hợp tác nghiên cứu đặc điểm hình thái não bộ và hoạt động nhận thức trên bệnh nhân tâm thần phân liệt và động vật thực nghiệm

BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ


BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y






BÁO CÁO KẾT QUẢ
NHIỆM VỤ HỢP TÁC QUỐC TẾ
VỀ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ THEO NGHỊ ĐỊNH THƯ




HỢP TÁC NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM HÌNH THÁI NÃO BỘ VÀ
HOẠT ĐỘNG NHẬN THỨC TRÊN BỆNH NHÂN TÂM THẦN
PHÂN LIỆT VÀ ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM




Cơ quan chủ quản: Bộ Quốc phòng
Cơ quan chủ trì: Học viện Quân y
Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS. Trần Hải Anh

9776

Hµ néi - 2013

BẢNG CHỮ VIẾT TẮT




ICD – 10 10
th
International Statistical Classification of Diseases
MMPI Minnesota Multiphasic Personality Inventory
MRI Magnetic resonance imaging – Cộng hưởng từ
TTPL Tâm thần phân liệt
WHO World Health Organization – Tổ chức Y tế thế giới
TTPL Tâm thần phân liệt
MRS Chụp não cắt lớp với quang phổ từ
PEG Chụp não bơm khí
DA Dopamine
5- HT Serotonin
NMDA N-Methyl-D-Aspartate
GABA
γ-Aminobutyric acid
BZD Benzodiazepine
FDA Hiệp hội kiểm định thực phẩm và thuốc của Mỹ

TT Trước tiêm
ST Sau tiêm
PCP: Phencyclidine



ĐẶT VẤN ĐỀ

Tâm thần phân liệt (Schizophrenia) là một bệnh loạn thần nặng, tiến triển
từ từ, làm biến đổi nhân cách người bệnh một cách sâu sắc. Bệnh làm cho họ
tách dần ra khỏi cuộc sống bên ngoài, thu vào thế giới nội tâm (thế giới tự kỷ),
cảm xúc ngày càng khô lạnh, tư duy ngày càng nghèo nàn, năng lực học tập và
làm việc ngày một sút kém, hành vi tác phong trở nên kỳ dị khó hiểu [1], [4],
[6], [63]. Rối loạn chính trong bệnh tâm thần phân li
ệt (TTPL) là nhận thức,
nhưng nó thường biểu hiện ra ngoài bằng các rối loạn hành vi và cảm xúc .
Những người bị tâm thần phân liệt có thể có thêm các vấn đề khác, bao gồm
trầm cảm, rối loạn lo âu và lạm dụng thuốc với tần suất khoảng 40% trường hợp
[105], [106], [107], [110].
TTPL ảnh hưởng tới số đông dân số. Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế
giới (WHO), hiện nay trên thế giớ
i có khoảng 24 triệu người mắc bệnh tâm thần
phân liệt, chiếm khoảng 0,3- 1,5% dân số thế giới. Tuy nhiên tỷ lệ này rất thay
đổi ở những quốc gia khác nhau. Tỷ lệ mắc bệnh TTPL ở Italia là 0,8%, ở Anh,
Canada là 1-2%, ở Pháp là 0,65 - 0,83%, và ở Đức 0,85% và hàng năm tăng
thêm 0,15% dân số [67], [107], [108]. Tỷ lệ mới mắc của bệnh TTPL là từ 1,1-
7/10000 dân. Tỷ lệ mắc bệnh ở các nước đang phát triển cao hơn ở các n
ước
phát triển [63]. Ở Việt Nam theo thống kê của một số tác giả, tỷ lệ mắc bệnh tâm
thần phân liệt là 0,3 – 0,8% (ước tính đến năm 2010 có khoảng 400.000 bệnh

nhân tâm thần phân liệt) và hàng năm tăng thêm 0,1 – 0,15% dân số [1], [8].
Cơ chế bệnh sinh của TTPL rất phức tạp và chưa được làm sáng tỏ. Các
nghiên cứu về di truyền, miễn dịch, thần kinh, hóa sinh đã đưa ra rất nhiều các
giả thuyết khác nhau. Tuy nhiên, ch
ưa có một nhóm giả thuyết nào có thể giải
thích được rõ ràng sự khởi phát đa dạng và sự biểu hiện dao động rất lớn của các
triệu chứng lâm sàng trong TTPL [7], [65], [78], [80], [114].
Những nghiên cứu trên thế giới cũng cho thấy ở các đối tượng TTPL có
những thay đổi cả ở mức độ phân tử trong cơ chất hoạt động thần kinh (ở các
neuron) qua những nghiên cứu trên động vật gây mô hình bệnh TTPL, và có
thêm nh
ững thay đổi ở mức độ đại thể như thay đổi về hình thái, kích thước của
não bộ [24], [62], [80], [93], [94], [111], [112]. Tuy nhiên, hiện tại ở Việt Nam


chưa có những nghiên cứu hệ thống về hình ảnh não, về sự thay đổi của các
trung khu hay những phần não bộ ở bệnh nhân tâm thần phân liệt, cũng như
chưa có những nghiên cứu gây mô hình TTPL trên động vật thực nghiệm để từ
đó có cơ sở nghiên cứu sâu hơn về cơ chế thần kinh – phân tử của bệnh này.
Những nghiên cứu gây mô hình tạo điều kiện thuận lợ
i cho việc thử nghiệm
dược học, góp phần đánh giá tác dụng và hướng tới đề xuất sản xuất những
thuốc có hiệu quả cho điều trị bệnh nhân TTPL [1], [86], [115], [116].
Ở Việt Nam, nghiên cứu về TTPL chủ yếu tập trung vào nghiên cứu về
các khía cạnh dịch tễ học và lâm sàng của bệnh TTPL [2], [4], [5], [7], [8], [9].
Tuy nhiên, việc xây dựng mô hình động vật thực nghiệm phụ vụ nghiên cứu về
bệ
nh TTPL, biến đổi hình thái não bộ, biến đổi gen trên bệnh còn hạn chế. Xuất
phát từ thực tiễn đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm các mục
tiêu:

1. Có được mô hình bệnh tâm thần phân liệt thực nghiệm trên động vật và
các kỹ thuật đánh giá thay đổi hành vi, nhận thức, học tập và trí nhớ của động
vật bị gây bệnh.
2. Đánh giá đặc điểm và sự thay đổi hình thái não bộ c
ủa bệnh nhân tâm
thần phân liệt.
3. Đánh giá tác dụng của một số hoạt chất sinh học trên mô hình tâm thần
phân liệt thực nghiệm.




CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Khái niệm về bệnh tâm thần.
Thuật ngữ Schizophrenia gọi là tâm thần phân liệt (TTPL) bắt nguồn từ chữ
Hy Lạp “ Schizo” có nghĩa là chia tách, “phrenia” có nghĩa là tâm thần [1]. Đặc
trưng của bệnh là rối loạn tính thống nhất, tính toàn vẹn của tâm thần và sự không
hòa hợp giữa hoạt động tâm thần với các kích thích ngoại cảnh. Bệnh TTPL làm
biến đổi nhân cách người bệnh theo kiểu phân li
ệt, nghĩa là mất dần tính thống nhất
giữa các mặt của hoạt động tâm thần, mất dần với liên hệ thực tại xung quanh, cảm
xúc ngày càng khô lạnh, tư duy lệch lạc trầm trọng về hình thức cũng như nội dung,
tác phong kỳ dị, khó hiểu [1].
Theo tổ chức Y tế thế giới (WHO), bệnh TTPL gây ra các rối loạn liên
quan đến các chức năng cơ bản nhất, làm cho người b
ệnh có cảm giác về cá tính,
tính độc đáo và tính tự điều khiển mình [1], [5], [107].
Anne D. cho rằng: bản chất chung của các thể bệnh TTPL là sự phân ly
giữa các khu vực khác nhau của đời sống tinh thần và hậu quả của sự phân ly

này là các biểu hiện lập dị trong đời sống hàng ngày của người bệnh [107].
Nhìn chung, các nhà tâm thần học đều thống nhất rằng bệnh TTPL làm
mất tính thống nhất, chia cắt các hoạt độ
ng tâm thần. Bệnh có xu hướng tiển
triển mạn tính, với những rối loạn đặc trưng về tư duy, tri giác, cảm xúc, dẫn đến
những rối loạn cơ bản về tâm lý nhân cách theo kiểu phân liệt và mất dần tính
hài hoà thống nhất giữa các hoạt động tâm lý, gây chia cắt rời rạc các hoạt động
tâm thần [107].
TTPL là một bệnh phổ biến. Theo thống kê của WHO, tỷ lệ bệnh chiế
m
0,3 – 1,5% dân số, khoảng 24 triệu người mắc bệnh TTPL, hàng năm tăng thêm
0,15% dân số. Tỷ lệ mắc ở các nước đang phát triển cao hơn ở các nước công
nghiệp. Bệnh thường phát sinh ở người trẻ, độ tuổi từ 15 – 35. Ở Việt Nam, theo
thống kê của một số tác giả, tỷ lệ mắc bệnh tâm thần phân liệt là 0,3 – 0,8% (ước
tính đến năm 2010 có khoảng 400.000 bệnh nhân TTPL) và hàng năm tă
ng thêm
0,1 – 0,15% dân số [4]. Tỷ lệ mắc bệnh giữa nam và nữ tương đương nhau, song
nữ có xu hướng khởi phát bệnh muộn hơn.



1.2. Lược sử nghiên cứu bệnh tâm thần phân liệt
Bệnh TTPL đã có hàng nghìn năm nay nhưng đến mãi đến thế kỷ XVIII,
bệnh mới được mô tả trong các y văn dưới nhiều tên gọi khác nhau.
Bắt đầu bằng quan niệm của Griesinger W., ông gọi đó là “bệnh mất trí
tiên phát” (primary dementia) [4].
Morel B. (1857) mô tả một loạt bệnh tâm thần ở người trẻ tuổi dẫn đến
mất trí gọi là “bệnh mất trí sớ
m” (dementia praecox) và ông cho là do di truyền.
Năm 1882, Kandinsky V.K. đưa ra bảng phân loại các bệnh tâm thần

trong đó có bệnh “Tâm thần tư duy” là một bệnh độc lập, có triệu chứng cơ bản
phù hợp với bệnh TTPL hiện nay.
Năm 1893, Magnon V. mô tả “Bệnh hoang tưởng mạn tính” trong đó có
một số bệnh nhân dẫn tới “mất trí, vô cảm” [5].
Năm 1911, Bleuler P.E (Thụy Sỹ) đã phát hiện được những nét cơ bản
nhất của bệnh, chính là tính phân liệt hay sự không hòa hợp, không thống nhất,
sự chia cắt các mặt hoạt động tâm thần. Từ đó thuật ngữ TTPL (Schizophrenia)
có nghĩa là sự chia cắt về mặt tâm thần được ông sử dụng đặt tên bệnh với thuật
ngữ đó được chấp nhận cho đến nay [107].
Năm 1939, Schneider K. (Đức) chia ra 11 tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh
TTPL. Quan điểm của Schneider K. được tiếp thu và thể hi
ện trong các bảng
phân loại bệnh của Tổ chức Y tế Thế giới và của Hội Tâm thần học Mỹ [1].
Năm 1992, trong bảng phân loại bệnh quốc tế lần thứ 10 (ICD-10), bệnh
được xếp vào mục F20. Trong phần nói về kiểu tiến triển của bệnh, có chia
thành kiểu thuyên giảm không hoàn toàn và thuyên giảm hoàn toàn [7].
1.3. Lâm sàng, cận lâm sàng và tiến triển của bệnh TTPL
1.3.1. Lâm sàng bệnh tâm thần phân liệt
Biểu hiện lâm sàng củ
a bệnh TTPL rất đa dạng phong phú, các triệu
chứng luôn luôn biến đổi. Thường qua ba giai đoạn: báo trước, toàn phát và di
chứng [1], [9], [107].
* Giai đoạn báo trước:
Thời kỳ đầu thường biểu hiện các triệu chứng rất mơ hồ như: suy nhược
thần kinh, mệt mỏi, khó chịu, đau đầu, mất ngủ, khó học tập và khó tiếp thu cái
mới, cảm xúc lạnh nhạt dần, bồn chồn, lo l
ắng vô cớ…


* Giai đoạn toàn phát:

Các triệu chứng khởi đầu tăng dần lên đồng thời xuất hiện các triệu chứng
loạn tâm thần rầm rộ, phong phú. Đa số tác giả đều chia ra hai nhóm triệu chứng
chung gồm các triệu chứng âm tính và các triệu chứng dương tính:
- Nhóm các triệu chứng dương tính: triệu chứng dương tính rất phong
phú và đa dạng luôn luôn biến đổi xuất hiện nhất thời rồi l
ại mất đi hay được
thay thế bằng những triệu chứng dương tính khác, như:
+ Hoang tưởng, ám ảnh: hoang tưởng bị hại, liên hệ, hoang tưởng bị kiểm
tra chi phối, hoang tưởng tự cao, các hoang tưởng kỳ quái.
+ Ảo giác: ảo thanh có ở 60-70% số bệnh nhânTTPL bệnh nhân nghe thấy
những tiếng nói không có thật nhưng cho là có thật, theo nội dung gồm: ảo thanh
bình phẩm, ảo thanh xui khiến ra lệnh, ảo thanh có tiếng người trò chuyệ
n …Ảo
thị giác chiếm 10% số bệnh nhân TTPL những hình ảnh không có thật nhưng
bệnh nhân cho là có thật, theo kích thước của ảo thị gồm: ảo thị khổng lồ và ảo
thị tí hon. Ngoài ra có ảo xúc giác, ảo khứu giác, ảo vị giác nhưng ít gặp.
+ Ngôn ngữ thanh xuân: thường chỉ gặp trong TTPL thể thanh xuân bệnh
nhân có tư duy lời nói rất hỗn loạn, kỳ dị khó hiểu.
+ Hành vi thanh xuân: là rối loạn hành vi nặng biểu hi
ện trong các mức độ
khác nhau, từ đi lại không ngừng đến kích động. Hành vi thường rất lố lăng, hời
hợt kỳ dị khó hiểu.
- Hành vi căng trương lực bao gồm: sững sờ căng trương lực (giảm sút rõ
ràng các phản ứng của môi trường, bệnh nhân giữ lâu ở một tư thế). Kích động
căng trương lực…Nếu tình trạng tăng trương lực quá nặng b
ệnh nhân sẽ không
đáp ứng với các kích thích bên ngoài chỉ nằm im một chỗ. Các triệu chứng căng
trương lực thường diễn biến từ kích động chuyển sang bất động.
Triệu chứng dương tính thường nổi bật ở pha hoạt động của bệnh, thời
gian tồn tại tùy theo kiểu tiến triển và hiệu quả điều trị.

- Nhóm triệu chứng âm tính: là thể hiệ
n sự giảm sút, mất mát về các hoạt
động tâm thần sẵn có. Nó thể hiện sự mất tính chất toàn vẹn, tính thống nhất của
hoạt động tâm thần. Theo quan điểm của Bleuler P.E. triệu chứng âm tính là nền
tảng của quá trình phân liệt. Triệu chứng âm tính thường nổi bật ở giai đoạn di
chứng của bệnh.


