Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, nội soi và tỷ lệ nhiễm Human papilloma virus trong u nhú thanh quản người lớn

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI




TRỊNH THỊ HỒNG LOAN





NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, NỘI SOI
VÀ TỶ LỆ NHIỄM HUMAN PAPILLOMA VIRUS TRONG
U NHÚ THANH QUẢN NGƯỜI LỚN









LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Hà Nội – 2010


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI




TRỊNH THỊ HỒNG LOAN





NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, NỘI SOI
VÀ TỶ LỆ NHIỄM HUMAN PAPILLOMA VIRUS TRONG
U NHÚ THANH QUẢN NGƯỜI LỚN

Chuyên ngành : Tai – Mũi – Họng

Mã số : 60.72.53



LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC



Người hướng dẫn khoa học:

PGS - TS. LƯƠNG THỊ MINH HƯƠNG






Hà Nội – 2010

Lêi c¶m ¬n

Trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn này ngoài sự cố
gắng nỗ lực của bản thân, tôi đã nhận được nhiều sự giúp đỡ của các thầy cô,
cơ quan, gia đình, bạn bè và đồng nghiệp.
Tôi xin được gửi lời cảm ơn tới:
Đảng ủy, Ban giám hiệu trường Đại học y Hà Nội, Phòng Đào tạo sau
đại học, Bộ môn Tai Mũi Họng trường Đại học y Hà Nộ
i.

Ban lãnh đạo và tập thể cán bộ nhân viên viện Tai Mũi Họng TW.
Với lòng kính trọng và biết ơn, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới:
PGS. TS. Lương Thị Minh Hương, phó chủ nhiệm bộ môn Tai Mũi
Họng, Trường Đại học Y Hà Nội là người thầy trực tiếp hướng dẫn tôi làm
luận văn này; người thầy luôn tận tụy với sự nghiệp giáo dục, luôn tạo mọi
điều kiện thuận lợi dìu dắt các thế hệ học sinh.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới PGS. TS Nguyễn Thị Vinh Hà – nguyên
chủ nhiệm Bộ môn miễn dịch – sinh lý bệnh trường đại học y Hà Nội; đã giúp
đỡ tôi rất nhiều trong quá trình hoàn thành luận văn.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đặc biệt tới lãnh đạo và nhân viên khoa Tai
Mũi Họng – Bệnh viện Hữu Nghị, khoa Soi Nội Quản - viện Tai Mũ
i Họng
TW đã giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và công tác.
Tôi xin gửi lời cảm ơn bạn bè thân thiết và các bạn đồng nghiệp đã động
viên khích lệ tôi trong suốt quá trình học tập.
Cuối cùng là lòng biết ơn vô hạn tôi xin được gửi tới cha mẹ - người đã
sinh thành, dưỡng dục để tôi có được ngày hôm nay, người đã luôn là chỗ dựa
tinh thần khi tôi gặp khó khăn. Cám ơn chồng và hai con đã luôn động viên
khích lệ
tôi, đã hi sinh quyền lợi và chịu nhiều thiệt thòi cho sự phấn đấu của
tôi. Cám ơn những người thân yêu trong gia đình, các anh chị và các em luôn
động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập.
Hà nội, ngày 1/11/2010
Trịnh Thị Hồng Loan


MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 SƠ LƯỢC LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU 3
1.1.1 Thế giới 3
1.1.2 Việt Nam 4
1.2. GIẢI PHẪU – SINH LÝ THANH QUẢN 5
1.2.1. Giải phẫu 5
1.2.2 Sinh lý thanh quản 9
1.3 MÔ BỆNH HỌC CỦA U NHÚ THANH QUẢN 11
1.3.1 Đại thể 11
1.3.2. Vi thể u nhú 12
1.4. HUMAN PAPILLOMA VIRUT VÀ U NHÚ THANH QUẢN 14
1.4.1. Cấu trúc của HPV 14
1.4.2. Cơ chế sinh bệnh 15
1.4.3. Đường lây truyền 16
1.4.4.Cơ chế ác tính hóa 18
1.4.5. Xác định HPV bằng phương pháp PCR 18
1.5. ĐẶC ĐIỂM BỆNH HỌC VÀ NỘI SOI TRONG U NHÚ THANH
QUẢN Ở NGƯỜI LỚN 22
1.5.1. Bệnh sinh 22
1.5.2. Đặc điểm lâm sàng và vai trò của nội soi trong u nhú thanh quản
người lớn 23
1.5.3. Chẩn đoán 27
1.5.4. ĐIỀU TRỊ 28
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30
2.1.ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 30
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn 30
2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ 30
2.2. PHƯƠNG PHÁP VÀ PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN CỨU 30
2.2.1.Thiết kế nghiên c
ứu 30
2.2.2. Quy trình nghiên cứu 31

