Nghiên cứu giá trị của test bộ ba (AFP, hCG, uE3) trong sàng lọc một số dị tật bẩm sinh của thai nhi tại Bệnh viện Phụ Sản Trung ương

Bộ giáo dục v đo tạo Bộ y tế
Trờng đại học y H Nội
[\




Nguyễn Thị Hồng






NGHIÊN CứU GIá TRị CủA test Bộ BA (AFP, hCG, uE )
3
TRONG SNG LọC MộT Số Dị TậT BẩM SINH CủA
THAI NHI TạI BệNH VIệN PHụ SảN TRUNG ƯƠNG







luận văn thạc sỹ y học

H Nội - 2009

Bộ giáo dục v đo tạo Bộ y tế
Trờng đại học y H Nội
[\



Nguyễn Thị Hồng





NGHIÊN CứU GIá TRị CủA test Bộ BA (AFP, hCG, uE )
3
TRONG SNG LọC MộT Số Dị TậT BẩM SINH CủA
THAI NHI TạI BệNH VIệN PHụ SảN TRUNG ƯƠNG



sản phụ khoa Chuyên ngành :
60.72.13 Mã số :

luận văn thạc sỹ y học


Ngời hớng dẫn khoa học:
TS. Lấ ANH TUN





Hà Nội - 2009
LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn ngoài sự nỗ
lực của bản thân, tôi còn được sự giúp đỡ tận tình của các thầy cô, các anh
chị, các bạn đồng nghiệp, những người thân trong gia đình và các cơ quan có
liên quan.
Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới:
- Đảng uỷ, Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học, Bộ môn Phụ sản
Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá
trình học tập và nghiên cứu.
- Đảng uỷ, Ban giám đốc, Trung tâm chẩn đoán trước sinh Bệnh viện
Phụ Sản Trung ương đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá
trình học tập và nghiên cứu tại Bệnh viện.
- Đảng uỷ, Ban giám hiệu, Bộ môn Phụ Sản Trường Đại học Y Dược
Thái Nguyên đã tạo điều kiện cho tôi được học tập và bồi dưỡng chuyên môn
sau đại học.
Đặc biệt tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:
TS.BS. Lê Anh Tuấn - Phó giám đốc Bệnh viện - Giám đốc Trung tâm
chẩn đoán trước sinh Bệnh viện Phụ Sản Trung Ương. Người thầy đã tận tâm
hướng dẫn, giúp đỡ và cho tôi nhiều kiến thức quý báu trong suốt quá trình

học tập và nghiên cứu để hoàn thành luận văn này.
TS.BS. Trần Danh Cường - Phó giám đốc trung tâm chẩn đoán trước
sinh - Cán bộ giảng dạy Bộ môn Phụ Sản Trường Đại học Y Hà Nội người
thầy đã cho tôi những kiến thức quý báu trong quá trình học tập tại Trung
tâm chẩn đoán trước sinh.

Các thầy cô giáo trong Bộ môn Phụ Sản Trường Đại học Y Hà Nội đã
cho tôi những kiến thức quý báu trong quá trình học tập.
Các nhà khoa học trong hội đồng thông qua đề cương, hội đồng chấm
luận văn đã cho tôi những ý kiến quý báu giúp tôi hoàn thành luận văn.
Tập thể cán bộ nhân viên Trung tâm chẩn đoán trước sinh Bệnh viện
Phụ Sản Trung ương đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong thời gian học tập và quá
trình thực hiện luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn bạn bè đồng nghiệp đã luôn động viên, giúp
đỡ tôi trong suốt quá trình học tập nghiên cứu. Cảm ơn chồng con, anh em
và những người thân trong gia đình, là nguồn cổ vũ, là chỗ dựa tinh thần
vững chắc cho tôi vượt qua những khó khăn trong thời gian học tập và nghiên
cứu để đạt được kết quả ngày hôm nay.
Cuối cùng con xin được bày tỏ lòng biết ơn và những tình cảm sâu nặng
nhất đối với công lao sinh thành nuôi dưỡng và dạy dỗ của bố mẹ đối với con.

Hà Nội, ngày 19 tháng 12 năm 2009


Nguyễn Thị Hồng
LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu,
kết quả nghiên cứu trong luận văn này là trung thực và chưa từng được ai
công bố trong bất kỳ công trình nào.

Tác giả



Nguyễn Thị Hồng

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1: TỔNG QUAN 3
1.1 . Khái niệm và tình hình dị tât bẩm sinh 3
1.1.1. Khái niệm về dị tật bẩm sinh. 3
1.1.2. Tình hình dị tật dị tật bẩm sinh 3
1.2 . Nguyên nhân gây ra dị tật bẩm sinh ở người 4
1.2.1. Nguyên nhân di truyền 4
1.2.2. Nguyên nhân do môi trường 7
1.2.3. Nguyên nhân do bất thường ở cơ thể bố mẹ 7
1.3. Thời gian có khả năng phát sinh dị tật 7
1.3.1. Thời kỳ tạo giao tử 8
1.3.2. Thời kỳ tiền phôi 8
1.3.3. Thời kỳ phôi 8
1.3.4. Thời kỳ thai 9
1.4. Các phương pháp sàng lọc và chẩn ñoán trước sinh 9
1.4.1. Test sàng lọc trước sinh 9
1.4.2. Siêu âm thai 18
1.4.3. Kết hợp siêu âm và test sàng lọc chẩn ñoán bất thường NST 20
1.4.4. Các phương pháp chẩn ñoán xác ñịnh thai bất thường di truyền 21
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25
2.1. Đối tượng nghiên cứu 25
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn 25