Có 3 triệu chứng âm tính chính trong TTPL đó là cùn mòn cảm xúc, ngôn
ngữ nghèo nàn và mất ý trí.
+ Cảm xúc cùn mòn: Đây là triệu chứng rất hay gặp, bệnh nhân có biểu
hiện cảm xúc giảm sút rõ ràng dần dần sẽ phát triển thành vô cảm không có biểu
hiện cảm xúc với bất kỳ một sự vật hiện tượng nào ngoài môi trường.
+ Ngôn ngữ nghèo nàn: đây là triệu chứng hay gặp, biểu hiện nghèo nàn
lời nói (lời nói cộc lốc cụt ngủn).
+ Mất ý chí: đặc trưng bởi sự giảm sút hoạt động định hướng, hoạt động
không hiệu quả, giảm sút khả năng lao động, không muốn làm chỉ muốn nằm lì
một chỗ. Khi quan sát, triệu chứng được biểu hiện ở lâu một chỗ nhưng rất ít sở
thích trong công việc và hoạt động xã hội.
* Giai đoạn xuất hiện di chứng:
Di chứng có thể xuất hiệ
n giữa các giai đoạn tiến triển chiếm tỷ lệ 10%.
Các triệu chứng âm tính được biểu hiện rõ ràng trong giai đoạn di chứng. Kiểu
tiến triển này thường có tiên lượng không tốt lắm trong quá trình điều trị.
Sau 5-10 năm bệnh nhân TTPL được điều trị bằng thuốc an thần cổ điển,
chỉ khoảng 10-20% số bệnh nhân tiến triển tốt, phục hồi gần nh
ư hoàn toàn.
Khoảng 20-30% số bệnh nhân tiến triển tương đối tốt, họ có thể trở về với cuộc
sống bình thường; 40-60% số bệnh nhân có tiên lượng xấu. Điều trị bằng thuốc
an thần mới có 90% số bệnh nhân có tiến triển khá và tốt, tỷ lệ nhỏ bệnh nhân

không đáp ứng với điều trị.
1.3.2. Các triệu chứng cận lâm sàng bệnh tâm thần phân li
ệt
TTPL là một bệnh loạn tâm thần nội sinh nguyên nhân chưa rõ ràng. Chưa
có các xét nghiệm cận lâm sàng nào giúp cho chẩn đoán xác định được bệnh.
Các xét nghiệm cận lâm sàng làm trên bệnh nhân TTPL chủ yếu nhằm phục vụ
cho chẩn đoán phân biệt với bệnh thực tổn có rối loạn tâm thần như ghi điện
não, điện tim, X.quang, các xét nghiệm sinh hóa huyết học. Các trắc nghiện tâm
lý đặc biệt là trắc nghiệm tâm lý (MMPI) thườ
ng được sử dụng để đánh giá
thang loạn thần, nhưng cũng chỉ có giá trị rất tương đối [4].
1.4. Tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại của bệnh tâm thần phân liệt
1.4.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh TTPL theo ICD-10F năm 1994


* Nhóm A: Có hai hay nhiều hơn trong số các triệu chứng sau: mỗi triệu
chứng phải biểu hiện rõ ràng trong thời gian một tháng (hoặc ít hơn nếu được
điều trị tốt).
- Hoang tưởng
- Ảo giác
- Ngôn ngữ thanh xuân
- Hành vi căng trương lực hoặc hành vi thanh xuân rõ
- Triệu chứng âm tính
Chỉ cần một triệu chứng duy nhất trong tiêu chuẩn A nếu như các hoang
tưởng là kỳ dị hoặc các ảo thanh là giọng nói bình phẩ
m về hành vi hoặc ý nghĩ
của bệnh nhân, hoặc hai hay nhiều giọng nói trò chuyện với nhau [14], [107].
1.4.2. Phân loại của bệnh tâm thần phân liệt
Theo bảng phân loại bệnh Quốc tế lần thứ 10 (ICD – 10, năm 1992) của
Tổ chức Y tế Thế giới, bệnh TTPL có mã số F20 gồm các thể:

F20.0 Tâm thần phân liệt thể Paranoid
F20.1 Tâm thần phân liệt thể thanh xuân
F20.2 Tâm thần phân liệt thể căng trương lực cơ
F20.3 Tâm th
ần phân liệt thể không biệt định
F20.4 Tâm thần phân liệt thể trầm cảm sau phân biệt
F20.5 Tâm thần phân liệt thể di chứng
F20.6 Tâm thần phân liệt thể đơn thuần
F20.8 Tâm thần phân liệt các thể TTPL khác
F20.9 Tâm thần phân liệt không biệt định
Các kiểu tiến triển được sắp xếp theo các mã 5 chữ số:
F20 x 0 Liên tục
F20 x 1 Từng giai đoạn với thiếu sót tăng dần
F20 x 2 Từng giai đoạn v
ới thiếu sót ổn định
F20 x 3 Từng giai đoạn có thuyên giảm
F20 x 4 Thuyên giảm không hoàn toàn
F20 x 5 Thuyên giảm hoàn toàn


F20 x 8 Tiến triển khác
F20 x 9 Thời kỳ theo dõi dưới một năm.
1.5. Bệnh sinh trong tâm thần phân liệt
Về cơ chế bệnh sinh học của TTPL hiện vẫn còn chưa rõ, tuy nhiên người
ta đã biết nhiều về yếu tố nguy cơ cho sự phát triển của TTPL [95], [107], [113],
[114].
Những giả thuyết cơ bản về nguyên nhân TTPL bao gồm:
1.5.1. Giả thuyết về di truyền trong TTPL
Những quan niệm đầu tiên về yếu t
ố di truyền trong TTPL được Morel B.

nêu ra từ năm 1857. Ông cho rằng: “bệnh mất trí sớm” phát sinh trên cơ sở suy
đồi di truyền.
Vấn đề di truyền trong TTPL là chưa rõ ràng, gen di truyền gây ra bệnh
TTPL nằm ở đâu đến nay vẫn chưa rõ nhưng các tác giả đều thống nhất bệnh
TTPL không phải do một gen gây ra mà do tổ hợp nhiều gen gây bệnh, các gen
này nằm ở những vị trí khác nhau của nhiễm sắc thể. Người có mối quan hệ v
ới
bệnh nhân tâm thần càng gần gũi về huyết thống thì nguy cơ bị bệnh tâm thần
càng cao 16,4% con cái mắc bệnh TTPL, nếu cả bố và mẹ bị TTPL thì 68,1%
con cái của họ bị TTPL. Nếu một trong hai đứa trẻ sinh đôi cùng trứng bị TTPL
thì 86,2% đứa kia cũng bị TTPL [105].
1.5.2. Giả thuyết về phát triển tâm thần
Các nghiên cứu kỹ lưỡng trong nửa cuối thế kỷ XX đã xác định yếu tố
phát
triển tâm thần đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh TTPL
[50], [52], [81], [84].
- Các yếu tố nguy cơ trong thời kỳ mang thai: Nhiễm virus (ví dụ virus
influenza) trong thời kỳ mang thai đặc biệt là 3 tháng giữa của thai kỳ làm tăng nguy
cơ bị TTPL ở người con do virus cúm gây ra sự phát triển bất thường về thần kinh và
tâm thần của người bệnh sau này. Yếu tố mùa sinh: trẻ được sinh ra vào mùa đông
và mùa xuân có tỷ lệ mắ
c cao hơn có thể do virus hoặc chế độ ăn bị thay đổi theo
mùa. Thiếu dinh dưỡng cũng làm tăng nguy cơ bị TTPL.
- Các biến chứng sản khoa khiến nguy cơ bị bệnh TTPL tăng lên gấp đôi
như: Suy thai, tiền sản giật Chính sự thiếu máu và thiếu oxy trước và trong


giai đoạn chuyển dạ đã gây ra giãn não thất và xuất hiện các bất thường trong hệ
thống thần kinh của bệnh nhân hoặc huỷ hoại do độc tố thần kinh.
1.5.3. Giả thuyết về sinh học