2.2.3. Phương tiện nghiên cứu 35

2.3. ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU 36
2.4.PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 36
2.5. BIỆN PHÁP KHỐNG CHẾ SAI SỐ 36
2.6. KHÍA CẠNH ĐẠO ĐỨC CỦA ĐỀ TÀI 36
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37
3.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, HÌNH ẢNH NỘI SOI CỦA U NHÚ
THANH QUẢN NGƯỜI LỚN 37
3.1.1. Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 37
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng, nội soi trong UNTQ người lớn 38
3.2. XÁC ĐỊNH TỶ LỆ NHIỄ
M HPV. ĐỐI CHIẾU TỶ LỆ NHIỄM HPV
VỚI ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ MÔ BỆNH HỌC
TRONG U NHÚ THANH QUẢN NGƯỜI LỚN 49
3.2.1 Tỷ lệ nhiễm HPV 49
3.2.2.Đối chiếu tỷ lệ nhiễm HPV với đặc điểm lâm sàng và kết quả mô
bệnh học trong UNTQ 50
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 56
4.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ HÌNH ẢNH NỘI SOI TRONG U NHÚ
THANH QUẢN NGƯỜI LỚN 56
4.1.1. Đặc đi
ểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 56
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng, nội soi của bệnh UNTQ người lớn 58
4.2. XÁC ĐỊNH TỶ LỆ NHIỄM HPV. ĐỐI CHIẾU TỶ LỆ NHIỄM HPV
VỚI ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ MÔ BỆNH HỌC
TRONG U NHÚ THANH QUẢN NGƯỜI LỚN 67
4.2.1. Xác định tỷ lệ nhiễm HPV trong UNTQ người lớn bằng kỹ thuật
PCR 67
4.2.2. Đối chiếu tỷ lệ nhiễm HPV với đặc

điểm lâm sàng và kết quả mô
bệnh học trong UNTQ người lớn 69
KẾT LUẬN 74
KIẾN NGHỊ 76
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ADN Acid Desoxyribo Nucleic
BN Bệnh nhân
HPV Human Papilloma Virus
KTTQ Khó thở thanh quản
MKQ Mở khí quản
PCR Polymerase Chain Reaction
TQ Thanh quản
UNTQ U nhú thanh quản

danh môc b¶ng

Bảng 3.1 Phân bố bệnh theo tuổi bắt đầu xuất hiện UNTQ và giới 37
Bảng 3.2. Phân bố theo địa dư 38
Bảng 3.3 Thời gian diễn biến bệnh 38
Bảng 3.4 Lý do vào viện 39
Bảng 3.5 Liên quan giữa khàn tiếng và khó thở 39
Bảng 3.6 Các vị trí ở UNTQ qua nội soi 41
Bảng 3.7. Điểm xuất phát của UNTQ 42
Bảng 3.8. Hình thái và số lượng UNTQ 43
Bảng 3.9. Đánh giá sự di động của dây thanh 44
Bảng 3.10. Số lần phẫu thu
ật UNTQ 45
Bảng 3.11. Thời gian tái phát UNTQ 45
Bảng 3.12. Thể lâm sàng của UNTQ 46
Bảng 3.13. Mối liên quan giữa thời gian tái phát và thể lâm sàng UNTQ 47
Bảng 3.14. Tỷ lệ mở khí quản trongUNTQ người lớn 48
Bảng 3.15. Yếu tố nguy cơ hút thuốc lá trong UNTQ 48
Bảng 3.16. Kết quả xác định HPV bằng kỹ thuật PCR 49
Bảng 3.17. Liên quan giữa nhiễm HPV với thời gian diễn biến bệnh 50
Bảng 3.18. Liên quan giữa nhiễm HPV với số lần phẫu thuậ
t UNTQ 51
Bảng 3.19. Liên quan giữa nhiễm HPV với số lượng UNTQ 52
Bảng 3.20. Liên quan giữa nhiễm HPV với thể lâm sàng UNTQ 53
Bảng 3.21. Liên quan giữa nhiễm HPV và kết quả mô bệnh học 54

Danh môc biÓu ®å

Biểu đồ 3.1. Liên quan giữa khàn tiếng và khó thở 40
BiÓu ®å 3.2. Mối liên quan giữa thời gian tái phát và thể lâm sàng UNTQ 47
Biểu đồ 3.3. Liên quan giữa nhiễm HPV với thời gian diễn biến bệnh 50
Biểu đồ 3.4. Liên quan giữa nhiễm HPV với số lần phẫu thuật UNTQ 52
Biểu đồ 3.5. Liên quan giữa nhiễm HPV với số lượng UNTQ 53
Biểu đồ 3.6. Liên quan giữa nhiễm HPV với thể lâm sàng UNTQ 54
Biểu đồ 3.7. Liên quan giữa nhiễm HPV và kết quả mô b
ệnh học 55


Danh môc h×nh ¶nh


Hình 1. Cấu trúc vi thể dây thanh 7

Hình 2: Hình ảnh thanh quản 8
Hình 3: Mạch và thần kinh thanh quản 9
Hình 4: Đại thể của u nhú 11
Hình 5: Đại thể của u nhú đảo ngược 11
Hình 6: Condyloma phẳng 13
Hình 7: Condyloma đảo ngược 13
Hình 8: U nhú tế bào vảy. 14
Hình 9: Cấu trúc của Human Papilloma Virus 15
Hình 10: Ảnh nội soi của u nhú thanh quản 27
Hình 11: Một số ảnh chẩn đoán phân biệt qua nội soi 27
Hình 12: Thiết bị nội soi và dụng cụ phẫu thuật UNTQ 35
Hình 13: Một số hình ảnh UNTQ qua nội soi 42
Hình 14: Hình thái và số lượng UNTQ qua nội soi 44