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 25
2.2. Phương pháp nghiên cứu 25
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 25
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu 25

2.3. Biến số nghiên cứu 26
2.3.1. Biến số ñộc lập 26
2.3.2. Biến số phụ thuộc 27
2.4. Các tiêu chuẩn ñánh giá trong nghiên cứu 27
2.4.1. Đối với test bộ ba: 27
2.4.2. Đối với siêu âm 28
2.4.3. Kết hợp siêu âm và test bộ ba 30
2.4.4. Kết quả phân tích NST từ tế bào ối 30
2.4.5. Chẩn ñoán thai DTBS 30
2.5. Phương tiện nghiên cứu 31
2.6. Các bước tiến hành và thu thập số liệu: 31
2.7. Xử lý số liệu 32
2.8. Đạo ñức trong nghiên cứu 33
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34
3.1. Đặc ñiểm của ñối tượng nghiên cứu 34
3.1.1. Đặc ñiểm ñộ tuổi thai phụ 34
3.1.2. Đặc ñiểm về nơi ở của thai phụ 35
3.1.3. Đặc ñiểm về nghề nghiệp 35
3.2. Kết quả sàng lọc 36
3.2.1. Sàng lọc bằng test bộ ba 36
3.2.2. Sàng lọc bằng siêu âm 37
3.4. Kết quả chọc hút nước ối 38
3.4.1. Chỉ ñịnh chọc hút nước ối 38
3.4.2. Tuổi thai ở thời ñiểm chọc hút nuớc ối 39
3.4.3. Kết quả phân tích nhiễm sắc thể tế bào ối 39

3.4.4. Tai biến của chọc hút nước ối 40
3.5. Đánh giá giá trị của sàng lọc với kết quả NST tế bào ối 41

3.5.1. Giá trị của test bộ ba trong sàng lọc thai hội chứng Down 41
3.5.2. Giá trị của test bộ ba trong sàng lọc hội chứng Down theo tuổi mẹ 42
3.5.3. Giá trị của kết hợp nguy cơ HC Down theo test bộ ba và nguy cơ
HC Down theo tuổi mẹ trong sàng lọc thai HC Down 43
3.5.4. Giá trị của test bộ ba trong sàng lọc thai hội chứng Edwards 44
3.5.5. Giá trị của test bộ ba trong sàng lọc thai bất thường NST 45
3.5.6. Giá trị của sàng lọc bằng siêu âm với thai HC Down 46
3.5.7. Giá trị của sàng lọc bằng siêu âm với thai bất thường NST 47
3.5.8. Giá trị của kết hợp test bộ ba và siêu âm trong sàng lọc thai hội
chứng Down 48
3.5.9. Giá trị của kết hợp test bộ ba và siêu âm trong sàng lọc thai bất
thường NST 49
3.7. Đối chiếu kết quả sàng lọc với kết quả phân tích NST thai 50
3.8. Giá trị của test bộ ba trong sàng lọc thai dị tật ống thần kinh 53
Chương 4: BÀN LUẬN 55
4.1. Đặc ñiểm của ñối tượng nghiên cứu 55
4.1.1. Đặc ñiểm ñộ tuổi 55
4.1.2. Đặc ñiểm nơi ở của thai phụ 55
4.1.3. Đặc ñiểm nghề nghiệp của thai phụ 56
4.2. Bàn luận về kết quả sàng lọc: 56
4.2.1. Kết quả sàng lọc bằng test bộ ba 56
4.2.2. Kết quả sàng lọc bằng siêu âm 59
4.3. Kết quả chọc hút nước ối 60
4.3.1. Chỉ ñịnh và tuổi thai khi chọc hút nuớc ối 60
4.3.2. Kết quả nhiễm sắc ñồ thai từ tế bào ối 61
4.3.3. Các tai biến của chọc hút nước ối 62
4.4. Giá trị của sàng lọc với kết quả phân tích NST tế bào ối 64

4.4.1. Giá trị test bộ ba trong sàng lọc thai HC Down 64
4.4.2. Giá trị của test bộ ba trong sàng lọc thai HC Down theo tuổi mẹ. 65
4.4.3. Giá trị của test bộ ba trong sàng lọc thai HC Edwards 67
4.4.4. Giá trị của test bộ ba trong sàng lọc thai bất thường NST 67
4.4.5. Giá trị của siêu âm trong sàng lọc thai hội chứng Down 68
4.4.6. Giá trị của siêu âm trong sàng lọc thai bất thường NST 68
4.4.7. Giá trị của kết hợp test bộ ba và siêu âm trong sàng lọc thai hội
chứng Down 69
4.4.8. Giá trị của kết hợp test bộ ba và siêu âm trong sàng lọc thai bất
thường NST 70
4.5. Đối chiếu kết quả sàng lọc với kết quả phân tích NST thai 70
4.5.1. Đối chiếu kết sàng lọc với những trường hợp thai hội chứng Down 70
4.5.2. Đối chiếu kết quả sàng lọc với những trường hợp thai hội chứng
Edwards 72
4.5.3. Đối chiếu kết quả sàng lọc với những trường hợp thai bất thường
NST khác 73
4.6. Giá trị của test bộ ba trong sàng lọc thai dị tật ống thần kinh 74
KẾT LUẬN 76
KIẾN NGHỊ 78
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ADN Acid deoxyronucleic.
AFP Alpha- Fetoprotein
BVPSTƯ Bệnh viện Phụ Sản Trung ương
BN Bệnh nhân
CDDG Chiều dày da gáy

