Đánh giá kết quả chọc ối phân tích nhiễm sắc thể thai nhi tại bệnh viện phụ sản trung ương trong 5 năm 2006 2011

1
Bộ GIáO DụC Và ĐàO TạO Bộ Y Tế
TRƯờNG ĐạI HọC Y Hà Nội
==== ====




Nguyễn thị hoàng trang




Đánh giá kết quả chọc ối phân tích
nhiễm sắc thể thai nhi tại Bệnh viện Phụ sản
Trung -ơng trong 5 năm 2006 - 2011






LUậN VĂN THạC Sỹ y học






Hà nội - 2011

2
Bộ GIáO DụC Và ĐàO TạO Bộ Y Tế
TRƯờNG ĐạI HọC Y Hà Nội
==== ====




Nguyễn thị hoàng trang





Đánh giá kết quả chọc ối phân tích
nhiễm sắc thể thai nhi tại Bệnh viện Phụ sản
Trung -ơng trong 5 năm 2006 - 2011



Chuyên ngành : Sản phụ khoa
Mã số : 60.72.13


LUậN VĂN THạC Sỹ y học

Ng-ời h-ớng dẫn khoa học:
ts. trần danh c-ờng

Hà nội - 2011


3
LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập và làm luận văn, tôi đã nhận được sự quan tâm,
giúp đỡ rất nhiều của nhà trường, bệnh viện, gia đình và bè bạn.
Tôi xin chân thành cảm ơn:
- Ban Giám hiệu, Bộ môn Phụ sản, Phòng sau đại học- Trường Đại học
Y Hà Nội.
- Trung tâm Chẩn đoán trước sinh, Khoa sản I- Bệnh viện Phụ sản
Trung ương.
- Ban giám hiệu, Bộ môn Phụ sản- Trường đại học Y Hải Phòng
Đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập hơn 2 năm qua.
Đặc biệt, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS. Trần
Danh Cường, người Thầy đã luôn tận tình chỉ bảo, truyền đạt kiến thức cho
tôi trong quá trình học tập, cung cấp cho tôi những kiến thức và phương
pháp luận quí báu giúp tôi hoàn thành luận văn.
Với tất cả lòng kính trọng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới:
GS.TS. Nguyễn Đức Vy, PGS.TS. Trần Thị Thanh Hương, PGS.TS. Lê
Anh Tuấn, TS. Hoàng Thị Ngọc Lan, TS. Phạm Thị Thanh Hiền, là những
người Thầy trong hội đồng chấm luận văn tốt nghiệp đã đóng góp nhiều ý
kiến quý báu giúp tôi hoàn thành luận văn.
Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè đã
luôn quan tâm và động viên tôi trong quá trình học tập.
Hà Nội, ngày 15 tháng 12 năm 2011

Nguyễn Thị Hoàng Trang

4
LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số
liệu đƣợc sử dụng trong luận văn này là trung thực và chƣa từng đƣợc công
bố trong bất kì một công trình nào khác. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm
với cam đoan trên.

Hà Nội, ngày 15 tháng 12 năm 2011
Tác giả


Nguyễn Thị Hoàng Trang











5
Chữ viết tắt
BVPSTƯ : Bệnh viện Phụ sản Trung -ơng
CĐTS : Chẩn đoán tr-ớc sinh

CMTMCR : Chọc máu tĩnh mạch cuống rốn
CO : Chọc ối
DTBS : Di tật bẩm sinh
GT(+) : Giá trị tiên đoán d-ơng tính
HC : Hội chứng
KKC : Kỳ kinh cuối
KSSG : Khoảng sáng sau gáy
MLT : Mẹ lớn tuổi
NSĐ : Nhiễm sắc đồ
NST : Nhiễm sắc thể
OAPR : Odds of being affected given a positive result
(t l thai ph cú kt qu NS bt thng trờn thai ph cú
NS bỡnh thng trong nhúm s ng lc dng tớnh)
SÂ : Siêu âm
SLTS : Sàng lọc tr-ớc sinh
STGR : Sinh thiết gai rau
TS : Tiền sử
TTCĐTS : Trung tâm chẩn đoán tr-ớc sinh
XNSL : Xét nghiệm sàng lọc


6
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN 13
1.1. Đặc điểm bộ NST ngƣời 14
1.1.1. Tiêu chuẩn để xếp bộ NST ngƣời 14
1.1.2. Các quy ƣớc quốc tế về xếp bộ NST ngƣời 14
1.2. Bất thƣờng NST 15
1.2.1. Bất thƣờng về số lƣợng NST 15

1.2.2. Bất thƣờng cấu trúc NST 19
1.2.3. Khảm 20
1.3. Các phƣơng pháp sàng lọc và chẩn đoán trƣớc sinh 20
1.3.1. Phƣơng pháp sàng lọc qua các xét nghiệm sinh hoá 20
1.3.2. Phƣơng pháp siêu âm sàng lọc và chẩn đoán trƣớc sinh 21
1.3.3. Các phƣơng pháp lấy tế bào của thai 22
1.3.4. Một số kỹ thuật di truyền đƣợc áp dụng để CĐTS 34
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu 36
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn lựa 36
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 36
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu 36
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 36
2.2.2. Cỡ mẫu 36
2.3. Các biến số nghiên cứu 37
2.3.1. Biến số độc lập 37
2.3.2. Biến số phụ thuộc 38
2.4. Các tiêu chuẩn đánh giá trong nghiên cứu 38