1.5.3.1. Về bệnh lý của hệ thần kinh trung ương
Tâm thần phân liệt là một bệnh của não nhưng để có chứng cứ về một sự
sai lệch thực sự nào trong sinh lý não là điề
u khó, vì bệnh chỉ biểu hiện ở một số
chứ không phải toàn bộ chức năng não.
Có giả thuyết cho rằng có những vùng chuyên biệt hoặc những mạng
thần kinh nhất định của não liên quan đến bệnh và những biểu hiện của bệnh
TTPL liên quan đến tiến trình thông tin sinh lý bị thay đổi. Tiến trình thay đổi
này phụ thuộc vào rối loạn của cấu trúc tế bào, sinh hoá học hoăc tính chất sinh
lý
điện của hệ thần kinh.
Sau nhiều năm nghiên cứu, các nhà khoa học đã tìm thấy sự bất thường
trong nhiều cấu trúc của não ở bệnh nhân TTPL. Các biểu hiện thường gặp nhất
là: giãn rộng các não thất bên, giảm kích thước vùng đồi thị, kích thước của hồi
hải mã bất thường, các bất thường trong cấu trúc ở vùng trước trán. Tuy nhiên
các nghiên cứu này chưa đầy đủ cơ sở để thuy
ết phục [12], [13], [15], [30], [41],
[48], [51], [64], [69], [88].
1.5.3.2. Về miễn dịch học trong TTPL
Miễn dịch học lâm sàng đã có nhiều công trình nghiên cứu tìm hiểu cơ
chế sinh bệnh TTPL. Semenov S.F. (1961) nhận thấy trong máu và dịch não tủy
của bệnh nhân TTPL có các yếu tố kháng nguyên kháng não được tạo ra do quá
trình tự nhiễm độc. Sự xuất hiện các kháng thể não là phản ứng bảo vệ của cơ
thể. Song cho đến nay chưa có nghiên cứu nào khẳng định được vai trò của các
yếu tố miễn dịch trong cơ chế bệnh sinhTTPL [1], [7], [28], [44], [98].
1.5.3.3. Về hóa sinh trong TTPL
* Quan niệm về nhiễm độc:
Cho đến nay nhiều tác giả nhấn mạnh vai trò của nhiễm độc nội sinh trong
TTPL. Nguồn gốc của nhiễm độc được bàn luận nhiều song nhiều tác giả cho
rằng nguồn gốc của nhiễm độc là virus, các aminopeptide chuyên biệt, các chất

độc protein, endorphin…
* Rối loạn chuyển hóa dopamine (DA):


Morkovkin V.M. (1988) cho rằng bệnh TTPL do rối loạn chuyển hóa các
chất nội sinh. Anokhina I.P. (1975), Meltzer H. (1976) thì cho rằng trong bệnh
TTPL có rối loạn chuyển hóa hệ thống dopaminergic [2].
Meltzer H.Y. (1980) cho thấy trên bệnh nhân TTPL không chỉ tăng nồng
độ dopamine (DA) trong não mà còn tăng cả sự tiếp nhận của các thụ cảm thể
với dopamine (DA-receptor) và giảm ái lực của nó với các chất đối kháng. Các
biến đổi của DA thấy rõ rệt trong các giai đoạn cấp tính của bệnh TTPL [110].
Ng
ười ta còn nhận thấy sự có mặt của men N-metyltransferaza trong não
làm tăng sự tạo thành các chất bufoteno, N-metylserotonin, N-N-
dimetyldopamin là các chất gây ảo giác.
Ngoài ra người ta còn thấy hoạt tính của dopaminergic và cholinergic tăng
cao trong dịch não tủy của bệnh nhân TTPL cấp tính và hoạt tính này giảm thấp
khi bệnh ổn định. Tuy nhiên hoạt tính của dopaminergic giảm nhiều hơn so với
cholinergic [17], [31], [78], [90].
Giả thuyết dopamin cho rằng các rối loạn có nguyên nhân tiên phát bởi sự
hoạt động quá mức của hệ dopaminergic. Nhiề
u giả thuyết đều bắt nguồn từ việc
quan sát tác dụng của thuốc an thần được sử dụng trong điều trị TTPL
(haloperidol…) [58] liên quan chặt chẽ tới khả năng ức chế thụ cảm thể dopamine
D
2
ở thể vân trong não
,
các thuốc đồng tác dụng với chất dẫn truyền dopamine như
amphetamine lại có chiều hướng làm tăng các triệu chứng của TTPL [16], [110].

* Rối loạn chuyển hóa catecholamine (CA):
Nysko G.N. và cộng sự (1981) thấy có giảm chức năng điều chỉnh ngoại
vi của mắt xích trung gian trong hệ thống catecholaminergic gây ra triệu chứng
rối loạn tâm thần.
Hàng loạt các nghiên cứu cũng giả định rằng rối loạn cảm xúc trong
TTPL là do có sự
tham gia của catecholamin, 5-HT và các chất trung gian của
các hệ thống khác (cholinergic, histaminergic) [96].
* Rối loạn chuyển hóa glutamate:
Nồng độ glutamate giảm trong dịch não tủy của bệnh nhân TTPL. Trong
các thử nghiệm trên người có sử dụng chụp cộng hưởng từ (MRI) và nghiên cứu
giải phẫu bệnh lý đều chứng tỏ có sự giảm sút hoạt động của hệ glutamate ở các
tế bào hình tháp của vùng trước trán. Các chất đối kháng thụ cảm thể glutamate


như Phenylclidin, Ketamine, MK-801 có thể gây các biểu hiện loạn thần giống
triệu chứng TTPL ở người bình thường và gây ra những rối loạn tâm thần ở
những bệnh nhân TTPL đã ổn định, gồm các triệu chứng âm tính và dương tính
như hoang tưởng, ảo giác, kích động, xa lánh cách ly xã hội, giảm khả năng học
tập, lao động [10], [11], [16], [17], [18], [27], [31], [36], [56], [60], [61].
1.6. Các nhóm thuốc điều trị trong TTPL
1.6.1. Thuốc tây y điều trị bệnh TTPL
Hiện nay, vẫn còn nhiều tranh cãi về nguyên nhân gây bệnh nên việc điều trị
chủ yếu vẫn là điều trị triệu chứng và phục hồi chức năng. Nguyên nhân gây bệnh
có sự kết hợp của nhiều nhân tố, do đó, quá trình điều trị phải phối hợp nhiều liệ
u
pháp, nhiều loại thuốc khác nhau nhằm đạt hiệu quả cao trong điều trị [20], [29],
[34], [39], [43], [47], [49], [56], [58], [60], [83].
Sự ra đời của thuốc an thần kinh đã đánh dấu một mốc son cho sự phát
triển của kỷ nguyên mới các thuốc hướng tâm thần. Năm 1949, Charpentier đã

