quá trình tổng hợp glycogen) và pyruvate
dehydrogenase (enzyme chính trong quá trình ôxy hoá glucose)[75].
Trong các nghiên cứu người ta thấy rằng ở những bệnh nhân tăng

glucose máu và kháng insulin có hiện tượng giảm số lượng các thụ thể gắn
với insulin tại các tế bào mỡ. Những bệnh nhân ĐTĐ type 2 số lượng thụ thể

14

tại tế bào mỡ có thể giảm ñi 20-30%. Tuy nhiên, ñây không phải là cơ chế
chính gây ra sự ñề kháng insulin.
Cấu tạo của thụ thể insulin gồm 2 tiểu ñơn vị α và β. Tiểu ñơn vị α nằm
ở ngoài tế bào là phần gắn với insulin. Tiểu ñơn vị β nằm trong tế bào là phần
chứa enzyme tyrosinkinase và ñược coi là vùng sau thụ thể. Khi insulin gắn
vào thụ thể, nó sẽ kích hoạt kinase, kích thích sự chuyên chở glucose từ ngoài
vào trong tế bào. Giảm hoạt tính của kinase ở thụ thể là cơ chế chính trong ñề
kháng insulin ở bệnh nhân tăng glucose máu [75].
Ngoài ra, các chất vận chuyển glucose (Glut) cũng liên quan ñến cơ chế
kháng insulin. Các chất vận chuyển glucose là các glucoprotein, số lượng do
gen quyết ñịnh, hoạt tính của các chất này giảm ở bệnh nhân tăng glucose
máu. Sự chuyển hoá glucose cần ñến một số enzyme, khả năng hoạt hoá của
enzyme glycogen synthenase và pyruvate dehydrogenase của insulin giảm tại
tế bào mỡ và tế bào cơ trên bệnh nhân tăng glucose máu.
Khiếm khuyết tại thụ thể và sau thụ thể gây nên kháng insulin trên bệnh
nhân tăng glucose máu. Giảm gắn insulin là vấn ñề chính trên người có rối
loạn dung nạp glucose và tăng glucose máu nhẹ. Khi nồng ñộ glucose máu
vượt quá 7,8mmol/L thì khiếm khuyết sau thụ thể chiếm ưu thế [75].
1.2.3. Các nguyên nhân.
Kháng insulin là hậu quả của các nguyên nhân bẩm sinh và mắc phải.
Các nguyên nhân di truyền bao gồm ñột biến các receptor insulin, chất vận
chuyển glucose và các protein tín hiệu, mặc dù các dạng thông thường nhất
chưa ñược xác ñịnh chính xác. Các nguyên nhân mắc phải bao gồm giảm vận
ñộng thể lực, chế ñộ ăn uống, thuốc, tăng ñường máu (ngộ ñộc glucose), tăng
acid béo tự do và quá trình già hóa [63].

- Tiền receptor

15

+ Bất thường insulin (ñột biến)
+ Kháng thể kháng insulin
- Tại receptor
+ Giảm số lượng receptor (chủ yếu là giảm hoạt tính của tyrosin kinase)
+ Giảm các ñiểm bám của insulin
+ Đột biến cấu trúc receptor insulin
+ Kháng thể kháng receptor insulin
- Hậu receptor
+ Giảm, mất tín hiệu dẫn truyền
+ Đột biến Glut4 (ñột biến này có thể dẫn tới tình trạng kháng insulin,
nhưng các kiểu hình khác nhau trên gen Glut4 rất hiếm gặp).
- Phối hợp các rối loạn: thường gặp nguyên nhân này. Béo phì cộng với bất
thường hậu receptor và thường kèm theo giảm số lượng receptor insulin. Béo
phì là nguyên nhân chủ yếu của kháng insulin.
- Tuổi: lớn tuổi dẫn tới kháng insulin do giảm sản xuất Glut4.
- Tăng các sản phẩm ức chế insulin: một loạt các bệnh dẫn tới tăng sản xuất
các chất ức chế tác dụng của insulin như hội chứng Cushing, to viễn cực, các
tình trạng stress như chấn thương, phẫu thuật, ñái tháo ñường, nhiễm toan
ceton, nhiễm khuẩn nặng, tăng ure máu và xơ gan.
- Các thuốc liên quan ñến hội chứng kháng insulin: glucocorticoid (hội
chứng Cushing), cyclosporine, niacin và các ức chế proteas.
- Virus suy giảm miễn dịch ở người (HIV): ức chế proteas, liên quan tới rối
loạn mỡ, ức chế hoạt tính nhân tế bào gây ra tình trạng kháng insulin.
- Điều trị bằng insulin.
1.2.4. Các yếu tố nguy cơ liên quan.
1.2.4.1. Rối loạn lipid máu.