7
2.4.1. Đối với XNSL 38
2.4.2. Đối với siêu âm 39
2.4.3. Kết hợp siêu âm và XNSL 40
2.4.4. Kết quả phân tích NST từ tế bào ối 40
2.4.5. Chẩn đoán thai bất thƣờng NST 40
2.5. Phƣơng tiện nghiên cứu 41
2.6. Các bƣớc tiến hành và thu thập thông tin 41
2.7. Phƣơng pháp tính toán và xử lý số liệu 41
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 44
3.1. Đặc điểm của đối tƣợng nghiên cứu: 44

3.2. Kết quả phân tích nhiễm sắc thể tế bào ối 50
3.3. Liên quan giữa các chỉ định chọc ối với các loại bất thƣờng NST thai 52
3.3.1. Liên quan giữa tuổi thai phụ với các loại bất thƣờng NST thai 52
3.3.2.Liên quan giữa tiền sử thai phụ với các loại bất thƣờng NST thai 54
3.3.3.Liên quan giữa XNSL với các loại bất thƣờng NST thai 55
3.3.4. Liên quan giữa siêu âm hình thái với các loại bất thƣờng NST thai 58
3.4. Một số tác dụng không mong muốn khi thực hiện chọc ối 61
Chƣơng 4: BÀN LUẬN 62
4.1. Đặc điểm của đối tƣợng nghiên cứu 62
4.1.1. Tỷ lệ số chọc ối trong tổng số đẻ 62
4.1.2. Số chọc ối theo năm 62
4.1.3. Tuổi thai phụ 62
4.1.4. Tuổi thai ở thời điểm chọc ối 63
4.1.5. Phân bố chọc ối theo chỉ định 64
4.2. Tỷ lệ thai bất thƣờng NST của nhóm nghiên cứu 69
4.2.1. Tỷ lệ thai bất thƣờng NST 69
4.2.2. Bất thƣờng NSĐ thai theo chỉ định chọc ối 71

8
4.3. Liên quan giữa các chỉ định chọc ối với các loại bất thƣờng NST thai 72
4.3.1. Liên quan giữa tuổi mẹ và bất thƣờng NST thai 72
4.3.2. Liên quan giữa XNSL và bất thƣờng NST thai 74
4.3.3. Liên quan giữa siêu âm hình thái và bất thƣờng NST thai 74
4.3.4. Liên quan giữa tiền sử thai phụ và bất thƣờng NST thai 77
4.4. Tác dụng không mong muốn 78
KẾT LUẬN 82
KIẾN NGHỊ 83
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

9
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Hình ảnh siêu âm đặc trƣng của bất thƣờng NST 22
Bảng 1.2. Tỷ lệ thai bất thƣờng NST trong chọc ối qua các nghiên cứu ở Việt
Nam và trên thế giới 26
Bảng 3.1. Tỷ lệ thai phụ chọc ối trong tổng số đẻ 45
Bảng 3.2. Đặc điểm tuổi mẹ trong nghiên cứu 45
Bảng 3.3. Tuổi thai ở thời điểm chọc ối 47
Bảng 3.4. Số bệnh nhân chọc ối theo chỉ định 48
Bảng 3.5. Kết quả phân tích nhiễm sắc thể tế bào ối 50
Bảng 3.6. Kết quả NSĐ thai với giá trị tiên lƣợng dƣơng tính (in nghiêng)
của từng chỉ định 51
Bảng 3.7. Liên quan giữa tuổi thai phụ với các loại bất thƣờng NST thai 52
Bảng 3.8. Liên quan trong nhóm thai phụ ≥35 tuổi với thai bất thƣờng NST 53
Bảng 3.9. Liên quan giữa TS thai phụ với các loại bất thƣờng NST thai 54
Bảng 3.10. Liên quan giữa XNSL với các loại bất thƣờng NST thai 55
Bảng 3.11. Liên quan giữa bất thƣờng NST thai và XNSL trên những thai phụ
≥ 35 tuổi 57
Bảng 3.12. Liên quan giữa SÂ với các loại bất thƣờng NST thai 58
Bảng 3.13. Tác dụng không mong muốngặp khi chọc ối 61
Bảng 4.1. Tỷ lệ thai phụ chọc ối ở tuổi thai lý tƣởng trong các nghiên cứu 63
Bảng 4.2. Tỷ lệ thai phụ chọc ối vì mẹ lớn tuổi trong các nghiên cứu 66
Bảng 4.3. Tỷ lệ thai phụ chọc ối vì XNSL nguy cơ cao trong các nghiên cứu 67
Bảng 4.4. Tỷ lệ thai bất thƣờng NST trong các nghiên cứu 70
Bảng 4.5. Tỷ lệ bất thƣờng NST thai trong chọc ối vì siêu âm bất thƣờng
trong các nghiên cứu 75
Bảng 4.6. Tỷ lệ sẩy thai sau chọc ối theo các nghiên cứu nƣớc ngoài 79

10
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Số bệnh nhân chọc ối theo năm 44
Biểu đồ 3.2. Số bệnh nhân chọc ối theo tuổi mẹ 46
Biểu đồ 3.3. Phân bố theo địa dƣ 46
Biểu đồ 3.4. Phân bố nghề nghiệp của thai phụ 47
Biểu đồ 3.5. Phân bố số bệnh nhân chọc ối theo chỉ định 49
Biểu đồ 3.6. Kết quả NSĐ thai nhi ở những thai phụ có kết quả XNSL huyết
thanh mẹ dƣơng tính 56
Biểu đồ 3.7. Kết quả phân tích NSĐ thai nhi ở những thai phụ có SÂ hình
thái bất thƣờng 59
Biểu đồ 3.8. Kết quả NSĐ thai nhi ở những thai phụ có kết quả XNSL
dƣơng tính và SÂ hình thái bất thƣờng 60