CĐHT Chỉ điểm huyết thanh
DTBS Dị tật bẩm sinh
DTÔTK Dị tật ống thần kinh
FISH Fluorescence In Situ Hybridization - Lai tại chỗ huỳnh quang
hCG Human chorionic gonadotropin
HC Hội chứng
MoM Multiples of the Median - Bội số của giá trị trung vị
NST Nhiễm sắc thể.
NSĐ Nhiễm sắc đồ
NĐRMM Nang đám rối mạch mạc
OAPR Odds of being affected given a positive result
Khả năng có bệnh với kết quả sàng lọc dương tính.
PAPP-A Pregnancy- Associated Plasma Protein A.
PCR Polymerase chain reaction - ph
ương pháp nhân bản ADN
uE
3
unconjugated Estriol- Estriol không liên hợp
SÂ Siêu âm
TS Tiền sử
TTCĐTS Trung tâm chẩn đoán trước sinh
GT(+) Giá trị tiên đoán dương tính
GT(- ) Giá trị tiên đoán âm tính

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Các loại test sàng lọc hội chứng Down 11

Bảng 1.2. Giá trị của các test 11

Bảng 1.3. Sự thay ñổi của AFP, hCG và uE

3
với một số bệnh lý thai 15

Bảng 3.1. Phân bố ñộ tuổi thai phụ 34

Bảng 3.2. Kết quả test bộ ba 36

Bảng 3.3. Tỉ lệ thai có nguy cơ HC Down, HC Edwards, DTÔTK 36

Bảng 3.4. Các hình ảnh bất thường phát hiện qua siêu âm thai 37

Bảng 3.5. Các chỉ ñịnh chọc hút nước ối 38

Bảng 3.6. Tuổi thai ở thời ñiểm chọc hút nước ối 39

Bảng 3.7. Kết quả phân tích nhiễm sắc thể tế bào ối 39

Bảng 3.8. Tỉ lệ các tai biến của chọc hút nước ối 40

Bảng 3.9. Giá trị của test bộ ba trong sàng lọc thai HC Down 41

Bảng 3.10. Giá trị của test bộ ba trong sàng lọc HC Down theo tuổi mẹ 42

Bảng 3.11. Giá trị của kết hợp nguy cơ HC Down theo test bộ ba và nguy cơ
HC Down theo tuổi mẹ trong sàng lọc thai HC Down 43

Bảng 3.12. Giá trị của test bộ ba trong sàng lọc thai HC Edwards 44

Bảng 3.13. Giá trị của test bộ ba trong sàng lọc thai bất thường NST 45

Bảng 3.14. Giá trị của siêu âm trong sàng lọc thai HC Down 46

Bảng 3.15. Giá trị của siêu âm trong sàng lọc thai bất thường NST 47

Bảng 3.16. Giá trị của kết hợp test bộ ba và siêu âm trong sàng lọc thai
HC Down 48


Bảng 3.17. Giá trị của kết hợp test bộ ba và siêu âm trong sàng lọc thai
bất thường NST 49

Bảng 3.18. Đối chiếu kết quả sàng lọc với những trường hợp thai HC Down 50

Bảng 3.19. Đối chiếu kết quả sàng lọc với những trường hợp thai HC Edwards 51

Bảng 3.20. Đối chiếu kết quả sàng lọc với những trường hợp thai bất thường
nhiễm sắc thể khác 52

Bảng 3.21. Giá trị của test bộ ba trong sàng lọc thai dị tật ống thần kinh 54

Bảng 4.1. Tỉ lệ dương tính với HC Down theo test bộ ba trong các nghiên cứu
ở Việt Nam và một số nước trên thế giới 58

Bảng 4.2. Giá trị của test bộ ba trong sàng lọc thai HC Down 64



DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu ñồ 3.1. Phân bố theo nơi ở 35
Biểu ñồ 3.2. Đặc ñiểm nghề nghiệp của thai phụ 35