Các lipid chính trong máu gồm acid béo tự do, triglycerid, cholesterol
toàn phần trong ñó có cholesterol tự do và cholesterol ester, các phosphor

16

lipid. Vì không tan trong nước, lipid ñược vận chuyển trong máu dưới dạng
kết hợp với các protein ñặc hiệu. Các acid béo tự do ñược vận chuyển chủ yếu
bởi albumin, các lipid khác ñược lưu hành trong máu dưới dạng các phức hợp
lipoprotein.
Có 4 loại lipoprotein (LP) chính theo tỷ trọng tăng dần là chylomycron,
LP có tỷ trọng rất thấp, LP có tỷ trọng thấp và LP có tỷ trọng cao (HDL). Rối
loạn lipid máu là tình trạng rối loạn hoặc tăng nồng ñộ các thành phần lipid
trong máu gây hậu quả là tạo các mảng xơ vữa dễ dẫn ñến gây tắc mạch, gia
tăng nguy cơ biến chứng tim mạch và ñột qụy [8,9,18 ], có rối loạn lipid máu
ngay từ khi có tỷ lệ các thành phần của lipid thay ñổi dù nồng ñộ lipid máu
vẫn bình thường [28]. Chuyển hóa các lipoprotein ở gan chủ yếu ñược kiểm
soát bởi insulin. Insulin là yếu tố ñiều hòa quan trọng hoạt tính của enzyme
trong chuyển hóa lipid:
- Lipase là enzym bị ức chế bởi insulin. Khi insulin giảm, hoạt ñộ
lipase tăng, làm tăng thủy phân lipid ở tổ chức mỡ, dẫn tới làm tăng acid béo
tự do trong máu. Các acid béo tự do này sẽ tổng hợp thành triglycerid và ñược
vận chuyển dưới dạng lipoprotein tỷ trọng rất thấp.
- Khi có kháng insulin acid béo tự do sẽ tăng cường ñến gan làm tăng
tổng hợp triglycerid. Đồng thời cũng tăng tạo mỡ, giảm nồng ñộ
lipoproteinlipase ở mô ngoại biên.
Kết hợp với sự có mặt của kháng insulin, tăng TG là một yếu tố nguy
cơ ñặc biệt quan trọng ở các bệnh nhân ĐTĐ type 2, là một chùm nguy cơ
bùng nổ cho tử vong tim mạch.
Sự tích lũy cholesterol trong máu là biểu hiện sự cân bằng giữa hai quá
trình thu nhận và loại bỏ cholesterol, trong ñó có vai trò quan trọng của các

HDL-C. Gắn HDL-C vào các vị trí gắn bề mặt của tế bào làm khởi phát sự
chuyển vị của cholesterol từ kho nội bào ra bề mặt tế bào, mà từ ñó nó có thể bị
loại bỏ bởi các receptor, nhiều khi là chính các HDL-C. Các vị trí gắn HDL-C