11
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Karyotyp 47,XY,+21 18
Hình 1.2. Karyotyp 47,XY,+18 18
Hình 1.3. Karyotyp 47,XY,+13 18
Hình 1.4. Karyotyp 47,XXY 18
Hình 1.5. Sơ đồ chọc ối 31

20,33,35,36,38,45,48,49
1-19,21-32,34,37,39-44,46,47,50-80

12
ĐẶT VẤN ĐỀ


Sàng lọc và chẩn đoán trƣớc sinh là một phƣơng pháp mới đƣợc ứng
dụng ở Việt Nam trong một vài năm gần đây đi theo xu hƣớng chung của thế
giới nhằm phát hiện và chẩn đoán những bất thƣờng của thai về hình thái
cũng nhƣ về di truyền, một trong những số đó là bất thƣờng nhiễm sắc thể.
Bất thƣờng nhiễm sắc thể (NST) có thể là bất thƣờng về số lƣợng hay về
cấu trúc có liên quan NST thƣờng hay NST giới tính. Một số bất thƣờng NST
gây dị tật nặng về hình thái và nội tạng dẫn đến trẻ tử vong sớm trƣớc sinh,
trong khi sinh hoặc sau sinh. Một số bất thƣờng NST gây dị tật nhẹ hơn về
hình thái và nội tạng nên trẻ có thể sống đƣợc lâu hơn nhƣng có thể kèm theo
chậm phát triển về thể chất và trí tuệ, để lại những tổn thƣơng tồn tại suốt
cuộc đời của trẻ và không thể điều trị đƣợc [3].
Chọc ối phân tích nhiễm sắc thể thai nhi trong chẩn đoán trƣớc sinh đã
đƣợc biết đến từ đầu thập kỷ 70 nhƣ một phƣơng pháp an toàn và đáng tin cậy
đối với những trƣờng hợp cặp vợ chồng có nguy cơ cho ra đời những đứa trẻ
bị bất thƣờng nhiễm sắc thể [30], [33].
Chọc ối là một trong những phƣơng pháp lấy bệnh phẩm trực tiếp của
thai bằng cách đƣa một kim vào buồng ối qua thành bụng để hút nƣớc ối dƣới

sự hƣớng dẫn của siêu âm hoặc không. Các tác giả đều thừa nhận rằng về mặt
kỹ thuật, đây là phƣơng pháp lấy bệnh phẩm thai nhi đơn giản, dễ làm, có
hiệu quả và ít biến chứng nhất [36], [52], [55].
Chọc ối đóng vai trò quan trọng giúp các nhà làm công tác chẩn đoán
trƣớc sinh tìm hiểu nguyên nhân cũng nhƣ xác định sự liên quan của các bất
thƣờng hình thái thai nhi với các tổn thƣơng nhiễm sắc thể, giúp đƣa ra những
quyết định về thái độ xử trí đối với thai nghén thông qua sự phân tích kết quả
nhiễm sắc đồ thai.

13
Ở Việt Nam, chọc ối trong chẩn đoán trƣớc sinh đã đƣợc thực hiện từ
năm 2003 và tỷ lệ bất thƣờng NST là 11,2% theo nghiên cứu của tác giả
Phùng Nhƣ Toàn tại Bệnh viện Từ Dũ [25]. Năm 2004 nghiên cứu của các
tác giả Hoàng Thị Ngọc Lan, Nguyễn Việt Hùng, Trịnh Văn Bảo, Trần Thị
Thanh Hƣơng tại Bệnh viện Phụ sản Trung ƣơng và Bệnh viện Phụ sản Hà
Nội cho thấy tỷ lệ bất thƣờng NST là 17,5% [20]. Theo tác giả Trần Danh
Cƣờng (2005), tỷ lệ này là 11,6% [6]. Tiếp theo các nghiên cứu trên, chúng
tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá kết quả chọc ối phân tích
nhiễm sắc thể thai nhi tại Bệnh viện Phụ sản Trung ƣơng trong 5 năm
2006 - 2011” với mục tiêu:
1. Mô tả tỷ lệ các loại bất thường nhiễm sắc thể thai nhi trong chọc ối
2. Nhận xét mối liên quan giữa các chỉ định chọc ối với các loại bất
thường nhiễm sắc thể thai nhi
3. Nhận xét một số tác dụng không mong muốn khi thực hiện chọc ối
trong chẩn đoán trước sinh tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương
(06/2006 – 06/2011).

Chƣơng 1
TỔNG QUAN

14


1.1. Đặc điểm bộ NST ngƣời
Bình thƣờng số lƣợng NST ở ngƣời có 46 chiếc, trong đó 44 NST thƣờng
và 2 NST giới tính, đƣợc xếp thành 23 cặp chia làm 7 nhóm [4].
1.1.1. Tiêu chuẩn để xếp bộ NST ngƣời
Hội nghị ở Chicago năm 1966 các nhà di truyền học đƣa ra 3 tiêu chuẩn
sau để xếp bộ NST ngƣời:
- Kích thƣớc của NST: chiều dài của NST giảm dần từ đôi số 1 đến đôi số
22, cặp số 23 là cặp NST giới tính.
- Chỉ số tâm:
Chỉ số tâm =
Chiều dài cánh ngắn
=
P
Tổng số chiều dài NST
p+q
p: là chiều dài nhánh ngắn của NST
q: là chiều dài nhánh dài của NST
- Chiều dài tƣơng đối của NST: là tỷ lệ giữa chiều dài của một NST nào
đó so với chiều dài tổng cộng của bộ NST đơn bội có chứa NST X, tính theo
phần nghìn trên cùng một tế bào. Ở tế bào Soma ngƣời có 46 NST, chia thành
3 nhóm căn cứ vào vị trí của phần tâm:

