nghiên cứu bào chế hỗn dịch magaldrat plus làm thuốc điều trị viêm loét dạ dày tá tràng

ii


ỦY BAN NHÂN DÂN TP.HCM
SỞ KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ




BÁO CÁO NGHIỆM THU ĐỀTÀI


















CHỦ NHIỆM ĐỀ TÀI

CƠ QUAN QUẢN LÝ CƠ QUAN CHỦ TRÌ
(Ký tên/đóng dấu xác nhận) (Ký tên/đóng dấu xác nhận)








THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
THÁNG 3/2009
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
HỖN DỊCH MAGALDRAT PLUS
LÀM THUỐC ĐIỀU TRỊ VIÊM
LOÉT DẠ DÀY-TÁ TRÀNG
PGS.TS. ĐỖ MINH QUANG

iii


TĨM TẮT NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

BỆNH VIÊM LOÉT Dạ DÀY-TÁ TRÀNG (ddtt) DO THỪA ACID DIỄN BIẾN BẤT
THƯỜNG VÀ VIỆC ĐIỀU TRỊ TIỆT CĂN THƯờNG RấT KHĨ, PHảI MẤT NHIỀU
THỜI GIAN VÀ TIềN CủA, MỖI NĂM THẾ GIỚI MấT HÀNG TỈ ĐƠ LA CHO VIỆC
CHỮA TRỊ. cHO ĐếN NAY, DÙ CÓ NHIỀU CHẾ PHẨM ĐIỀU TRỊ LOÉT ddtt
NHƯNG NHÓM THUỐC KHÁNG ACID VẪN ĐANG ĐƯợC Sử DụNG NHIềU VÀ
RộNG RÃI.
nHU CẦU THUỐC ANTACID TRỊ VIÊM LOÉT ddtt TRONG NƯỚC KHÁ CAO VÀ
CầN THIếT, VIỆC NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ NGUYÊN LIỆU ANTACID LÀM
THUỐC ĐIỀU TRỊ DẠ DÀY CÒN HẠN CHẾ, ĐÃ CÓ NHIỀU CỞ SỞ NGHIÊN CỨU
ĐIỀU CHẾ aL(oh)
3,
VÀ mG(oh)
2
DƯC DỤNG NHƯNG ĐỀU THẤT BẠI. dO ĐĨ
VIệC NGHIÊN CứU TổNG HợP MAGALDRAT [aL
5
mG
10
(oh)
31
(so
4
)
2
] Từ NGUồN
NGUN LIệU TRONG NƯớC LÀ QUAN TRONG VÀ CĨ Ý NGHĨA. ưU ĐIỂM
CỦA PHỨC HP mAGALDRAT LÀ KHẢ NĂNG TRUNG HOÀ ACID CAO, TÁC
DỤNG DƯC LÝ CủA THUốC HOÀN CHỈNH.
TRONG SỐ CÁC DẠNG BÀO CHẾ CỦA THUỐC KHÁNG ACID THÌ DẠNG HỖN

DỊCH CHứNG TỎ CÓ NHIỀU ƯU ĐIỂM HƠN CÁC DẠNG BÀO CHẾ KHÁC.
MAGALDRAT CĨ THể ĐƯợC BÀO CHế PHốI HợP VớI SIMETHICON THÀNH CHế
PHẩM HỗN DịCH mAGALDRAT PLUS CĨ HIệU QUả TốT HƠN KHI ĐIềU TRị.
MụC TIÊU CủA Đề TÀI:
- TỔNG HP PHỨC HP MAGALDRAT DƯC DỤNG ở MứC Dộ PILOT.
- BÀO CHẾ HỖN DịCH MAGALDRAT PLUS CHẤT LƯNG TƯƠNG ĐƯƠNG VỚI
THUỐC NGOẠI NHẬP.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CứU:
- xÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HP mAGALDRAT ĐẠT TIÊU CHUẨN ở MỨC ĐỘ
PILOT.
- xÁC ĐỊNH ĐỘ TINH KHIẾT VÀ CÁC GIỚI HạN TẠP CHẤT CỦA mAGALDRAT
- bÀO CHẾ HỖN DỊCH mAGALDRAT PLUS ĐẠT TIÊU CHUẨN CHẤT LƯNG
- xÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯNG CỦA CHẾ PHẨM mAGALDRAT PLUS
- tHử TÁC DỤNG DƯC LÝ, KHẢO SÁT ĐỘ ĐỘC TÍNH VÀ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA
HỖN DỊCH mAGALDRAT PLUS Ở ĐIỀU KIỆN THƯỜNG VÀ CAO

iv
KếT LUậN: QUA THựC NGHIệM, ĐốI CHIếU VớI MụC TIÊU Đề RA, Đề TÀI ĐÃ:
- Tổng hợp được nguyên liệu Magaldrat đạt tiêu chuẩn dược dụng (USP 30),
- Bào chế được hỗn dòch Magaldrat Plus đạt tiêu chuẩn chất lượng chế phẩm.
- Ngun liệu Magaldrat cũng như hỗn dòch Magaldrat Plus không độc, khả năng
trung hòa acid cao, tác dụng dược lý ổn định và tuổi thọ trên 36 tháng.
SUMMARY OF RESEARCH CONTENT
OBJECTIVES: GASTRO DUODENAL ULCER IS AN EASILY RELAPSED CHRONIC
DISEASE. THERE ARE MANY KINDS OF NEW IMPORTANT ANTACIDS ON
DRUG MARKET; ONE OF THEM CALLED MAGALDRATE. IT WAS APPROVED
THAT MAGALDRATE HAS GOOD ULCER-HEALING EFFECT. THE RESEARCH
OF MAGALDRATE USED AS AN ANTACID HAS NOT BEEN YET IN VIETNAM.
IN THIS STUDY, THE SYNTHESISING OF MAGALDRATE IN PILOT AND THE
PREPARATION OF SUSPENSION MAGALDRATE PLUS WITH HIGH QUALITY

WERE INVESTIGATED
METHODS: FROM AVAILABLE MATERIALS SUCH AS ALUMINIUM,
MAGNESIUM SALT AND SODIUM HYDROXIDE, MAGALDRATE HAS BEEN
SYNTHESISED IN HYDROLYSIS AND OXIDIZED REACTION IN PILOT. THE
FACTORS WHICH INFLUENCED TO THE MAGALDRATE PRODUCING HAVE
ALSO STUDIED. mAGALDRATE WAS COMBINED WITH SIMETHICONE TO
PREPARE AN ANTACID SUSPENSION NAMED MAGALDRATE PLUS. SOME
PHARMACOLOGICAL EFFECTS OF MAGALDRATE PLUS SUCH AS: ACID-
NEUTRALIZING CAPACITY, ANTI- PEPSIN ACTIVITY AND ULCER-
PROTECTING EFFECT WERE ALSO STUDIED AND COMPARED TO OTHER
ANTACIDS. THE EXPIRED DATE OF MAGALDRATE HAS BEEN
INVESTIGATED IN NORMAL AND HIGH TEMPERATURE.
RESULTS: MAGALDRATE HAS BEEN SYNTHESISED IN PILOT. IT IS A
CHEMICAL COMBINATION OF MAGNESIUM AND ALUMINIUM HYDROXIDES
AND SULPHATE. IT MET TO THE OFFICINAL PHARMACEUTICAL
STANDARDS USP. THE QUALITY OF SUSPENSION MAGALDRATE PLUS MET
THE STANDARDS OF USP. IN VIVO, MAGALDRATE HAD A RAPID ACTION
AND HIGH ACID-NEUTRALIZING CAPACITY, BESIDE IT ALSO POSSESSED
SOME PROTECTIVE AND ANTI-PEPSIN ACTIVITY SIMILAR TO OTHER

v
ANTACID. PRE-TREATMENT WITH MAGALDRATE SUSPENSION 30 MINUTES
BEFORE ETHANOL REDUCED THE SEVERITY AND EXTENT OF GASTRIC
MUCOSAL LESIONS A DOSE-DEPENDENT MANNER. MAGALDRATE HAD NOT
ACUTE AND CHRONIC TOXICITY IN MICE. THE EXPIRED DATE OF
MAGALDRATE AND MAGALDRATE PLUS IS OVER 36 MONTHS
CONCLUSIONS: MAGALDRATE HAS BEEN OPTIMIZED AND SYNTHESISED IN
PILOT. MAGALDRATE AND sUSPENSION MAGALDRATE PLUS MET TO THE
OFFICINAL PHARMACEUTICAL STANDARDS USP. THEY HAD ALSO SOME
GOOD PHARMACOLOGICAL EFFECTS AND HAD NOT ACUTE AND SUB-