17

trên bề mặt tế bào tăng lên nhằm ñáp ứng với sự tích tụ của cholesterol, tạo ra
một cơ chế thuận lợi cho tế bào loại bỏ cholesterol dư thừa từ các tế bào của
thành ñộng mạch. Đây còn ñược xem là cơ chế bảo vệ thành mạch của HDL-C
[20]. Khi giảm HDL-C làm mất cân bằng quá trình thu nhận và loại bỏ
cholesterol gây tích lũy cholesterol máu và là yếu tố nguy cơ ñộc lập với bệnh
lý mạch vành, ngay cả khi LDL-C thấp. Sự giảm HDL-C là do sự giảm của
nhân lipoproteincholesteryleste làm thay ñổi chuyển hóa và tổng hợp HDL-C.
Tình trạng kháng insulin làm thay ñổi hoạt tính của men Lipase nội bào và
men Lipoprotein Lipase do ñó có phần nào liên quan ñến sự tăng triglycerid
và giảm HDL-cholesterol trên bệnh nhân ĐTĐ type 2.
Robert Ferrado và cộng sự (1989) trong một nghiên cứu về rối loạn bài
tiết insulin và tình trạng kháng insulin ở người trên 40 tuổi cho thấy: Rối loạn
bài tiết insulin của tế bào beta tụy và kháng insulin có liên quan chặt chẽ với
tình trạng béo và rối loạn lipid máu.
1.2.4.2.Thừa cân, béo phì và béo bụng.

Hiện nay tỷ lệ béo phì ngày càng gia tăng trên toàn thế giới, ñi ñôi với
béo phì là vòng bụng tăng lên và ñiều ñó ñược coi là nhân tố quan trọng trong
chẩn ñoán ĐTĐ type 2 [2,59].
Các mô mỡ dư thừa là nguồn phóng thích vào tuần hoàn các acid béo
không este hóa, các cytokine, và adiponectin. Các yếu tố này làm tăng sự ñề
kháng insulin, tăng tạo khả năng gây viêm của nội mô mạch máu, tạo thuận
lợi cho mảng xơ vữa hình thành và phát triển [59]. Kháng insulin là biểu hiện
sớm của ĐTĐ. Béo phì và kháng insulin có liên quan chặt chẽ với nhau.

Người có BMI càng lớn khả năng kháng insulin càng tăng. Béo phì là hậu quả
của sự mất thăng bằng năng lượng, cung vượt cầu và hậu quả là rối loạn
chuyển hóa lipid máu do sự dư thừa mỡ trong cơ thể ảnh hưởng ñến chức
năng của một số chất. Đây cũng là yếu tố góp phần vào quá trình tăng ñề

18

kháng insulin, làm ĐTĐ type 2 phát triển. Ở những người thừa cân béo phì có
tình trạng tăng mỡ máu kéo dài ñã gây tổn thương ở cơ quan ñích của cơ thể
như: mạch máu, các tế bào beta của tụy, gan [41].
Các nghiên cứu thực nghiệm cho thấy, trong ñiều kiện bình thường,
lượng mỡ hấp thu qua ñường ăn uống sẽ ñược tích lũy ở các mô mỡ. Tuy
nhiên, khi lượng mỡ hấp thu quá nhiều sẽ dẫn ñến dư thừa mỡ vượt qua khả
năng tự cân bằng nội môi ngăn chặn sự nhiễm mỡ của các tế bào không phải
tế bào mỡ. Các tế bào không phải tế bào mỡ không có khả năng tự bảo vệ loại
bỏ sự thâm nhập của acid béo tự do và triglycerid. Các tế bào này este hóa các
acid béo dư thừa thành các triacylglycerol và tích lũy trong bào tương tế bào.
Khi quá trình tích lũy mỡ kéo dài sẽ dẫn ñến sự nhiễm ñộc mỡ gây rối loạn
chức năng của các tế bào không phải tế bào mỡ và có thể gây chết tế bào [54].
Khi tế bào beta của tụy bị tổn thương 50-70% thì bệnh ĐTĐ biểu hiện
lâm sàng. Điều này giải thích sự tiến triển âm thầm trong thời gian dài của
bệnh ĐTĐ type 2. Mặt khác sự tăng acid béo tự do còn gây ra ñề kháng
insulin, rối loạn chuyển hóa lipid. Quá trình rối loạn chuyển hóa lipid làm
tăng sự tổn thương tế bào nội mô thành mạch, khởi phát quá trình xơ vữa
mạch máu, góp phần tạo nên các biến chứng mạch máu sau này. Chính vì vậy
thừa cân béo phì là yếu tố nguy cơ quan trọng gây ra bệnh ĐTĐ type 2, ñồng
thời cũng là yếu tố ảnh hưởng ñến kết quả ñiều trị ĐTĐ type 2 [19].
1.2.4.3. Tăng huyết áp.
Insulin gây tăng cường hệ adrenergic: làm gia tăng hoạt ñộng của hệ
thần kinh giao cảm nên làm tăng huyết áp, insulin ức chế hiệu quả kích thích

của những chất ñồng vận adrenergic sản xuất prostacyclin của mô mỡ do ñó
có thể gây nên sự gia tăng sức cản mạch máu ngoại biên và tăng huyết áp.
Insulin làm biến ñổi sự ñiều hòa các cation nội bào bằng cách giảm hoạt ñộng
của enzyme Na
+
/K
+
-ATPase và gia tăng bơm Na
+
/H
+
của tế bào cơ trơn mạch