+ Nhóm tâm giữa: p = q
+ Nhóm tâm lệch: p < q
+ Nhóm tâm đầu: chiều dài nhánh ngắn rất ngắn.
1.1.2. Các quy ƣớc quốc tế về xếp bộ NST ngƣời
Tại hội nghị ở Chicago (1966) các nhà di truyền tế bào học đã thống
nhất xếp bộ NST ngƣời thành 7 nhóm: A, B, C, D, E, F, G theo 3 tiêu chuẩn:
kích thƣớc NST, chỉ số tâm NST và chiều dài tƣơng đối của NST [2].
Nhóm A: có 3 cặp NST kích thƣớc lớn nhất, gọi tên từ số 1 đến số 3.
Cặp số 1 tâm giữa, cặp số 2 tâm lệch, cặp số 3 tâm giữa.

15
Nhóm B: có 2 cặp NST số 4 và số 5, kích thƣớc lớn và không phân
biệt đƣợc chiều dài. Đều là tâm lệch.
Nhóm C: có 7 cặp NST, từ số 6 đến số 12, có chiều dài trung bình.
NST X cũng đƣợc xếp vào nhóm này. Đều tâm lệch, khó phân biệt giữa
chúng với nhau.
Nhóm D: có 3 cặp NST 13, 14 và 15. Kích thƣớc trung bình và đều là
tâm đầu, có vệ tinh gắn với nhánh ngắn. Khó phân biệt giữa chúng với nhau.
Nhóm E: có 3 cặp NST 16, 17 và 18, tƣơng đối ngắn. NST số 16 tâm
giữa, số 17 và 18 tâm lệch.
Nhóm F: có 2 cặp NST số 19 và 20. Kích thƣớc ngắn và đều tâm giữa.
Nhóm G: có 2 cặp NST 21 và 22. Kích thƣớc ngắn, đều tâm đầu và có
vệ tinh. NST Y thuộc nhóm này và NST Y không có vệ tinh.
1.2. Bất thƣờng NST
Bất thƣờng NST đƣợc chia làm 3 nhóm: bất thƣờng về số lƣợng NST,
bất thƣờng về cấu trúc NST và thể khảm [4].
Báo cáo của tổ chức y tế thế giới (1996) cho thấy tỉ lệ tổn thƣơng NST
nhƣ sau (tính theo tỉ lệ trên 100.000 trẻ đẻ sống) [62]:
- Trisomy 21 (HC Down): 140
- Trisomy 18 (HC Edwards): 20

- Trisomy 13 (HC Patau): 10
- 47,XXX: 50/ 47,XYY: 100
- HC Klinerfelter (47,XXY): 80
- HC Turner (45,X): 8
Báo cáo này cho thấy tỷ lệ bị tổn thƣơng NST 21, 18, 13 và NST giới
tính là khá cao, chính vì thế việc nghiên cứu về bất thƣờng NST là rất cần
thiết trong chẩn đoán trƣớc sinh.
1.2.1. Bất thƣờng về số lƣợng NST
Đột biến số lƣợng NST gồm hai dạng: đa bội (polyploidy) và lệch bội

16
(aneuploidy) [2].
1.2.1.1. Các DTBS do bất thường đa bội
Có 4 cơ chế có thể dẫn đến hiện tƣợng đa bội [2]:
- Thụ tinh của các giao tử bất thƣờng: bình thƣờng, sau 2 lần phân chia
của quá trình giảm phân, mỗi giao tử đƣợc tạo thành chứa bộ NST đơn bội
(n). Đôi khi, vì một nguyên nhân nào đó, các NST không phân ly, cả 2 bộ
NST đi vào một giao tử, tạo nên giao tử bất thƣờng chứa 2n NST.
- Thụ tinh của một giao tử bình thƣờng (n) với một giao tử bất thƣờng
(2n) tạo hợp tử tam bội (3n).
- Thụ tinh của 2 giao tử bất thƣờng (2n) tạo hợp tử tứ bội (4n).
- Sự phân chia bất thƣờng của hợp tử: đôi khi trong các lần phân chia
sớm, bộ NST 2n của hợp tử nhân đôi nhƣng tế bào chất không phân chia theo
nên hình thành các tế bào 4n, sau đó các tế bào này tiếp tục phân chia tạo nên
các phôi bào 4n, phôi bào phát triển thành cơ thể tứ bội (4n). Trong các lần
phân chia sớm của hợp tử 2n có sự phân chia không đồng đều NST tạo thành
phôi bào có 1n NST và phôi bào 3n NST. Phôi bào có 1n NST bị tiêu vong
còn phôi bào 3n NST phát triển thành cơ thể tam bội [2].
Các thể đa bội:
- Thể tam bội (triploid): 3n = 69 NST, có thể do cực cầu hoà nhập với

noãn, một noãn thụ tinh với 2 tinh trùng hoặc thụ tinh với 1 tinh trùng 2 đầu.
- Thể tứ bội: 4n = 92 NST, hay gặp trong các túi thai rỗng.
Ngày nay nguyên nhân gây ra thể tam bội, tứ bội còn do tiến hành ICSI
hoặc IVF ở các trƣờng hợp thiểu năng tinh trùng và các kỹ thuật hỗ trợ sinh
sản khác, cũng nhƣ sử dụng thuốc phóng noãn [43].
1.2.1.2. Các DTBS do bất thường lệch bội
Cơ chế gây ra lệch bội là do giảm phân tạo ra giao tử bất thƣờng: n+1 (24