tổng hợp thành công chlopromazin. Năm 1952, các nhà tâm thần học Pháp,
Delay J. và Deniker J., lần đầu tiên sử dụng chlorpromazin vào lâm sàng tâm
thần cho kết quả tốt và đã mở ra một thờ
i kỳ mới cho việc dùng thuốc chữa bệnh
tâm thần như các bệnh nội khoa khác. Các thuốc an thần kinh được chia thành
các nhóm sau:
1.6.1.1. Thuốc an thần chủ yếu
* Dẫn xuất phenothiazin và thioxanthen (chlopromazin):
Là thuốc độc bảng B, tìm ra năm 1952, mở đầu cho lĩnh vực dược lý tâm thần.
- Cơ chế tác dụng: làm thay đổi tổng trữ lượng các amin sinh học của não
nhưng nó đặc biệt ức chế sau sinap của hệ dopaminergic cặ
p đôi với
adenylcyclase.
- Tác dụng: gây thờ ơ về tâm thần vận động, giảm ảo giác, thao cuồng, vật
vã, gây hội chứng ngoại tháp, hạ thân nhiệt, chống nôn. Ngoài ra, còn có tác
dụng lên hệ thần kinh thực vật và hệ nội tiết.
- Tác dụng phụ: rối loạn tâm lý, nội tiết sinh dục, tụt huyết áp khi đứng,
gây hội chứng ngoài bó tháp, giảm bạch cầu, vàng da tắc mật, loạn nhịp…
* Dẫ
n xuất butyrophenon (haloperidol):


Haloperidol là tiêu biểu cho nhóm an thần kinh đa năng hay an thần kinh
chống các triệu chứng dương tính, chống thao cuồng [43].
- Cơ chế tác dụng: tác dụng an thần mạnh là do ức chế receptor
dopaminergic trung ương.
- Tác dụng: ức chế phản xạ không và có điều kiện trên động vật thí
nghiệm, ức chế tâm thần vận động, thao cuồng, ức chế mạnh hoang tưởng, làm
mất ảo giác nhanh, tác dụng an thần chống lo âu với li
ều thấp.

- Tác dụng phụ: giống với clopromazin, gây ngủ gà, hội chứng ngoài bó
tháp, rối loạn nội tiết.
* Dẫn xuất benzamid (sulpirid):
Sulpirid đại diện cho nhóm benzamid, là thuốc an thần có tác dụng lưỡng cực.
- Cơ chế và tác dụng: liều < 600 mg có tác dụng giải ức chế, kích thích
receptor sau synap của hệ dopaminergic trung ương. Liều > 600 mg, chống triệu
chứng dương tính, chống hoang tưởng vì kích thích receptor trước sinap của hệ
dopaminergic làm giải phóng dopamin.
- Tác dụng phụ: r
ối loạn nội tiết, chuyển hóa, rối loạn vận động, hội
chứng ngoài bó tháp, ngủ gà, tụt huyết áp khi đứng.
1.6.1.2. Thuốc an thần thứ yếu
* Benzodiazepine (BZD):
Được tổng hợp đầu tiên vào năm 1956, hiện nay, trong nhiều dẫn xuất thì
clozapine là dẫn xuất được sử dụng nhiều trong điều trị TTPL.
- Cơ chế tác dụng: BZD gắn trên các receptor đặc hiệu với nó trên thần
kinh trung ương. Khi không có BZD, GABA không gắn được vào receptor c
ủa
hệ GABA-ergic (kênh Cl
-
khép lại), khi có mặt BZD, GABA gắn được vào
receptor của nó (làm mở kênh Cl
-
) gây hiện tượng ưu cực hóa. Các receptor của
BZD có liên quan về giải phẫu và chức phận với receptor của GABA, BZD làm
tăng ái lực của receptor GABA với GABA, làm tăng lượng GABA trong não.
Các receptor của BZD có nhiều trên thần kinh trung ương như vỏ não, thể vân,
hệ thống lưới, hệ viền, tủy sống…
- Tác dụng: an thần, giải lo, giảm hung hãn, gây ngủ, chống co giật, giãn
cơ, suy yếu ký ức mới và trở ngại ký ức cũ.

- Tác dụng phụ: uể oải, động tác không chính xác, lú lẫn, miệng khô đắng,
giảm trí nhớ, bồn chồn, lo lắng, nhịp tim nhanh, ảo giác…
* Meprobamat:
- Cơ chế và tác dụng: ức chế phản xạ đa synap ở tủy sống mà không ảnh
hưởng đến phản xạ đơn synap, chống co giật, an thần, tác dụng thuần hóa động
vật…
- Tác dụng phụ giống BZD.
* Thuốc an thần kháng histamin (hydroxyzin):
- Cơ chế và tác d
ụng: công thức hóa học của hydroxyzin không giống với
phenothiazin, meprobamat hay BZD mà gần giống với các thuốc kháng
histamin, giãn phế quản, giảm đau. Tác dụng an thần không phải ức chế vỏ não
mà là một số vùng trọng yếu dưới vỏ, gây giãn cơ do tác dụng trung ương. Tác
dụng an thần nhẹ, tiền mê, chống ngứa, dị ứng…
Trên cơ sở tác dụng của thuốc hướng tâm thần, nhiều phương pháp điều tr
ị
khác nhau đã ra đời và phát huy tác dụng như: liệu pháp tâm lý, liệu pháp lao
động và các liệu pháp tái thích ứng xã hội khác. Những liệu pháp này làm cho
bệnh nhân tâm thần ngày càng được điều trị toàn diện hơn.
1.6.2. Thuốc đông y
Y học cổ truyền Trung Quốc đã được sử dụng để điều trị bệnh TTPL từ
hơn 2000 năm nay. Mặc dù, các thuốc chống loạn thần chiếm vị trí chính trong
điều trị ở nhiều nước, nhưng bên cạnh tác dụng điều trị chúng có nhiều tác dụng
phụ nghiêm trọng như hội chứng ngoại tháp, giảm bạch cầu Mặt khác, có
khoảng 20% người dân không đáp ứng đầy đủ với điều trị. Một số nghiên cứu đã
cho thấy rằng các loại thuốc thảo dược có hiệu quả cho các rối loạn tâm thần và
phương pháp điều trị kết hợp (thuốc cộng với các loại thảo mộc) là hữu ích để
nâng cao hiệu quả của thuốc chống loạn thần hoặc làm giảm thời gian phục hồi

và tác dụng phụ. Kết quả được công bố trong một số nghiên cứu, có xu hướng
ủng hộ sử dụng kết hợp các loại thảo dược trong điều trị bệnh TTPL [1], [4],
[86], [115], [116].
Trong Y học cổ truyền không có tên bệnh TTPL nhưng theo triệu chứng
lâm sàng thì bệnh thuộc phạm vi chứng điên cuồng. Tuệ Tĩnh (thế kỷ XV) đã
nghiên cứu về các bệnh thuộc tâm, các chứng mất ngủ, điên cuồng, kém trí nhớ.