19

máu làm chúng nhạy cảm hơn với catecholamine và angiotensin II và sau
cùng làm tăng sức cản ngoại biên gây tăng huyết áp [14].
Ngoài ra kháng insulin tác ñộng một phần tới tỷ lệ tăng huyết áp trong
ĐTĐ type 2 do ảnh hưởng gia tăng tới sự tái hấp thụ muối của thận [14,48].
1.2.5. Triệu chứng.
Biểu hiện của kháng insulin phụ thuộc vào type và giai ñoạn [2]. Hầu
hết các bệnh nhân ñều có một hoặc nhiều biểu hiện, trong ñó có nhiều người
không tiến triển thành ĐTĐ mặc dù họ bị kháng insulin rất nặng, có những
bệnh nhân có tăng ñường máu nhiều ñòi hỏi phải dùng một lượng lớn insulin
(>200 ñơn vị), có bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng kinh ñiển của ĐTĐ như
tiểu nhiều, khát nhiều, ăn nhiều, gày nhiều. Hội chứng kháng insulin thực sự
ñã tạo ra một thể lâm sàng rộng lớn bao gồm béo phì, rối loạn dung nạp
glucose, ĐTĐ, HCCH và tình trạng kháng insulin. Những rối loạn này có liên
quan chặt với các bệnh lý nội tiết, chuyển hóa và gen. Hội chứng này có thể
liên quan tới các bệnh miễn dịch và thể hiện bằng các kiểu hình ñặc biệt.

Bệnh nhân cũng có thể có các biểu hiện sau:
- Hạ ñường huyết: vã mồ hôi, run tay chân, hồi hộp, lo lắng, rối loạn tinh
thần.
- Hạ ñường huyết do tương tác giữa kháng thể kháng insulin và các receptor
insulin. Một số bệnh nhân có kháng thể tác ñộng vào ñiểm bám insulin, trực
tiếp tác ñộng lên insulin. Hạ ñường huyết xảy ra vài giờ sau ăn do mất tác
ñộng giữa kháng thể và ñiểm bám insulin.
- Hội chứng chuyển hóa (hội chứng X).
- Béo phì (nguyên nhân chính của kháng insulin) hoặc tiền sử có thừa cân,
béo phì.
- ĐTĐ type 2 (có các biểu hiện cấp hoặc mạn tính).
- Được chẩn ñoán là tăng ñường máu lúc ñói hoặc giảm dung nạp glucose.

20

- Có rối loạn sinh hóa như RLLPM (phát hiện khi sàng lọc hoặc tìm yếu tố
nguy cơ tim mạch).
- Tăng huyết áp.
- Triệu chứng của bệnh ñộng mạch vành.
- Các triệu chứng của bệnh mạch máu khác như ñột quị, bệnh lý mạch ngoại
vi.
- Đau thắt ngực do bệnh vi mạch.
- Hội chứng buồng trứng ña nang (PCOS): bệnh nhân có biểu hiện vô sinh
do không rụng trứng, kinh nguyệt không ñều, thường kéo dài, và các triệu
chứng tăng androgen như hói trán, khàn tiếng.
- Hội chứng kháng insulin type B: các triệu chứng liên quan ñến bệnh lý
miễn dịch như ñau khớp, sưng tuyến nước bọt, rụng tóc có thể xuất hiện.
Thăm khám thực thể
- Tăng huyết áp.
- Các ñặc ñiểm nhân trắc: Vòng bụng, chỉ số eo-hông, chiều cao, cân nặng