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Dị tật bẩm sinh là những bất thường của thai nhi khi thai còn nằm trong
tử cung, cho dù những bất thường này có nguyên nhân do di truyền hay không
di truyền ñều dẫn tới bất thường của các cơ quan thai nhi và những ảnh hưởng
này là vĩnh viễn. Trong quá trình hình thành và phát triển phôi thai chịu tác
ñộng của nhiều yếu tố có thể gây ra các DTBS. Tất cả các cặp vợ chồng bất
kể ở lứa tuổi, chủng tộc, ñiều kiện sống khác nhau, ñều có nguy cơ sinh con bị
DTBS. Một số trường hợp thai nhi DTBS có thể chết ngay khi còn ở trong tử
cung, một số chết ngay sau sinh, ña số chết trong năm ñầu tiên của cuộc sống,
số trẻ còn sống thường thiểu năng trí tuệ hoặc kém phát triển thể lực [3].
Nghiên cứu của Boy PA và cộng sự [35] (2005) tại bốn vùng của nước Anh
cho thấy DTBS là nguyên nhân hàng ñầu gây tử vong chu sinh, chiếm 20%
tổng số chết chu sinh và tử vong trẻ trong năm ñầu tiên. Theo thống kê của
Đinh Thị Phương Hòa [17] (2006) tỉ lệ chết sơ sinh do DTBS ở Việt Nam là
12,8%. Bởi vậy, hiện nay ở các nước trên thế giới nền y học chú trọng vào
công tác phòng ngừa và phát hiện sớm bất thường thai nhi. Việc phát hiện
sớm thai DTBS sẽ giúp thầy thuốc tư vấn cho thai phụ và gia ñình chọn
những phương pháp giải quyết thích hợp nhằm giảm nguy cơ tử vong, nguy
cơ mắc bệnh của trẻ làm giảm gánh nặng cho gia ñình và xã hội. Để giảm tỉ lệ
chết sơ sinh và nâng cao chất lượng dân số cần phải cho ra ñời những ñứa trẻ
hoàn thiện khỏe mạnh về thể chất và tinh thần. Đây cũng là một mục tiêu
quan trọng trong chiến lược chăm sóc sức khỏe sinh sản của nghành y tế
nhằm nâng cao chất lượng dân số.
Hiện nay, trên thế giới áp dụng nhiều phương pháp ñể sàng lọc trước

sinh với mục ñích phát hiện bất thường thai nhi ngay từ khi thai còn ở trong
tử cung. Siêu âm là một biện pháp phát hiện dị tật hình thái thai nhi có hiệu

2

quả cao. Gần ñây, các xét nghiệm chất chỉ thị trong máu mẹ từ 15 - 20 tuần
(test bộ ba gồm 3 chất AFP, hCG, uE
3
) có hiệu quả cao ñặc biệt trong sàng
lọc các DTBS nguyên nhân do bất thường NST [3].
Từ những năm 1980 trở ñi ở một số nước trên thế giới ñã ứng dụng test
bộ ba (AFP, hCG, uE
3
) trong sàng lọc các bệnh lý di truyền và dị tật ống thần
kinh [45] và cho ñến nay ñã có thêm xét nghiệm PAPP-A kết hợp với siêu âm
quý ñầu ñể phát hiện sớm DTBS nhất là hội chứng Down [12]. Nhiều nghiên
cứu trên thế giới ñã cho thấy ñể phát hiện sớm thai nhi bất thường nhiễm sắc
thể và dị tật ống thần kinh, sử dụng test sàng lọc bộ ba là cần thiết và có hiệu
quả [43]. Nếu thai phụ chỉ làm test bộ ba ñơn thuần thì ñã phát hiện 80% thai
HC Down. Kết hợp test này với siêu âm ñã phát hiện 98% dị tật ống thần kinh
(DTÔTK) [12], [29]. Việc phối hợp siêu âm với test sàng lọc và xét nghiệm di
truyền học giúp việc phát hiện sớm, chẩn ñoán các DTBS ngày càng trở nên
chính xác hơn.
Tại Việt Nam, một số trung tâm sản khoa lớn như: Bệnh viện Từ Dũ,
Bệnh viện Hùng Vương sử dụng phần mềm T21(Gamma), Bệnh viện Phụ sản
Trung ương hiện ñang sử dụng phần mềm Prisca 4.02 phân tích kết quả test
bộ ba (AFP, hCG, uE
3
) ñể tính nguy cơ trong sàng lọc các bệnh lý di truyền
và DTÔTK trong vài năm gần ñây. Bởi vậy, tôi thực hiện ñề tài: “Nghiên cứu

giá trị của test bộ ba (AFP, hCG, uE
3
) trong sàng lọc một số dị tật bẩm
sinh của thai nhi tại Bệnh viện Phụ Sản Trung ương” với hai mục tiêu:
1. Xác ñịnh tỉ lệ test bộ ba (AFP, hCG, uE
3
) dương tính.
2. Xác ñịnh giá trị của test bộ ba (AFP, hCG, uE
3
) trong sàng lọc một số
dị tật bẩm sinh của thai nhi tại BVPSTƯ .