Hình 15: Hình ảnh thể lâm sàng của UNTQ người lớn 46
Hình 16: Phát hiện HPV bằng cặp mồi GP5+, GP6+ (150bp) 49








1

ĐẶT VẤN ĐỀ

U nhú thanh quản (UNTQ) hay Papilloma thanh quản (TQ) là loại u
lành tính, do sự quá sản của các tế bào vảy, hình thành các nhú nhô lên bề mặt
biểu mô [7],[11]. Đặc điểm lâm sàng của loại u này là có xu hướng lan rộng
và dễ tái phát sau phẫu thuật.
Bệnh có thể gặp ở cả người lớn và trẻ em; tỷ lệ gặp UNTQ của trẻ em
ở Mỹ là 4.3/ 100.000 dân, của người lớn là 1.8/ 100.000 dân [7],[21] và biểu
hiện bệnh của hai thể này là hoàn toàn khác nhau. Ở trẻ em u nhú có xu
h
ướng lan rộng gây khó thở và tái phát sau phẫu thuật nhưng đến tuổi dậy thì
u thoái triển, ít có khả năng trở thành ác tính. Ở người lớn u phát triển thường
có tính khu trú nhưng không có xu hướng thoái triển và ngược lại có thể bị
ung thư hóa [7],[10],[23].
Được mô tả lần đầu vào thế kỷ XVII bởi Marcellus Donalus, UNTQ đã
thu hút được sự quan tâm nghiên cứu của các nhà lâm sàng và giải phẫu bệnh
trên khắp thế giới [25],[57]. Cùng với sự phát triển củ
a ngành sinh học phân

tử và hóa mô miễn dịch, nguồn gốc bệnh sinh của UNTQ do HPV (Human
Papilloma Virus) đã được xác định, trong đó typ 6 và typ 11 được coi là
những typ phổ biến nhất [8],[17],[28].
U nhú thanh quản là một bệnh không khó trong chẩn đoán đặc biệt với
sự phát triển của nội soi; nhưng điều trị còn nhiều khó khăn với diễn biến dai
dẳng và dễ tái phát. Bệnh sinh liên quan nhiều đến HPV, nghiên cứu về HPV
trong u nhú thanh quản là bướ
c đầu giúp cho việc tìm ra một phương pháp
điều trị hiệu quả, triệt để.

2
Tại Việt Nam, UNTQ cũng đã được các nhà lâm sàng Tai Mũi Họng
quan tâm và đã được nghiên cứu khá nhiều. Tuy nhiên, hầu hết các công trình
nghiên cứu đều tập trung vào UNTQ ở trẻ em, trong khi các trường hợp
UNTQ ở người lớn ít được đề cập [6],[10]. Các công trình nghiên cứu đều tập
trung vào đặc điểm lâm sàng, diễn tiến của bệnh, phương pháp điều trị UNTQ
[6],[9],[14]. Những nguyên nhân gây UNTQ cũng đã được đề cập tớ
i trong
một số công trình nghiên cứ, song chưa có công trình nghiên cứu nào khẳng
định sự hiện diện của HPV trong UNTQ người lớn cũng như mối liên quan
của nó với lâm sàng và mô bệnh học. Chính vì lí do trên chúng tôi nghiên
cứu đề tài này với hai mục tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi trong u nhú thanh quản
người lớn.
2. Xác định tỷ lệ nhiễm HPV trong các mô sinh thiết. Đối chiếu kết quả
nhiễm HPV với đặ
c điểm lâm sàng và kết quả mô bệnh học trong u nhú
thanh quản người lớn.

3
Chương 1
TỔNG QUAN

1.1 SƠ LƯỢC LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU
1.1.1 Thế giới
Vào thế kỷ XVII những triệu chứng của bệnh UNTQ đã được
Marcellus Donalus mô tả lần đầu tiên với các triệu chứng lâm sàng khàn tiếng
và khó thở.
Năm 1863, Wirchow đã tiến thêm một bước khi ông mô tả tổn thương
mô bệnh học của u nhú TQ: “Tổn thương u nhú là tổn thương cơ bản của mô
liên kết”. Sau này khi kính hiển vi quang học ra đời ng
ười ta đã biết chính xác
về tổn thương mô bệnh học của u nhú TQ: đó là sự quả sản lành tính của các
tế bào biểu mô vảy [37].
Đến năm 1923, Uhlman là người đầu tiên nghĩ tới nguyên nhân của
bệnh là do virus. Ông đã làm một thử nghiệm cấy ghép và đã thành công khi
cấy mảnh u nhú TQ của một bé gái 6 tuổi lên cánh tay của chính em bé đó, rồi
lấy mảnh ghép đó cấy vào âm đạo chó [57].
Năm 1957, Stewart và Eddy đã gây được 23 lo

ại u khác nhau ở chuột,
thỏ khi sử dụng virus papiloma lấy ở tuyến mang tai của chuột nhắt. Những
phát hiện trên về virus sinh u nhú xét trên góc độ lịch sử có thể được coi là
các phát hiện sớm song sự việc gần như chỉ dừng lại ở đó một thời gian khá
dài vì không tạo ra được những sao chép (replicates) của HPV trong ống
nghiệm. Cho tới tận những năm 70 của thế kỷ 20, sự kiện phát hi
ện các clon
trong virus học phân tử mới làm sáng tỏ dần các HPV có hình thái, chức năng
cơ bản gì và từ hiểu biết về virus sinh u nhú ở bò, được triển khai sang người.