CHRONIC TOXICITY IN MICE. THE EXPIRED DATE OF MAGALDRATE AND
MAGALDRATE PLUS IS OVER 36 MONTHS IN NORMAL TEMPERATURE.


vi
MỤC LỤC Trang
Tóm tắt đề tài (gồm tiếng Việt và tiếng Anh)
Mục lục
Danh sách các chữ viết tắt
Danh sách bảng
Danh sách hình
Danh sách phụ lục
Bảng quyết toán
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4
1.1. Bệnh viêm loét dạ dày-tá tràng 4
1.2. Các thuốc điều trị viêm loét dạ dày-tá tràng 5
1.2.1 Nhóm thuốc hạn chế yếu tố hủy hoại do HCl 5
1.2.2. Nhóm thuốc tăng cường yếu tố bảo vệ niêm mạc dạ dày 6
1.2.3 Nhóm thuốc diệt khuẩn Helicobacter pylori 7
1.2.4. Tiêu chuẩn chọn thuốc điều trị bệnh DDTT 8
1.3. Các thuốc kháng acid hydroxid kim loại 9
1.3.1. Nhôm hydroxid 9
1.3.2. Magnesi hydroxid 9
1.3.3. Phức hợp magaldrat 10
1.3.4. Điều chế Phức hợp magaldrat 10
1.3.5. Chỉ tiêu chất lượng magaldrat 11
1.4. Tác động dược lý của kháng acid trị viêm loét DDTT 12
1.4.1. Khả năng trung hòa acid 12
1.4.2. Khả năng bảo vệ niên mạc dạ dày 12

1.4.3. Khả năng ức chế hoạt độ pepsin 12
1.5. Simethicon: tính chất 13
1.5.1 Tính chất 13
1.5.2. Định lượng simethicon 13
1.5.3
Tác dụng dược lý
14
1.6 Đại cương về hỗn dịch 14
1.6.1 Định nghĩa 14
1.6.2 Đặc điểm và thành phần của hỗn dịch 14
1.6.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự bền vững của hỗn dịch 15
1.6.4 Bào chế hỗn dịch 16
1.6.5 Ưu và nhược điểm của dạng thuốc hỗn dịch 16
1.6.6 Kiểm nghiệm hỗn dịch 17

vii
1.7 Tá dược dùng cho hỗn dịch 17
1.7.1 Tá dược CMC 17
1.7.2 Tá dược Kollidon 18
1.8 Độ ổn định của thuốc 20
1.8.1 Động học của sự phân hủy thuốc 20
1.8.2 Phương pháp xác định tuổi thọ của thuốc 21
1.9 Đánh giá kết quả thực nghiệm 22
CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24
2.1. Ngun liệu 24
2.2. Phương pháp nghiên cứu: 25
2.2.1. Phương pháp tổng hợp magaldrat 25
2.2.2. Bào chế hỗn dịch magaldrat 27
2.2.3. Kiểm nghiệm chế phẩm Magaldrat plus 29
2.2.4. Phương pháp thử tác dụng dược lý của hỗn dịch magaldrat 35

2.2.5. Phương pháp thử độ an tồn của hỗn dịch magaldrat 37
3.2.6. Phương pháp thử độ ổn định của magaldrat và hỗn dịch Magaldrat 38
2.2.7. Phương pháp xử lý và đánh giá kết quả 38
CHƯƠNG III: KẾT QUẢ 39
3.1. Điều chế magaldrat 39
3.1.1 Tổng hợp magaldrat 39
3.1.2 Cấu trúc của magaldrat trên kính hiển vi điện tử quét SEM 43
3.1.3 Khảo sát thành phần cấu tạo magaldrat bằng Phương pháp EDS 45
3.1.4 Xác định thành phần cơng thức của magaldrat 46
3.1.5 Phổ nhiễu xạ tia X của magaldrat 47
3.1.6 Kết quả về hàm lượng họat chất trong magaldrat 48
3.1.7. Kiểm nghiệm chất lượng của ngun liệu magaldrat 49
3.1.8. Dự thảo tiêu chuẩn cơ sở ngun liệu magaldrat 50
3.2. Bào chế hỗn dịch magaldrat
54
3.2.1. Thiết kế công thức và bào chế hỗn dòch magaldrat plus
54
3.2.2. Quy trình bào chế hỗn dịch Magaldrat plus
57
3.3. Kết quả kiểm nghiệm chế phẩm magaldrat plus 59
3.3.1. Hình thức cảm quan 59
3.3.2. Định tính hỗn dịch 59
3.3.3. Độ đồng đều thể tích 60
3.3.4. Giới hạn nhiễm khuẩn 61
3.3.5. Khả năng trung hòa acid 62
3.3.6. Định lượng hoạt chất trong hỗn dịch Magaldrat Plus 63

viii
3.3.7. Độ đồng đều hàm lượng polydimethylsiloxan 69
3.3.8. Khối lượng riêng của hỗn dịch Magaldrat plus 70

3.3.9. Xác định pH và độ nhớt của hỗn dịch Magaldrat plus 71
3.3.10 Dự thảo tiêu chuẩn cơ sở hỗn dịch magaldrat plus 73
3.4. Kết quả tác dụng sinh học magaldrat plus 78
3.4.1. Tác dụng dược lý của hỗn dịch Magaldrat Plus 78
3.4.2. Kết quả độ an toàn của Magaldrat 79
3.4.3. Kết quả độ an toàn của hỗn dịch Magaldrat Plus 80
3.5. Độ ổn đònh của Magaldrat và hỗn dịch Magaldrat plus 82
3.51
Độ ổn đònh của Magaldrat
82
3.5.2 Độ ổn đònh của hỗn dịch Magaldrat plus 85
CHƯƠNG IV: THẢO LUẬN 88
4.1. Thảo luận điều chế magaldrat 88
4.1.1. Điều chế Magaldrat 88
4.1.2.
Thành phần công thức Magaldrat
88
4.1.3.
Kiểm nghiệm nguyên liệu Magaldrat
89
4.2. Thảo luận về chế phẩm Magaldrat plus 89
4.3. Thảo luận về tác dụng dược lý của Magaldrat plus 90
4.3.1. Khả năng trung hoà acid của chế phẩm magaldrat plus 90
4.3.2. Tác động bảo vệ niêm mạc dạ dày của chế phẩm
magaldrat plus
90
4.4. Độ an toàn của chế phẩm magaldrat plus 91
4.5. Độ ổn đònh của magaldrat và chế phẩm magaldrat plus 91
4.5.1
Độ ổn đònh của nguyên liệu Magaldrat

91
4.5.1 Độ ổn đònh của chế phẩm hỗn dịch magaldrat plus 91
4.6. Triển vọng sản xuất Magaldrat 92
4.7.
Kết quả đào tạo đại học và nâng cao trình độ sau đại học.
92
CHƯƠNG V: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 94
TÀI LIỆU THAM KHẢO 95
PHỤ LỤC: từ 1 - 17 99




ix


DANH SÁCH CÁC CHỮ VIẾT TẮT

VIẾT TẮT THUẬT NGỮ TIẾNG VIỆT
ALAT Alanin amino transferase
ASAT Aspartat amino transferase
CMC Carboximetyl cellulose
CV Coefficient of variation (Hệ số phân tán = RSD)
DD Dạ dày
dd Dung dòch
DDTT Dạ dày-tá tràng
DĐVN Dược điển Việt Nam
DTA Differential Thermal Analysis (Phân tích nhiệt vi sai).
DTG Differential Thermal Gravimetry (Phân tích khối do nhiệt vi sai)
EDTA Dinatri dihydro ethylendiamin tetraacetat