3

Chương 1
TỔNG QUAN

1.1 . Khái niệm và tình hình dị tât bẩm sinh
1.1.1. Khái niệm về dị tật bẩm sinh.
Theo Tổ chức y tế thế giới DTBS là tất cả những bất thường về cấu
trúc, chức năng hoặc sinh hóa có mặt lúc mới sinh cho dù các bất thường này
có ñược phát hiện ở thời ñiểm ñó hay không.
Khái niệm DTBS tùy theo mục ñích mà tác giả ñề cập ñến nhưng ñều thống
nhất ở những ñiểm sau:
- Đều là những bất thường có nguyên nhân từ trước khi sinh.
- Các bất thường này thể hiện ở mức ñộ cơ thể, mức ñộ tế bào hoặc phân tử.
- Bất thường ở một hoặc nhiều cơ quan của cơ thể.
- Những bất thường này thể hiện ngay sau khi mới sinh hay ở những giai

ñoạn muộn hơn

[2], [3], [4].
1.1.2. Tình hình dị tật dị tật bẩm sinh
1.1.2.1. Trên thế giới
Thai bất thường là nguyên nhân hàng ñầu gây tử vong chu sinh, sau ñẻ và
gây tàn phế trẻ. Tổ chức y tế thế giới nghiên cứu tại 25 trung tâm thống kê dị tật
của 16 nước thấy tỉ lệ DTBS là 1,73%. Tại Hoa kỳ (1980) Chen và CS nghiên
cứu trên 52332 trẻ sơ sinh thấy tỉ lệ DTBS khi mới sinh là 15,27% [40].
1.1.2.2. Tại Việt Nam

Tại Việt Nam ñã có những nghiên cứu về DTBS của nhiều tác giả.
Theo Trần Danh Cường (2002) [5], tỉ lệ dị dạng thai nhi ñược phát hiện tại
phòng siêu âm 3D là 5,4%. Nguyễn Việt Hùng (2006) [18], tỉ lệ thai nhi bị

4

DTBS là 0,51%. Lưu Thị Hồng (2008) tỉ lệ thai nhi bị DTBS phát hiện trên
siêu âm là 4,55% [15]. Theo Nguyễn Ngọc Minh (2009) tỉ lệ dị tật thai nhi
trên siêu âm của nhóm thai phụ doạ sẩy thai là 4,98% [23].
DTBS là một vấn ñề lớn ñược cả xã hội quan tâm. Trên thế giới cũng
như ở Việt Nam có nhiều trung tâm chẩn ñoán trước sinh ra ñời và ngày càng
góp phần tích cực trong hoạt ñộng chăm sóc sức khỏe và nâng cao chất lượng
dân số.
1.2 . Nguyên nhân gây ra dị tật bẩm sinh ở người
1.2.1. Nguyên nhân di truyền
DTBS do yếu tố di truyền thường ñược chia thành 2 loại, các DTBS do
bất thường nhiễm sắc thể và ñột biến gen.
1.2.1.1. Bất thường NST
Bất thường NST là những bất thường liên quan ñến những sai lệch so

với bộ NST bình thường, bao gồm 2 loại chính là bất thường về số lượng và
bất thường về cấu trúc NST.
- Bất thường về số lượng NST: số lượng NST nhiều hơn hoặc ít hơn 46
NST gồm hai dạng ña bội và lệch bội [2], [3].
+ Các thể ña bội:
• Thể tam bội: là khi bộ NST là 3n, hiếm gặp thường là sẩy thai.
• Thể tứ bội: 4n = 92 NST, hay gặp trong các túi thai rỗng thường sẩy
thai sớm.
+ Các thể lệch bội
• Hội chứng Down (trisomy 21): là bệnh hay gặp nhất trong các bệnh
rối loạn NST với tần suất là 1/700 trẻ sống, tỷ lệ theo giới là 3 nam/2 nữ. HC
Down thường liên quan ñến tuổi mẹ, tuổi mẹ càng cao thì tỷ lệ sinh con mắc

5

HC Down càng nhiều. Sau ñó các nhà lâm sàng gọi là HC Down với 4 ñặc
ñiểm chính: ñặc ñiểm bộ mặt (mặt tròn, trán thấp, mắt xếch, gáy phẳng, giảm
sản xương sống mũi). Ngoài bộ mặt ñiển hình của hội chứng thường kèm theo
dị tật ở tim (46%), bất thường về ống tiêu hoá (7 %), bệnh bạch cầu cấp (3 %)
và luôn kèm theo chậm phát triển trí tuệ, chỉ số IQ của người HC Down <50.
Khi di truyền học tế bào phát triển, năm 1959 Lejeune và cộng sự ñã tìm ra
công thức NST ở bệnh nhân Down có thừa NST 21, nam là 47,XY, +21; nữ là
47,XX, +21, năm 1960 mô tả một trường hợp Down do chuyển ñoạn. Năm
1961 Clake, Edwards và Smallpice tìm ra một trường hợp Down thể khảm
gồm 2 dòng tế bào: một dòng bình thường (46 NST), một dòng trisomy 21(47
NST). Do vậy, việc chẩn ñoán trước sinh, phát hiện sớm HC Down là rất cần
thiết ñể có giải pháp thích hợp nhằm làm giảm tỉ lệ sinh con dị tật [2], [3].
• Hội chứng Edwards hay hội chứng 3 NST 18 (trisomy 18): tần suất
hội chứng này là 1/4.000 - 1/8.000 trẻ ñẻ sống. Trong 100 trẻ bị hội chứng
Edwards thì 80% là 3 NST 18 thuần, 10% là thể khảm và 10% là do chuyển