4
Từ quan sát các tổn thương trên lâm sàng, người ta lý giải các tổn thương đó
qua các cơ sở khoa học của y sinh học phân tử kết hợp với hình ảnh vi thể.
Năm 1973, Boyle nhờ có kính hiển vi điện tử đã xác định được Human
Papilloma Virus (HPV) [22]. Năm 1982, Mounts và Shah KV phân biệt được
DNA của HPV ở thanh quản nhờ kỹ thuật lai vết DNA (Sounthern blot DNA
hybridization). Vào thời điểm này, do kỹ thuật bị hạn chế nên chỉ
làm sạch và
mới nhận ra được týp 6 của HPV. Từ đó đến nay đã có rất nhiều nghiên cứu
nói lên sự có mặt của loại virus này trong tổn thương của UNTQ [25], [35].
Hiện nay, đã tìm thấy khoảng 150 typ HPV, trong đó có >50 typ gây
bệnh (bao gồm 10 typ gây bệnh ở da và >40 typ gây bệnh ở niêm mạc). Các
typ gây bệnh dần dần được xác nhận là có nguy cơ thấp (thường sinh u lành),
nguy cơ trung bình (có thể sinh u lành và u ác tính) và nguy cơ cao (thường
sinh ung thư). Nhóm thường sinh u lành có tới 20 typ, trong đ
ó các typ 6, 11
được quan tâm hơn cả vì thường gây các u sùi ở vùng hậu môn, dương vật và
âm hộ, thanh quản, hạ họng, thực quản. HPV – 6 và 11, cùng trong một nhóm,
là hai loại virut chủ yếu gây u nhú ở đường hô hấp. HPV – 6 hiện diện ở cả trẻ
em và người lớn, HPV – 11 gặp nhiều ở trẻ em trong các thể nặng [25].

- Nhóm nguy cơ thấp, bao gồm các típ 6, 11, 1, 5, 8, 9, 10, 12, 15, 17, 19.
- Nhóm nguy cơ trung gian bao gồm các típ : 31, 33, 35, 51, 52.
- Nhóm nguy cơ cao gồm các típ : 16, 18, 30, 39, 40, 45, 56, 58.
1.1.2 Việt Nam
Năm 1960: Nguyễn Vă
n Đức, bước đầu đưa ra nhận xét qua 26 ca u
nhú TQ gặp tại khoa Tai Mũi Họng – Bệnh viện Bạch Mai.
Từ năm 1989-1994, Lê Xuân Cành áp dụng phương pháp bấm UNTQ
thông qua soi thanh quản trực tiếp để điều trị u nhú thanh quản trẻ em [6]

5
Năm 1994 Nhan Trừng Sơn đã có tổng kết u nhú TQ qua 10 năm
(1985- 1994) tại bệnh viện Nhi đồng I Thành Phố Hồ Chí Minh.
Năm 2000 tại Hội nghị Tai Mũi Họng Việt Pháp lần thứ V Nguyễn Thị
Ngọc Dung và Nguyễn Văn Đức đã có những nhân xét ban đầu về bệnh u nhú
TQ người lớn tại Trung tâm Tai Mũi Họng ở thành phố Hồ Chí Minh [9].
Năm 2004 Nguyễn Thị Minh Tâm đã nghiên cứu “ Đặ
c điểm lâm sàng,
mô bệnh học, điều trị u nhú thanh quản người lớn tại viện Tai Mũi Họng
Trung Ương” qua luận văn chuyên khoa cấp II.
Năm 2005, tác giả Nguyễn Thị Ngọc Dung nghiên cứu về ứng dụng
phương pháp nội soi cắt hút trong điều trị u nhú TQ và khảo sát sự liên quan
giữa mẹ nhiễm HPV và con mắc bệnh UNTQ [8].
Năm 2007, Đoàn Thị Nguyệt Ánh nghiên cứu ảnh hưởng c
ủa mở khí
quản trong quy trình điều trị u nhú trẻ em tại viện TMHTW [1].
1.2. GIẢI PHẪU – SINH LÝ THANH QUẢN
1.2.1. Giải phẫu [3], [11]
Thanh quản là một thành phần của ngã tư đường ăn và đường thở.
Thanh quản ở vùng cổ giữa, dưới xương móng và đáy lưỡi, ở ngay dưới trước

của họng. Phía trên thông với họng miệng và phía dưới với khí quản. Giới hạn
trên tương ứng với ch
ỗ giáp đốt sống cổ 5-6, giới hạn dưới ở bờ trên đốt sống
cổ 7. Thanh quản được cấu tạo bởi một khung gồm 9 loại sụn khác nhau, liên
kết với nhau bởi dây chằng, các khớp và cơ.
1.2.1.1 Khung sụn
Có hai loại sụn: sụn đơn (sụn giáp, sụn nhẫn, sụn nắp thanh quản, sụn
liên phễu) và sụn kép (sụn phễu, sụn sừng, sụn chêm, sụn vừng, s
ụn thóc).
1.2.1.2 Các dây chằng và khớp
* Các màng và dây chằng
- Màng giáp – móng - Màng nhẫn – giáp