17
NST) hoặc n-1 (22 NST). Một giao tử bất thƣờng khi thụ tinh sẽ tạo thành
một hợp tử bất thƣờng [1]. Hiện tƣợng không phân ly trong quá trình giảm
phân có thể xảy ra trong quá trình tạo tinh hoặc tạo trứng, ở lần phân bào thứ
nhất hoặc thứ hai, xảy ra với NST thƣờng hoặc NST giới tính [2].
Các thể lệch bội thƣờng gặp:
- Hội chứng Down hay hội chứng 3 NST 21 (trisomy 21):
Là bất thƣờng bẩm sinh hay gặp trong các bệnh rối loạn NST. Tỷ lệ khoảng
1/700 trẻ đẻ sống, 1/400 thai nhi ở tuổi thai 12 tuần, tỷ lệ bệnh theo giới là 3
nam/2 nữ [46]. Có thể do rối loạn số lƣợng, cấu trúc NST 21 dạng thuần hay
dạng khảm.
Tuổi mẹ càng cao thì tỉ lệ sinh con mắc HC Down càng lớn: mẹ 20-29
tuổi, tỷ lệ sinh con bị HC Down là 1/2000, mẹ 30-34 tuổi, tỷ lệ này là 1/1200,
mẹ 35-39 là 1/300, mẹ 40-44 là 1/100 và 1/50 khi mẹ >45 tuổi [29]. Ngƣời ta
cũng nhận thấy ở những bà mẹ quá trẻ (<20 tuổi), nguy cơ sinh con bị HC
Down lớn hơn ở những bà mẹ lứa tuổi 20-29 [54]. Tỷ lệ gặp lại HC này ở các
lần có thai sau là 1-2%.
Tỷ lệ tử vong cao, khoảng 20% trẻ Down sinh ra chết trƣớc 5 tuổi, 44% số
trẻ Down còn lại có thể sống tới tuổi 60 [46]. Trẻ bị HC Down, với bộ mặt
điển hình: trán thấp, gáy rộng và dẹt, sống mũi tẹt…, thƣờng kèm theo dị tật ở
tim (46%), bất thƣờng ống tiêu hoá (7%), 10% bị động kinh ở tuổi 50, luôn
kèm theo chậm phát triển trí tuệ một cách trầm trọng…, nên ảnh hƣởng lớn

đến khả năng hoà nhập cộng đồng. Các gia đình có con bị HC Down có một
gánh nặng lớn về tâm lý cũng nhƣ gánh nặng tài chính, ghánh nặng cho sự
phục vụ và chăm sóc y tế của xã hội.

18


Hình 1.1. Karyotyp 47,XY,+21
Hình 1.2. Karyotyp 47,XY,+18
- Hội chứng Edwards hay hội chứng 3 NST 18 (trisomy 18):
Tần suất gặp từ 1/4000-1/8000 trẻ đẻ sống, tỷ lệ giới là 3 nữ/1 nam [62].
96% trẻ bị HC này chết trong tháng đầu sau đẻ, 50% chết trong tháng thứ 2,
chỉ 10% sống đƣợc đến 1 năm và chậm phát triển trí tuệ trầm trọng. Tỷ lệ gặp
lại HC này ở các lần có thai sau là 1-2%.
- Hội chứng Patau hay hội chứng 3 NST 13 (trisomy 13):
Tần suất gặp từ 1/5000-1/10000 lần sinh, nữ nhiều hơn ở nam. 80% HC
Patau ở thể thuần, 20% thể khảm và do chuyển đoạn của NST 13. Hầu hết các
trƣờng hợp HC Patau đều chết lƣu hoặc chết trƣớc khi sinh. Trong số những
trẻ đẻ sống thì 80% chết trong tháng đầu, 95% chết trƣớc 6 tháng tuổi [1].


Hình 1.3. Karyotyp 47,XY,+13
Hình 1.4. Karyotyp 47,XXY

19
- Hội chứng Klinerfelter:
Tần suất gặp là 1,8/1000 trẻ sơ sinh nam [4]. Là dạng lệch bội thể 3 nhiễm
hoặc thể 4 nhiễm thuộc cặp NST giới XY, kiểu NST là 47,XXY hoặc 48,XXXY.
Đặc điểm: vô sinh, teo tinh hoàn, thoái hoá ống sinh tinh, nam có vú to
(20-50%).

- Hội chứng 3 NST X:
Tần suất gặp là 0,8/1000 trẻ em gái [62]. Nguyên nhân do bất thƣờng
lệch bội dạng thể 3 nhiễm thuộc cặp NST giới XX (47,XXX).
Biểu hiện lâm sàng thƣờng kinh nguyệt ít, mãn kinh sớm [1].
- Hội chứng Turner (45,X):
Tần suất gặp 0,4/1000 trẻ đẻ sống [1]. 57% là dạng lệch bội thể đơn
nhiễm X thuần, 27% do bất thƣờng cấu trúc 1 NST X, 16% ở thể khảm.
Tỷ lệ chết cao ngay ở giai đoạn phôi thai (98-99%), chỉ có một số nhỏ
sống đến khi sinh (1/3000 trẻ em gái) với những biểu hiện thiểu sản buồng
trứng, thiểu năng trí tuệ nhẹ hoặc bình thƣờng, dị tật hệ xƣơng, phù chi do
nghẽn mạch bạch huyết, cổ ngắn, tóc mọc thấp xuống gáy [62].
1.2.2. Bất thƣờng cấu trúc NST
- Do chất liệu di truyền của NST bị mất một phần, thừa một phần hoặc
chuyển một đoạn sang NST khác [1], [62].
+ Mất đoạn NST: mất đoạn nhánh ngắn NST số 5 gây hội chứng mèo
kêu. Trẻ bị tật này có đầu nhỏ, thiểu năng trí tuệ, hẹp thanh quản nên tiếng
khóc có âm thanh giống tiếng mèo kêu.
+ NST vòng: khi một NST mất đoạn ở cả hai đầu và hai đầu còn lại dính
vào nhau tạo ra một vòng NST: HC Turner, HC Edwards
+ Chuyển đoạn: đoạn NST bị đứt trở lại vào một NST khác, do đó chất
liệu di truyền vẫn đủ nhƣng khi tạo giao tử thì có bất thƣờng và gây bệnh cho
con. Thƣờng gặp trong HC Down.
+ Đảo đoạn: một đoạn NST bị đảo ngƣợc thứ tự. Đảo đoạn quanh tâm
có thể gặp trong HC Down.

20
1.2.3. Khảm
Là kiểu cấu trúc di truyền của các tế bào trong cùng một cơ thể khác
nhau, thƣờng gặp tồn tại hai dòng tế bào bình thƣờng và bất thƣờng hoặc hai
dòng tế bào đều bất thƣờng khảm vào nhau theo các tỷ lệ nào đó. Hay gặp

trong các trƣờng hợp mắc HC Down, HC Turner, HC Klinerfelter. Thƣờng
hay gặp khảm về số lƣợng hơn khảm về cấu trúc NST [3].
1.3. Các phƣơng pháp sàng lọc và chẩn đoán trƣớc sinh
Mục đích của các phƣơng pháp này là phát hiện sớm các bất thƣờng thai
và xác định nhóm các thai phụ có nguy cơ sinh con bất thƣờng NST [8], [26].
Phƣơng pháp sàng lọc trƣớc sinh dựa vào:
- Tuổi mẹ
- Siêu âm hình thái thai nhi
- Định lƣợng một số sản phẩm sinh hóa của thai có trong huyết thanh mẹ
Các phƣơng pháp chẩn đoán trƣớc sinh phát hiện các bất thƣờng thai:
- Siêu âm hình thái thai nhi
- Xét nghiệm phân tích NST từ tế bào ối, tế bào tua rau
- Xét nghiệm ADN
1.3.1. Phƣơng pháp sàng lọc qua các xét nghiệm sinh hoá
Các xét nghiệm sàng lọc trƣớc sinh đó là định lƣợng một số sản phẩm
của thai có trong huyết thanh mẹ. Test 2 thông số (Double test) trong 3 tháng
đầu thai kỳ gồm chỉ số Papp-A (Pregnancy Associated Plasma Protein) và
βhCG (human chorionic gonadotropin); test 3 thông số (Triple test) thực hiện
từ 15-18 tuần thai kỳ bao gồm αFP (alpha-fetoprotein), βhCG (HCG), uE3
(unconjugated estriol - estriol không liên hợp), nhằm mục đích xác định các
thai phụ dƣơng tính có nguy cơ sinh con bị bất thƣờng NST [57].
Trong thời kỳ thai nghén, sàng lọc trƣớc sinh thƣờng tập trung vào các

21
dị tật ống thần kinh, HC Down, HC Edwards. Các dị tật khác chƣa tìm đƣợc
test thích hợp áp dụng đối với cộng đồng.
1.3.2. Phƣơng pháp siêu âm sàng lọc và chẩn đoán trƣớc sinh
Siêu âm thai có thể thực hiện ở bất kỳ tuổi thai nào mà cho đến nay ngƣời ta
chƣa thấy ảnh hƣởng gì có hại đến thai nhi. Mặc dù vậy để sàng lọc và chẩn
đoán trƣớc sinh thì có 3 thời điểm siêu âm quan trọng bắt buộc: siêu âm quý 1

đƣợc thực hiện ở tuổi thai 11 tuần 6 ngày đến 13 tuần 6 ngày, quý 2 khi thai 21-
24 tuần, quý 3 khi thai 30-32 tuần [10].
Mặc dù siêu âm không chẩn đoán xác định đƣợc các bất thƣờng NST
nhƣng thông qua các hình ảnh bất thƣờng về hình thái của thai trên siêu âm có
thể hƣớng đến một số hội chứng bất thƣờng NST nhƣ HC Down, HC Edward,
HC Patau và HC Turner [50].
Đo KSSG ở siêu âm quý đầu là một chỉ tiêu quan trọng của sàng lọc
trƣớc sinh. Tăng KSSG đƣợc coi là dấu hiệu gợi ý không chỉ của một số bất
thƣờng NST mà còn của một số bất thƣờng hình thái thai nhi [47]. Đầu những
năm 1990, liên quan giữa tăng KSSG và thai bất thƣờng NST đã đƣợc ghi nhận.
Tỷ lệ bất thƣờng NST từ 19-88% tƣơng ứng với kết quả đo KSSG từ 2-10mm.
Siêu âm đo KSSG trong quý đầu có giá trị tiên đoán nguy cơ dị dạng NST với
độ nhậy trên 80%, tỷ lệ dƣơng tính giả là 4,5% [56]. KSSG ≥ 3,0mm gặp trong
90% thai nhi bị Trisomy 13 hoặc 18, 80% thai nhi bị Trisomy 21 và 5% thai
nhi bình thƣờng. Nguy cơ dị dạng NST tăng gấp 3 lần khi KSSG đo đƣợc là
3,0mm. Nguy cơ này tăng 18 lần khi KSSG là 4,0mm và gấp 28 lần khi
KSSG là 5,0mm.
Rivera JE & cs (1997) nghiên cứu về các dấu hiệu chỉ điểm bất thƣờng
NST của siêu âm trên 132 trƣờng hợp có hình ảnh siêu âm bất thƣờng thấy tỷ
lệ bất thƣờng NST là 30% (29/132), và các dấu hiệu chỉ điểm bất thƣờng là:
bất thƣờng tim chỉ điểm HC Edwards, không phân chia não trƣớc và bất
thƣờng ở mặt chỉ điểm HC Patau, nang bạch huyết vùng cổ chỉ điểm HC

22
Turner. Theo Zerris (1992), tỷ lệ nang đám rối mạch mạc gặp trong 823
trƣờng hợp siêu âm bất thƣờng là 3%, trong số đó 20% có bất thƣờng NST
chủ yếu là trisomy 18 và 21 [64]. Nghiên cứu của Bộ môn Y sinh học -
Trƣờng Đại học Y Hà Nội cho thấy tỷ lệ bất thƣờng NST ở những trƣờng hợp
có hình ảnh siêu âm bất thƣờng là 26% [3]. Theo Phạm Chiến Thắng & cs
(2005), khi có một hình ảnh siêu âm bất thƣờng thì bất thƣờng NST là 20%,

còn từ hai bất thƣờng trở lên thì tỷ lệ bất thƣờng NST là 47,8% [15].
Trần Danh Cƣờng & cs [7] (2003) nghiên cứu về hình ảnh siêu âm ở
thai nhi bất thƣờng NST tại BVPSTƢ đã đƣa ra các hình ảnh siêu âm đặc
trƣng của các bất thƣờng NST nhƣ sau:
Bảng 1.1. Hình ảnh siêu âm đặc trƣng của bất thƣờng NST

HC Down
HC Edwards
HC Patau
HCTurner
Các hình ảnh
SA đặc trƣng
Tắc tá tràng
31%, khe hở
môi 25%, phù
thai 25%.

Bất thƣờng tim
85,7%, giãn hố
sau 52,4%, bàn
tay vẹo 47,6%,
bàn chân vẹo
33,3%.
Không phân
chia não
trƣớc78,6%,
bất thƣờng
tim 35,7%.
Hygroma
kystique

94,7%

1.3.3. Các phƣơng pháp lấy tế bào của thai
Nhƣ vậy, sàng lọc không phải là chẩn đoán xác định, nhƣng để tìm ra
thai có nguy cơ bất thƣờng. Muốn chẩn đoán đƣợc bất thƣờng về NST thì
phải làm các xét nghiệm di truyền. Các xét nghiệm này có thể chẩn đoán ở
mức độ tế bào (phân tích NST), mức độ phân tử (ADN) hoặc cả mức độ tế
bào và phân tử (FISH). Tất cả các xét nghiệm này chỉ thực hiện đƣợc khi có
đƣợc tế bào có nguồn gốc từ thai nhƣ tế bào ở nƣớc ối, gai rau, máu hoặc
da… của thai nhi.

23
Các tác giả Evan AM [38], D’Alton ME [33]… chia các kỹ thuật lấy
mẫu tế bào của thai thành 2 loại trực tiếp và gián tiếp. Các kỹ thuật lấy tế bào
trực tiếp còn gọi là các kỹ thuật có xâm phạm đến thai gồm: chọc ối, sinh thiết
gai rau, sinh thiết da và cơ, chọc máu dây rốn, nội soi thai, nội soi phôi. Các
kỹ thuật gián tiếp, không xâm phạm đến thai nhi, là tìm các tế bào máu của
thai trong máu mẹ.
1.3.3.1. Phương pháp chọc ối
Lịch sử của phƣơng pháp chọc ối:
CĐTS hội chứng Down đƣợc biết đến ngày nay có nguồn gốc từ CĐTS
mà sự phát triển của nó bắt nguồn từ chọc ối. Những mẫu nƣớc ối đầu tiên đã
đƣợc thực hiện từ cách đây hơn 130 năm. Chọc ối qua thành bụng ở quý 3 của
thai kỳ lần đầu tiên đƣợc báo cáo trong y văn bởi Prochownick, Von Schatz &
Lambl (1877) và trong những năm 1890 bởi Schatz [30]. Hinkel năm 1919
mô tả việc chọc ối để giảm bớt sự khó chịu cho một bệnh nhân đa ối. Năm
1933, cũng chính Hinkel đã tiến hành chọc ối trên 25 thai phụ mang thai bình
thƣờng, sau đó là trên 50 thai phụ đa ối vào năm 1946, và các trƣờng hợp này
đều không có tác dụng không mong muốngì xảy ra [38]. Tuy nhiên, sự an
toàn cho thai nhi cũng nhƣ cho mẹ, tính chất thử nghiệm và tính đạo đức của

phƣơng pháp chọc ối đã nhanh chóng bị đặt câu hỏi và có sự bàn cãi tranh
luận. Mặc dù vậy, sự thực hành chọc ối ngày càng phổ biến và phát triển
mạnh trong những năm 1960 để tiên lƣợng tốt hơn những trƣờng hợp thai nhi
có nguy cơ tan máu do bất đồng nhóm máu Rh. Nghiên cứu của Liley (1961)
cho phép đo nồng độ bilirubin trong nƣớc ối và sự phát triển của kỹ thuật
truyền máu bào thai trong tử cung [30].
Song song với sự phát triển của chọc ối, trong những năm 1940-50, các
nhà di truyền học đã không thành công trong việc tìm ra phƣơng pháp tin cậy
cho phép nhận biết giới tính thai nhi trong tử cung trong những trƣờng hợp có

24
tiền sử gia đình mang bệnh di truyền liên quan đến NST giới tính X nhƣ bệnh
Hemophilie. Đến năm 1955-56, 4 nhóm các nhà nghiên cứu (Serr & cs năm
1955, Fuchs & Riis năm 1956, Makowski & cs năm 1956, Shettles năm 1956)
cuối cùng đã có thể xác định giới tính thai nhi bằng vật thể Barr qua phân tích
các tế bào trong nƣớc ối [33].
Năm 1966, Steele & Bregs đã phát hiện đƣợc trƣờng hợp Trisomy 21
đầu tiên qua phân tích NST từ tế bào ối và năm 1968 phát hiện đƣợc rối loạn
chuyển hoá bằng chọc ối [38]. Chọc ối phát triển mạnh mẽ vào những năm
1970-80, nhờ đó rất nhiều những bất thƣờng di truyền và bệnh chuyển hóa
đã đƣợc thực hiện và báo cáo [30]. Từ những năm 1980 nhờ các tiến bộ
trong kỹ thuật, ngƣời ta đã chọc ối sớm cho các trƣờng hợp thai dƣới 12 tuần
[52]. Năm 1996, Fisk & Shalev lần đầu tiên mô tả chọc ối muộn (>32 tuần)
trên 14 bệnh nhân không muốn chấp nhận nguy cơ sẩy thai tự nhiên của
chọc ối ở quý 2 [63].
Ngày nay, chọc ối đƣợc thực hiện ở tuổi thai 16-20 tuần là phƣơng
pháp đƣợc lựa chọn nhiều nhất trong số các thủ thuật xâm phạm thai vì thu
đƣợc tế bào có nguồn gốc từ thai giúp cho chẩn đoán di truyền có kết quả
chính xác và là một trong những thủ thuật ít gây tác dụng không mong
muốncho thai cũng nhƣ cho mẹ. Chọc ối đóng vai trò quan trọng trong CĐTS

thông qua nuôi cấy tế bào nƣớc ối để nghiên cứu bộ NST của thai. Nƣớc ối
bao gồm hỗn hợp tế bào không đồng nhất, gồm tế bào màng ối, da, tế bào
đƣờng tiết niệu, đƣờng hô hấp, tiêu hoá, nên phân tích NST của tế bào nuôi
cấy từ nƣớc ối đƣợc xem nhƣ thuận tiện nhất, đáng tin cậy nhất trong CĐTS.
Chọc ối nhằm mục đích chẩn đoán di truyền tế bào, các rối loạn
chuyển hoá, đánh giá mức độ bất đồng miễn dịch, sự trƣởng thành của phổi
thai nhi, chẩn đoán nhiễm trùng trong buồng ối. Ngoài ra, chọc ối còn để
điều trị đa ối, điều trị thuốc cho các bệnh tật của thai nhi [33].

25
Các nghiên cứu về chọc ối:
- Trên thế giới:
Đã có khá nhiều nghiên cứu về chọc ối đƣợc thực hiện cho thấy tỷ lệ thai nhi
bị bất thƣờng NST dao động từ 1,6-7,3% [31].
Nghiên cứu của Chaabouni & cs (2001) trên 3110 thai phụ chọc ối trong 5
năm 1996-2000 đã phát hiện tỷ lệ thai bất thƣờng NST là 4,18% [39].
Tại Pháp, số bệnh nhân chọc ối không ngừng tăng lên những thập niên gần
đây, chiếm tỷ lệ khoảng 9,5% tổng số đẻ hàng năm, khoảng 7,2% tổng số phụ nữ
có thai và lên đến 8,5% ở một số trung tâm [53]. Nghiên cứu của Dupont & Carles
(2001), tỷ lệ bất thƣờng NST thai nhi trong chọc ối là 3,2% [64].
Theo Jana Zypczac (2007), tỷ lệ này là 7% [42].
Một nghiên cứu tại Hàn Quốc (2008) trên 31.615 trƣờng hợp chọc ối trong
vòng 18 năm (1980-1997) tìm thấy 3,1% thai nhi bất thƣờng NST [50].
Nghiên cứu của G.Rosoman & cs (2009) cho thấy có 3,8% thai nhi bị bất
thƣờng NST [49].
Nghiên cứu khác của Zhanglin (2010) trên 2782 trƣờng hợp chọc ối cho
thấy có 7,3% số trƣờng hợp có bất thƣờng NST thai nhi [51].
Theo Dragoslav Bukvic & cs (2011) nghiên cứu trên 1440 trƣờng hợp chọc
ối từ 1997-2003 tại Ý cho thấy tỷ lệ thai bất thƣờng NST là 1,6% [37].
- Ở Việt Nam:

Ở Việt Nam, chọc ối đã đƣợc thực hiện từ khá lâu nhƣng trong CĐTS
mới đƣợc làm từ vài năm gần đây cho kết quả khả quan. Theo nghiên cứu của
Phùng Nhƣ Toàn (2003) nuôi cấy tế bào ối cho 213 trƣờng hợp chọc ối phát
hiện 24 trƣờng hợp bất thƣờng NST (11,2%) [25]. Các tác giả Hoàng Thị
Ngọc Lan, Nguyễn Việt Hùng, Trịnh Văn Bảo, Trần Thị Thanh Hƣơng (2004)
nuôi cấy tế bào ối trên 38 trƣờng hợp trong tổng số 40 trƣờng hợp chọc ối
phát hiện 7 mẫu nƣớc ối có bất thƣờng số lƣợng NST [20]. Trần Danh Cƣờng