IR Infrared spectroscopy (phổ hồng ngoại)
KNTHA Khả năng trung hoà acid
mEq Milliequivalent (mili đương lượng)
MIC Minimal inhibitory concentration (Nồng độ ức chế tối thiểu)
PG E
2
Prostaglandin E
2

RSD Relative standard deviation (Độ lệch chuẩn tương đối)
SD Standard deviation (Độ lệch chuẩn)
SEM Scanning electron microscope (Kính hiển vi điện tử qt)
TP HCM Thành phố Hồ Chí Minh
TT Tá tràng
TTDVPT TN Trung tâm dòch vụ Phân tích & Thí nghiệm
USP The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ)



x

DANH SÁCH BẢNG

SỐ TÊN BẢNG SỐ LIỆU TRANG
BẢNG 3.1
ảNH HƯỞNG CỦA NỒNG ĐỘ DD NAaLo
2
VÀ mGso
4
LÊN TỦA

MAGALDRAT
39
BẢNG 3.2
ảNH HƯỞNG CỦA TốC ĐỘ KHUấY TRộN

LÊN TỦA
MAGALDRAT
40
BẢNG 3.3
ảNH HƯỞNG CỦA PP SấY

LÊN TỦA MAGALDRAT 41
BẢNG 3.4
kHốI LƯợNG RIÊNG CỦA NGUYÊN LIỆU MAGALDRAT 43
BẢNG 3.5
THÀNH PHẦN CÔNG THỨC CỦA PHỨC HP MAGALDRAT
46
BẢNG 3.6
kẾT QUẢ KIỂM NGHIỆM HOạT CHấT TRONG NGUYÊN LIỆU
MAGALDRAT 1
48
BẢNG 3.7
kẾT QUẢ KIỂM NGHIỆM HOạT CHấT TRONG NGUYÊN LIỆU
MAGALDRAT 2
48
BẢNG 3.8
kẾT QUẢ KIỂM NGHIỆM CHấT LƯợNG NGUYÊN LIỆU
MAGALDRAT
49
BẢNG 3.9

THÀNH PHẦN CÔNG THỨC CỦA HỖN DỊCH
MAGALDRAT PLUS
54
BẢNG 3.10
ĐẶC TÍNH KỸ THUẬT CỦA HỖN DỊCH MAGALDRAT PLUS 54
BẢNG 3.11
THÀNH PHẦN CÔNG THỨC CỦA HỖN DỊCH
MAGALDRAT PLUS
55
BẢNG 3.12
ĐẶC TÍNH KỸ THUẬT CỦA HỖN DỊCH MAGALDRAT
PLUS
55
BẢNG 3.13
CƠNG THứC PHA CHế HỗN DịCH MAGALDRAT PLUS
CHO MộT LIềU
56
BẢNG 3.14
CƠNG THứC PHA CHế HỗN DịCH MAGALDRAT PLUS
CHO MộT Mẻ 3000 ML
56
BẢNG 3.15
độ SA LắNG CủA CHế PHẩM TRONG ĐIềU KIệN KHảO SÁT 57
BẢNG 3.16
KếT QUả Độ ĐồNG ĐềU THể TÍCH CủA CHế PHẩM
MAGALDRAT PLUS
60
BẢNG 3.17 KếT QUả XÁC ĐịNH kntha CủA CHế PHẩM MAGALDRAT PLUS 62

xi

BẢNG 3.18 KếT QUả Xử LÝ Số LIệU kntha CủA CHế PHẩM MAGALDRAT
PLUS
62
BẢNG 3.19
xÁC ĐịNH HÀM LƯợNG mG(oh)
2
TRONG CHế PHẩM
MAGALDRAT PLUS
63
BẢNG 3.20
xÁC ĐịNH HÀM LƯợNG AL(oh)
3
TRONG CHế PHẩM
MAGALDRAT PLUS
63
BẢNG 3.21
hÀM LƯợNG MAGALDRAT TỒN PHầN TRONG CHế PHẩM
MAGALDRAT PLUS
64
BẢNG 3.22
sự TƯƠNG QUAN GIữA Độ HấP THU VÀ NồNG Độ
POLYDIMETHYLSILOXAN
65
BẢNG 3.23
kếT QUả Xử LÝ THốNG KÊ Số LIệU KHảO SÁT TÍNH TUYếN
TÍNH
66
BẢNG 3.24
độ CHÍNH XÁC CủA PHƯƠNG PHÁP ĐịNH LƯợNG
POLYDIMETHYLSILOXAN

67
BẢNG 3.25
độ ĐÚNG CủA PHƯƠNG PHÁP ĐịNH LƯợNG
POLYDIMETHYLSILOXAN
68
BẢNG 3.26
HÀM LƯợNG POLYDIMETHYLSILOXAN TRONG CHế PHẩM
MAGALDRAT PLUS
69
BẢNG 3.27
độ ĐồNG ĐềU HÀM LƯợNG CủA PP ĐịNH LƯợNG
POLYDIMETHYLSILOXAN
69
BẢNG 3.28
KếT QUả XÁC ĐịNH KHốI LƯợNG RIÊNG CủA CHế PHẩM
MAGALDRAT PLUS
70
BẢNG 3.29
GIÁ TRị Ph CủA HỗN DịCH MAGALDRAT PLUS 70
BẢNG 3.30
độ NHớT CủA HỗN DịCH MAGALDRAT PLUS 70
BẢNG 3.31
KếT QUả KIểM NGHIệM CHế PHẩM MAGALDRAT PLUS ct.1 71
BẢNG 3.32
KếT QUả KIểM NGHIệM CHế PHẩM MAGALDRAT PLUS ct.2 72
BẢNG 3.33
KếT QUả KIểM NGHIệM CHế PHẩM MAGALDRAT PLUS ct.3 72
BẢNG 3.34
KHẢ NĂNG TRUNG HOÀ ACID CỦA MỘT SỐ CHẾ
PHẨM KHÁNG ACID

78
BẢNG 3.35
kHẢ NĂNG ỨC CHẾ PEPSIN CỦA MAGALDRAT PLUS
VÀ THUỐC ĐỐI CHIẾU
78
BẢNG 3.36
Kết quả chỉ số chống loét của hỗn dịch Magaldrat Plus
79
BẢNG 3.37
CHỈ SỐ HUYẾT HỌC CỦA CHUỘT SAU KHI UỐNG
MAGALDRAT PLUS 20 NGÀY
80

xii
BẢNG 3.38
Chỉ số huyết học của chuột sau khi uống magaldrat plus
45 ngày
81
BẢNG 3.39
Chỉ số sinh hóa của chuột sau khi uống magaldrat plus 45
ngày
81
BẢNG 3.40
Kết quả chất lượng của magaldrat khi bảo quản ở 30°C
85
BẢNG 3.41
Kết quả chất lượng của magaldrat plus bảo quản ở 30°C
85
BẢNG 3.42
HÀM LƯợNG CủA POLIDIMETHYLSILOXAN KHI BẢO QUẢN Ở

60
°
C
86
BẢNG 3.43
TUỔI THỌ CỦA MAGALDRAT PLUS BảO QUảN Ở 60
°
C 86
BẢNG 3.44
TUỔI THỌ Dự KIếN CỦA MAGALDRAT PLUS BảO QUảN Ở
30
°
C
87

xiii


DANH SÁCH HÌNH



SỐ TÊN HÌNH ẢNH TRANG
HÌNH 3.1 sƠ ĐỒ QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ NGUYÊN LI
E
ÄU MAGALDRAT 42
HÌNH 3.2
HÌNH TIểU PHÂN MAGALDRAT TRÊN KÍNH HIểN VI QT
1000 LầN
43
HÌNH 3.3
HÌNH TIểU PHÂN MAGALDRAT TRÊN KÍNH HIểN VI QT
300 LầN