6
- Màng nhẫn – khí quản - Dây chằng nhẫn – phễu
* Các khớp: khớp nhẫn – giáp, khớp nhẫn – phễu
1.2.1.3 Các cơ
Thanh quản di chuyển bởi các cơ: lên trên bởi các cơ trâm móng, xuống
bởi các cơ dưới móng. Vận động ở trong TQ có 3 loại cơ:
- Cơ căng dây thanh hay cơ nhẫn giáp
- Cơ mở thanh môn (cơ nhẫn phễu sau).
- Các cơ khép thanh môn (cơ nhẫn phễu bên, cơ liên phễu).
1.2.1.4 Cấu trúc trong thanh quản
* Niêm m
ạc thanh quản: Khung sụn TQ, các dây chằng và các cơ bên trong
TQ được phủ bởi một lớp niêm mạc, phủ kín khắp lòng TQ như sau:
- Biểu mô lát tầng bao phủ bề mặt dây thanh và phần trên tiền đình TQ.
- Biểu mô trụ có lông chuyển bao phủ phần còn lại của TQ, tức vùng
thanh thất Morgani và vùng dưới thanh môn.
- Biểu mô rung động hình trụ không có ở vùng hai dây thanh, dây

chằng phễu- nắp TQ, mặt TQ của sụn phễu và khoang liên phễu. Ở các vùng
này chỉ có biể
u mô phẳng nhiều lớp.
- Các tuyến nhày phân bố ở:
+ Băng thanh thất.
+ Mặt sau nắp TQ.
+ Bờ của nếp phễu – nắp TQ.
+ Mặt dưới của dây thanh.
Như vậy, trong niêm mạc TQ có tuyến nhầy và nang lympho. Lớp dưới
niêm mạc lỏng lẻo, trừ ở dây thanh, do đó TQ dễ bị phù nề gây khó thở, đặc
biệt là ở trẻ em.

7

Hình 1. Cấu trúc vi thể dây thanh [5]
* Thanh quản được chia làm 3 tầng:
- Thượng thanh môn: là tiền đình TQ, giới hạn trước bởi sụn nắp, ở sau bởi
các sụn phễu, hai bên bởi các nếp đi chếch xuống từ sụn nắp tới sụn phễu. TQ
loe rộng như một cái phễu thông với hầu.
+ Phía dưới tiền đình là băng thanh thất: hai nẹp nhỏ hơn dây thanh,
nằm song song với dây thanh.
+ Bu
ồng Morgagni: là khoảng rỗng giữa dây thanh và băng thanh thất.
- Tầng thanh môn: gồm hai dây thanh, mấu thanh âm và khe thanh môn.
+ Dây thanh: giống như một cái nẹp đi từ cực trước (góc sụn giáp) ra
cực sau TQ (sụn phễu). Cấu tạo gồm 3 lớp: lớp niêm mạc là lớp tế bào
Malpighi mỏng bám sát và dây chằng, không có mạch máu; lớp cân và lớp cơ.
+ Thanh môn: là khoảng cách hình tam giác giữa hai dây thanh. Đầu
trước của thanh môn gọi là mép trước, đầu sau gọi là mép sau. Thanh môn là
nơi hẹp nh

ất của TQ.
- Tầng hạ thanh môn: từ phía dưới dây thanh đến hết bờ dưới sụn nhẫn
Kích thước thanh môn:
Sơ sinh 4,5 – 5,6 mm
1 tuổi 7 mm
10 tuổi 9 -10 mm
Người lớn 12 – 15 mm

8
Kích thước hạ thanh môn:
Sơ sinh 5 -6 mm
1 tuổi 10 mm
10 tuổi 12 mm
Người lớn 13 – 18 mm



Hình 2: Hình ảnh thanh quản [13].

1.2.1.5. Mạch và thần kinh thanh quản
* Động mạch: có 3 ĐM cho mỗi nửa TQ
- Động mạch thanh quản trên
- Động mạch thanh quản giữa
- Động mạch thanh quản dưới
* Tĩnh mạch: đi theo đường đi của động mạch, quy về tĩnh mạch giáp trạng
trên và dưới.
* Bạch mạch: các ống bạch huyết của TQ đổ về dãy hạch cảnh ngang tầm
thân giáp l
ưỡi mặt và hạch trước TQ.

9
* Thần kinh: TQ được chi phối bởi dây TK X và dây giao cảm
- Dây X: tách ra dây TQ trên (phần lớn để cảm giác) và dây TQ dưới
(vận động)
+ Dây TQ trên: tách ở cực dưới của hạch gối, khi tới ngang mức xương
móng chia làm hai nhánh: nhánh trên cùng ĐM thanh quản trên xuyên qua
màng giáp móng vào TQ; nhánh dưới vận động cho cơ nhẫn giáp và cảm giác
ở tầng dưới TQ.
+ Dây thần kinh quặt ngược: vận động tất cả các cơ TQ trừ cơ nhẫn giáp.
- Thần kinh giao cảm: tách
ở hạch giao cảm cổ giữa, hạch này là trung
tâm vận mạch của TQ.