Với chứng bệnh điên cuồng ông cho rằng nên điều trị bằng an thần dưỡng huyết,
thanh hỏa hạ đàm, lợi đại tiện, không ăn no. Ông dùng các loại thuốc nam, cây
cỏ để điều trị các bệnh lo sợ, bực tức, cuồng nhiệt, cười nói vô cớ… Hải
Thượng Lãn Ông (thế kỷ XVIII) đã bàn nhiều về y lý, về tâm và thần, về
phương pháp tiết dục, an thần bổ tâm, an thần dưỡng tâm. Ông đã sử dụng cách
chữa bằng tình chí để chữa cho các bệnh nhân rối loạn thất tình mà sinh ra.
Trước kia, do ảnh hưởng của tôn giáo và phong kiến, tổ tiên ta cũng
không thoát khỏi những quan điểm duy tâm thần bí về bệnh tâm thần, nên chữa
bệnh bằng cúng lễ, lên đồng, đuổi ma quỷ, uống tàn hương nước thải… Ngày
nay, đối với vấn đề điều trị bệnh TTPL, cũng như đa số các nước khác trên thế
giới chủ yếu điều trị bằng các loại thuốc tây y, dùng Y học cổ truyền để điều trị
bệnh còn rất hạn chế. Trong dân gian cũng có một số bài thuốc để điều trị một
số triệu chứng trong bệnh TTPL, tùy theo thể bệnh, thầy thuốc sẽ kê đơn thuốc
khác nhau. Đối với các triệu chứng đàm khí uất kết trong Y học cổ truyền sử
dụng một số vị thuốc như: trần bì, chỉ thực, bán hạ… Hay dùng bài Ôn đởm gia
giảm, với một số vị: phục linh, bán hạ, trần bì, trúc nhự, chỉ thực… Nhìn chung
các vị thuốc được sử dụng điều trị chứng điên cuồng đều nhằm lý khí giải uất,
hóa đàm khai khiếu…
Thuốc an thần trong Y học cổ truyền là những loại thuốc có tác dụng
dưỡng tâm an thần và bình can tiềm dương.
- Dưỡng tâm an thần: chữa các chứng mất ngủ, hồi hộp, vật vã, hoảng
sợ…

- Bình can tiềm dương: chữa các chứng chóng mặt, hoa mắt, nhức đầu,
mặt đỏ, tai ù, dễ cáu gắt, phiền não…
Căn cứ vào nguyên nhân, triệu chứng bệnh và tác dụng của các loại thảo
dược được chia làm 2 loại sau:
- Loại dưỡng tâm an thần: thường là những loại thảo mộc nhẹ, có tác dụng
dưỡng tâm, bổ can huyết.
- Loại trong trấn an thần: thường là các loại khoáng vật hoặc động vật,
thực vật có tỷ trọng nặng có tác dụng tiết giáng, trấn tĩnh.


Dưới đây là hai bài thuốc Tiêu dao tán và Địch đàm thang kết hợp với
nhau, được sử dụng để hỗ trợ điều trị bệnh TTPL trong dân gian. Các vị thuốc
gồm:
Sài hồ 12g
Uất kim 10g
Bán hạ 10g
Bạch thược 15g
Bạch linh 10g
Trúc nhự 10g
Chỉ thực 10g
Hương phụ 12g
Bạch truật 12g
Xương bồ 12g
Ở nước ta, bài thuốc được sử dụng trong dân gian theo phương thứ
c
truyền miệng, tác dụng của bài thuốc vẫn chưa được nghiên cứu. Tuy nhiên, các
loại thảo mộc trong bài thuốc phần nhiều có tác dụng an thần, bổ huyết, hành khí
giải uất Khi kết hợp các vị thuốc với nhau có tác dụng sơ can giải uất, kiện tỳ,
dưỡng huyết.
a. Sài hồ (Radix Bupleuri)

- Bộ phận làm thuốc là rễ cây.
- Tác dụng: giải cảm nhiệt, sơ can gi
ải uất,
kiện tỳ vị, trừ ác nghịch, giải nhiệt, an thần
Liều dùng: 8 –16 g/ngày.

Hình 1.1. Sài hồ
b. Uất kim (Rhizoma Curcuma longae)
- Bộ phận dùng là thân rễ (củ).
- Tác dụng: hành khí, hành huyết, thư can lợi
mật, chỉ huyết, hóa đàm giải uất (thần chí
không minh mẫn, động kinh, điên giản, tinh
thần phân liệt ).
- Liều dùng: ngày 8 – 12g/ngày.

Hình 1.2. Uất kim


c. Bán hạ ( Pinellia Ternata)
- Bộ phận dùng là thân rễ phơi khô.
- Tác dụng: táo thấp hóa đàm, giáng nghịch
cầm nôn, tiêu bỉ tán kết
- Liều dùng: 4 – 12g/ngày.

Hình 1.3. Bán hạ
d. Bạch thược (Pacomia Lactiflora Pall)
- Bộ phận dùng là rễ phơi khô.
- Tác dụng: dưỡng huyết, điều kinh, thư cân, bình
can, chất glycozid của bạch thược, chất
paeoniflorin có tác dụng ức chế thần kinh trung

ương
- Liều lượng: 6 – 12 g/ngày dạng thuốc sắc.

Hình 1.4. Bạch thược
e. - Chỉ thực (Fructus Aurantil)
-
Chỉ thực là quả trấp hái lúc non nhỏ.
- Tác dụng: phá khí hành đàm, kiện vị tiêu thực,
giải độc trừ phong
- Liều lượng: 4 – 12 g/ngày, dạng sắc.
Hình 1.5. Chỉ thực
f. Bạch linh (Poria cocos Wolf)
- Bạch linh hay phục linh là loại nấm ký sinh trên
rễ cây thông.
- Tác dụng: an thần, trấn tĩnh chữa mất ngủ,
chống suy nhược, chóng mặt, di mộng tinh, tiêu
chảy, tỳ hư
- Liều lượng: 6 – 12 g/ngày, dạng sắc, hoàn, tán.

Hình 1.6. Bạch linh


g. Trúc nhự (Caulis Bambusae in Taeniis)
- Bộ phận dùng vỏ xanh của cây tre, cạo lớp thân
thành từng sợi mỏng, phơi khô.
- Tác dụng khử đàm, trị ho, thanh vị cầm nôn, ôn
phế, thanh phế, hóa đàm…
- Liều lượng: 10 – 20 g/ngày, dạng sắc.
Hình 1.7. Trúc nhự
h. Hương phụ (Cyperus rotundus linne)

- Hương phụ hay củ gấu bộ phận dùng là thân rễ
phơi khô.
- Tác dụng : hành khí, giảm đau, khai uất, điều
kinh, kiện vị, tiêu thực, thanh can hỏa…
- Liều lượng: 6 – 12g/ngày dạng sắc, cao, hoàn,
tán.

Hình 1.8. Hương phụ
i. Bạch truật (Rhizoma Atractylodis
macrocephalae)
- Bộ phận dùng: thân rễ phơi khô [3].
- Tác dụng: kiện tỳ, lợi thủy, ráo thấp, kiện vị,
tiêu thực, cố biểu, an thai, chỉ huyết, lợi tiểu
- Liều lượng: 10 – 20g/ ngày dạng sắc.

Hình 1.9. Bạch truật
k. Xương bồ ( Acorus calamus linn)
- Bộ phận dùng là thân rễ phơi khô.
- Tác dụng: khai khiếu ninh thần, hóa thấp hòa vị,
an thần, gây ngủ, chống co giật, giảm vận động
của chuột
- Liều lượng: 5 – 10 g/ ngày, dạng thuốc thang
hoặc hoàn tán.