44
HÌNH 3.4
HÌNH TIểU PHÂN MAGALDRAT TRÊN KÍNH HIểN VI QT
50000 LầN
44
HÌNH 3.5
Phân tích phổ EDS của magaldrat trên kính SEM 45
HÌNH 3.6
PHỔ NHIỄU XẠ TIA X CỦA MAGALDRAT
.
ĐIỀU CHẾ 47
HÌNH 3.7
PHỔ NHIỄU XẠ TIA X CỦA AL(oh)
3
VÀ mG(oh)
2
PHA TRộN 47
HÌNH 3.8
SƠ Đồ QUI TRÌNH BÀO CHế HỗN DịCH MAGALDRAT PLUS 58
HÌNH 3.9
PHổ IR CủA POLYDIMETHYLSILOXAN CHUẩN 59
HÌNH 3.10
PHổ IR CủA POLYDIMETHYLSILOXAN CHế PHẩM 60
HÌNH 3.11
kếT QUả KIểM TRA VI KHUẩN HIếU KHÍ 61
HÌNH 3.12
kếT QUả XÁC ĐịNH e.COLI TRONG MƠI TRƯờNG mAC
cONKEY
61
HÌNH 3.13

Đồ THị Độ HấP THU VÀ NồNG Độ POLYDIMETHYLSILOXAN 65
HÌNH 3.14
hỗN DịCH MAGALDRAT PLUS 71
HÌNH 3.15
nIÊM MẠC DẠ DÀY BỊ PHÙ NỀ LOÉT DO ETHANOL 79
HÌNH 3.16
mAGALDRAT PLUS BẢO VỆ DD CHUộT KHỏI LT DO
ETHANOL
79
HÌNH 3.17
GIẢN ĐỒ NHIỆT VI SAI CỦA MAGALDRAT ỔN ĐỊNH Ở
30
°
C
83
HÌNH 3.18
GIẢN ĐỒ NHIỆT VI SAI CỦA MAGALDRAT ỔN ĐỊNH Ở
60
°
C
84



xiv

DANH SÁCH PHỤ LỤC


PHụ LụC TÊN PHụ LụC TRANG
01 PHổ eds CủA MAGALDRT 1 GồM AL, MG VÀ S TạO THÀNH 99
02 HÌNH PHổ X- RAY CủA MAGALDRAT SấY PHUN SƯƠNG 100
03 HÌNH PHổ X-RAY CủA CÁC MẫU MAGALDRAT 101
04
HÌNH PHổ X-RAY CủA HỗN HợP AL(OH)
3
VÀ MG(OH)
2

102
05
PHổ X-RAY CủA MAGALDRAT VÀ HỗN HợP HYDROXID
103
06 PHIếU KIểM NGHIệM SIMETHICON TRONG MAGALDRAT
PLUS
104
07 Độ NHớT CủA HỗN DịCH MAGALDRAT SUSPENSION 1 105
08 Độ NHớT CủA HỗN DịCH MAGALDRAT SUSPENSION 2 106
09 PHổ eds CủA MAGALDRATE 2 GồM AL, MG VÀ S TạO
THÀNH
107
10 HÌNH TIểU PHÂN MAGALDRAT TRÊN SEM PHÓNG ĐạI
1000 LầN

108
11 PHIếU KếT QUả KIệM NGHIệM VI SINH MAGALDRAT
PLUS 5
109
12 PHIếU KếT QUả KIểM NGHIệM VI SINH MAGALDRAT
PLUS 4
110
13 Dự THảO TIÊU CHUẩN CƠ Sở CủA NGUYÊN LIệU
MAGALDRAT
111
14 Dự THảO TIÊU CHUẩN CƠ Sở CủA HỗN DịCH
MAGALDRAT PLUS
112

xv






ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh viêm loét dạ dày-tá tràng (DDTT) do thừa acid diễn biến bất thường và
việc điều trò tiệt căn thường rất khó, phải mất nhiều thời gian, ảnh hưởng
đến sức khoẻ và làm giảm khả năng lao động của bệnh nhân. Mỗi năm
thế giới tiêu hàng tỉ đơ la cho việc chữa trò viêm loét DDTT. Những
trường hợp không được điều trò đầy đủ, bệnh có thể gây biến chứng hẹp
môn vò, xuất huyết tiêu hoá và có thể thủng dạ dày (DD), ngoài ra một
số trường hợp viêm DD mãn ở thể teo có khả năng thoái hoá thành ung
thư dạ dày (DD) rất nguy hiểm [18], [22], [39].

Phần lớn các quan niệm trước đây cho rằng bệnh viêm loét DDTT thường
phát sinh do sự thừa acid dòch vò và khoảng 70-90 % bệnh nhân loét DDTT
có tăng tiết acid. Năm 1910 K. Schwartz đã nêu ‘’Không acid, không loét’’,
Từ đó cho đến những năm 80, quan điểm này đã chỉ đạo cho điều trò viêm
loét DDTT. Phần lớn các thuốc điều trò viêm loét DDTT thường là thuốc
trung hoà acid (thường gọi là antacid) [18].
Bên cạnh thuyết acid, thuyết vi trùng cũng được xem là một trong những yếu
tố bệnh sinh quan trọng của viêm loét DDTT. Năm 1983, Warren và Marshall
đã phát hiện xoắn khuẩn Helicobacter pylori (H. pylori) là một ngun nhân của
lt DDTT. đây là một thành tựu lớn của các nhà khoa học trong những
thập niên cuối thế kỷ 20. Với phát hiện này, các nhà nghiên cứu đã bổ
sung quan điểm:‘’ Không acid, không H. pylori, thì không loét dạ dày-tá tràng’’,
vì vậy việc điều trò loét DDTT (do H. pylori) đã có nhiều thay đổi, nghóa là
để trò lành loét và tránh tái phát cần phải diệt H. pylori, trung hòa acid và
bảo vệ niêm mạc dạ dày [16], [39], [58].
Cho đến nay, dù có nhiều chế phẩm điều trò loét DDTT nhưng nhóm thuốc
kháng acid (antacid) vẫn đang đượ
c sử dụng. Từ lâu nhiều hợp chất vô cơ đã

xvi
được dùng làm thuốc antacid trò viêm loét DDTT có hiệu quả. Các hợp
chất nhôm và magnesi hydroxyd tuy đơn giản về mặt cấu trúc nhưng việc
điều chế Al(OH)
3
khô đạt tiêu chuẩn dược dụng rất khó, đòi hỏi quy trình và
trang thiết bò chuyên dụng. Khi mới điều chế, Al(OH)
3
ở dạng gel là một base
yếu, dễ tương tác với acid của dòch vò, nên ở trạng thái này hoạt tính của
Al(OH)

3
khá cao, khi sấy khô bằng phương pháp thường Al(OH)
3
lại chuyển sang
dạng thù hình khác, trở nên trơ khó tương tác với môi trường acid và thuốc
không còn thể hiện khả năng trung hoà acid cao được nữa. Do đó việc tổng hợp
Al(OH)
3
có khả năng trung hòa acid cao ở nước ta vẫn là một thách thức với các nhà
nghiên cứu.
Để đáp ứng nhu cầu cung ứng thuốc kháng acid chữa viêm loét DDTT, một
số phức hợp hydroxyd kim loại đã được nghiên cứu như: phức hợp nhôm-
magnesi hydroxyd sulfat với tên Magaldrat [Al
5
Mg
10
(OH)
31
(SO
4
)
2
] hoặc phức hợp
nhơm hydroxid, magnesi cacbonat [Al(OH)
3
, MgCO
3
] [27], [28], [29].
Ưu điểm của phức hợp Magaldrat là khả năng trung hoà acid (KNTHA) cao,
tác dụng dược lý của thuốc hoàn chỉnh (thuốc không gây táo và nhuận),

không làm rối lọan cân bằng điện giải và nhất là hàm lượng Na
+
thấp
nên có thể dùng cho người cao huyết áp. Hiện nay Magaldrat đang được lưu
hành ở nhiều nước dưới tên: Marax 800 (Đức), Oral Magaldrat, Riopan, Ron-aid
(Mỹ) [60].
Nhu cầu thuốc trò viêm loét DDTT trong nước khá cao và thiết yếu. Từ nhiều năm
nay, việc nghiên cứu điều chế nguyên liệu antacid làm thuốc điều trò dạ dày còn
hạn chế, đã có nhiều cở sở nghiên cứu điều chế Al(OH)
3,
và Mg(OH)
2
dược dụng
nhưng đều thất bại. Hàng năm, hầu hết các xí nghiệp phải tốn nhiều ngoại tệ cho
việc nhập nguyên liệu và thành phẩm kháng acid làm thuốc trò viêm loét DDTT, do
đó việc nghiên cứu tổng hợp magaldrat [Al
5
Mg
10
(OH)
31
(SO
4
)
2
] từ nguồn ngun liệu
trong nước là việc cần thiết, có ý nghĩa khoa học và khả thi trong điều kiện Việt Nam.
Thông thường, những bệnh nhân bò viêm dạ dày do thừa acid thường hay
kèm chứng rối loạn đường tiêu hoá và dễ bò đầy hơi. Trong trường hợp này,
thành phần công thức các thuốc kháng acid thường được kết hợp với