Hình 3: Mạch và thần kinh thanh quản [13].
1.2.2 Sinh lý thanh quản[11], [15]
Thanh quản có 4 chức năng: thở, bảo vệ đường thở dưới, phát âm và
nuốt.
1.2.2.1 Thở
- Khi thở hai dây thanh được kéo xa khỏi đường giữa làm thanh môn
được mở rộng để không khí đi qua, động tác này được thực hiện bởi cơ mở

10
(cơ nhẫn phễu sau). Do đó, mỗi khi liệt cơ mở hoặc co thắt cơ khép, hoặc phù
nề TQ, u nhú TQ thì lòng TQ sẽ hẹp lại và bệnh nhân khó thở.
- Hai dây thanh mở ra và khép lại theo nhịp thở được điều chỉnh bởi
hành tủy.
1.2.2.2 Bảo vệ đường thở dưới: được thực hiện nhờ hai phản xạ:
- Phản xạ đóng thanh môn
- Phản xạ ho
1.2.2.3 Phát âm
Thanh quản là một trong những cơ quan giữ phần cơ bản của chức năng
nói hay phát âm, gồm 3 phần:
- Thổi: nhờ cử động lồng ngực, tạo nên một luồng không khí đi từ phổi,
khí, phế quản lên, tạo ra luồng khí có một áp lực và trong một thời gian nhất định.
- Rung (khép và rung động dây thanh):
+ Hai dây thanh được khép lại.
+ Niêm mạc dây thanh được rung động nhờ luồng khí thổi tạo áp lực
dướ
i thanh môn đã gây nên độ căng dây thanh.
+ Độ căng dây thanh do các cơ căng dây thanh, chủ yếu là cơ nhẫn giáp.
+ Âm thanh trầm hay bổng phụ thuộc độ căng nhiều hay ít của dây thanh.
Vì vậy, khi có bất kỳ nguyên nhân nào (phù nề niêm mạc, u . . .) làm
cho dây thanh khép không kín sẽ gây nên khàn tiếng.
- Cộng hưởng: nhờ các hốc trên thanh môn (TQ, họng, miệng, mũi).
1.2.2.4 Nuốt
Thanh quản bảo vệ không cho thức ăn rơi vào đường hô hấp dưới khi
chúng ta ăn uống. Sự
bảo vệ này được thực hiện nhờ các cơ siết họng kéo sụn
nhẫn về phía sau trên làm thanh quản nhô lên và nghiêng về phía trước, húc
vào thanh thiệt. Thanh thiệt vừa bị sụn giáp đẩy lên, vừa bị xương móng giữ

11
lại sẽ bẻ gập ở đoạn giữa và cúi xuống che đậy lỗ thanh quản. Phản xạ này là
một trong 4 thì của phản xạ nuốt.
1.3 MÔ BỆNH HỌC CỦA U NHÚ THANH QUẢN
1.3.1 Đại thể [2],[60]
Theo phân loại mô học các u thanh quản, hạ họng và khí quản của Tổ
chức y tế thế giới năm 2005 [60], UNTQ được định nghĩa như sau: UNTQ là
một u lành tính thường gặp của bi
ểu mô vảy.
Hình ảnh giống ngón tay hoặc hình lá, có dạng mảng, cục sùi, đơn độc
hoặc từng chùm nhô ra ngoài hoặc lấn vào trong lòng thanh quản. Vị trí
thường ở những vùng cơ thể phủ thượng bì hoặc phủ biểu mô trụ. U nhú cũng
có thể là hình ảnh giống quả dâu tây, thường to, choán một phần thanh quản.
Bề mặt màu đỏ xám, lùi sùi mọc từng chùm hoặc là những đám sùi giống súp
lơ mầu hồ
ng có thể có cuống hoặc không có cuống. Trên mặt cắt, mô u nhú có
hình ảnh nhiều múi. Trong mỗi múi có một vùng màu đỏ ở trung tâm (trục
mạch) được bao quanh bởi một vùng tương đối sáng hơn (mô liên kết). Mô u
nhú thường có mật độ mềm, liên kết tế bào không chặt chẽ, dễ chảy máu. Do
đó khi mô u nhú phát triển có thể làm cho bệnh nhân hít phải dịch máu, mô u
rơi xuống đường hô hấp dưới gây khó thở đột ngột.
Hình 4 .Đại thể của u nhú [60].


Hình 5. Đại thể của u nhú đảo
ngược [60].