và chỉ số khối cơ thể (BMI) có thể chỉ ñiểm hội chứng kháng insulin. Nhận
ñịnh này ñược khẳng ñịnh trong một nghiên cứu 625 trẻ, trong ñó có 91 cháu
thừa cân và 96 cháu khác béo phì. Nghiên cứu mối liên quan giữa kháng
insulin và các thông số: vòng bụng, BMI, vòng bụng/chiều cao, cân
nặng/chiều cao ngồi và vòng bụng/chiều cao ngồi. Kết quả cho thấy vòng
bụng và BMI là những chỉ số liên quan chặt chẽ với tình trạng kháng insulin.
Béo trung tâm, chứ không phải phân bố mỡ ở ngoại vi, là một chỉ ñiểm tin
cậy của hội chứng kháng insulin.
- Hệ tim mạch:
+ Các dấu hiệu của bệnh tim.
+ Bệnh mạch ngoại vi: các bất thường về mạch và thành ñộng mạch.
+ Các vết mỡ, u mỡ, u vàng trên da: biểu hiện có RLLPM.

21

+ Vòng vàng quang mống mắt: ngưng tập của cholesterol và
phospholipid.
+ U vàng.
+ Nhuộm vàng ñộng mạch võng mạc: mạch có màu sữa, vàng sánh
thường thấy trong giai ñoạn cấp của ĐTĐ không ñược kiểm soát.
+ Các ụ xanthome trên gân: thường thấy ở gân gót và gân tứ ñầu ñùi.
- Hội chứng type A:
+ Người bệnh thường cao và có các ñặc tính sinh dục của nam, các bất
thường của bộ máy sinh dục nữ do cường androgen (như PCOS).
+ Bệnh nhân có thể có một cơ thể gày hoặc cơ bắp.
+ To ñầu chi, một thể của bệnh giả to viễn cực (hiếm gặp).
- Chứng dày lớp gai ñen
+ Thường gặp ở các bệnh nhân hội chứng type A, gây ra các vết mỏng,
màu nâu, thường gặp ở các nếp gấp, ñặc biệt là nách và cổ.Tổn thương
hình thành do tác ñộng của nồng ñộ cao insulin trong máu tại các

receptor của IGF trên da.
+ Chứng dày lớp gai ñen gặp nhiều các biểu hiện lâm sàng khác có liên
quan ñến hội chứng kháng insulin.
+ Biểu hiện này có thể gặp 1/10 phụ nữ bị PCOS.
+ Biểu hiện này còn có thể là biểu hiện của một khối u ác tính.
- Hội chứng buồng trứng ña nang:
+ Bệnh nhân có các biểu hiện nam tính như giọng khàn, da dày, nhiều
trứng cá, hói trán, ngực kém phát triển, dương vật giả và béo phì. Các
mức ñộ nam hóa khác nhau phụ thuộc vào nồng ñộ androgen.
- Hội chứng kháng insulin type B: có tự kháng thể kháng receptor insulin,
bệnh nhân thường có các biểu hiện lâm sàng của ĐTĐ, biến chứng toan ceton
ít gặp. Đôi khi có biểu hiện của hạ ñường máu, tăng hoạt tính (gây hạ ñường

22

máu) hoặc tác ñộng ức chế (kháng insulin) có thể xuất hiện, phụ thuộc vào
ñiểm bám trên receptor của insulin.
1.2.6. Các phương pháp xác ñịnh.
Hiện nay người ta sử dụng nhiều phương pháp và chỉ số ñể ñánh giá
kháng insulin, sau ñây là một số phương pháp và chỉ số hay ñược sử dụng.
1.2.6.1. Các phương pháp nội sinh.
Đây là những phương pháp ñánh giá mức ñộ hoạt ñộng của insulin nội
sinh có kết hợp với truyền glucose vào cơ thể hoặc không.
• Định lượng insulin máu cơ bản lúc ñói:
Là phương pháp ñơn giản và ñược áp dụng rộng rãi nhất ñể xác ñịnh
tình trạng kháng insulin, chỉ cần ñịnh lượng nồng ñộ insulin lúc ñói (I
0
).
Có thể ñịnh lượng insulin theo các phương pháp sau:
- Phương pháp miễn dịch phóng xạ (RIA- Radio Immuno Assay)