Simethicon để có một tác động đđiều trị hài hoà và hiệu quả. Mốt số chế
phẩm kháng acid chứa Simethicon như: Almacone, Riopan Plus, Simeco, Maalox
plus, Mylanta II…[41].

xvii
Trong số các dạng bào chế của thuốc kháng acid thì dạng hỗn dòch chứng tỏ có
nhiều ưu điểm hơn các dạng bào chế khác như viên nén, viên nhai hoặc thuốc cốm.
Ưu điểm của hỗn dịch là thời gian tác động nhanh, khả năng trung hoà acid cao, bám
vào thành dạ dày dễ dàng và dễ sử dụng với mọi lứa tuổi [3], [36].
Ở nước ta, nguyên liệu Magaldrat chưa được nghiên cứu đầy đủ và hệ
thống. Vì vậy, việc tổng hợp Magaldrat, thiết kế công thức bào chế hỗn
dòch Magaldrat Plus, thử tác dụng dược lý, khảo sát độ an tòan và độ ổn đònh
của chế phẩm là những yêu cầu cần giải quyết. Việc tổng hợp Magaldrat
dùng làm nguyên liệu để bào chế thành phẩm Magaldrat Plus có chất
lượng tương đương với các thuốc antacid ngoại nhập là mục tiêu đang được
đề cập.
Hy vọng đề tài: “ Nghiên cứu bào chế hỗn dịch magaldrat plus làm thuốc
điều trò viêm loét dạ dày-tá tràng ” có thể góp phần tạo nguồn ngun
liệu antacid cho ngành dược đồng thời có thể bào chế dạ
ng thuốc hỗn dịch giúp cho
bệnh nhân dễ uống và tăng hiệu quả điều trò.
Mục tiêu của đề tài là:
- Tổng hợp Magaldrat đạt tiêu chuẩn dược dụng, dùng trong bào chế hỗn dịch.
- Bào chế hỗn dịch Magaldrat plus chất lượng tương đương với thuốc ngoại
nhập.

1.
TỔNG QUAN
1.1. BỆNH VIÊM LOÉT DẠ DÀY - TÁ TRÀNG
1.1.1. Yếu tố bệnh sinh theo quan điểm trước đây

Viêm loét DDTT bao gồm những bệnh có tổn thương niêm mạc dạ dày tá
tràng. Trước đây, cơ chế bệnh sinh của loét DDTT được giải thích dựa vào
thuyết acid. Theo thuyết này, sự hiện diện của HCl là điều kiện cần thiết
cho sự phát triển ổ loét. Loét DDTT xảy ra khi có sự mất cân bằng giữa
yếu tố bảo vệ niêm mạc do chất nhầy, HCO
3
-
và yếu tố huỷ hoại do HCl,
pepsin
[11], [12].
Chất gây hại trực tiếp do chính dạ dày tiết ra như HCl, pepsin và một hoặc
nhiều yếu tố gián tiếp ngoại sinh như: rượu, thuốc lá, các thuốc kháng

xviii
viêm không steroid, các corticoid, Aspirin, các yếu tố xã hội, yếu tố thể
tạng, yếu tố nội tiết, yếu tố thần kinh, stress, yếu tố di truyền và gần đây
theo nhiều tác giả cho rằng vi khuẩn H. pylori là một trong những yếu tố
quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của viêm loét DDTT
[22].
Bình thường niêm mạc DDTT được bảo vệ khỏi tác dụng huỷ hoại của
acid và pepsin nhờ hàng rào bảo vệ niêm mạc. Hàng rào này gồm 3
thành phần: chất nhầy, ion bicarbonat, các tế bào biểu mô. Khi những yếu
tố bảo vệ suy yếu sẽ tạo điều kiện cho yếu tố huỷ hoại vượt trội hơn và
kéo theo sự phát triển viêm loét DDTT
[39].
1.1.2. Yếu tố bệnh sinh theo quan điểm ngày nay
Vai trò quan trọng của vi khuẩn Helicobacter pylori (H. pylori) [11], [41], [59].
Năm 1983 do tình cờ Marshall và Warren đã phát hiện một loại vi khuẩn
trong các mẫu sinh thiết vùng hang vò của các bệnh nhân bò viêm
DDTT, đặt tên là Campylobacter pylori, về sau gọi lại là Helicobacter

pylori (H. pylori). Vi khuẩn H. pylori chứa men lipase, protease, catalase, urease,
đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh học gây viêm loét DDTT. H.
pylori tiết ra men urease, biến đổi urê thành NH
3
, tạo môi trường kiềm
xung quanh vi khuẩn. Sự thay đổi pH sẽ làm tăng sự khuếch tán ion H
+

vào niêm mạc gây tổn thương niêm mạc DDTT. H. pylori còn tiết độc
tố gây giảm prostagladin tại lớp màng nhầy, tạo điều kiện cho sự viêm
nhiễm và lúc này HCl và pepsin tiếp tục tấn công vào chỗ viêm gây
loét. Cơ sở trên đã bổ sung một quan điểm mới trong nguyên sinh bệnh
loét DDTT: “ không acid, không H. pylori, không loét DDTT”. Ngày nay,
theo quan điểm về nguyên nhân gây bệnh của viêm loét DDTT thì vi
khuẩn H. pylori là yếu tố quan trọng gây viêm loét niêm mạc DDTT. Sau
khi niêm mạc dd bò nhiễm H. pylori thì các tác nhân như acid hydrocloric,
pepsin, hoá chất và các chất kích thích có điều kiện tấn công vào chỗ
viêm, gây loét sâu hơn
[16].
1.2. CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ VIÊM LOÉT DẠ DÀY-TÁ TRÀNG
Thuốc trò viêm loét DDTT có tác dụng hạn chế yếu tố huỷ hoại của acid
HCl hoặc tăng cường yếu tố bảo vệ niêm mạc và quan trọng nhất là có
thể tiệt trừ H. pylori.
1.2.1. Nhóm thuốc hạn chế yếu tố huỷ hoại do HCl

xix
Là những thuốc kháng acid, có vai trò trung hoà HCl hoặc ức chế sự
tiết acid HCl .
1.2.1.1. Nhóm thuốc kháng acid: antacid (trung hoà HCl) [6], [16], [48], [50],
[57]