12
1.3.2. Vi thể u nhú [2], [60]

Hình ảnh vi thể của u nhú nói chung, UNTQ nói riêng dễ nhận biết. Có
2 loại chính:
- U nhú thông thường (Không liên quan tới HPV): Những u nhú này
hình thành các nhú nhô cao lên bề mặt biểu mô. Kích thước các nhú có thể
không đều. Cấu trúc vi thể chung bao gồm nhiều hàng tế bào vảy quá sản lành
tính vây quanh các lõi trục liên kết xơ mạch. Các tế bào này hình tròn hay đa
diện, đứng sát nhau, có liên kết chặt chẽ, không xâm nhập và không phá vỡ
màng đáy. Nhân tế bào hình tròn, nhỏ, đều nhau, nằm giữa bào tương. Chấ
t
nhiễm sắc mịn, màng nhân đều, không có nhân bất thường. Trong mô đệm,
ngoài mô liên kết xơ, các mạch máu còn có thể thấy xâm nhập một số tế bào
viêm một nhân.
- U nhú do HPV: Các u nhú có nguyên nhân do HPV còn được gọi
dưới một tên khác là Condyloma. Các condyloma có 3 hình thái: Condyloma
phẳng (Flat condyloma), condyloma nhọn đỉnh (Acuminatum codyloma) và
coondyloma đảo ngược (Inverting condyloma).
+ Condyloma phẳng: Các tế bào bóng rất rõ ở vùng trung gian hay
ngoại vi, màng bào tương dày, rõ khi nhuộm PAS (Pedioxyd Acid Schiff) và
có kết hợp nhân không điển hình nhẹ ở 1/3 dưới bề dày của biểu mô vả
y,
tương ứng loạn sản nhẹ. Các tế bào bóng (Koilocyte, balloon cell) là các tế
bào vảy có kích thước lớn, dạng phồng, rỗng, nhân tế bào tăng sắc, không có
hạt nhân, quanh nhân có một quầng sáng, bào tương sáng, màng bào tương và
màng nhân rất dầy. Rải rác có tế bào cận sừng và loạn sừng. Mô đệm tăng
sinh mạnh hơn so với mô đệm của u nhú, có xâm nhập nhiều tế bào viêm một
nhân.
+ Condyloma nhọn đỉnh: Mô liên kết xơ – mạch và tế bào vả
y phát
triển mạnh làm thành những nhú cao nhô lên bề mặt biểu mô vảy như u nhú,
thấy rõ tế bào bóng ở 2/3 trên bề dày biểu mô kèm quá sừng, loạn sừng ngoại

vi hoặc tế bào vảy làm thành nhú chui sâu vào mô đệm với ít tế bào bóng
nhưng nhiều nhân không điển hình.

13
+ Condyloma đảo ngược: là một dạng của condyloma, u không phát
triển lồi lên trên mà phát triển lấn sâu vào trong mô đệm. Cấu trúc của u gồm
các nhú xâm nhập mô đệm với sự quá sản mạnh của các tế bào vảy, nhiều tế
bào bóng, kèm nhiều ổ tế bào viêm mạn tính.
- Như vậy, sự xuất hiện những tế bào không điển hình ở người lớn cần
phải được xem xét một cách cẩn trọng, bở
i vì hình ảnh này xuất hiện có nguy
cơ biến đổi thành ác tính. Đôi khi thấy có loạn sản ở các mức độ khác nhau;
loạn sản toàn bộ lớp niêm mạc cũng làm ta nghĩ đến ung thư biểu mô dạng
vảy. Loạn sản chia làm 3 mức độ:
+ Loạn sản nhẹ: tế bào không điển hình chiếm 1/3 dưới của thanh quản.
+ Loạn sản vừa: tế bào không điển hình chiếm 2/3 dưới củ
a thanh quản.
+ Loạn sản nặng: tế bào không điển hình chiếm toàn bộ thanh quản. Có
nhân quái, nhân chia điển hình.
Loạn sản là một yếu tố tiên lượng quan trọng. Mối nguy cơ chuyển thành
ác tính sẽ tăng nếu có loạn sản ở người hút thuốc lá [20], [60].

Hình6. Condyloma phẳng. Lớp tế
bào vảy quá sản nhưng không tạo
nhú, trong lớp biểu mô vảy có nhiều
tế bào bóng (mũi tên) [60].

Hình 7. Condyloma đảo ngược. Lớp
tế bào vảy quá sản nhưng tạo nhú
chui sâu xuống mô đệm (mũi tên)

với các tế bào vảy quá sản [60].


14

Hình 8. U nhú tế bào vảy. Các tế bào vảy quá sản thành nhú nhô lên bề
mặt biểu mô [60]
1.4. HUMAN PAPILLOMA VIRUT VÀ U NHÚ THANH QUẢN
1.4.1. Cấu trúc của HPV [4],[8],[17]
HPV thuộc họ Papovaviridae, họ này gồm 2 tộc: Polyomavirus và
Papillomavirus. Papillomavirus là những virus hiện nay rất được quan tâm, nó
được coi là đóng vai trò quan trọng gây ung thư cổ tử cung, sinh u nhú ở
thanh quản, đường hô hấp, thực quản Cấu trúc là một khối cầu, đường kính
55nm, tạo nên bởi hai chuỗi DNA xoắn đôi với 7900 cặp nền bao quanh bở
i
một vỏ 20 bề mặt gồm 72 phần tử capsomer (60 dạng lục giác và 12 dạng ngũ
giác) được bố trí theo dạng lưới. Có hai loại vỏ capsid protein, loại lớn mã
hóa là L1 và loại nhỏ là L2.
- Bộ di truyền của chúng gồm các gen phiên mã chủ yếu cho sự nhân
đôi của DNA trong giai đoạn sớm (E1-E7) và gen phiên mã cho vỏ capsid
trong giai đoạn muộn hơn (L1-L2). Những gen này quyết định sự phiên mã
trong quá trình nhân lên của virus. Các gen này đều nằm trên sợi DNA bổ
sung. Gen của HPV có thể tồn tại ở dạng plasmid tự do hoặc tích hợp vào
DNA tế bào lớp đáy và tái hoạt động khi có điều kiện. Sự nhân lên của HPV
phụ thuộc vào cơ chế phiên mã của tế bào biểu mô da hay niêm mạc.