Hình 1.10. Xương bồ
1.6.3. Một số nghiên cứu về tác dụng của các vị thuốc trong bài Tiêu dao tán
– Địch đàm thang [3]

- Nghiên cứu về tác dụng hạ sốt của vị thuốc đông y Sài hồ của John-
Africa L., Akuodor G.C. (2010).
- Nghiên cứu về tác dụng chống trầm cảm của xiaoyaosan trên mô hình
chuột của các tác giả Dai Y., Li Z. và cs năm 2010, trong đó sử dụng một số vị
thuốc như bạch thược, bạch linh, sài hồ, bạch truật
- Nghiên cứu của Li M, Chen H (2001) thấy nước sắc của vị thuốc xương
bồ có tác dụng ch
ống các triệu chứng trầm cảm trên động vật.
- Nghiên cứu của Zhang H và cs. nhận thấy chất được chiết xuất từ cây
xương bồ có tác dụng cải thiện trí nhớ và học tập, giảm bớt lo âu, kích thích, các
cơn động kinh trên động vật thực nghiệm [115].
1.7. Các phương pháp gây mô hình gây bệnh tâm thần phân liệt trên động
vật
Mô hình bệnh tâm thần trên động vật, được nhiều nhà nghiên cứu quan
tâm và phát triển với m
ục tiêu để nghiên cứu sâu hơn về cơ chế bệnh nguyên,
bệnh sinh, nghiên cứu can thiệp mà không thể làm được trên người và nghiên
cứu về thử nghiệm thuốc. Các mô hình gây bệnh TTPL được sử dụng khá thông
dụng trên thế giới theo một số hướng chính là:
* Phương pháp dược học: xây dựng mô hình động vật TTPL dựa trên sử
dụng thuốc tác động lên các hệ chất dẫn truyền thần kinh: Dopamine,
Glutamate, Serotonin, GABA.
-
Mô hình sử dụng thuốc tác động lên hệ dẫn truyền thần kinh
Dopaminergic:
Theo một số tác giả Anokhina (1975), Meltzer (1976), thì ở các bệnh nhân
TTPL có rối loạn chuyển hoá dopamin và hệ thống dopaminergic. Meltzer [84],
thấy ở bệnh nhân TTPL không chỉ tăng nồng độ dopamin trong não mà còn
tăng cả sự tiếp nhận các điểm nhận cảm với dopamin và giảm ái lực của nó với
các chất đối kháng, điều này chứng tỏ có sự biế

n đổi cấu trúc của chính DA-
receptor. Có 5 loại thụ cảm thể dopamine D
1
, D
2
, D
3
, D
4
và D
5
. Các báo cáo khi
nghiên cứu trên tử thi và hình ảnh não cho thấy mật độ receptor D
2
tăng lên ở
bệnh nhân TTPL [theo 101].
Các chất đối kháng không cạnh tranh, tác động lên hệ dopaminergic như
amphetamine, methylphenidate và các chất liên quan (3,4-


Methylenedioxymethamphetamine, ), làm tăng dopamin tự do ở não gây ra các
triệu chứng rối loạn tâm thần trên người khỏe mạnh. Trên động vật gây ra các
biến đổi hành vi như: tăng cường vận động, hành vi lặp đi lặp lại, hành động rập
khuôn máy móc, giảm giao tiếp với các cá thể khác trong loài, tăng cảm giác lo
lắng sợ hãi, giảm trí nhớ, khả năng học tập Các biểu hiện này tương ứng với
các triệu chứng trên bệ
nh nhân TTPL [32], [37], [40], [76], [87], [91], [96].
- Mô hình sử dụng thuốc tác động lên hệ dẫn truyền thần kinh glutamate:
Glutamate là chất trung gian thần kinh cơ bản ở vỏ não, đồi thị và các tế
bào tháp Glutamate còn là chất dẫn truyền thần kinh chính tại hồi hải mã, tại

đây nó tham gia vào cơ chế hoá thần kinh của sự hoạt động, trí nhớ cũng như
cảm xúc. Glutamate vùng vỏ não trước trán (PFC) có tác dụng kích hoạt trong
hoạt động cảm xúc [54]. Các nghiên cứu cho thấy, trên bệnh nhân TTPL có sự
giảm nồng độ glutamate trong dịch não tủy và giảm hoạt động của hệ glutamate
ở các tế bào hình tháp của vùng trán trước.
Ketamine và các thuốc giống ketamine (PCP, MK-801 ) là các chất đối
kháng receptor NMDA, tác động chủ yếu lên các receptor NMDA (N-methyl-D-
aspartate) glutamatergic, gây các biểu hiện về rối loạn tâm thần ở người khỏe
mạnh và gây ra những rối loạn tâm thần sớm ở những bệnh nhân TTPL đã ổn
định, gồm triệu chứng âm tính và dương tính như: hoang tưởng, ảo giác, kích
động, xa lánh cách li xã hội, giảm khả năng học tập, lao động Các chất đối
kháng receptor NMDA làm ảnh hưởng đến tương tác xã hội và những hoạt động
của chuột trong mê lộ nước, mê lộ chữ thập như giảm khả năng học tập, trí nhớ,
tăng cảm giác lo lắng, sợ hãi, giảm khám phá môi trường mới [11], [16], [19],
[23], [56], [72], [97]. Hơn nữa, ketamine cũng tạo ra những tác động giống như
amphetamine trên động vật, dùng ketamine tiêm cho chuột nhắt và khỉ hai lần
một ngày trong 14 ngày gây mô hình TTPL với các biểu hiện: tăng hoạt động
vận động, hành động rập khuôn máy móc, lặp đi lặp lại và thất điều [11], [21],
[23], [27], [32], [40], [42], [54], [60], [66], [74], [92], [95], [113].
- Mô hình sử dụng thuốc tác động lên hệ dẫn truyền thần kinh
serotoninergic:


Vị trí chủ yếu của các tế bào Serotoninergic là ở phía trên cầu não và não
giữa, đặc biệt là nhân Raphe, vùng postrema, vùng liên phễu. Các neuron này
phóng chiếu đến các hạch đáy não, hệ thống viền và vỏ não.
Các nhóm thuốc indoleamines (như acid lysergic diethylamide – LSD) và
phenethylamines (như mescaline) tác động lên thụ cảm thể 5-HT2A của hệ
serotoninergic có thể gây chứng tâm thần phân liệt. Một số nghiên cứu cho thấy,
hoạt động quá mức của hệ serotonin là nguyên nhân gây ra các triệu chứng

dương tính và âm tính ở bệnh TTPL như ảo giác, hoang tưởng…
Trên mô hình động vật, tác động gây ra triệu chứng TTPL của LSD không
rõ ràng. Vai trò của thụ thể 5-HT 2A trong tâm thần phân liệt không rõ như vai
trò của hệ dopaminergic và glutamatergic nên nhiều khi gây các triệu chứng
không hoàn toàn giống với bệnh TTPL.
- Mô hình sử dụng thuốc tác động lên hệ dẫn truyền thần kinh GABA
[36], [52], [70]:
γ-aminobutyric acid (GABA) có chủ yếu ở vùng đồi thị và vùng vỏ não
trán trước. Các nhà khoa học cho rằng : γ-aminobutyric acid (GABA) tác động
nhanh nhất đến dẫn truyền thần kinh ở não và đóng vai trò phân tích trong rối
loạn lo âu, ức chế các neuron dopamin. Một số
nghiên cứu cho thấy, có sự thay
đổi dẫn truyền thần kinh γ-aminobutyric (GABA) acid trong vỏ não trán
(prefrontal cortex, PFC) của bệnh nhân TTPL. Mức độ thấp của GABA đã được
tìm thấy trong giai đoạn sớm của TTPL. Benzodiazepin, làm tăng ái lực của
receptor GABA với GABA, làm tăng lượng GABA trong não làm giảm một số
triệu chứng của bệnh TTPL như giảm lo, giảm hung hãn, gây ngủ, chống co giật,
giãn cơ, suy yếu ký ức mới và trở ngại ký ứ
c cũ…
Trong các nghiên cứu trên động vật, khi sử dụng các chất đối kháng DA
(haloperidol) thấy chúng ức chế thụ thể GABA làm suy yếu cảm giác, giảm vận
động của động vật một cách phụ thuộc vào DA. Tuy nhiên, các nghiên cứu chưa
chỉ ra được một chất cụ thể trong cơ chế bệnh sinh bệnh TTPL. Chưa có nhiều
báo cáo cho thấy sự thiếu hụt GABA gây hành vi liên quan đến các triệu chứng
TTPL làm cho việc ứng dụng mô hình này khó thiết lập. Cần có thêm những
nghiên cứu để thiết lập sự liên quan của GABA dựa trên mô hình dược lý của
bệnh TTPL.