Gồm các hợp chất vô cơ dưới dạng muối hoặc hydroxyd có khả năng
trung hoà acid trong dòch vò. Nhóm thuốc này xuất hiện rất sớm và đã
được dùng từ rất lâu bởi các nhà điều trò. Thuốc giúp trung hoà acid dòch
vò, giảm đau và lành ổ loét. Các thuốc kháng acid có thể được chia thành
hai nhóm.
a. Nhóm thuốc kháng acid dễ hấp thu vào máu
Thường dùng nhất trong nhóm này là muối natri bicarbonat và calci carbonat,
thuốc có tác dụng trung hoà acid, giảm đau nhanh sau khi dùng 15 phút.
Thuốc có thể gây tiết acid thứ phát cao, có thể hấp thu vào máu và làm
rối loạn hệ thống kiềm toan. Mặt khác, khi lượng ion Ca
2+
trong máu tăng
có thể gây hội chứng sạn thận thứ phát, gây nhức đầu và hiện tượng
rối loạn kiềm sữa. Nhóm thuốc này hiện ít được sử dụng để điều trò loét
DDTT
[60].
b. Nhóm các thuốc kháng acid không hoà tan
Nhóm thuốc này được dùng từ lâu và đến nay vẫn còn sử dụng phổ
biến ở các nước. Thành phần chính của nhóm này là Al(OH)
3
và
Mg(OH)
2
. Sau khi uống, thuốc ít hấp thu vào máu, khả năng trung hoà acid
cao, thời gian đệm kéo dài từ 2–3 giờ, không gây tiết acid thứ phát, ít
biến chứng phụ. Các hợp chất nhôm và magnesi hydroxyd tuy đơn giản
nhưng việc điều chế Al(OH)
3
dược dụng rất khó, đòi hỏi quy trình và trang
thiết bò chuyên dụng. Một số chế phẩm hiện diện trên thò trường với tên:

Maalox, Maloxal, Mylanta II, Gastrogel, Alumina…
Để đáp ứng nhu cầu cung ứng thuốc chữa bệnh và sản xuất thuận lợi, một số phức
hợp kháng acid nhiều thành phần đã được tổng hợp, trong đó phức hợp Magaldrat
(nhôm-magnesi hydroxyd sulfat) [Al
5
Mg
10
(OH)
31
(SO
4
)
2
] đã được các nhà nghiên
cứu quan tâm. Ưu điểm của Magaldrat là khả năng trung hoà acid (KNTHA) cao và
tác dụng dược lý hoàn chỉnh. Magaldrat đang được lưu hành ở nhiều nước dưới tên:
Marax 800 (Đức), Oral Magaldrat, Riopan, Ron-aid (Mỹ)
[50], [54], [60].
1.2.1.2. Nhóm thuốc kháng histamin tác dụng trên thụ thể H
2


xx
Nhóm thuốc này đã hiện diện từ những năm cuối của thập niên 70.
Histamin là chất trung gian được tổng hợp trong cơ thể, khi gắn vào thụ thể
H
2
ở màng tế bào viền sẽ kích thích tế bào này tiết HCl. Các thuốc
kháng histamin H
2

ngăn sự tiết acid theo cơ chế đối kháng tương tranh thuận
nghòch với histamin ở thụ thể H
2
. Giảm tiết dòch vò, từ đó ức chế hoạt
tính của pepsin. Các thuốc thường dùng: Cimetidin, Ranitidin, Famotidin và
Nizatidin
[16].
Độc tính: Các thuốc này dễ dung nạp khi dùng lâu có thể gây táo, ói
mửa, đau khớp; trên hệ thần kinh trung ương: mê sảng, lẫn. Trên hệ nối
tiết: có tác động kháng androgen và tăng tiết prolactin gây vú to ở đàn
ông, chảy sữa không do sinh đẻ ở đàn bà, ngoài ra còn giảm lượng tinh
dòch, liệt dương có hồi phục ở liều cao. Loạn thể tạng máu: giảm bạch
cầu hạt, giảm tiểu cầu, vài trường hợp thiếu máu bất sản.
1.2.1.3. Nhóm thuốc ức chế bơm proton H
+

Đây là loại thuốc mới, được phát minh trong những năm gần đây, thuốc
có tác dụng ức chế bơm proton H
+
, K
+
,

ngăn tiết acid HCl mạnh hơn các loại
kháng thụ thể H
2
trước đây, được dùng trò viêm loét DDTT. Cơ chế tác
dụng của thuốc là ức chế men H
+
, K

+
-ATPase, một men đóng vai trò quan
trọng trong sự trao đổi ion H
+
và K
+
qua màng tế bào viền để tổng hợp và
phóng thích HCl vào lòng dạ dày. Các biệt dược hiện hành như: Omeprazol,
Lanzoprazol, Lomac, Losec và Lanzor. Ở liều đầy đủ (30 mg/ngày) có thể
ức chế sự tiết acid khoảng 95%. Ở liều điều trò, hậu quả của việc giảm
tiết acid làm tăng bài tiết gastrin và tăng gastrin huyết. Nếu dùng lâu dài
và liều cao gây tăng sản tế bào niêm mạc tiết acid dịch vị. Nhiều Y văn
cơng bố: đã tìm thấy các mô ung thư trên chuột cống (rat) tuy chưa thấy sự tăng
sản ở người, do đó nhiều bác só cho là không nên sử dụng omeprazol lâu
hơn 8 tuần
[16], [41].
1.2.2. Nhóm thuốc tăng cường yếu tố bảo vệ niêm mạc Dạ dày
Nhóm này có khả năng bảo vệ niêm mạc dạ dày chống lại các tổn
thương cấp.
1.2.2.1. Sucralfat [Sucrose octakis (hydrogen sulfate) aluminum complex] [16], [60]
Sucralfat được gọi phức hợp nhôm sucrose sulfat, là một disaccharid được
sulfat hoá, với công thức phân tử C
12
H
6
O
11
[SO
3
Al

2
(OH)
6
]
8
.nH
2
O. Trong môi

xxi
trường acid sucralfat tạo thành một lớp gel dính che chở cho niêm mạc dạ
dày. Đặc biệt thuốc có ái lực nơi loét, dễ làm lành vết loét trong quá
trình điều trò. Tác động phụ: táo bón, khô miệng.
1.2.2.2. Nhóm các dẫn xuất của prostaglandin
Các dẫn xuất của prostaglandin như : PGE
1
và PGI
2
có khả năng bảo vệ
loét bằng cách kích thích sự tiết dòch nhầy, tiết ion bicarbonat, duy trì lưu
lượng máu đến niêm mạc và kích thích sự tăng sinh tế bào niêm mạc dạ
dày. Các biệt dược: Misopsotol (Cytotec), Enprostyl. Tác dụng phụ: có thể
gây tiêu chảy, đau bụng do kích thích cơ trơn ruột, tác dụng trên tử cung có
thể dẫn đến sẩy thai
[11], [16].
1.2.2.3. Phức hợp Colloidal Bismuth Subcitrat (CBS) [31, 59]
Các muối bismuth từ lâu đã được dùng làm thuốc trò viêm loét DDTT có hiệu quả.
Những năm gần đây, hợp chất bismuth được quan tâm nhất chính là Bismuth citrat
kiềm, khi hoà vào nước sẽ phân tán dưới dạng keo: Colloidal bismuth subcitrat
(CBS). CBS ngoài khả năng bảo vệ niêm mạc dạ dày, thuốc còn có thể tiệt trừ H.

pylori giúp ngăn loét tái phát. Hiệu quả và tính an toàn của thuốc chứa CBS đã
được nghiên cứu ở nhiều nước. So sánh với các thuốc ức chế thụ thể H
2
như
Ranitidin và Cimetidin thì CBS chứng tỏ có khả năng trò lành loét dạ dày tương
đương. Nhiều chế phẩm chứa CBS đang được sử dụng tại nước ta dưới tên các biệt
dược: Trymo (Ấn Độ); Biset, Tribimol, Yubinol (Triều Tiên); De-Nol (Mỹ);
Gastrostat (Úc)
[31], [37], [59].
1.2.3. Nhóm thuốc diệt vi khuẩn Helicobacter pylori
Từ khi nhận biết được vai trò của H. pylori trong việc gây loét DDTT thì
quan niệm về cách điều trò bệnh này đã có nhiều thay đổi. Một số công
trình nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh H. pylori là nguyên nhân
quan trọng gây loét DDTT. Các chuyên gia điều trò viêm loét DDTT đã
nhận đònh: Khi diệt H. pylori ở những người bò viêm loét DDTT thì dễ điều
trò lành loét và ngăn loét tái phát tốt. Thông thường các thuốc diệt
được H. pylori là các kháng sinh, bên cạnh đó một phát hiện mới là phức
hợp CBS cũng có thể diệt H.pylori. Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của
CBS đối với H. pylori từ 4-50 µg/ml in vitro và khi sử dụng CBS phối hợp
với các kháng sinh khác sẽ giảm tỷ lệ loét tái phát thấp so với các
phác đồ khác
[31], [59]