15
Ngoài ra hệ gen này còn có vùng kiểm soát lâu dài (LCR) hay vùng
điều chỉnh nguồn (URR) chứa nguồn gốc của sự sao chép DNA và các yếu tố
kiểm soát sự phiên mã và sao chép. Kết quả của quá trình sao chép là sự thay

đổi của tế bào biểu mô và tạo nên thương tổn dạng nhú. HPV nằm trong nhân của
các tế bào biểu mô trên bề mặt. Càng nhiều HPV thì thương tổn càng sùi, dầy và
phát triển nhanh.

Hình 9. Cấu trúc của Human Papilloma Virus
( Hình trích dẫn từ www.ecplanet.com)
1.4.2. Cơ chế sinh bệnh
- Khi bị lây nhiễm, HPV bám vào bề mặt của các tế bào biểu mô vảy ở
bề mặt ngoài và tế bào biểu mô trụ của lớp đáy. Vì các tế bào vảy ngoại vi ít
nhiều sừng hoá và các tế bào này lại liên kết với nhau bởi các thể chằng
(desmosomes) khá chắc nên khả năng tiếp xúc và tích hợp gen của HPV với
các gen điều chỉnh s
ự phân chia, phát triển tế bào cũng như chết tế bào của
biểu mô vảy là vô cùng hạn chế. Chính vì thế, khi bị nhiễm HPV ở lớp biểu
mô của thanh quản để gây bệnh, vùng biểu mô này thường có loét từ trước và
các gen của HPV có nguy cơ cao dễ bám vào các tế bào trụ (đáy) của lớp biểu
mô và dễ dàng nhân lên. HPV sẽ xem các tế bào như ký chủ cho chu kỳ sinh
sản của chúng. Trước hết DNA của virut sẽ được nhân
đôi bởi các gen E1 và
E2 trong nhân tế bào. E2 trong giai đoạn này là gen điều hòa chủ yếu. Sự
phiên mã của các gen khác như E6, E7 thì bị ức vì có kết nối với vùng điều

16
hòa URR. Ngược lại các gen chậm L1, L2 chỉ phiên mã tại chỗ. Biểu hiện
hoạt động của L1, L2 là lớp tế bào sừng hóa ở lớp nông của da. HPV thường
chỉ phát triển ở tế bào biểu mô lát tầng, nơi tiếp giáp với tế bào lông chuyển
hoặc ở vùng tế bào loạn sản do chấn thương. Những nghiên cứu về cơ chế sinh
u của virus, người ta nhận thấy rằng: nhiều virus sinh u gây hi
ện tượng nhiễm
virus dai dẳng ở người và để làm được điều đó, các virus phải lẩn tránh được sự

phát hiện của hệ thống miễn dịch của cơ thể nhằm loại bỏ virus. Để lẩn tránh
hệ miễn dịch, HPV đã gây nhiễm ở vị trí mà đáp ứng miễn dịch không thể
tiếp cận được.
- Khi virut đã nhiễm vào tế bào thì thời gian ti
ềm tàng là từ 1-8 tháng.
Thời gian để thương tổn đầu tiên phát triển là từ 3-6 tháng. Đây là giai đoạn
tốt nhất để bắt đầu điều trị. Phương pháp nhằm tiêu diệt tế bào để phóng thích
HPV cho hệ thống miễn dịch nhận diện và phương pháp nâng cao sức đề
kháng miễn dịch của cơ thể, đều có tác dụng làm gia tăng sự nhận biết của hệ
thống mi
ễn dịch của cơ thể đối với virut.
- Một khi hệ thống miễn dịch của cơ thể đã có đáp ứng, cơ thể bước
vào giai đoạn kiềm chế từ 3-6 tháng, lúc này hệ thống đáp ứng miễn dịch đã
kiểm soát được virut. Trong giai đoạn này điều trị thường có kết quả bởi vì
các thương tổn một khi đã bị
lấy hết thì ít tái phát. Đến giai đoạn toàn phát,
nếu các thương tổn tiếp tục phát triển ồ ạt trong lúc đang điều trị, thì tốt nhất
là sử dụng các phương pháp điều trị ít tốn kém và ít gây thương tổn nhất và sử
dụng phương pháp kích thích sự đáp ứng miễn dịch của cơ thể để giúp khống
chế các thương tổn nhanh hơn. Giai đoạn cu
ối là giai đoạn mà 10%-20% các
bệnh nhân bước vào thời kỳ thương tổn kéo dài hoặc tái phát nhiều lần và giai
đoạn này rất khó điều trị [25].
1.4.3. Đường lây truyền
Trong nhiều thập niên, y học đã mô tả rõ những tổn thương mụn cơm, mụn
cóc, đặc biệt các tổn thương sùi mào gà ở da, thường gặp và biểu hiện rõ, điển
hình ở dương vật, âm hộ, hậu môn và vì thế t
ừ lâu người ta đã biết HPV lây truyền