ñoạn. HC Edwards với triệu chứng lâm sàng: bị dị tật ở ñầu, mặt thường kèm
theo dị tật tim, tâm thần vận ñộng kém, bàn tay gập vào cẳng tay, ngón cái
gấp vào bàn tay, tay nắm lại, ngón trỏ trùm lên ngón giữa, ngón út trùm lên
ngón nhẫn. Dị tật kèm theo: thường có dị tật ở tim, cơ quan sinh dục, thoát vị
rốn [2], [3].
• Hội chứng Patau hay hội chứng 3 NST 13 (trisomy 13): tần suất
1/5.000 ñến 1/10.000 lần sinh, 80% thuần, 20% thể khảm, gặp ở nữ nhiều hơn
nam [2], [3].
• Hội chứng Klinefelter: là dạng lệch bội thể 3 nhiễm hoặc 4 nhiễm,
thuộc cặp NST giới tính XY (47,XXY; 48,XXXY). Đặc ñiểm là vô sinh nam,
teo tinh hoàn, thoái hoá ống sinh tinh, nam vú to. Tần suất là 1,8/1000 trẻ sơ
sinh nam [2], [3].


6

• Hội chứng 3 NST X: (47,XXX). Biểu hiện lâm sàng thường là kinh
nguyệt ít, mãn kinh sớm, có thể bị thiểu năng trí tuệ. Tần suất gặp 0,8/1.000 trẻ
sơ sinh gái [2], [3].

• Hội chứng Turner hay hội chứng 1 NST giới tính X (45,XO). Lệch
bội thuần 57%. Do bất thường cấu trúc 1 NST X như mất ñoạn X, NST toàn
nhánh ngắn hoặc nhánh dài (Xp-, Xq-, ….) là 27%, các trường hợp khảm
16%. Tần suất gặp là 0,4/1.000 trẻ ñẻ sống [2], [3].

- Bất thường cấu trúc NST bao gồm mất ñoạn, chuyển ñoạn, ñảo ñoạn,
NST vòng, lặp ñoạn [2], [3].
+ Đứt ñoạn NST: ñứt ñoạn NST số 5 gây hội chứng mèo kêu. Trẻ bị tật
này có ñầu nhỏ, thiểu năng trí tuệ.
+ NST vòng: khi một NST mất ñoạn ở cả hai ñầu và hai ñầu còn lại dính

vào nhau tạo ra một vòng NST.
+ Chuyển ñoạn: ñoạn NST bị mất nối trở lại vào một NST khác, do ñó
chất liệu di truyền vẫn ñủ nhưng khi tạo giao tử thì có bất thường và gây bệnh
cho con.
+ Đảo ñoạn: một ñoạn NST bị ñảo ngược thứ tự. Đảo ñoạn quanh tâm có
thể gặp trong hội chứng Down.
+ Thể khảm: là trường hợp một người có ít nhất hai dòng tế bào cùng tồn tại
theo một tỷ lệ nào ñó. Thường gặp trong các hội chứng Turner (46, XY/45,X),
hội chứng Klinefelter (46,XY/47,XXY)
.
1.1.2.2. Bất thường ở mức ñộ gen
- Tỉ lệ DTBS do

bất thường ở mức ñộ gen là 1%. Bất thường ở mức ñộ
gen gây ra DTBS tuân theo quy luật di truyền của Menden, nên khó tiên ñoán
chính xác khả năng mắc bệnh của con cái hay các thế hệ sau này của người
bệnh. Trong bất thường ở mức ñộ gen có 3 kiểu di truyền, ñó là di truyền trội

7

NST thường, di truyền lặn NST thường, di truyền liên kết NST giới tính X
[2], [3].
1.2.2. Nguyên nhân do môi trường
- Các nhân tố ñộc hại của môi trường có thể tác ñộng ñến sự phát triển,
có thể gây DTBS ở bất cứ giai ñoạn nào, ñặc biệt là giai ñoạn phôi [3],[4].
+ Tác nhân vật lý: chất phóng xạ, tia rơnghen, tia tử ngoại, tia gamma.
+ Các chất hóa học: hóa chất sử dụng trong chiến tranh, trong sản xuất.
Các kim loại nặng: thủy ngân, chì. Các dược phẩm có 25 loại thuốc ñã ñược
xác nhận là nguyên nhân gây ra DTBS.
+ Các tác nhân sinh vật học: mẹ bị nhiễm virus, nhiễm vi khuẩn, ký

sinh trùng trong thời kỳ thai nghén.
1.2.3. Nguyên nhân do bất thường ở cơ thể bố mẹ
- Tuổi của cha mẹ: tuổi mẹ quá trẻ cũng tăng nguy cơ ñẻ con DTBS,
người ta giải thích là do cơ quan sinh dục của mẹ chưa phát triển hoàn thiện vì
không cân bằng hormon ảnh hưởng ñến sự phát triển không bình thường của
thai gây ra các bất thường về hình thái. Ngược lại, tuổi mẹ cao cũng là tăng
nguy cơ ñẻ con DTBS liên quan ñến bất thường NST. Tuổi cha quá cao cũng
là yếu tố làm tăng nguy cơ con DTBS, tuổi cha cao cũng ảnh hưởng tới sự
xuất hiện ñột biến mới [16].
- Các bất thường của cơ thể mẹ khi mang thai: các bệnh chuyển hóa của
mẹ, chế ñộ dinh dưỡng trong thời kỳ có thai, yếu tố tâm lý tinh thần, ñiều kiện
sống [2], [3].
1.3. Thời gian có khả năng phát sinh dị tật
Trong quá trình hình thành phát triển phôi thai, tế bào mô và quá trình
sắp xếp hình thành các cơ quan ñều có thời kỳ dễ nhạy cảm với tác ñộng của