xxii
Tuy nhiên, khi sử dụng kháng sinh để điều trò viêm loét DDTT, không phải
tất cả thuốc đều cho kết quả trò liệu khả quan. Khảo sát tác động của
kháng sinh trên H. pylori cho thấy một số chế phẩm chứa hoạt chất thuộc
nhóm: β-lactam, Macrolid, Quinolon, Ofloxacin, Ciprofloxacin có thể diệt H.
pylori rất tốt in vitro, nhưng trong lâm sàng thì kết quả thấp, Vi khuẩn H.
pylori rất khó bò tiêu diệt và khi nhiễm dễ gây viêm loét DDTT. Sử dụng

một kháng sinh để tiệt trừ H. pylori thì kết quả thường không cao:
Amoxycillin diệt 22% và cao nhất là Clarithromycin cũng chỉ diệt 50% H.
pylori . Sau một thời gian sử dụng, một số thuốc có thể bò đề kháng bởi
H. pylori: Amoxicillin và Metronidazol.
Để tăng hiệu quả trò liệu, thầy thuốc thường phối hợp nhiều loại thuốc diệt H.
pylori trong một phác đồ. Với phác đồ hai hợp chất gồm: Omeprazol kết hợp với
Amoxycillin (Dual therapy) thì tỷ lệ diệt khuẩn đạt đến 82% sau 14 ngày. Với phác
đồ ba hợp chất gồm: CBS, Tetracyclin và Metronidazol (Triple therapy) thì tỷ lệ
diệt khuẩn H. pylori có thể lên đến 90%. Với cách trò liệu bốn hợp chất: CBS,
Tetracyclin, Metronidazol
và Omeprazol (Quadruple therapy), kết quả diệt H. pylori có thể đến 95%. Mục
tiêu mà các nhà điều trò chuyên môn là quan tâm đến việc chọn phác đồ điều trò
viêm loét DDTT thế nào để thuốc phải đạt hiệu quả điều trò tốt, ít bò tái nhiễm và
giá cả hợp lý.
1.2.4. Tiêu chuẩn chọn thuốc điều trò bệnh DDTT
Tuỳ mức độ nhiễm bệnh, thuốc điều trò bệnh về đường tiêu hoá thường phải đáp
ứng chỉ tiêu về ngăn chặn yếu tố gây hủy hoại (như trung hoà acid hoặc giảm tiết
acid) hoặc tăng cường yếu tố bảo vệ niêm mạc dạ dày và quan trọng nhất là thuốc
có thể tiệt trừ được H. pylori . Tất nhiên không thể có một thuốc nào có thể hội đủ
các tiêu chuẩn trên, do đó, theo mức độ bệnh lý người ta chia thuốc điều trò làm 2
loại: loại thể nhẹ bao gồm những rối loạn tiêu hoá (thừa acid dich vò) mà nguyên
nhân sinh bệnh không phải do H. pylori và loại 2 khó điều trò hơn thường là rối loạn
tiêu hoá hoặc viêm loét DDTT do H. pylori.
Với loại bệnh thể nhẹ như rối loạn tiêu hoá, nhóm kháng acid (antacid) không gây
tác động toàn thân (magnesi và nhôm hydroxyd) là thuốc điều trò có hiệu quả và ít
gây tác dụng phụ, tránh được hiện tượng nhiễm kiềm. Trong số các antacid được sử
dụng thì phức hợp nhôm-magnesi hydroxyd (Magaldrat) có khả năng trung hoà acid
cao, dung lượng đệm kéo dài, không làm tăng acid trở lại (acid rebound), không

xxiii

gây rối loạn cân bằng điện giải và nhất là hàm lượng ion Na
+
thấp, được chỉ đònh
cho bệnh nhân cao huyết áp. Trong công thức của Magaldrat sẽ có sự bổ trợ khuyết
điểm giữa các thành phần (như Al(OH)
3
gây táo trong khi Mg(OH)
2
gây tiêu chảy),
điều này gíup việc dùng thuốc dễ hơn. Hơn nữa, phương pháp điều chế phức hợp
Magaldrat thuận lợi vì chỉ thực hiện một lần trong khi điều chế theo cách cũ phải
điều chế Al(OH)
3
và Mg(OH)
2
riêng, sấy khô và pha trộn lại [29], [48], [57], [59].
Với loại bệnh viêm loét DDTT do H. pylori việc điều trò khó khăn hơn. Muốn thực
hiện việc điều trò có hiệu quả, thuốc phải có khả năng bảo vệ niêm mạc dạ dày tốt
và có khả năng tiêu diệt được vi khuẩn H. pylori. Phức hợp bismuth citrat kiềm ở
thể keo (CBS) đã chứng minh có thể điều trò viêm loét DDTT do H. pylori và khi
CBS được kết hợp với một số kháng sinh sẽ tiêu diệt H. pylori trên 90%, đồng thời
ngăn được loét tái phát
[59].
Việc hiểu biết tính chất dược lý của Magaldrat và các nhóm thuốc điều trò viêm
loét DDTT khác nhau sẽ giúp việc điều trò có phần hiệu quả hơn. Trong trường hợp
rối lọan tiêu hóa hoặc viêm loét nhẹ, các chuyên gia có thể sử dụng các kháng acid
thông dụng như Magaldrat hoặc hydroxid kim loại cho đến trường hợp bệnh phức
tạp thì việc kết hợp nhiều thành phần thuốc trong liều trò liệu là cần thiết (trường
hợp nhiễm H. pylori).

1.3. CÁC THUỐC KHÁNG ACID HYDROXID KIM LOẠI (ANTACID)
1.3.1. Nhôm hydroxid: Al(OH)
3

Thường được tổng hợp dưới dạng bột màu trắng , xốp, vô đònh hình. Không tan
trong nước nhưng tan trong dung dòch kiềm, dung dòch HCl, H
2
SO
4
loãng và một số
acid mạnh khác.
Nhôm hydroxid đã được tổng hợp từ rất sớm: Gmelin’s Handbook 1934, Becher in
Handbook of preparative inorganic Chemistry 1963, Domine-Berges 1950, Hennig
1949 , Chemical abstracts 1950.
Nhôm hydroxid có nhiều dạng thù hình, tuỳ theo dạng thù hình đó mà nhôm
hydroxid có cấu trúc bền vững hay dễ bò tương tác. Điều khó khăn nhất của chúng
ta là làm sao có thể điều chế dạng Al(OH)
3
có khả năng trung hòa acid tốt [27],
[53], [61]

Trong ngành Y dược, nhôm hydroxid được sử dụng như thuốc antacid, tuy nhiên
thuốc có thể gây phản ứng phụ như táo khi dùng lâu.

xxiv
Nhôm hydroxid còn được sử dụng trong nhiều lónh vực khác như chất hấp phụ, chất
hoạt động bề mặt, chất trao đổi ion, sắc ký, trong điều chế thuỷ tinh , chất trợ lắng
môi trường, trong giấy và mực in, việc làm tấm chống thấm và trong nha khoa…
1.3.2. Magnesi hydroxid: Mg(OH)
2

Được điều chế dưới dạng bột vô đònh hình, không tan trong nước, tan trong các acid
loãng. Magnesi được điều chế bởi nhiều tác giả, từ phản ứng giữa MgCl
2
hoặc
MgSO
4
với NaOH: Perlard, Waldron US patent 3,127,241 (1964). Chisholm US.
Patent 3,232,708 (1966).
Chế phẩm chứa magnesi hydroxid được sử dụng làm thuốc kháng acid antacid .
1.3.3. Phức hợp Magaldrat: Al
5
Mg
10
(OH)
31
(SO
4
)
2


Magaldrat khan là một phức hợp của nhôm-magnesi hydroxyd sulfat. Công thức
gần đúng ở dạng khan của Magaldrat là Al
5
Mg
10
(OH)
31
(SO