* Phương pháp gây tổn thương:

Xuất phát từ các nghiên cứu vào khía cạnh phát triển thần kinh và thoái
hóa thần kinh của bệnh TTPL [44], để xây dựng các mô hình tổn thương. Xây
dựng mô hình bằng cách gây tổn thương cho một số cấu trúc não bộ theo nhiều
cách [35], [37]. Hiện nay, các nghiên cứu về cấu trúc não của bệnh nhân TTPL
sử dụng các kỹ thuật hiện đại như: CT-scaner, MRI, PET đã được nghiên cứu
rộng rãi và kết quả cho thấy các bất thường về cấu trúc não của bệnh nhân TTPL
như: giãn não thất, mất tổ chức não, thay đổi, giảm kích thước các vùng như đồi
thị, hồi hải mã, vùng trán trước [12], [13], [15], [24], [26], [30], [41], [48],
[51], [57], [62], [67], [68], [80], [94], [100], [112]. Một số nghiên cứu gây tổn
thương các vùng não như vỏ não vùng trán trước, hạnh nhân, hải mã…có thể
gây ra các triệu chứng giống TTPL trên động vật thực nghiệm như: tăng vận
động, tăng lo lắng sợ hãi, giảm hoạt động khám phá tìm kiếm…[35].
* Mô hình áp dụng công nghệ sinh học gây đột biến gen [23], [37], [74],
[106]:
Hiện nay, các vấn đề về gen cũng được nhiều tác giả trên thế giới quan tâm
và nghiên cứu [45], [46], [55], [59], [73], [85], [90], [105], [106], kết quả cho thấy
bệnh TTPL có thể liên quan đến đột biến cấu trúc hoặc đột biến số lượng gen, các
gen đột biến này được các tác giả gây ra trên mô hình động vật thực nghiệm (các
chủng chuột: J/ và C57BL/6J ) [22], [27], [45], [65], [67], [79]. Gây đột biến gen
Disc1 (gen phổ biến trong cơ chế bệnh sinh của bệnh TTPL) trên chuột thấy các
biể
u hiện như tăng cường hoạt động vận động, thâm hụt trí nhớ, giảm tương tác xã
hội , tương ứng với các triệu chứng của bệnh TTPL trên người (kích động, giảm
trí nhớ, giảm khả năng học tập và lao động ).
Ngoài ra, bệnh TTPL còn có liên quan đến sự mất cân bằng của hệ
dopaminergic và glutamatergic, hoạt động bất thường của các chất dẫn truyền
thần kinh có thể có liên quan đế
n các gen đột biến (dị hợp tử alpha-CaMKllKO,
AmPAR GluR
1

). Nghiên cứu của tác giả Yamasaki N khi gây chuyển đoạn
gen alpha-CaMKllKO hay tác giả Bannerman DM gây đột biến gen AmPAR
GluR
1
trên chuột gây ra biểu hiện tương tự như tiêm amphetamine hay MK-801,
như tăng cường vận động, giảm tương tác xã hội, giảm trí nhớ và khả năng học
tập [19].


Tuy nhiên các tác động bằng công nghệ sinh học có nhiều vấn đề phức tạp
về kỹ thuật, khó triển khai trong giai đoạn hiện nay tại Việt Nam.
1.8. Các bài tập đánh giá hành vi trên động vật
* Đánh giá về vận động:
Đánh giá vận động của động vật thí nghiệm là một chỉ số nghiên cứu quan
trọng, nhằm đánh giá ảnh hưởng, tác động của các phương pháp và các bài thuốc
lên chức nă
ng vận động của động vật.
Để đánh giá chức năng vận động của động vật các nhà nghiên cứu trên thế
giới đã sử dụng nhiều bài tập như:
- Hoạt động trong buồng nuôi.
- Hoạt động trong môi trường mở (open field).
- Bài tập leo cột.
Trong đó bài tập đánh giá hoạt động trong môi trường mở là bài tập được
sử dụng phổ biến nhất. Trong bài tập này, ch
ức năng vận động của động vật
được đánh giá bởi các thông số:
- Quãng đường vận động và tốc độ vận động là 2 thông số đánh giá chức
năng vận động nói chung của động vật.
- Tần suất và thời gian ở trong vùng trung tâm là thông số đánh giá hoạt
động tìm hiểu, khám phá môi trường của động vật

- Tần suất qua đường giữa: trong một số nghiên cứu, các tác giả s
ử dụng
chỉ số này để theo dõi các hoạt động mang tính lặp đi lặp lại của động vật [38].
* Đánh giá hành vi tương tác xã hội:
Hành vi tương tác của động vật với các cá thể khác cùng loài được ví như
hành vi tương tác xã hội của loài người. Trong rất nhiều bệnh lý đặc biệt là các
bệnh lý về tâm thần kinh, hành vi này bị ảnh hưởng làm giảm cả số lần tương tác
và thời gian tương tác.
Đối với động vật thực nghiệm, để đánh giá hành vi này
các tác giả đã sử dụng nhiều bài tập khác nhau như [21], [23], [32], [35], [37],
[38], [74], [92]:
- Bài tập đánh giá mối quan hệ mẹ và con.
- Bài tập đánh giá sự tức giận.
- Bài tập đánh giá vị trí của động vật trong bầy đàn


- Bài tập đánh giá thời gian và tần suất tương tác của động vật với các cá
thể khác trong loài.
Trong các bài tập này, động vật thường được nhốt chung với một hoặc
nhiều các thể khác trong chuồng tương tác hoặc trong một khu vực lãnh thổ. Các
hành vi tương tác như: ngửi, chạm vào nhau, bới lông cho nhau, đánh nhau…
được quan sát và phân tích
Các thông số đánh giá gồm:
- Thời gian tương tác là thời gian diễn ra các hành vi tương tác của động
vật thự
c nghiệm.
- Tần suất tương tác là số lần diễn ra các hành vi tương tác của động vật
thực nghiệm
- Tần suất tiếp cận là số lần động vật thực nghiệm đến khu vực tương tác
Thời gian tương tác là chỉ số quan trọng nhất thể hiện động vật có quan

tâm tương tác với các cá thể khác trong quần thể hay không.
Tần suất tương tác và tần suất tiếp c
ận là hai thông số thể hiện xu hướng
của động vật trong việc tương tác với các cá thể khác. Tuy nhiên, hai thông số
này dễ bị ảnh hưởng bởi chức năng vận động của động vật.
* Đánh giá cảm xúc, khám phá:
Lo lắng, sợ hãi là một trạng thái cảm xúc chung, nó ảnh hưởng đến tới tập
tính của động vật, làm cho con vật tránh xa những nơi có mối nguy hiểm. Một
số test đ
ánh giá cảm xúc được nhiều tác giả trên thế giới sử dụng như [11], [19],
[21], [72], [91], [197]:
- Test buồng sáng tối: nhằm xác định tần suất và thời gian chuột lưu lại ở
buồng sáng và buồng tối đánh giá cảm xúc lo lắng của động vật. Tuy nhiên, sẽ
khó đánh giá đối với những chuột ít vận động.
- Test môi trường mở: tần suất và thời gian ở trong vùng trung tâm là
thông số đánh giá hoạt động tìm hi
ểu, khám phá môi trường của động vật. Một
số chuột khi ở trong môi trường mở có xu hướng bám vào thành, tránh vùng
trung tâm thể hiện sự tăng lo lắng sợ hãi và giảm khám phá, tìm hiểu môi trường
mới.