- Đo lượng phóng xạ miễn dịch học
- Kỹ thuật miễn dịch ñiện hóa phát quang (ECLIA-Electro Chemi Lumi-
nessance Immuno Assay).
- Kỹ thuật miễn dịch enzym với những kháng thể ñơn dòng kháng
insulin.
• Định lượng Insulin máu qua nghiệm pháp dung nạp glucose ñường
uống.
Nghiệm pháp ñược thực hiện như sau: Định lượng nồng ñộ glucose và
insulin lúc ñói (G0, I0), sau ñó cho uống 75g glucose. Sau 30 phút và 120
phút, lấy lại máu ñể ñịnh lượng nồng ñộ glucose và insulin (G30, I30, G120,
I120). Các chỉ số glucose, insulin máu, tỷ số của chúng và diện tích dưới
ñường biểu diễn ở các thời ñiểm của nghiệm pháp ñược sử dụng ñể ñánh giá
tình trạng kháng insulin.

23

1.2.6.2. Các phương pháp ngoại sinh.
Đây là phương pháp ñánh giá ñáp ứng glucose máu ñối với một lượng
insulin nhất ñịnh ñược ñưa từ ngoài vào cơ thể. Sau ñây là một số phương
pháp hay sử dụng.
*Kỹ thuật kẹp bình ñường tăng insulin máu (BĐTIM).
Phương pháp này ñược coi là chính xác nhất, là “tiêu chuẩn vàng”.
Nồng ñộ glucose ñược kẹp chặt hay cố ñịnh ở một mức nhất ñịnh trong khi
ñánh giá sự tiết của insulin hoặc cố ñịnh nồng ñộ insulin trong khi ño hoạt
tính của nó. Kỹ thuật “kẹp glucose” ñược thực hiện như sau:
Tiêm insulin vào tĩnh mạch ñể nâng cao nồng ñộ insulin lúc ñói, sau ñó
truyền tĩnh mạch liên tục ñể duy trì nồng ñộ insulin vào khoảng 100 µU/ml.
Trong khi ñó bệnh nhân ñồng thời ñược truyền glucose tĩnh mạch ñể ngăn
không cho giảm glucose máu và “kẹp” hay duy trì nồng ñộ glucose 90mg/dl
(5,0 mmol/L). Ở tình trạng này lượng glucose truyền vào tương ứng với sự

thu nạp glucose ở các mô ngoại vi và qua ñó tính ñược sự chuyển hoá glucose
qua trung gian insulin hay nói cách khác tình trạng nhạy cảm với insulin tại
mô.
Nếu khi làm nghiệm pháp bệnh nhân cần một lượng lớn glucose ñể duy
trì nồng ñộ glucose máu ở mức bình thường thì chứng tỏ trường hợp ñó không
kháng insulin hoặc có kháng nhẹ với insulin. Ngược lại nếu chúng ta chỉ cần
một lượng nhỏ glucose ñể duy trì nồng ñộ glucose máu ở mức bình thường thì
chứng tỏ trường hợp ñó kháng mạnh với insulin.
Đây là kỹ thuật xâm nhập và khá phức tạp, ñòi hỏi yêu cầu kỹ thuật và
thời gian do vậy khó thực hiện trên cộng ñồng.
*Nghiệm pháp dung nạp insulin (insulin tolerance test)
Tiêm tĩnh mạch insulin sau ñó ñịnh lượng glucose máu. Phương pháp này
ñơn giản nhưng có nguy cơ gây hạ glucose máu nên hiện nay ít ñược áp dụng.

24

*Nghiệm pháp dung nạp insulin ñường tĩnh mạch (intravenous insulin
tolerance test, minimal model)
Bonora ñã ñưa ra phương pháp này với một vài cải tiến ñể khắc phục
nhược ñiểm của phương pháp trên [38]. Thời gian tiến hành phương pháp chỉ
kéo dài 15 phút và glucose máu ñược ño mỗi phút nên tránh ñược tai biến hạ
glucose máu.
*Nghiệm pháp ức chế insulin
Bệnh nhân ñược truyền epinephrine và propanonol cùng lúc với insulin và
glucose. Phương pháp này ít ñược áp dụng vì epinephrine hay gây tác dụng phụ.
1.2.7. Các chỉ số ñánh giá
* Chỉ số HOMA-IR
I
o
(µU/mL) × G