8

các yếu tố gây ra bất thường cho thai. Đặc ñiểm của thời kỳ phôi thai có thể
chịu ảnh hưởng của yếu tố gây hại là:
1.3.1. Thời kỳ tạo giao tử
Giai ñoạn tạo giao tử là một giai ñoạn ngắn trong quá trình phát triển cá
thể, tuy nhiên các giao tử bất thường khá cao cho nên ñây có thể là giai ñoạn
các tế bào dễ mẫn cảm với các tác nhân gây ñột biến. Tuy nhiên, các giao tử
bất thường thì ít hoặc không có khả năng thụ thai, vì vậy tỉ lệ bất thường bẩm
sinh của phôi thai do giao tử bất thường không cao [3], [4].
1.3.2. Thời kỳ tiền phôi
- Giai ñoạn hợp tử: hợp tử hình thành và tồn tại trong một giai ñoạn rất
ngắn nên các ñột biến xuất hiện lúc hình thành hợp tử rất ít. Hợp tử chết sớm
thường do noãn hoặc tinh trùng bất thường gây nên.

- Giai ñoạn phân chia: ở giai ñoạn này, các tế bào phôi còn chưa hoặc ít
biệt hóa các tác nhân ñộc hại gây ra tác ñộng theo 3 khả năng:
+ Gây tổn thương toàn bộ hay một số lớn các phôi bào, do ñó gây chết
phôi hay sẩy thai.
+ Một số ít phôi bào gây tổn thương và chết, số còn lại có khả năng
phát triển thay thế phôi phát triển bình thường tới mức không có một dị tật
nào xuất hiện.
+ Một số phôi bào bị tác ñộng nhẹ, vẫn tồn tại bên cạnh những phôi bào
bình thường khác tạo nên một cơ thể khảm hoặc toàn bộ các phôi bào cùng bị
ñột biến nhưng chưa tới mức chết phôi và kết quả là tạo ra một cơ thể bất
thường [3], [4].
1.3.3. Thời kỳ phôi
Từ tuần thứ 3 ñến tuần thứ 8, ở thời kỳ này các phôi bào ñang tích cực
biệt hóa, tạo nên mầm các cơ quan cho cơ thể nên rất dễ nhạy cảm với các yếu
tố gây ra bất thường. Đây là thời kỳ chủ yếu quyết ñịnh gây nên sự xuất hiện

9

các dị tật về hình thái. Tùy theo các yếu tố gây hại và tùy thời ñiểm ñang biệt
hóa của các mô và các cơ quan sẽ xuất hiện các dị tật khác nhau. Mỗi mô hay
cơ quan ñều có thời ñiểm dễ bị tổn thương ở mức tối ña ñược gọi là thời kỳ
nhạy cảm của phôi, thường là vào lúc bắt ñầu diễn ra sự biệt hóa của mô hay
cơ quan ñó [3],[4].
1.3.4. Thời kỳ thai
Thời kỳ thai kéo dài từ tuần thứ 9 ñến khi trẻ ra ñời, ở thời kỳ thai các cơ
quan ñã hình thành về hình thái và ñang dần hoàn thiện về chức năng do ñó
tính cảm thụ với yếu tố gây hại giảm. Nếu bị tác ñộng bởi yếu tố có hại sẽ ảnh
hưởng tới chức năng hoạt ñộng của cơ quan ñó, nếu tác ñộng mạnh có thể làm
thai chết lưu. Tuy nhiên, vẫn còn một số cơ quan ñang tiếp tục biệt hóa như vỏ
não, tiểu não, hệ sinh dục Vì vậy ở thời kỳ thai, các yếu tố gây hại vẫn có thể

ảnh hưởng tới hình thái và chức năng của những cơ quan này [3], [4].
1.4. Các phương pháp sàng lọc và chẩn ñoán trước sinh
1.4.1. Test sàng lọc trước sinh
1.4.1.1. Mục ñích của test sàng lọc
- Test sàng lọc trước sinh, nhằm mục ñích xác ñịnh những thai phụ có
nguy cơ cao sinh con DTBS. Việc sàng lọc chỉ là bước ñầu phải có phương
pháp chẩn ñoán xác ñịnh tiếp theo thì sàng lọc mới có hiệu quả [3], [19].
- Sàng lọc các DTBS trong thời kỳ thai nghén hay gặp [3]:
+ Hội chứng Down (Trisomy 21).
+ Hội chứng Edwards (Trisomy 18).
+ Dị tật ống thần kinh.
1.4.1.2. Lịch sử test sàng lọc
- Yếu tố tuổi mẹ ñã ñược nhiều quan sát và nghiên cứu chứng minh là có
liên quan với hội chứng Down và ñược xem như một yếu tố sàng lọc ñầu tiên
trong chương trình sàng lọc ban ñầu. Cho ñến nay, tại một số nước châu Âu,

10

châu Mỹ vẫn ñề nghị thực hiện chọc dò ối thường quy trên các bà mẹ lớn tuổi
≥ 35 tuổi. Tuy nhiên, với một lượng dân số ñông và tỉ lệ sinh cao, chương
trình sàng lọc dựa trên tuổi mẹ ñơn thuần không khả thi, không kinh tế và
không hiệu quả. Hơn nữa, số sinh trong dân số phụ nữ trẻ lại cao hơn số phụ
nữ lớn tuổi, vì vậy mặc dù tần xuất sinh con hội chứng Down thấp ở các bà
mẹ trẻ nhưng không thể bỏ qua việc sàng lọc ở nhóm bà mẹ trẻ. Một thống kê
về trẻ Down ở một số vùng của Anh trong thời gian 9 năm cho thấy hơn 40%
số trẻ Down ñược sinh ra từ các bà mẹ < 35 tuổi [12].
- Những năm tiếp theo, người ta nhận thấy có sự liên quan giữa thai nhi
có hội chứng Down với sự tăng hoặc giảm một số chất sinh lý (ñược gọi là chỉ
ñiểm huyết thanh - CĐHT) trong khi có thai. Các chất này theo thứ tự lần lượt
phát hiện là AFP (alpha fetoprotein) (1984), hCG (human Chorionic

Gonadotropin) (1987), uE
3
(unconjugated Estriol) (1987), inhibin A (1996),
PAPP-A (1990). Khi thai nhi có hội chứng Down, các chất này sẽ thay ñổi
theo hướng khác với sinh lý. Thai hội chứng Edwards cũng có thay ñổi ñặc
trưng tuy không ñặc hiệu bằng thai hội chứng Down. Các chương trình sàng
lọc sau ñó ñược xây dựng từ việc xét nghiệm các CĐHT có tính kèm theo yếu
tố tuổi mẹ. Mỗi chất chỉ ñiểm có ñơn vị sử dụng riêng khác nhau. Các giá trị
thô sẽ khó sử dụng, phân tích so sánh với các nghiên cứu khác. Việc chuyển
ñổi sang bội số trung vị (MoM) sẽ cho giá trị trung bình mỗi chất tại một ñộ
tuổi thai. Nhiều phần mềm ñã ñược phát triển ñể giúp tính nguy cơ dựa trên
các thông số ñó như: Alpha (Logical Medical Systems), Prisca
(DPC/SIMENS), T21 Soft (Gama). Ngưỡng nguy cơ ñược quy ñịnh tùy theo
phòng xét nghiệm và tùy theo dân số. Nếu chỉ số nguy cơ của thai phụ cao
hơn ngưỡng quy ñịnh trong quần thể, thai phụ ñược xem là có nguy cơ cao và
cần chọc hút ối phân tích NST [12].
- Nồng ñộ các CĐHT còn thay ñổi tùy theo trọng lượng mẹ khi mang
thai, tình trạng bệnh tiểu ñường của mẹ, ñơn thai hay ña thai. Chủng tộc là

11

yếu tố ảnh hưởng quan trọng. Siêu âm cũng là một công cụ sàng lọc hội
chứng Down. Tuy nhiên các bất thường hình thái trong hội chứng Down
thường phát hiện ở giai ñoạn muộn của quý 2. Đôi khi có bất thường về hình
thái nhỏ dễ bị bỏ sót qua siêu âm. Khoảng sáng sau gáy (KSSG) là dấu hiệu
ñược phát hiện từ (1990) có liên quan bất thường NST, ñược phát hiện từ 11
tuần ñến 13 tuần 6 ngày. Kết hợp KSSG và PAPP-A cho phép chẩn ñoán sớm
hội chứng (HC) Down [12].
Bảng 1.1. Các loại test sàng lọc hội chứng Down.
Loại test Áp dụng

CĐHT ñược sử dụng Thời ñiểm
Double test 1988 AFP, hCG/uE
3
15- 20 tuần
Triplet test 1988 AFP, hCG, uE
3
15 - 20 tuần
Quadrpup test 1996 AFP, hCG, uE
3,
InhA 15 - 20 tuần
Combined test 1997 KSSG + hCG + PAPP-A 11-13 tuần 6 ngày

Intergated test 1999 PAPP-A + KSSG
Triple/Quadrpup
11-13 tuần 6 ngày

+ 15 - 20 tuần

Bảng 1.2. Giá trị của các test
Loại test Tỉ lệ phát hiện(%) Giá trị OARP
Double test 45- 54 1/85-1/70
Triplet test 59- 69 1/65-1/55
Quadrpup test 67-76 1/55-1/50
Combined test 85 1/45
Intergated test 94 10/13- 1/9

- Giá trị OAPR (Khả năng có bệnh với kết quả sàng lọc dương tính): tỉ lệ
số người có bệnh trên số người không bệnh khi có kết quả sàng lọc dương
tính.