4
)
2
, Magaldrat là bột
màu trắng, không mùi, không tan trong nước hoặc cồn, tan trong acid vô cơ loãng.
Magaldrat thường tồn tại dưới dạng hydrat hóa Al
5
Mg
10
(OH)
31
(SO
4
)
2
. xH
2
O, là
ngun liệu kháng acid thân nước, được tổng hợp bởi Hallman US pat 2,923,660. Từ
1983 đến nay có nhiều công trình nghiên cứu về tác dụng dược lý của thuốc chứa
Magaldrat. Magaldrat là một kháng acid có khả năng trung hoà acid cao và dung
lượng đệm tốt, thuốc không gây nhiễm kiềm toàn thân, hàm lượng ion Na
+
thấp,
không làm rối loạn cân bằng điện giải. Các kết quả nghiên cứu về thuốc kháng
acid cũng đã nhận đònh: Magaldrat có khả năng trung hoà acid cao và hàm lượng
natri thấp từ 0,001-0,732 mEq cho một đơn liều. Trong các dạng chế phẩm chứa
magaldrat thì dạng hỗn dịch có khả năng trung hòa acid cao nhất. Khi phản ứng với
dòch vò, tác động của Magaldrat gồm hai giai đoạn: giai đoạn đầu magnesi
hydroxyd tác dụng với acid HCl nhanh ; giai đoạn sau, nhôm hydroxyd tác dụng

đệm duy trì
[38], [46], [47], [ 55], [60], [62].
Hiện nay, Magaldrat đã được đưa vào Dược điển các nước: Mỹ, Ấn Độ,
Thái Lan và Anh quốc. Một số chế phẩm viên chứa Magaldrat hiện hành:
Marax (800 mg) Đức, Riopan (480 mg), Ron–aid (480 mg) Mỹ
[29], [45], [51], [60],
[61], [62].

1.3.4. Điều chế phức hợp Magaldrat
Từ dung dòch muối magnesi và muối natri aluminat, dựa vào phản ứng trao đổi và
thuỷ phân giữa dd natri aluminat với dd MgSO
4
,

tiến hành điều chế Magaldrat. Tủa
được rửa và sấy ở nhiệt độ thích hợp

sẽ tạo thành Magaldrat.

xxv
Đánh giá, phân tích các phương pháp, giải pháp nghiên cứu: qua phần tổng quan
trên cho thấy phương pháp điều chế nhôm hydroxid và magnesi hydroxid theo cách
cũ đòi hỏi phải điều chế hai nguyên liệu Al(OH)
3
và Mg(OH)
2
đạt tiêu chuẩn rồi sau
đó mới phối hợp chúng lại. Điều này phải tốn gấp đôi công sức cho việc điều chế
hai nguyên liệu trên, hơn nữa việc điều chế điều chế nhôm hydroxid và magnesi
hydroxid đạt tiêu chuẩn thật khó khăn vì hai hợp chất trên ở thể keo rất mịn khó lọc

rửa phải có trang thiết bò chun dụng đắt tiền khơng phù hợp với quy mơ sản xuất
nhỏ ở điều kiện nước ta. Ngồi ra, chất lượng của Al(OH)
3
thường không ổn đònh,
phụ thuộc vào dạng thù hình của phân tử, do đó nếu điều kiện tổng hợp không thích
hợp thì khi sấy Al(OH)
3
sẽ bò trơ, không trung hoà acid, như thế sẽ giảm khả năng
trò liệu
[28], [32], [46], [60].
Trong khi đó, nếu sử dụng phương pháp tạo phức hợp Magaldrat sẽ tiện lợi hơn về
công sức và thời gian. Khi sử dụng phương pháp này, cùng một lúc ta có thể tổng
hợp được nhôm và magnesi hydroxid đạt tiêu chuẩn dược dụng, hơn nữa pp này
không đòi hỏi trang thiết bò quá đắt mà vẫn có khả năng sản xuất nguyên liệu đạt
tiêu chuẩn dược dụng. Hiện nay, các nước Á châu đã lần lượt quan tâm nhiều đến
Magaldrat và gần đây Anh quốc, Thái Lan, Ấn Độ đã đưa tiêu chuẩn Magaldrat vào
dược điển của mình, điều này cho thấy xu hướng của các nước đang quan tâm nhiều
đến Magaldrat
[61].
1.3.5. Chỉ tiêu chất lượng của Magaldrat [62]
Theo tiêu chuẩn dược điển Mỹ (USP 30), Magaldrat phải có chỉ tiêu sau:
Đònh tính: hợp chất phải có phản ứng hoá học đặc trưng của magnesi và nhôm.
Độ giảm khối lượng do sấy khô : phải từ 10,0 – 20,0%.
Clorid hoà tan: < 3,5%; Sulfat hoà tan: < 1,9%; Hàm lượng natri: < 0,11%.
Kim loại nặng: < 0,006%.
Độ nhiễm khuẩn: đạt yêu cầu quy đònh (không có Ecoli).
Đònh lượng sulfat hợp chất: từ 16,0 - 21,0%
Đònh lượng magnesi hydroxyd Mg(OH)2 : từ 49,2 - 66,6%.
Đònh lượng nhôm hydroxyd Al(OH)3 : từ 32,1 - 45,9%.
Đònh lượng Magaldrat: phải đạt từ 90 -105% tính trên sản phẩm khan.

1.4. TÁC ĐỘNG DƯC LÝ CỦA CÁC ANTACID TRỊ VIÊM LOÉT DDTT

xxvi
Tuỳ theo tác dụng dược lý của thuốc điều trò viêm loét DDTT mà thuốc nghiên cứu
có thể được đánh giá theo một số chỉ tiêu sau:
1.4.1. Khả năng trung ho acid (KNTHA) [60], [62]
KNTHA của một dược chất được xác đònh bằng số mEq acid HCl mà một gam chất
ấy phản ứng trung hoà với acid HCl 1N để đạt được pH 3,5 trong 15 phút.
1.4.2. Khả năng bảo vệ niêm mạc dạ dày [56]
Một số thuốc điều trò viêm loét DDTT ngoài khả năng trung hoà acid, ức chế
pepsin, thuốc còn thể hiện khả năng chống loét và bảo vệ niêm mạc DDTT. Tính
chất này giúp việc điều trò nhanh lành loét và làm dòu cơn đau. Khả năng bảo vệ
niêm mạc dạ dày của thuốc được khảo sát dựa theo mô hình gây loét của ethanol
trên niêm mạc dạ dày chuột.
1.4.3. Khả năng ức chế hoạt độ pepsin [17], [45]
Sau HCl, pepsin cũng là yếu tố góp phần tạo nên tổn thương niêm mạc dạ
dày, do sự thủy phân niêm mạc. Xác đònh khả năng ức chế pepsin, ta có
thể tính được hoạt độ pepsin của thuốc. Có nhiều phương pháp xác đònh
hoạt độ pepsin :
1.4.3.1. Phương pháp của METT
Cho các cột thuỷ tinh chứa albumin đông vón tiếp xúc với dung dòch pepsin
trong một thời gian xác đònh. Đo chiều dài cột albumin bò thuỷ phân, từ đó
tính hoạt độ của pepsin. Theo qui tắc Schutz’s thì hoạt độ của pepsin tỷ lệ
với bình phương chiều dài cột albumin bò tiêu hủy.
1.4.3.2. Phương pháp xác đònh độ chênh lệch khối lượng:
Xác đònh hoạt độ pepsin từ độ chênh lệch khối lượng của albumin trước và sau
khi tiếp xúc với dòch vò khi có thuốc và thử nghiệm không có thuốc.
1.5. SIMETHICON
[55], [62]

1.5.1. Tính chất
Là hỗn hợp của polydimethylsiloxan [-(CH3)2SiO-]n và silicon dioxyd (SiO
2
).
Lượng polydimethylsiloxan chiếm 90,5-99,0% và lượng silicon dioxyd chiếm 4,0-
7,0%.

Si OSi
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3

SiO
2
+