o
(mmol/L)
HOMA IR =
22,5
HOMA-IR: Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance-Chỉ số kháng
insulin theo phương pháp ñánh giá ổn ñịnh nội môi.
I
0
: nồng ñộ insulin lúc ñói tính bằng µU/ml.
G
0
: nồng ñộ glucose lúc ñói tính bằng mmol/L.
Phương pháp này phản ánh sự nhạy cảm isulin ở tình trạng cơ bản thật
sự trong khi các phương pháp khác phải tiêm hay truyền glucose (hoặc
insulin). Được coi là kháng insulin khi chỉ số HOMA-IR lớn hơn tứ phân vị
trên của nhóm chứng như Tổ chức Y tế thế giới ñã quy ước năm 1998 [39,72].
Chỉ số HOMA ñánh giá chức năng tế bào bêta (%B), ñộ nhạy insulin
(%S) và kháng insulin (IR) ở trạng thái ổn ñịnh bằng cách so sánh với phân vị
nhóm chứng. Các chỉ số này tuơng ñương, tuy không hoàn toàn bằng các chỉ
số ước tính chức năng tế bào beta và ñộ nhạy insulin trạng thái không ổn ñịnh

25

bằng phương pháp ngoại sinh (có kích thích) như phương pháp “kẹp glucose”,
dung nạp glucose ñường tĩnh mạch hay ñường uống.
Năm 1976, R.Turner và R.Holman phát triển khái niệm mức ñộ glucose
và insulin huyết tương lúc ñói ñược quyết ñịnh một phần bởi “vòng phản
ứng” của tế bào beta. Họ xác ñịnh nồng ñộ glucose lúc ñói phản ánh một cơ
chế bù ñắp ñể duy trì nồng ñộ insulin lúc ñói khi có sự suy giảm bài tiết
insulin và nồng ñộ insulin lúc ñói ñược tăng lên tỷ lệ thuận với sự suy giảm

ñộ nhạy insulin. Dựa trên giả ñịnh ñó, một mô hình toán học ñã ñược xây
dựng ñể ñánh giá chức năng tế bào beta và ñộ nhạy insulin, dựa trên nồng ñộ
glucose và insulin lúc ñói ño ñược.
Năm 1985, David Matthews và các cộng sự giới thiệu một mô hình hoàn
chỉnh hơn - mô hình Homeostasis Assessment Model (HOMA, tạm dịch là “mô
hình ñánh giá ổn ñịnh nội môi”). Mô hình ñược viết bằng ngôn ngữ Fortan, có
ñể ý hơn ñến yếu tố thu nạp glucose ngoại biên, có thể dùng số liệu nồng ñộ lúc
ñói của insulin ñặc trưng, C-peptide, thay cho chỉ số insulin RIA. Bên cạnh mô
hình chạy trên ngôn ngữ Fortan, có một bộ các phương trình hồi qui tuyến tính
cho phép ước tính giá trị gần ñúng của chỉ số %B và chỉ số kháng insulin (IR) –
thay cho chỉ số ñộ nhạy insulin, thực chất là nghịch ñảo chỉ số này (100/%S).
Các phương trình này ñã ñược sử dụng rộng rãi ñể ñánh giá chức năng tế bào
beta và kháng insulin trong các nghiên cứu qui mô lớn.
Năm 1998, J.Levy và cs công bố một mô hình HOMA cập nhật
(HOMA2), tính ñến sự biến ñộng về kháng glucose trong gan và ngoại biên,
tăng tiết insulin trong trường hợp nồng ñộ glucose huyết tương trên 10
mmol/L (180 mg/dL), sự ñóng góp của tiền insulin trong cơ thể. Mô hình
cũng ñược hiệu chỉnh ñể tính giá trị %B (chức năng tế bào beta) và %S trên
thang 100% của những người trưởng thành trẻ tuổi, sử dụng những nghiên
cứu lâm sàng về insulin, insulin ñặc trưng hoặc C-peptide [77]. Năm 2004,
phần mềm tính chỉ số HOMA ñược G.Hines, I.Kennedy and R.Holman công