Rối loạn chuyển hoá lipid và mối liên quan với đông – cầm máu

1
Chuyên đề 2: Rối loạn chuyển hoá lipid
và mối liên quan với đông cầm máu
1. Hội chứng rối loạn chuyển hoá lipid:
1.1. Đại cơng về lipid và các thành phần lipid trong máu:
Lipid là một trong những thành phần cơ bản của cơ thể, là nguồn cung
cấp năng lợng cho tế bào, là tiền chất của các hormon steroid và acid
mật. Về cấu trúc hoá học, lipid là sản phẩm của sự kết hợp giữa acid béo
và alcol nhờ liên kết este, sự kết hợp này tạo ra các lipid đơn giản hoặc
mỡ trung tính, còn nếu kết hợp thêm với acid phosphoric, các base nitơ
hoặc các loại monosaccarid thì cho các lipid phức tạp. Lipid đơn giản
thờng gặp trong cơ thể là các glycerid (có thể ở dạng monoglycerid,
diglycerid hoặc triglyceride) và cholesterid mà alcol là cholesterol. Lipid
phức tạp là phospholipids và glucolipid.[3],[12]
Trong cơ thể , lipid đợc phân bố trong 3 khu vực:[16],[29]
+ Khu vực cấu trúc: có trong tất cả các tổ chức và tham gia cấu trúc màng
tế bào, bao gồm nhiều loại lipid phức tạp, có hoạt tính chuyển hoá yếu và
có hàm lợng tơng đối ổn định.
+ Khu vực dự trữ: tạo nên lớp mỡ dự trữ mà thành phần chủ yếu là
triglycerid (TG). ở khu vực này, hàm lợng mỡ luôn thay đổi tuỳ thuộc
trạng thái sinh lý và bệnh lý của cơ thể.
+ Khu vực lu hành: lipid đợc kết hợp với một loại protein gọi là
apoprotein để tạo thành các tiểu phân lipoprotein (LP) hoà tan lu hành
trong máu. Đây là dạng vận chuyển lipid máu trong cơ thể.
Các lipid quan trọng nhất tuần hoàn trong máu (lipid toàn phần) là
cholesterol (tự do và este hoá), các triglycerid, phospholipid và các acid
béo tự do (FFA-free fatty acids) đều không tan trong nớc, vì vậy để tuần
hoàn đợc chúng phải kết hợp với các protein (gọi là apoprotein-Apo)
dới dạng phức hợp phân tử lớn gọi là lipoprotein. Các lipoprotein là các

2
hạt hình cầu đều có cấu trúc một nhân trung tâm tạo nên bởi những lipid
không có cực (triglycerid, cholesterol este hoá) và một lớp bọc ngoài bao


Sơ đồ 1: Cấu trúc phân tử lipoprotein
[theo www.uwsp.edu/chem 260 bioch 2005.html]

gồm những lipid có cực (phospholipid, cholesterol tự do) cùng với
apoprotein. Các apo này tạo sự ổn định cấu trúc cho lipoprotein, tạo cầu
nối với các receptor ở tế bào, các receptor này quyết định chuyển hoá của
một phân tử LP hoặc chúng hoạt động nh các đồng yếu tố của các
enzym trong quá trình chuyển hoá LP. Lớp vỏ ngoài giúp cho lipoprotein
tan đợc trong huyết tơng, tạo điều kiện vận chuyển những lipid không
tan ở phần trung tâm. Bằng điện di và siêu ly tâm, ngời ta đ phân biệt
đợc các thành phần khác nhau trong lipoprotein. Lipoprotein đợc chia

3
làm 5 loại chính tuỳ theo kích thớc và tỷ trọng, tuỳ theo tỷ lệ tơng đối
giữa triglycerid và cholesterol este trong nhân và theo bản chất của
apoprotein trên bề mặt. [7]

Bảng 1: Tỷ trọng và thành phần của các lipoprotein trong máu[44]
Loại LP Tỷ trọng (g/ml)

Đờng
kính (nm)

Tỷ lệ
TG/CHOL

Loại apo chính

Chylomicron

< 0,96 500 80 10 : 1 B-48, E, A1, C

VLDL 0,96 1,006 80 30 5 : 1 B-100, E, C
IDL 1,007 1,019 35 25 1 : 1 B-100, E, C
LDL 1,020 1,063 25 18 1 : 4,5 B-100
HDL 1,064 1,21 12 5 1 : 4 A1, A2, E, C
Lp(a) 1,055 1,085 30 B-100, apo(a)

Chylomicron: do các tế bào niêm mạc ruột non tạo nên từ mỡ trong thức
ăn, chứa nhiều triglycerid ngoại lai, đổ vào hệ bạch huyết, mang
apoprotein AI, AII, B, một ít C và E. Chylomicron đợc vận chuyển trong
dòng máu tới các mao mạch ở mô mỡ và cơ, tại đó TG đợc phân giải
thành glycerol và acid béo. Chylomicron mất dần TG gọi là chylomicron
tàn d (chylomicron remnant), đợc thanh thải rất nhanh ở gan. Chức
năng chính của chylomicron là vận chuyển TG ngoại sinh (từ thức ăn)
đến gan.
VLDL (very low density lipoprotein): là lipoprotein có tỉ trọng rất thấp,
chủ yếu do gan, một phần nhỏ do ruột tổng hợp, mang nhiều TG nội sinh,
chứa apoprotein B, C, E. TG của VLDL đợc phân giải ở các tổ chức
ngoại vi, làm cho VLDL nhỏ dần. Khoảng một nửa VLDL chuyển thành
LDL, phần còn lại đợc làm sạch trực tiếp tại gan. Chức năng chính của
VLDL là vận chuyển TG nội sinh (do gan tổng hợp) vào hệ tuần hoàn.

4
IDL (intermediate density lipoprotein): là lipoprotein có tỉ trọng trung
gian, có hàm lợng rất thấp trong huyết tơng, là tiền chất của LDL.

Apoprotein chính của IDL là B và E.
LDL (low density lipoprotein): là lipoprotein có tỉ trọng thấp, do gan
tổng hợp, chuyển hoá từ VLDL và IDL, mang apoprotein B, có nhiệm vụ
vận chuyển cholesterol đến các tổ chức ( là chất chuyên chở 70%
cholesterol trong huyết tơng). Khi LDL bị thay đổi thành phần hoá học
và cấu trúc tạo thành LDL dạng nhỏ thì các đại thực bào là nơi thu nạp
LDL không giới hạn tạo thành những tế bào bọt, tham gia vào quá trình
gây xơ vữa động mạch.
HDL (high density lipoprotein): là lipoprotein có tỉ trọng cao, mang
apoprotein AI, AII, có nhiệm vụ vận chuyển cholesterol d thừa từ các tổ
chức về gan hoặc tới những tế bào cần cholesterol. Khoảng 50% HDL
đợc thanh thải tại gan theo con đờng VLDL d. Tại gan, cholesterol
đợc biến đổi thành acid mật và đào thải theo đờng mật.
Các Apoprotein: Các apoprotein là thành phần trong cấu trúc của
lipoprotein. Trong quá trình chuyển hoá lipid, các apo có chức năng nhận
biết các receptor đặc hiệu trên màng tế bào, hoạt hoá hoặc ức chế hoạt
động của một số enzym [4]. Apoprotein có nhiều chức năng quan trọng:
- Chức năng cấu trúc: ví dụ apo B là thành phần của VLDL và IDL, apo
A-II là thành phần của HDL,
- Chức năng nhận biết: ví dụ các apo B, E có khả năng nhận biết và gắn
với các receptor đặc hiệu của tế bào và các receptor này đ giúp cho các
lipoprotein có các apoprotein đó vào đợc trong tế bào.
- Chức năng hoạt hoá hoặc ức chế hoạt động của một số men: Apo A-I
có nhiều trong HDL, nó có nhiệm vụ hoạt hoá enzym lecithin
cholesterol acyl transferase (LCAT) để este hoá cholesterol và có nhiệm
vụ thu nhận cholesterol từ màng các tế bào. Apo C-II hoạt hoá enzym

5
lipoprotein lipase (LPL) để thuỷ phân TG của chylomicron và VLDL.
Apo C-III lại ức chế enzym LPL, [12, 15].

1.2. Chuyển hoá lipoprotein huyết tơng: [16,34]
Chuyển hoá lipoprotein xảy ra theo hai đờng chủ yếu:
1.2.1. Con đờng ngoại sinh (lipid vào tuần hoàn từ ruột): TG, cholesterol
và các vitamin tan trong mỡ đợc hấp thu từ thức ăn qua niêm mạc ruột tạo
thành các chylomicron (đờng kính từ 80 500nm) đợc đa theo các bạch
mạch để vào tuần hoàn. Khi tới các mao mạch của mô mỡ và cơ chúng sẽ
đợc thuỷ phân bởi lipoprotein lipase (LPL) gắn trên bề mặt của các tế bào
biểu mô. LPL thuỷ phân TG, giải phóng các acid béo tự do, các acid béo này
đợc dự trữ hoặc đợc cơ sử dụng làm nguồn cung cấp năng lợng. Sau khi
phần lớn các TG bị lấy đi theo cách này, các chylomicron tách khỏi nội mô
mao mạch và đi vào lại tuần hoàn. Lúc này lợng TG giảm đi nhng
cholesterol este vẫn giữ nguyên và đợc gọi là chylomicron remnant (mảnh
chylomicron, đờng kính 30 50nm) đợc chuyển về gan. Tới gan chúng
đợc nhập vào tế bào gan bằng quá trình nhập bào qua receptor, là các
receptor nhận dạng 2 apo E và B trong tế bào, các mảnh bị tiêu hoá trong
lysosom và cholesterol este chuyển thành cholesterol tự do. Các cholesterol
tự do sẽ có thể dùng để tổng hợp màng tế bào, dự trữ ở gan, thải trừ qua mật
hoặc tạo VLDL nội sinh bài tiết vào máu.
1.2.2. Con đờng nội sinh: Gan bài xuất TG và cholesterol vào tuần hoàn
dới dạng VLDL. Kích thích chính cho sự bài tiết này là thức ăn giàu năng
lợng, đặc biệt là glucose (gan xuất và dự trữ TG trong mô mỡ). TG trong
VLDL cũng đợc các tế bào đích tách ra nhờ LPL nh đ dùng để thuỷ phân
chylomicron. Sản phẩm thuỷ phân VLDL là các mảnh IDL và sẽ đợc
chuyển hoá theo 2 con đờng:
- Một số IDL đợc dọn sạch bằng sự nhập bào qua receptor do gắn vào
lipoprotein có chứa apo E hoặc B.

6
- Khoảng 1/2 lợng IDL không đợc dọn sạch nhanh bởi gan sẽ ở lại tuần
hoàn và phần lớn TG trong IDL bị lấy đi làm cho tỷ trọng các hạt này tăng

lên trở thành LDL. Trong tình trạng bình thờng, thời gian bán huỷ của IDL
rất ngắn (chỉ vài phút đến vài giờ) và nồng độ IDL rất thấp, ngợc lại thời
gian bán huỷ của LDL thì dài hơn nhiều (khoảng 2 ngày), do đó bình thờng
lợng LDL chiếm 2/3 lợng cholesterol huyết tơng.
LDL giữ vai trò chính trong sự vận chuyển cholesterol cho các tế bào
ngoại vi. Tại đây, chúng đợc gắn vào tế bào nhờ các receptor đặc biệt nhận
biết apo B-100 và apo E. Sauk hi liên kết với các receptor, LDL đợc đa vào
trong tế bào nhờ hiện tợng nội thực bào và sau đó bị thuỷ phân trong
lysosom để giải phóng cholesterol cho tế bào. Khi gan và các mô khác cần
nhiều cholesterol để tổng hợp màng tế bào mới, hormon steroid và acid mật
thì chúng sẽ tăng số lợng receptor LDL trên bề mặt tế bào để gắn bắt nhiều
hơn LDL trong huyết tơng. Ngợc lại, khi nhu cầu cholesterol giảm, việc
tổng hợp receptor LDL giảm đi. ở ngời, gần 75% các phân tử LDL đợc
gắn bắt từ huyết tơng nhờ các receptor LDL và gần 2/3 lợng này đợc gắn
bắt bởi gan. Các tế bào sau khi chết thì màng tế bào đợc sử dụng lại nên
cholesterol tự do thờng xuyên đợc giải phóng vào huyết tơng và ngay lập
tức đợc hấp phụ vào HDL rồi đợc este hoá với một acid béo bởi enzym
LCAT.
HDL đợc tổng hợp chủ yếu ở gan, một phần nhỏ ở ruột. Cholesterol este
hoá vừa đợc hình thành sẽ đợc chuyển rất nhanh từ HDL cho VLDL hoặc
IDL do protein vận chuyển cholesterol ester của huyết tơng. Các hạt IDL
sau cùng sẽ đợc thu về gan, thải qua mật hoặc chuyển thành LDL. Quá trình
HDL lấy cholesterol từ tế bào ngoại biên đa trở về gan đợc gọi là vận
chuyển trở về cholesterol, apo E đợc tổng hợp và bài tiết bởi các mô ngoại
biên sẽ giúp cho sự vận chuyển này.

7
ở ngời bình thờng, quá trình tổng hợp và thoái hoá lipid diễn ra cân
bằng nhau và phụ thuộc vào nhu cầu cơ thể, vì thế duy trì đợc sự ổn định về
hàm lợng của lipid và lipoprotein trong máu. Khi có sự bất thờng trong

quá trình tổng hợp và thoái biến này sẽ gây ra các kiểu rối loạn chuyển hoá
lipid [11].



Sơ đồ 2: chuyển hoá lipoprotein huyết tơng
[theo www.ovc.uoguelph.ca/hyperlipidemia.html]


8
1.3. Hội chứng rối loạn lipid máu: đợc chia làm 2 loại là hội chứng rối
loạn lipid máu nguyên phát và hội chứng rối loạn lipid máu thứ phát.
1.3.1. Hội chứng rối loạn lipid máu nguyên phát:
1.3.1.1. Phân loại của Fredickson: năm 1965, Fredickson dựa vào các
thành phần lipoprotein xếp hội chứng rối loạn lipid máu thành 5 typ. Cách
phân loại này đ nhanh chóng đợc chấp nhận và tiếp sau đó typ II đợc
tách ra làm hai typ là IIa và IIb. Từ năm 1970, cách phân loại này trở
thành phân loại quốc tế [3].

Bảng2: Các typ rối loạn lipid máu theo Fredickson:[3]
Typ I IIa IIb III IV V
Cholesterol
BT /
Triglycerid

BT

Lipoprotein
chylomicron

LDL

LDL
&VLDL

IDL VLDL VLDL&
chylomicron

BT: bình thờng

: tăng


Typ I: Tăng chylomicron máu (hội chứng tăng triglycerid máu ngoại sinh -
tăng lipid máu nguyên phát gia đình): là bệnh bẩm sinh di truyền rất hiếm
gặp. Typ này chịu ảnh hởng của lipid trong chế độ ăn. Về cơ chế gây bệnh,
ngày nay ngời ta đa ra 3 giả thuyết: do thiếu bẩm sinh enzym LPL, do
thiếu apoprotein C-II là yếu tố hoạt hoá enzyme LPL, hoặc do có chất ức chế
LPL trong huyết tơng. Biểu hiện là chylomycron tăng rất cao, TG tăng gấp
20 - 30 lần bình thờng, huyết thanh lúc đói đục nh sữa, cholesterol tăng ít

9
hơn. Trên lâm sàng bệnh nhân không béo, có thể có nhồi máu lách, cờng
lách hoặc viêm tuỵ cấp, hay gây u vàng ở những điểm tì (mặt sau đùi, mông)
Bệnh không gây xơ vữa động mạch (XVĐM).
Typ IIa (tăng cholesterol máu nguyên phát): Trên các xét nghiệm sinh hoá
nhận thấy tăng cholesterol máu, LDL-C và apo B tăng cao, HDL bình thờng
hoặc giảm, TG bình thờng, tỷ số cholesterol/TG 2,5. Các nghiên cứu sâu
về cơ chế bệnh sinh cho thấy bệnh thờng xảy ra do bất thờng về cấu trúc
của màng tế bào, receptor cho LDL bị thay đổi, dẫn tới giảm hoặc mất ái lực

với LDL.
Typ IIb (tăng lipid máu hỗn hợp): Cholesterol và TG máu đều tăng, LDL-C
và apo B tăng cao, HDL-C và apo A-I giảm. Nguyên nhân thờng là do tăng
tổng hợp apo B-100.
Cả hai typ IIa và IIb đều hay gây XVĐM, u vàng ở gân, lắng đọng
cholesterol ở vành ngoài giác mạc, nhng cơ chế bệnh sinh cha rõ.
Typ III (rối loạn lipoprotein máu): Bệnh hiếm gặp, cũng có tính chất di
truyền, cholesterol và TG đều tăng cao, tỷ số cholesterol/TG 1, IDL tăng
nhiều, VLDL cũng tăng, HDL bình thờng, thờng có kèm rối loạn chuyển
hoá glucid nhẹ và có gây tổn thơng XVĐM.
Typ IV (tăng TG máu nội sinh): Biểu hiện là TG máu tăng rất cao,
cholesterol bình thờng, LDL và apo B bình thờng, HDL và apo A giảm. Tỷ
lệ cholesterol/TG < 1. Bệnh có thể có tính chất di truyền do tăng sản xuất
VLDL ở gan hoặc giảm thoái hoá lipoprotein giàu TG.
Typ V (tăng TG máu hỗn hợp): cholesterol máu tăng vừa phảI, TgG máu rất
tăng, tỷ số cholesterol/TG 2,5, chylomicron và VLDL tăng, LDL và HDL
giảm. Cơ chế bệnh sinh do VLDL và chylomycron tranh chấp với nhau trong
quá trình phân giải TG. Typ này hiếm gặp.

10
Theo Turpin G. (1989), 99% các hội chứng rối loạn lipoprotein máu trên lâm
sàng gặp chủ yếu ở 3 type IIa, IIb và IV; các type I, III và V rất ít gặp [4],
[5],[46].
1.3.1.2. Phân loại của De Gennes: phân loại của De Gennes chỉ căn cứ vào
nồng độ cholesterol và TG, chia làm 3 thể:[14]
- Tăng cholesterol máu đơn thuần: cholesterol máu tăng cao hoặc rất cao,
TG máu bình thờng hoặc tăng nhẹ, tỷ số cholesterol/TG 2,5.
- Tăng TG máu đơn thuần: phần dới trong, cholesterol máu bình thờng
hoặc tăng nhẹ, TG máu tăng rất cao, tỷ số cholesterol/TG < 2,5.
- Tăng lipid máu hỗn hợp: cholesterol máu tăng vừa phải, TG máu tăng

nhiều hơn, tỷ số cholesterol/triglycerid < 2,5.
Cách phân loại này rất tiện lợi và đợc áp dụng rộng ri trên lâm sàng nhất
là trong điều kiện cha thể định lợng đầy đủ các lipoprotein.
1.3.1.3. Phân loại của EAS (Hiệp hội vữa xơ động mạch châu Âu) năm 1987:
chia rối loạn chuyển hoá lipid làm 5 typ [5]

Bảng 3: Các typ rối loạn lipid máu theo EAS [5]
Typ

Cholesterol (mmol/L)

Triglycerid (mmol/L)

Bình thờng

5,2 2,2
Typ A
5,2
6,5
2,2
Type B
6,5
7,8
2,2
Type C
5,2 2,2
5,5
Type D
5,2
7,8

2,2
5,5
Type E

> 7,8 > 5,5


11
1.3.2. Hội chứng rối loạn lipid máu thứ phát: thờng gặp trong nhiều bệnh
và khi sử dụng một số loại thuốc.
- Bệnh đái tháo đờng: do giảm hoạt tính enzyme LPL làm tăng TG dẫn
đến tăng quá trình phân giảI TG làm giải phóng nhiều acid béo tự do,
tăng tiết các hormone gây tăng đờng máu.
- Bệnh goutte: ngời ta nhận thấy trong sự tiến triển của bệnh có tăng
cholesterol và TG máu nhất là tăng TG nội sinh.
- Bệnh suy tuyến giáp nguyên phát: thiếu hormone tuyến giáp sẽ dẫn tới
giảm tổng hợp cholesterol nhất là giảm thoái giáng cholesterol gây nên
hội chứng tăng cholesterol máu typ IIa, đôI khi còn làm giảm thoáI giáng
các TG nội sinh và ngoại lai, có lẽ do giảm hoạt tính của enzym LPL và
hậu quả là tăng TG máu.
- Hội chứng tắc mật: dù tắc trong hay ngoài gan đều có rối loạn chuyển
hoá lipid, tăng cholesterol, TG bình thờng, đặc biệt xuất hiện loại
lipoprotein bất thờng, lipoprotein X khi tắc hoàn toàn đờng dẫn mật.
- Hội chứng thận h và suy thận mn: tăng cholesterol toàn phần nhất là
tăng TG, có liên quan đến nồng độ protein máu, nếu nồng độ bình
thờng thì không có rối loạn về lipid máu. Trong suy thận mạn tính
không có thận h mà vẫn có rối loạn lipid có lẽ do tăng tổng hợp VLDL
ở gan thứ phát sau cờng insulin.
- Do thuốc: glucocorticoid làm tăng quá trình tiêu lipid nên kích thích tế
bào gan tổng hợp TG. Ostrogen làm giảm hoạt tính LPL làm tăng TG.

Thuốc lợi tiểu làm tăng cholesterol,
2.
Huyết khối:[
14],[33]
Huyết khối có thể đợc định nghĩa là một quá trình bệnh lý do một sự
phát động và lan rộng bất hợp lý của phản ứng đông cầm máu của cơ thể
[9],[32]. Tuỳ theo kích thớc của huyết khối, đờng kính mạch máu mà
huyết khối có thể gây tắc hoàn toàn hay hẹp lòng mạch.

12
Trong thử nghiệm của Virchow [33], các yếu tố gây tăng đông và huyết
khối đợc phân làm 3 loại: bất thờng thành mạch, bất thờng dòng chảy
của máu và bất thờng các thành phần máu. Các bất thờng này có thể
tồn tại một mình hoặc có thể kết hợp với nhau.
2.1. Bất thờng thành mạch: [8],[14],[33] thành mạch đợc cấu trúc bởi 3
lớp đồng tâm: nội mạc tiếp xúc với máu lu thông, tiếp đến là trung mạc và
ngoài cùng là ngoại mạc
2.1.1. Những đặc tính chống đông máu của nội mạc bình thờng: nội mạc
bình thờng tổng hợp và bài tiết prostacyclin là chất ức chế hoạt hoá tiểu
cầu và gây gin mạch bằng cách tăng AMP vòng, yếu tố gin mạch nguồn
gốc nội mạc (EDRF: Endothelium Derived Relaxing Factor) là chất ức chế
hoạt hoá tiểu cầu (TC) và gây gin mạch bằng cách tăng GMP vòng. Trong
tuần hoàn bình thờng, nội mạc tạo điều kiện cho mạch máu lu thông và
phân huỷ làm giảm các amin hoạt mạch gây tiền huyết khối nh serotonin.
Mặt khác, trên nội mạc mạch máu còn có thrombomodulin, có tác dụng
làm tăng hoạt hoá phụ thuộc thrombin của protein C- một chất ức chế đông
máu sinh lý. Ngoài ra, các glycosaminoglycan heparin sulfat đợc bộc lộ ở
bề mặt của nội mạc thành mạch và bảo vệ cho máu ở trạng thái lỏng bằng
cách xúc tác cho sự kết hợp của các serpin kháng đông. Các chất hoạt hoá
plasminogen cũng đợc tổng hợp từ nội mạc và dới sự kích thích của các

agonist sinh lý tơng ứng, sự hoạt hoá plasminogen đợc tăng cờng.[13],
[33]
2.1.2. Những yếu tố gây tắc mạch của nội mạc bị tổn thơng: sự không
toàn vẹn của nội mạc có thể dẫn đến tắc mạch bới giảm sản xuất các chất
có tác dụng chống tắc mạch và bởi sự bộc lộ các thành phần hoạt hoá TC ở
dới nội mạc. Ngoài ra các tế bào nội mạc mất chức năng cũng bộc lộ yếu
tố tổ chức, bộc lộ endotoxin, interleukin-1 trên bề mặt của nó, cung cấp

13
một bề mặt phospholipid để tạo prothrombinase và hậu quả là hoạt hoá
dòng thác đông máu.
Nội mạc thờng bị tổn thơng bởi các tình trạng bệnh lý cấp hoặc mn tính
khác nhau nh giảm sản xuất prostacyclin xảy ra ở xơ vữa động mạch, giảm
sản xuất EDRF xảy ra ở tăng cholesterol máu và tăng huyết áp,
2.2. Bất thờng dòng chảy của máu:
2.2.1. Tăng dòng chảy, tăng độ dịch chuyển dẫn đến huyết khối động
mạch: tăng dòng chảy và tăng độ dịch chuyển là hai đặc tính quan trọng của
thành động mạch mất chức năng do tổn thơng. Nội mạc bình thờng có đặc
tính chống lại các yếu tố gây tắc mạch do tổn thơng cơ học tạo nên: tế bào
nội mạc tăng bài tiết EDRF, prostacyclin và yếu tố hoạt hoá plasminogen tổ
chức (t-PA) khi tăng lực dịch chuyển. Tuy nhiên, dù có các cơ chế bù đắp
này nhng thời gian tổn thơng kéo dài, tắc mạch sẽ xảy ra do khả năng bù
đắp không đáp ứng đợc. Khi cục đông hình thành, kích thớc của nó bị giới
hạn bởi các đặc tính chống đông của nội mạc ngay gần khu vực tổn thơng,
nhng cùng với sự hình thành cục đông, có một sự xâm lấn cơ học vào lòng
mạch dẫn đến mô hình dòng chảy theo lớp bình thờng của máu bị xáo trộn
và mô hình dòng chảy hỗn loạn xuất hiện, lực dịch chuyển khu trú tăng lên,
hậu quả là tổn thơng nội mạc tăng lên, hoạt hoá TC cũng đợc thúc đẩy, sự
tơng tác giữa các TC nhiều hơn bởi tăng số lần va chạm do sự xoáy trôn ốc
của dòng chảy. Điển hình cho loại cục đông hình thành kiểu này là cục đông

giàu tiểu cầu (huyết khối trắng) thờng gặp trong huyết khối động mạch.
2.2.2. Giảm dòng chảy, tình trạng ứ trệ tuần hoàn gây huyết khối tĩnh
mạch: tình trạng ứ trệ tuần hoàn, vận tốc dòng chảy thấp làm giảm khả năng
pha long các chất hoạt hoá đông máu dễ dẫn đến hình thành huyết khối ở
hệ thống tĩnh mạch. Điển hình trong trờng hợp này là bất động sau phẫu
thuật, có thai, béo bệu, suy tim bẩm sinh. Tăng độ nhớt của máu bởi tăng số
lợng tế bào máu, tăng nồng độ các protein huyết tơng, tăng các globulin

14
miễn dịch cũng làm giảm tốc độ dòng chảy và dẫn đến tắc mạch. Thành
phần chủ yếu của huyết khối tĩnh mạch là fibrin và hồng cầu (huyết khối
đỏ).
2.3. Bất thờng các thành phần máu: những bất thờng về TC, yếu tố đông
máu, các chất ức chế đông máu cũng nh những yếu tố tham gia trong hệ
thống tiêu sợi huyết đơn độc hoặc kết hợp đều có thể dẫn đến huyết khối.
2.3.1. Những bất thờng về TC gây huyết khối: các đặc tính làm cho TC có
tác dụng cầm máu cũng làm cho chúng đóng vai trò quan trọng trong gây
huyết khối [14],[17],[33],[45]. Bình thờng các TC lu hành trong hệ thống
tuần hoàn không dính vào nhau và không dính vào nội mạc mạch máu.
Trong những điều kiện có tổn thơng nội mạc mạch máu, TC dính vào thành
mạch bị tổn thơng (hiện tợng dính) và dính vào nhau (hiện tợng ngng
tập) tạo nút cầm máu ban đầu, bề mặt các TC hoạt hoá và một số yếu tố của
TC cũng giúp thúc đẩy quá trình hình thành thrombin, dẫn tới tạo fibrin và
hậu quả là huyết khối lớn dần lên. Nh vậy, vai trò của TC trong quá trình
hình thành và lan rộng của huyết khối phụ thuộc vào mức độ hoạt hoá của tế
bào này. Tăng ngng tập là một trong những bằng chứng có giá trị nhất phản
ánh tình trạng hoạt hoá của TC. Do tốc độ dòng chảy của máu ở động mạch
lớn hơn tĩnh mạch nên làm tăng hoạt hoá TC, cũng nh làm dễ dàng hơn sự
đổi vị trí của TC ra khỏi dòng chảy bình thờng và hớng tới thành mạch,
điều này giải thích vì sao TC đóng vai trò lớn hơn trong sinh bệnh học huyết

khối động mạch so với tĩnh mạch.
2.3.2. Những bất thờng yếu tố đông máu và chống đông máu gây huyết
khối:
- Tăng hoạt hoá các yếu tố đông máu: trong điều kiện sinh lý bình thờng,
các yếu tố và các đồng yếu tố đông máu lu hành ở dạng tiền men và chúng
chỉ có tác dụng tham gia vào quá trình đông máu khi đ đợc hoạt hoá. Vì
thế, tăng hoạt hoá đờng đông máu có thể dẫn đến huyết khối tắc mạch.

15
Thông thờng, một tình trạng bệnh lý gây tăng đông hay huyết khối là hậu
quả của quá trình hoạt hoá nhiều con đờng đông máu.
Ngày nay, bên cạnh những tiến bộ to lớn của các kỹ thuật giúp phát hiện,
chẩn đoán chính xác tình trạng giảm đông dù là kín đáo, thì chẩn đoán tăng
đông vẫn đang còn gặp nhiều khó khăn [13],[14],[32]. Đặc biệt trong những
trờng hợp tăng đông thứ phát. Dù còn nhiều vấn đề đang tranh luận về một
tiêu chuẩn chẩn đoán tăng đông, hầu hết các tác giả hiện nay vẫn dựa vào sự
rút ngắn thời gian đông của các xét nghiệm đánh giá quá trình đông máu,
tăng nồng độ các yếu tố đông máu trong huyết tơng để dự đoán một tình
trạng tăng hoạt hoá đông máu có nguy cơ gây huyết khối.
- Giảm nồng độ các chất ức chế đông máu: giảm số lợng hoặc chất lợng
các chất ức chế đông máu thờng gây tăng đông tiên phát. Hầu hết các bất
thờng này là do đột biến gen gây nên và do vậy đối với những trờng hợp
này, nguy cơ tắc mạch đeo đẳng ngời bệnh suốt cuộc đời và thờng là
huyết khối tĩnh mạch. Trong nhóm bệnh lý này, thờng gặp nhất là thiếu hụt
anti thrombin III (ATIII), protein S (PS), protein C (PC).
- Những bất thờng của hệ tiêu sợi huyết: Plasminogen là yếu tố ảnh hởng
chính của quá trình tiêu sợi huyết, nó là tiền tố bất hoạt của plasmin.
Plasminogen muốn phát huy tác dụng thì phải đợc hoạt hoá để chuyển
thành plasmin, quá trình hoạt hoá này nhờ vào t-PA, tác động hoạt hoá này
đợc tạo điều kiện bởi sự hiện diện của fibrin. Với nồng độ t-PA bình

thờng trong máu, nếu không có fibrin thì tác dụng hoạt hoá không xảy ra,
nhng nếu có mặt của fibrin thì ái lực của t-PA đối với plasminogen sẽ tăng
lên khoảng 100 lần và quá trình hoạt hoá sẽ xảy ra. Các lipoprotein có trọng
lợng phân tử thấp là đồng đẳng với plasminogen, nó sẽ cạnh tranh với
plasminogen và t-PA trong sự kết hợp với fibrin. Kết quả của cơ chế này là
trực tiếp ức chế hoạt hoá t-PA và làm giảm quá trình tiêu sợi huyết. Theo
cách đó, lipoprotein bảo vệ cho sự tồn tại của fibrin trên bề mặt tế bào thành

16
mạch nên có tác dụng gián tiếp làm giảm quá trình tiêu sợi huyết và là nguy
cơ dẫn đến vữa xơ động mạch.
3. Thay đổi của đông cầm máu trên bệnh nhân có rối loạn
chuyển hoá lipid:
3.1. Tăng lipid máu và vữa xơ động mạch(VXĐM):
Hội chứng tăng lipid máu từ lâu đ đợc coi là một yếu tố nguy cơ quan
trọng của bệnh vữa xơ động mạch (VXĐM) và các bệnh mạch vành.
Cholesterol là thành phần quan trọng nhất trong các lipid ứ đọng ở mảng xơ
vữa. Cholesterol máu càng cao thì tần xuất mắc các bệnh vữa xơ động mạch
và các tai biến tim mạch càng lớn, nhất là ở những ngời cao tuổi [6],[12].
Tuổi càng cao, tỷ lệ bị VXĐM càng tăng, có thể chiếm tới 46,8% những
ngời trên 45 tuổi [5]. Đồng thời VXĐM lại là một trong những bệnh tim
mạch dễ gây tử vong nhất do các biến chứng của nó nh nhồi máu cơ tim, tắc
mạch no, nhồi máu no, rối loạn tuần hoàn no, Các biến chứng nặng của
VXĐM thờng xảy ra đột ngột, đặc biệt là ở những ngời trên 40 tuổi [7].
Theo tài liệu của Tổ chức Y tế thế giới, tỷ lệ tử vong cao nhất là do những
bệnh lý của hệ tim mạch. ở các nớc phát triển tỷ lệ này là 32%, ở Mỹ là >
50% trong đó chủ yếu là do bệnh VXĐM [2], [19]. ở nớc ta, bệnh vữa xơ
động mạch với các biểu hiện lâm sàng nh suy vành, đột tử, nhồi máu no,
nhồi máu cơ tim trớc đây ít gặp, nay đang có xu hớng tăng nhanh theo
nhịp độ phát triển của x hội và tuổi thọ ngày càng đợc nâng cao, đang trở

thành một bệnh đáng lo ngại cho sức khoẻ của ngời có tuổi. Cho đến nay
ngời ta vẫn còn cha rõ nguyên nhân gây XVĐM nhng đ phát hiện đợc
nhiều yếu tố nguy cơ tác động đến sự hình thành và phát triển bệnh mà
chứng rối loạn lipid máu đợc coi là một trong những yếu tố quan trọng nhất
[2].
VXĐM xuất hiện trên bề mặt động mạch do rối loạn thâm nhập của lipid,
nó làm thay đổi cấu trúc của thành động mạch. ở thành động mạch, tất cả

17
những phân tử lớn có một ái lực mạnh với một số thành phần của lipoprotein
lu thông, nhất là với este của cholesterol (có nhiều trong LDL). Cơ chế gây
xơ vữa động mạch của LDL-C còn cha đợc rõ ràng đầy đủ nhng sự oxy
hoá LDL-C trong thành động mạch là rất quan trọng trong bệnh sinh của xơ
vữa. Các đại thực bào và các tế bào cơ trơn có thụ thể tiếp nhận LDL nhng
lại không có khả năng tự điều hoà cholesterol nên thu nhận tất cả LDL oxy
hoá và trở thành các tế bào bọt, đây là tổn thơng sớm của VXĐM và là
điểm báo trớc những tổn thơng cấp diễn hơn. Cholesterol tích tụ trong tế
bào đến mức quá tải sẽ làm căng vỡ tế bào. Tiếp theo sự chết của các tế bào
là sự thanh toán dọn dẹp chúng của những tế bào có chức năng làm sạch
nh các đại thực bào. Các tế bào này cũng bị chết để lại sự nham nhở trong
lòng động mạch, từ đó làm tăng kết tụ tiểu cầu và sự rối loạn huyết động,
dẫn đến sự dày lên, xơ cứng, làm hẹp lòng động mạch dẫn đến các biến
chứng nhồi máu cơ tim, tai biến mạch no [6]
Sơ đồ 3: Cơ chế hình thành mảng VXