Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và vi sinh ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do Acinetobacter baumannii, 2011- 2012

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG
VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108




NGUYỄN THỊ THANH HÀ




NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ
VI SINH Ở BỆNH NHÂN NHIỄM KHUẨN
HUYẾT DO ACINETOBACTER BAUMANNII
(2011 – 2012)





LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC









HÀ NỘI – NĂM 2015

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG
VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108




NGUYỄN THỊ THANH HÀ




NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ
VI SINH Ở BỆNH NHÂN NHIỄM KHUẨN
HUYẾT DO ACINETOBACTER BAUMANNII
(2011 – 2012)



Chuyên ngành: Truyền nhiễm và các bệnh nhiệt đới
Mã số: 62720153


LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC


Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. NGUYỄN TRỌNG CHÍNH
2. TS. PHAN QUỐC HOÀN

HÀ NỘI – NĂM 2015
LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các dữ
kiện, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố
trong bất kỳ công trình nào khác.

Hà Nội, tháng 01 năm 2015



NCS. Nguyễn Thị Thanh Hà













LỜI CẢM ƠN
L

ời đầu tiên tôi muốn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất đến PGS.TS.BS.Nguyễn
Trọng Chính, Chính ủy Học viện Quân y, người hướng dẫn khoa học, luôn giúp đỡ
và tận tình truyền đạt những kiến thức và những kinh nghiệm quý báu để tôi có thể
hoàn thành luận án này.
T
ôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS.BS.Phan Quốc Hoàn, Trưởng khoa
Sinh học phân tử Viện nghiên cứu Khoa học Y dược lâm sàng 108, giáo viên đồng
hướng dẫn, người luôn đồng hành, giúp đỡ tôi, chỉ bảo và động viên tôi suốt quá
trình học tập, thực hiện và hoàn thành luận án này,
T
ôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Trần Duy Anh, Viện trưởng Viện
nghiên cứu Khoa học Y dược lâm sàng 108, người giúp đỡ, tư vấn và tạo mọi điều
kiện tốt nhất để tôi thực hiện và hoàn thành luận án này.
T
ôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS.BS.Mari Matsui.Trung tâm nghiên
cứu gen vi khuẩn, Viện quốc gia các bệnh truyền nhiễm Nhật Bản đã tận tình giúp đỡ
chúng tôi và tạo điều kiện cho tôi hoàn thành luận án này.
T
ôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS.Hoàng Thu Hà, TS.Trần Huy Hoàng
và và các đồng nghiệp Khoa Vi khuẩn, Viện vệ sinh dịch tễ Trung ương, đã giúp tôi
hoàn thành nghiên cứu về sinh học phân tử của A. baumannii phân lập được và tạo
điều kiện giúp tôi hoàn thành luận án này.
T
ôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến các Thầy cô giáo Bộ môn Truyền Nhiễm,
Viện nghiên cứu Khoa học Y dược lâm sàng 108, nơi đã đào tạo và dìu dắt tôi trong
suốt quá trình làm nghiên cứu sinh.
T
ôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Ban Giám đốc, tập thể Khoa Vi sinh,
Kiểm soát nhiễm khuẩn bệnh viện Trung ương Quân đội 108, Bạch Mai, Trung
ương Huế, Chợ Rẫy, Nhân Dân 115, Trưng Vương và Nhi Đồng 1 và các bạn bè,

đồng nghiệp đã hết lòng tạo điều kiện, giúp đỡ, hỗ trợ tôi suốt quá trình thực hiện
và hoàn thành luận án.

C
uối cùng tôi luôn ghi nhớ công ơn và tình yêu thương của cha mẹ giành cho
tôi và sự ủng hộ, động viên, thương yêu, chăm sóc, khích lệ hết lòng của chồng, các
con và các anh chị em trong gia đình, những người luôn ở bên tôi, là chỗ dựa vững
chắc để tôi yên tâm học tập và hoàn thành luận án này.

Hà Nội, tháng 01 năm 2015


NCS. Nguyễn Thị Thanh Hà
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt tiếng Việt

BN Bệnh nhân
BV Bệnh viện
Bilirubin TP Nồng độ bilirubin máu toàn phần
Bilirubin TT Nồng độ bilirubin máu trực tiếp
Bilirubin GT Nồng độ bilirubin máu gián tiếp
MĐ Máu đông
HA Huyết áp
HSTC Hồi sức tích cực
KS Kháng sinh
NC Nghiên cứu
NKH Nhiễm khuẩn huyết
NVYT Nhân Viên Y Tế
RLCN Rối loạn chức năng
SNK Sốc nhiễm khuẩn

SĐT Suy đa tạng
TB Trung bình
TC Tiểu cầu
TE Trẻ em
TG Thời gian
TTXL Thủ thuật xâm lấn



Chữ tiếng Anh viêt tắt

Viết tắt Tiếng anh đầy đủ Gỉai thích tiếng việt
AB
A. baumannii
Acinetobacter
baumannii
Vi khuẩn A. baumannii
ACCP/
SCCM
American College of
Chest Physicians and
Society of Critical
Care Medicine
Hiệp hội các thầy thuốc lồng ngực
Mỹ/Hội Hồi sức cấp cứu
APACHE Acute Physiology
and Chronic Health
Evaluation
Thang điểm lượng giá bệnh lý cấp
tính và mạn tính

aPTT Activated partial
thromboplastin time
Thời gian hoạt hóa một phần
thromboplastin
CDC Center for Disease
Control and
Prevention
Trung tâm kiểm soát bệnh tật Hoa
Kỳ
CLSI Clinical Laboratory
Standards Institute
Viện tiêu chuẩn lâm sàng và phòng
xét nghiệm
ESBL Extended-spectrum
beta-lactamases
Enzyme beta-lactamase kháng với
kháng sinh phổ rộng nhóm beta-
lactam
Hb Hemoglobin Huyết sắc tố
HCT Hematocrit Dung tích hồng cầu
INR International
Normalized Ratio
Tỷ số chuẩn hóa quốc tế
NMBL New Delhi Metalo-β-
lactamase
Men New Delhi Metalo-β-lactamase
kháng carbapenem
NNIS National Nosocomial
Infection Surveillance
Hệ Thống Tầm Soát Nhiễm khuẩn

Bệnh viện Quốc Gia
Viết tắt Tiếng anh đầy đủ Gỉai thích tiếng việt
Mean Trung bình
MODS Multiple organ
dysfunction syndrome
Hội chứng rối loạn chức năng
đa tạng
OXA Oxacillinase Enzyme OXA kháng carbapenem
PaCO
2
Partial pressure of
carbon dioxide
Phân áp CO
2
máu động mạch
PaO
2
Partial pressure of
oxygen
Phân áp O
2
máu động mạch
PBDs Penicillin-binding
proteins
Điểm tiếp nhận kháng sinh nhóm
penicillin
PCR Polymerase chain
reaction
Phản ứng chuỗi men
PFGE Pulsed field gel

electrophoresis
Điện di xung trường
RFLP Restriction fragment
length polymorphism
Phân tích đa hình chiều dài giới hạn
PT Prothrombine time Thời gian prothrombin
SaO
2
Oxygen saturation Độ bão hòa ôxy máu động mạch
SCCM Society of Critical
Care Medicine
Hiệp Hội hồi sức tích cực Hoa Kỳ
SD Standard Deviation Độ lệch chuẩn
SHV Sulphydryl variable Enzyme sulphydryl ly giải kháng
sinh
SIRS Systemic
inflammatory
response syndrome
Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống

MỤC LỤC

Trang
LỜI CAM ĐOAN

LỜI CẢM ƠN

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC CÁC HÌNH

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1. TỔNG QUAN 3

1.1.

Đặc điểm dịch tễ nhiễm khuẩn huyết ở Thế giới, Châu Á và Việt Nam. 3

1.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng nhiễm khuẩn huyết 6
1.3. Đặc điểm vi sinh học của A.baumannii 17

1.4. Nghiên cứu đặc điểm kháng kháng kháng sinh của A. baumannii 22

1.5. Một số yếu tố nguy cơ gây nhiễm khuẩn huyết do A.baumannii 31

1.6. Ứng dụng kỹ thuật sinh học phân tử xác định dịch tễ học A. baumannii 32

Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35

2.1. Đối tượng nghiên cứu 35

2.2. Phương pháp nghiên cứu 36

2.3. Nội dung nghiên cứu và các dữ liệu nghiên cứu 37

2.4. Phương pháp xử lý số liệu 46

2.5.Vấn đề y đức 46
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 48

3.1.

Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng nhiễm khuẩn huyết do A. baumannii 48

3.2.

Đánh giá mức độ nhạy cảm với kháng sinh của các chủng A. baumannii 70

3.3.

Phát hiện gen Oxacillinase, tìm mối tương đồng kiểu gen của A. baumannii 73

Chương 4. BÀN LUẬN 84


4.1.

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhiễm khuẩn huyết do A.baumanni 84

4.2. Đánh giá mức độ nhạy cảm kháng sinh của A. baumannii phân lập được 98
4.3. Phát hiện gen OXA, tìm mối tương đồng về kiểu gen của A.baumannii 101

KẾT LUẬN 110

KIẾN NGHỊ 112

NHỮNG ĐÓNG GÓP CỦA NGHIÊN CỨU 113

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC
Phụ lục 1: Danh mục các công trình liên quan đến đề tài của tác giả
Phụ lục 2: Phiếu thu thập dữ liệu
Phụ lục 3: Phiếu đánh giá tình trạng bệnh nhân
Phụ lục 4: Danh sách bệnh nhân nghiên cứu từ 6 bệnh viện



DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1: Tóm tắt triệu chứng lâm sàng và biến chứng nhiễm khuẩn huyết 9

Bảng 1.2: Tiêu chuẩn tương đồng về kiểu gen bằng kỹ thuật PFGE 33

Bảng 2.1: Nhịp tim, nhịp thở, huyết áp, bạch cầu ở trẻ em theo tuổi 39

Bảng 2.2: Điểm gãy của kháng sinh nhóm carbapenem với A. baumannii 43

Bảng 2.3: Trình tự xắp xếp của các đoạn mồi sử dụng phát hiện gen OXA 44

Bảng 3.1: Phân bố nhiễm khuẩn huyết do A. baumannii theo diễn tiến điều trị 49

Bảng 3.2: Ổ nhiễm khuẩn ban đầu của nhiễm khuẩn huyết do A. baumannii 50

Bảng 3.3: Lâm sàng NKH do A. baumannii ở bệnh nhân trẻ em và người lớn 52
Bảng 3.4: Lâm sàng nhiễm khuẩn huyết do A. baumannii khi sốc nhiễm khuẩn 54

Bảng 3.5: Lâm sàng nhiễm khuẩn huyết do A. baumannii theo diễn tiến bệnh 55

Bảng 3.6: Lâm sàng NKH do A. baumannii khi SNK và theo diễn tiến bệnh 57

Bảng 3.7: Xét nghiệm huyết học NKH do A. baumannii ở trẻ em và người lớn 58

Bảng 3.8: Xét nghiệm huyết học NKH do A. baumannii theo diễn tiến bệnh 59

Bảng 3.9: Xét nghiệm đông máu NKH do A. baumannii ở trẻ em và người lớn 60

Bảng 3.10: Xét nghiệm đông máu NKH do A. baumannii theo diễn tiến bệnh 62

Bảng 3.11: Xét nghiệm sinh hóa NKH do A. baumannii ở trẻ em và người lớn 64

Bảng 3.12: Xét nghiệm sinh hóa NKH do A. baumannii theo diễn tiến bệnh 65

Bảng 3.13: Yếu tố lâm sàng liên quan đến tử vong NKH do A.baumannii 66

Bảng 3.14: Yếu tố thủ thuật xâm lấn liên quan đến tử vong NKH do A.baumannii 67

Bảng 3.15: Yếu tố huyết học liên quan đến tử vong NKH do A.baumannii 68

Bảng 3.16: Yếu tố đông máu liên quan đến tử vong NKH do A.baumannii 68

Bảng 3.17: Yếu tố sinh hóa liên quan đến tử vong NKH do A.baumannii 69

Bảng 3.18: MIC của kháng sinh với chủng A. baumannii phân lập được 70

Bảng 3.19: Phân bố gen OXA ở ba miền Bắc, Trung, Nam 73

Bảng 3.20: Mức độ kháng kháng sinh của A. baumannii với gen OXA 75

Bảng 3.21: Phân bố mức độ nhạy cảm KS của A. baumannii mang gen OXA……76
Bảng 3.22: Mức độ kháng nhóm β-lactam của A. baumannii với gen OXA 77
Bảng 3.23: Mức độ tương đồng về kiểu gen của các chủng A.baumannii…………80

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Trang
Biểu đồ 3.1: Phân bố NKH do A. baumannii theo bệnh viện 48

Biểu đồ 3.2: Phân bố NKH do A. baumannii theo giới và lứa tuổi 49

Biểu đồ 3.3: Hình thức nhập viện của bệnh nhân 51

Biểu đồ 3.4: Phân bố nhiễm khuẩn huyết theo khoa điều trị 51

Biểu đồ 3.5: Phân bố MIC của Imipenem trên các chủng A. baumannii 71

Biểu đồ 3.6: Phân bố MIC của Meronem trên các chủng A. baumannii 72

Biểu đồ 3.7: Tỷ lệ các gen OXA phát hiện được trên các chủng A. baumannii 73

Biểu đồ 3.8: Phân bố gen OXA_23 và OXA_58 tại các bệnh viện 75

DANH MỤC CÁC HÌNH
Trang
Hình 1.1: Cấu tạo thành tế bào vi khuẩn Gram (-) 20

Hình 1.2: Cơ chế đề kháng ß- lactamase của Acinetobacter sp 25

Hình 1.3: Kỹ thuật PFGE xác định kiểu ADN của A.baumannii 33

Hình 3.1: Hình ảnh gen Oxacillinase phát hiện bằng phương pháp PCR 74

Hình 3.2: Sơ đồ hình cây kiểu gen 76 chủng A.baumanii ở 6 bệnh viện 79

Hình 3.3: Phân bố các chùm có kiểu gen kháng với carbapenem 81

Hình 3.4: Phân bố chùm gen kháng carbapenem tại khoa Hồi sức tích cực 82

Hình 3.5: Phân bố kiểu gen của A.baumannii mang gen OXA_23 tại HSTC 83





DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Trang
Sơ đồ 1.1: Sự phân bố, phương thức di truyền của các gen OXA của A. baumannii . 28

Sơ đồ 2.1: Sơ đồ nghiên cứu 47

1

ĐẶ T VẤN ĐỀ
Nhiễm khuẩn huyết (NKH) là một bệnh nhiễm khuẩn toàn thân nặng, gây ra do
vi khuẩn và độc tố của vi khuẩn lưu hành trong máu. NKH có nguy cơ tử vong cao
do sốc nhiễm khuẩn và rối loạn chức năng nhiều cơ quan. Lâm sàng của NKH rất đa
dạng, diễn tiến thường nặng và không có chiều hướng tự khỏi nếu không được điều
trị kịp thời [1], [35], [47].
Nhiều năm qua, NKH vẫn là một trong 10 nguyên nhân chủ yếu gặp ở bệnh
nhân nhập viện. Nghiên cứu tại Mỹ trong 22 năm, từ 1979 đến 2000, cho thấy, có
10.319.418 ca nhiễm khuẩn huyết, chiếm 1,3% các trường hợp nhập viện. Mặc dù,
năm 1970 chỉ có 164.000 ca NKH, nhưng trong vòng 15 năm gần đây con số đã
tăng lên 750.000 ca/năm, và tử vong cũng tăng từ 18.500 ca/năm lên đến 31.000
ca/năm và tăng dần theo tuổi (10% ở trẻ em và 38,4% ở người trên 85 tuổi) [100].
Báo cáo mới đây của Trung tâm thống kê quốc gia chăm sóc sức khỏe của Mỹ cho
thấy, năm 2008, bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nhập viện tăng gấp đôi so với năm
2000 (326,000 sovới 727,000) [63]. Đặc biệt, nghiên cứu của Annane (2009), nhiễm
khuẩn huyết ngay lúc nhập viện là 836.000 ca [24]. Chi phí điều trị mỗi ca NKH
dao động từ 10.000- 50.000 đô la và lên tới 17 tỷ đô la mỗi năm cho các trường hợp
NKH và thời gian nằm viện trung bình tăng thêm 19,6 ngày [25], [28], [100].
Tác nhân gây NKH nổi lên hiện nay là vi khuẩn Gram âm, bởi bệnh cảnh lâm
sàng thường nặng và hay kèm theo có sốc nhiễm khuẩn. Tử vong ở bệnh nhân có

sốc nhiễm khuẩn, có thể lên tới 80%. Hơn nữa, việc điều trị mầm bệnh là vi khuẩn
Gram âm rất khó khăn do khả năng đề kháng với kháng sinh cao của chúng [142].
Acinetobacter baumannii (A. baumannii) là một trong những vi khuẩn Gram âm
hiện nay được quan tâm của nhiều nhà y khoa trên thế giới, do khả năng gây bệnh
nặng, kháng kháng sinh, chi phí điều trị, thời gian nằm viện và tử vong cao hơn so
với các trường hợp NKH do các tác nhân khác [38], [63]. Nhiễm khuẩn huyết do A.
baumannii thường là nhiễm khuẩn mắc phải trong bệnh viện, hay gặp ở khoa Hồi
2

sức tích cực, trên bệnh nhân nặng, có nhiều thủ thuật xâm lấn như thở máy, đặt
catheter trong mạch máu, đặt thông tiểu, những bệnh nhân có phẫu thuật, hay bị
bỏng [32], [30], [87].
A. baumannii là một vi khuẩn có đặc tính sinh học đặc biệt, có thể sống được ở
cả môi trường khô ráo lẫn ẩm ướt, nhờ khả năng bám dính của màng sinh học
(biofilm) do vi khuẩn tạo ra, giúp vi khuẩn gắn chặt vào bề mặt dụng cụ, môi trường
và bảo vệ vi khuẩn, tạo điều kiện cho vi khuẩn dễ dàng tồn tại lâu dài, thu nhận, tích
lũy gen kháng kháng sinh và trở thành tác nhân gây khó khăn trong điều trị và kiểm
soát lây nhiễm [18], [130], [125]. Một trong những gen kháng kháng sinh của A.
baumannii có khả năng kháng với nhiều loại kháng sinh khác nhau và kháng với cả
nhóm carbapenem đặc trị cho chúng, được biết đến là gen Oxacillinase (OXA), các
gen này thường được mã hóa trên plasmid và nhiễm sắc thể giúp A. baumannii có
khả năng lây lan và gây dịch trong hoặc ngoài bệnh viện, thậm chí xuyên quốc gia
[114], [115], [119]
Tại Việt Nam chưa có nhiều đề tài nghiên cứu đầy đủ về NKH do vi khuẩn này ở
góc độ lâm sàng và vi sinh học. Việc nhận biết sớm các dấu hiệu về lâm sàng và tính
nhạy cảm kháng sinh của A. baumannii sẽ góp phần giúp các nhà lâm sàng, dịch tễ và
vi sinh học chủ động tiếp cận chẩn đoán, điều trị và phòng ngừa hiệu quả. Vì vậy,
chúng tôi tiến hành “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và vi sinh ở bệnh nhân nhiễm
khuẩn huyết do Acinetobacter baumannii” với mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết

do A.baumannii,
2.
Đánh giá mức độ nhạy cảm kháng sinh của các chủng A. baumannii phân lập
được từ máu bệnh nhân,
3.
Phát hiện gen OXA kháng nhóm carbapenem và tìm mối tương đồng về kiểu
gen của các chủng A. baumannii phân lập được.
3

Chương 1
TỔNG QUAN

1.1. Đặc điểm dịch tễ nhiễm khuẩn huyết ở Thế giới, Châu Á và Việt Nam.
1.1.1. Đặc điểm dịch tễ của nhiễm khuẩn huyết
Mặc dù tần suất mắc nhiễm khuẩn huyết (NKH) khác nhau tùy theo quốc gia,
bệnh viện, mùa trong năm, đường vào của vi khuẩn và đối tượng bệnh nhân , nhưng
nhiều nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ NKH chỉ chiếm 3 - 10% bệnh nhân (BN) nhập viện
và có thể tăng tới 75% nếu BN nằm điều trị tại khoa Hồi sức tích cực (HSTC). Bệnh
gây tỷ lệ tử vong cao, dao động 30-50% tùy theo nghiên cứu của các tác giả ở
những bệnh viện (BV) khác nhau trên thế giới [28], [44].
Tại Mỹ, một nghiên cứu trong vòng 22 năm từ năm 1979 - 2000 trên những
BN xuất viện cho thấy, có tổng số 10.319.418 trường hợp được chẩn đoán là NKH,
chiếm 1,3% số BN nhập viện, trong đó các trường hợp mắc mới là 17,3%/năm. Tần
suất mắc bệnh trên 100.000 dân cư tăng từ 164.000 ca (82,7 ca/100.000 dân) năm
1979 lên tới 660.000 ca (240,5 ca/100.000 dân) trong những năm gần đây. Tuy
nhiên, ngược lại tỷ lệ tử vong lại giảm từ 28,7% (năm 1979 – 1984) xuống còn
17,9% (năm 1995 – 2000) do những nỗ lực can thiệp trong chẩn đoán, điều trị đem
đến [100]. Một nghiên cứu khác của Lambiase và CS., năm 2011 cho thấy tỷ lệ
NKH tiên phát tăng từ 11,6/10000 ca (2000) lên đến 24/10 000 ca (2008) và NKH
được coi như là một chẩn đoán thứ hai trong quá trình nằm viện tăng từ 22,1/10.000

ca (2000) lên đến 37/10.000 ca (2008) [85].
Tại Anh, nghiên cứu của Harrison và CS., năm 2006 trên 92.673 BN nhập viện
cho thấy, tình trạng NKH nặng xuất hiện trong vòng 24 giờ đầu tăng từ 23,5%
(1996) lên đến 28,7% (2004) và tử vong cũng tăng từ 9.000 ca (48,3%) năm 1996
lên đến 14.000 ca (44,7%) năm 2004 [65].
Nghiên cứu của Jason và CS., năm 2011, tại 150 khoa HSTC của 16 nước
trong khu vực châu Á, tỷ lệ NKH trên BN nằm tại khoa HSTC tỷ lệ dao động từ 5 –
53% tùy theo quốc gia [71]. Nghiên cứu của Divatia và CS. năm 2012, ở Ấn độ trên
BN nhập vào khoa HSTC cho thấy, tỷ lệ NKH là 26%, tử vong 38% [50].
4

Tại Việt nam, trong báo cáo của Nguyễn Văn Kính và CS. năm 2008, khi phân
tích thực trạng sử dụng kháng sinh tại Việt Nam cho thấy, tỷ lệ NKH nói chung là
8% [8]. Nghiên cứu của Phạm Hùng Vân và nhóm MIDAS năm 2008 – 2009, về
tính kháng thuốc của các vi khuẩn Gram âm cho thấy sự đề kháng với nhóm
carbapenem của trực khuẩn Gram âm ở BN có cấy máu dương tính là 11,7% [10].
Mới đây, nghiên cứu của Vũ Đình Phú và CS., năm 2013 ở các khoa HSTC của 15
bệnh viện trong toàn quốc cho thấy tỷ lệ NKH chiếm 10,4% [11].
1.1.2. Những tác nhân thường gây nhiễm khuẩn huyết
Tác nhân gây nhiễm khuẩn huyết rất đa dạng, có thể là do vi khuẩn Gram dương,
Gram âm và Nấm. Có một sự khác nhau về tần suất mắc bệnh cũng như loại vi
khuẩn Gram âm gây NKH giữa các bệnh viện, vùng, quốc gia. Một nghiên cứu của
Martin và CS., năm 2003 tại Mỹ, cho thấy tác nhân gây NKH từ năm 1979 - 1987 là
các vi khuẩn Gram âm chiếm ưu thế. Tuy nhiên, từ năm 1988 đến năm 2001 đã có
sự gia tăng của vi khuẩn Gram dương [100]. Gần đây, nghiên cứu của Anne và CS.,
năm 2009 đã cho thấy, nhiều loại vi khuẩn Gram âm đã nổi lên như là một thách
thức với các nhà lâm sàng, vi sinh và dịch tễ học về khả năng gây bệnh và sự đa
kháng kháng sinh của chúng như là E.coli, Klebsiella spp., A. baumannii, P.
aeruginosa, vi khuẩn kỵ khí,…[24]. Tại Châu Âu, nghiên cứu của Vincent và CS.,
năm 2006 cho thấy, có sự gia tăng của vi khuẩn Gram âm và Gram dương lần lượt

là (53% và 47%) [139]. Một nghiên cứu khác của Christophe và CS., năm 2007 trên
quy mô rộng lớn từ 454 khoa HSTC ở 310 BV cho thấy, vi khuẩn Gram âm và
Gram dương gây NKH có sự gia tăng như nhau lần lượt là (54,1% và 55,7%) [46].
Như vậy, với sự trỗi dậy của các vi khuẩn Gram âm như E.coli, Klebsiella
spp., A. baumannii, P. aeruginosa, Vi khuẩn kị khí,…, chúng thực sự trở thành
những nguồn vi khuẩn gây NKH quan trọng và là một thách thức cho các nhà lâm
sàng và điều trị, do khả năng gây tử vong cao và đề kháng với nhiều loại thuốc
kháng sinh thường được sử dụng trong điều trị chúng. Vi khuẩn Gram âm gây NKH
được nói đến nhiều ở trên thế giới hiện nay là A. baumannii, đây là một vi khuẩn
5

Gram âm rất thường gặp ở những BN nằm điều trị lâu dài không chỉ ở khoa HSTC
mà còn có thể gặp ở các khoa lâm sàng khác trên những BN nặng, suy giảm miễn
dịch, và đặc biệt có nhiều thủ thuật xâm lấn như thở máy, đặt catheter trong lòng
mạch, đặt thông tiểu, phẫu thuật [32], [52], [87]. Mặc dù tỷ lệ NKH do A.
baumannii không cao, chỉ dao động từ 6 -20% tùy theo NC, nhưng tỷ lệ tử vong lại
khá cao chiếm trên 40 - 50 các trường hợp NKH và trong đó 80% các trường hợp
NKH là do A. baumannii [26].
1.1.3. Đặc điểm dịch tễ nhiễm khuẩn huyết do A. baumannii
Một nghiên cứu trên quy mô rộng lớn tại Mỹ từ năm 1995 đến 2002 cho thấy,
A. baumannii là một trong 10 tác nhân thường gây NKH ở Mỹ và tỷ lệ mắc chiếm
1,3% cho tất cả các trường hợp NKH mắc phải trong bệnh viện. NKH do A.
baumannii là nguyên nhân thường gặp ở khoa HSTC hơn là khoa khác (1,6% so với
0,9%). Tỷ lệ tử vong thô dao động từ 34 - 43% ở khoa HSTC và 16% ở các khoa
khác và thường xuất hiện muộn sau nhập viện, thời gian xuất hiện trung bình là 26
ngày kể từ khi nhập viện [142].
Nghiên cứu của Grupper và CS., năm 2007 tại Israel trong 3 năm có 219
trường hợp NKH do A. baumannii và tỷ lệ tử vong của NKH do A. baumannii là
36,5% và có sử dụng thủ thuật xâm lấn chiếm tới 50% trong khi do các vi khuẩn
khác là 26% [61]

Nghiên cứu của Deris và CS., năm 2009 ở Malaysia cho thấy, tỷ lệ hiện mắc
nhiễm khuẩn huyết do A. baumannii là 6,11% và chiếm một tỷ lệ cao ở khoa HSTC
hơn là khoa khác (53,4% so với 46,6%), thời gian xuất hiện NKH do A. baumannii
trung bình là 16,6 ngày, trong khi do vi khuẩn khác là 13,52 ngày [48].
Ở Việt Nam có chưa nhiều nghiên cứu một cách đầy đủ về NKH do vi khuẩn
A.baumanni. Một nghiên cứu của Đoàn Mai Phương và CS., năm 2012 tại bệnh
viện Bạch Mai cho thấy, tình hình nhiễm A. baumannii chung ở tất cả các nguồn
bệnh phẩm tăng từ 24,9% (2002) lên 42% (2009), trong đó tỷ lệ BN có cấy máu
dương tính và được chẩn đoán là NKH là 11,8% [12]. Nghiên cứu của Phạm Hùng
6

Vân và CS., năm 2010 từ 16 bệnh viện ở Việt Nam cho thấy, tỷ lệ cấy máu dương
tính với A. baumannii 18/188 (9,5%) [10]. Nghiên cứu của các tác giả thực hiện tại
BV Nhi Đồng 1 cũng cho thấy, tỷ lệ bệnh nhân được chẩn đoán là NKH có cấy máu
dương tính chiếm với A. baumannii 21,1% (2005) đã gia tăng lên 32,2% (2009)
[15]. Một nghiên cứu mới đây của Vũ Đình Phú và CS., năm 2013 thực hiện trên 16
khoa HSTC ở 16 bệnh viện trong toàn quốc cho thấy, NKH mắc phải trong bệnh
viện chỉ chiếm 10,4%, nhưng trong đó do A. baumannii là 31% [11].
1.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng nhiễm khuẩn huyết
1.2.1. Đặc điểm lâm sàng của nhiễm khuẩn huyết
Nhiễm khuẩn huyết là tập hợp những biểu hiện lâm sàng của một tình trạng
nhiễm khuẩn, nhiễm độc toàn thân mức độ từ nhẹ đến nặng và có nguy cơ tử vong
nhanh do bệnh cảnh sốc và suy đa tạng, gây ra bởi sự xâm nhập liên tục của vi
khuẩn và các độc tố của chúng vào máu, xuất phát từ một ổ nhiễm khuẩn khởi điểm.
Vi khuẩn dù có độc lực gây bệnh thấp hay cao đều có thể có khả năng gây NKH khi
sức đề kháng của cơ thể của bệnh nhân suy giảm, thời gian nằm viện kéo dài, chịu
đựng nhiều thủ thuật xâm lấn [47], [64], [110].
Lâm sàng của NKH nói chung và NKH do vi khuẩn Gram âm thường không
đặc hiệu. Nhiều bệnh lý không phải NKH cũng có triệu chứng lâm sàng tương tự.
Vì vậy, năm 1992, Hiệp hội lồng ngực và Hội Nội khoa Hoa kỳ đã đưa ra định

nghĩa NKH dựa trên hội chứng đáp ứng viêm hệ thống và có bằng chứng nhiễm
khuẩn. Định nghĩa này đã được cập nhật và làm mới cho cả bệnh nhân nhi khoa [2],
[47], [59]. Lâm sàng của NKH thường có những biểu hiện sau đây:
Rối loạn thân nhiệt: sốt là triệu chứng thường gặp, do những chất gây sốt có nguồn
gốc từ bạch cầu đơn nhân và đại thực bào kích hoạt trung tâm gây sốt ở vùng dưới
đồi. Khởi phát đột ngột thường do tình trạng nhiễm khuẩn nặng. Có sự tương quan
giữa nhiệt độ và độ nặng của bệnh. Triệu chứng sốt có thể không rõ ràng hoặc có
thể không sốt trên các trẻ sơ sinh hoặc bệnh nhân già. Ở bệnh nhân có bệnh đi kèm,
nghiện rượu, tăng urê máu nếu có hạ thân nhiệt, tiên lượng điều trị thường xấu trên
7

các bệnh nhân này. Có khoảng 13% bệnh nhân thuộc đối tượng bệnh trên không có
biểu hiện sốt mà lại có hạ nhiệt độ (<36,5
0
C), trong đó 40% trường hợp hạ thân
nhiệt là do tình trạng nhiễm khuẩn nặng hay vãng khuẩn huyết và những trường hợp
này thường có tỷ lệ tử vong cao hơn nhóm hạ thân nhiệt do nguyên nhân khác.
Triệu chứng sốt được xác định khi: thân nhiệt tăng hoặc hạ so với giới hạn bình
thường như: sốt khi nhiệt độ đo được ở hậu môn >38,3 °C hoặc hạ thân nhiệt khi đo
nhiệt độ đo được ở hậu môn <36,5 °C [2], [34], [41].
Rối loạn tim mạch: mạch thường nhanh, tiếng tim mờ, huyết áp động mạch thường
hạ, đôi khi có thể nghe thấy tiếng thổi tâm thu trong trường hợp thiếu máu, suy tim
hoặc đông máu nội mạch lan tỏa, ở những bệnh nhân có biểu hiện NKH nặng, sốc
nhiễm khuẩn. Tần số tim thường nhanh trên 90 lần/phút ở người lớn và ở trẻ em tần
số tim nhanh trên 2 độ lệch chuẩn (SD) so với giá trị bình thường tần số tim theo
tuổi [2], [34], [41].
Tăng thông khí: là triệu chứng thường gặp, do trung tâm hô hấp ở hành tủy bị kích
thích bởi nội độc tố của vi khuẩn và các hóa chất trung gian. Đây cũng là một biểu
hiện sớm của nhiễm khuẩn huyết. Triệu chứng này có thể có trước khi sốt và lạnh
run. Nhịp thở nhanh trên 20 lần/phút, hoặc PaCO

2
< 32 mm Hg, có khó thở trong
trường hợp diễn tiến nặng lên. Khí máu động mạch có thể gặp nhiễm kiềm hô hấp
trong giai đoạn sớm của bệnh và sẽ thay đổi sau đó tùy theo diễn tiến lâm sàng và
đáp ứng điều trị [2], [34], [41].
Thay đổi tri giác: Trên BN khi có nghi ngờ hoặc nhiễm khuẩn huyết, việc thay đổi
tri giác thường gợi ý tình trạng bệnh nhân sắp vào sốc nhiễm khuẩn. Các dấu hiệu
thường gặp là ngủ gà, lơ mơ hoặc hôn mê. Hôn mê trong NKH thường không có
dấu hiệu thần kinh khu trú trừ một số đối tượng đặc biệt như trẻ sơ sinh, người già,
người có bệnh lý hệ thần kinh trung ương trước đó hay người có nhiễm khuẩn hệ
thần kinh đi kèm. Ít gặp hơn là các triệu chứng kích động hay có hành vi bất
thường. Rối loạn tri giác có thể xảy ra trên 10 – 70% bệnh nhân được chẩn đoán là
NKH [2], [34], [41].
8

Các biểu hiện về da: Tổn thương da không phải là triệu chứng đặc hiệu, có thể gặp
tổn thương da do cả vi khuẩn Gram dương và Gram âm. Tổn thương da do vi khuẩn
Gram âm rất đa dạng, các tổn thương có thể gặp như viêm mô tế bào, mụn mủ, bóng
nước hoặc viêm tấy đỏ da lan tỏa, hoại tử da, Khi NKH có biến chứng đông máu
nội mạch lan tỏa, trên da thường có biểu hiện rối loạn vận mạch, hay gặp như xanh
tím đầu chi, hoại tử các mô ngoại vi như chóp mũi, đầu ngón tay, đầu ngón chân,
tay [5], [35], [110].
Các biểu hiện ở đường tiêu hóa: có thể có dấu hiệu như buồn nôn, nôn, tiêu chảy
và tắc ruột (trong nhiễm khuẩn huyết có ổ nhiễm khuẩn từ viêm dạ dày ruột cấp
tính). Gan, lách to khi có tổn thương hệ thống võng nội mô. Gan có thể to 1-3cm
dưới bờ sườn, sờ mềm, ấn tức. Biểu hiện ứ mật và vàng da khi có Bilirubin tăng
trong huyết thanh, thường nhất là bilirubin liên hợp và các alkaline phosphatazase
có thể là dấu hiệu sớm đi trước của NKH. Rối loạn chức năng gan dường như là
biểu hiện cơ bản của hầu hết các trường hợp nhiễm khuẩn huyết [5], [64], [110].
Ổ nhiễm khuẩn: Ngoài biểu hiện đáp ứng viêm hệ thống và tình trạng nhiễm

khuẩn, BN có thể có dấu hiệu tại cơ quan gợi ý ổ nhiễm khuẩn tiên phát (ban đầu)
hay thứ phát là những biến chứng của NKH do A. baumannii gây ra trong quá trình
điều trị tại bệnh viện.
Ổ nhiễm khuẩn ban đầu thường là những ổ nhiễm khuẩn có trước khi có xuất
hiện các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng của nhiễm nhiễm khuẩn huyết, và thường
được các nhà lâm sàng chẩn đoán và ghi nhận lúc nhập viện hoặc khi chẩn đoán.
Ổ nhiễm khuẩn thứ phát thường là những ổ nhiễm khuẩn xuất hiện sau khi được
chẩn đoán là nhiễm khuẩn huyết bằng những dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng.
Tuy nhiên, việc xác định đâu là ổ nhiễm khuẩn tiên phát hoặc thứ phát trên lâm
sàng không phải lúc nào cũng dễ dàng với những bằng chứng lâm sàng và cận lâm
sàng [5], [64], [110]. Mặc dù vậy những biểu hiện của các ổ nhiễm khuẩn này chỉ
khác nhau về thời điểm xuất hiện và cùng có những biểu hiện chung như sau:
9

- Hệ hô hấp: là vị trí thường gặp nhất của NKH, trong tiền sử của BN có thể có ho
sốt, lạnh run. Khám lâm sàng có thể có ran phổi, thay đổi tính chất đờm. Chụp
X-Quang có thể có hình ảnh viêm phổi như: viêm phổi, phế quản phế viêm, áp
xe phổi, tràn mủ phế quản, màng phổi, áp xe phổi.
- Tim mạch: Viêm nội tâm mạc, viêm cơ tim,
- Tiêu hóa: thường có triệu chứng đau bụng, chướng bụng, tiêu chảy, viêm ruột,
viêm ruột thừa, viêm túi mật, gan và lách có thể có ổ áp xe,
- Tiết niệu: có rối loạn đi tiểu, có đặt thông tiểu, có triệu chứng viêm đài bể thận,
viêm quanh thận, nhiễm khuẩn đường tiết niệu,
- Nhiễm khuẩn hệ thần kinh trung ương: thay đổi tri giác, hội chứng não- màng
não (áp xe não, viêm màng não),
- Cơ, xương, khớp: sưng, nóng, đỏ đau, giới hạn vận động, ổ mủ,
- Không tìm được đường vào chiếm một tỷ lệ khá cao.
Bảng 1.1: Tóm tắt triệu chứng lâm sàng và biến chứng nhiễm khuẩn huyết
Triệu chứng Biến chứng
Sốt

Lạnh run
Tăng thông khí
Hạ thân nhiệt
Tổn thương da
Thay đổi tri giác
Gỉam huyết áp
Chảy máu
Giảm bạch cầu
Giảm tiểu cầu
Suy cơ quan
- Phổi: tím tái, nhiễm toan
- Thận: thiểu niệu, vô niệu, toan chuyển hóa
- Gan: vàng da
- Tim: suy tim
10

Nguồn: Young L.S. [94]
1.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng của nhiễm khuẩn huyết
Xét nghiệm huyết học thường có:
- Công thức bạch cầu: là xét nghiệm chứng tỏ tình trạng viêm cũng như hoạt
hóa dòng thác gây viêm trong NKH. Tuy nhiên, giá trị của bạch cầu ít nhạy
và không chuyên biệt. Ở người lớn bạch cầu thường tăng cao, bạch cầu trung
tính tăng trên 12.000/mm
3
hoặc giảm dưới 4.000/mm
3
hoặc có > 10% bạch
cầu non ở máu ngoại biên. Giảm bạch cầu là một yếu tố tiên lượng nặng,
nghiên cứu của Goldstein và CS. năm 2005, trên BN nhiễm khuẩn huyết cho
thấy, giảm BC đa nhân trung tính chiếm 15,7% ở BN còn sống và tăng tới

27,4% ở BN tử vong [35], [94]. Vì thế, trên lâm sàng khi xét nghiệm huyết
học cho thấy, có BC đa nhân trung tính giảm, nhà lâm sàng cần đánh giá, tiên
lượng tình trạng bệnh nhân và có lựa chọn kháng sinh điều trị thích hợp.
- Hồng cầu, Hemoglobin bình thường hoặc giảm trong NKH nặng, SNK.
- Tiểu cầu có thể bình thường hoặc giảm < 100.000/mm
3
và/hoặc tiểu cầu hạ >
30 % giá trị bình thường khi có NKH nặng và sốc nhiễm khuẩn.
 Xét nghiệm chức năng đông máu: bình thường hoặc có rối loạn là rất thường
gặp trong NKH, các dấu hiệu chó thấy có tình trạng rối loạn động máu như:
- Giảm tỷ lệ Prothrombin <70%
- Thời gian đông máu kéo dài
- INR > 1.5
Các xét nghiệm cận lâm sàng huyết học này giúp đánh giá, tiên lượng
bệnh cũng như kết quả điều trị, hỗ trợ nhà lâm sàng có một cái nhìn đúng về tình
mức độ bệnh và can thiệp chữa trị kịp thời [1], [25], [47].
 Xét nghiệm sinh hóa trong NKH thường được tiến hành:
- CRP: là một protein phản ứng trong giai đoạn viêm cấp, bình thường nồng
độ trong máu thấp <7 mg/dl. Nồng độ CRP tăng ở hầu hết bệnh nhân có tình
11

trạng viêm, do nhiễm khuẩn hoặc tổn thương mô. Quá trình tổng hợp CRP ở
tế bào gan chịu ảnh hưởng của các cytokin. Khi có tình trạng viêm, CRP tăng
trong 4-6 giờ, tăng gấp đôi mỗi 8 giờ và đạt nồng độ đỉnh sau 35-50 giờ. Nếu
tình trạng viêm chưa chấm dứt CRP tiếp tục tăng, nhưng khi tình trạng viêm
giảm CRP cũng giảm nhanh sau đó. CRP hữu ích trong việc theo dõi đáp ứng
viêm, nhiễm khuẩn, theo dõi đáp ứng điều trị. Tuy nhiên, CRP có giá trị thấp
trong tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết [1], [25], [47].
- Creatinin thường tăng cao (> 2,0 mg/dl (hoặc 176,8 µmol/l) khi nhiễm khuẩn
huyết có biểu hiện suy thận, hoặc ở những bệnh nhân có nhiễm khuẩn huyết

nặng và có sốc nhiễm khuẩn, tiên lượng thường nặng và nguy cơ tử vong cao
nếu không đáp ứng với điều trị,
- Procalcitonin (PCT): là xét nghiệm khá đặc hiệu cho nhiễm khuẩn và nhiễm
khuẩn huyết. PCT là tiền chất của hormon calcitonin, gồm 116 axít amin và
hình thành từ gen CALC-1 thuộc NST thứ 11 trong hệ gen của người. PCT
có nguồn gốc từ tế bào C tuyến giáp, tế bào gan và monocyte (khi có nhiễm
khuẩn mới xuất hiện). Khi cơ thể bị nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn huyết, các
yếu tố vi khuẩn (màng tế bào sinh vật như peptidoglycan) hoặc các cytokin
tiền viêm như TNF-α, IL1 kích thích cơ thể tổng hợp PCT. Quá trình tổng
hợp PCT còn tiếp tục khi còn yếu tố nhiễm khuẩn. Trong nhiễm khuẩn huyết
nồng độ PCT sẽ gia tăng và phát hiện sau 2 giờ. Giá trị bình thường PCT <
0,5 ng/ml. PCT có giá trị tiên lượng khi PCT 2,0 đến 10 ng/ml cho thấy, tình
trạng đáp ứng viêm toàn thân nghiêm trọng (SIRS), tuy nhiên mới chỉ là giai
đoạn nhiễm khuẩn huyết và chưa có suy đa tạng. Khi giá trị PCT trên 10
ng/ml cho thấy, tình trạng nhiễm khuẩn huyết nặng hoặc có SNK [1], [25],
[47]. Nghiên cứu của Lê Xuân Trường năm 2010, cho thấy, nồng độ PCT ở
nhóm BN có SNK cao hơn nhóm BN không có SNK (64,74 ng/mL so với
22,93 ng/mL với p<0,001) và ở nhóm BN tử vong cao hơn nhóm BN còn
sống (51,53 ng/mL so với 25,21 ng/mL) [19].
12

- Đường máu bình thường hoặc tăng (có thể gặp ở 50% bệnh nhân), tuy nhiên
tiên lượng sẽ không tốt nếu có đường huyết tăng quá cao hoặc hạ quá thấp.
- Lactate huyết thanh bình thường hoặc tăng cao hơn 2 lần giá trị bình thường
và có giá trị trong tiên lượng nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn.
 Rối loạn chức năng gan: bilirubin (TP, TT, GT) và SGOT, SGPT có thể bình
thường hoặc tăng trong trường hợp có tổn thương gan, viêm gan cấp hay suy
chức năng gan trong nhiễm khuẩn huyết nặng, SNK, tiên lượng thường
không tốt, tỷ lệ tử vong cao.
 Rối loạn thăng bằng kiềm toan, được thể hiện khi đo khí máu động mạch: có

PaO
2
≤ 75 mm Hg (không khí phòng). PaCO
2
< 32 mm Hg, Các chỉ số pH,
PCO
2
, PO
2
, HCO
3
giúp đáng giá mức độ suy hô hấp, toan chuyển hóa…khi
có nhiễm khuẩn huyết nặng và SNK.
 Rối loạn chức năng thận: thể tích nước tiểu < 30ml/h. Ở trẻ em nước tiểu
<0,5ml/kg/h. Nước tiểu có Albumin, HC, BC, trụ hình, creatinine tăng > 1,5
mg/dl trong tổn thương thận, suy thận.
Các xét nghiệm khác: XQ tim phổi, siêu âm ổ bụng…có thể giúp ích khi
truy tìm các ổ nhiễm khuẩn tiên phát, thứ phát [1], [25], [47].
1.2.3. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhiễm khuẩn nặng, sốc nhiễm khuẩn
 Lâm sàng và cận lâm sàng của nhiễm khuẩn nặng
Nhiễm khuẩn huyết thường không tự giới hạn và nếu không được điều trị
diễn biến chuyển sang giai đoạn NKH nặng và SNK với những biểu hiện của hội
chứng đáp ứng viêm, rối loạn chức năng đa cơ quan và bệnh nhân có thể tử vong
nếu không được điều trị kịp thời [1], [25], [47].
- Rối loạn huyết động với mạch nhanh, tụt huyết áp,
- Tăng lactate máu,
- Thiểu niệu: nước tiểu < 0,5 ml/kg/giờ,
- Tổn thương phổi cấp P/F < 250 nếu không có viêm phổi,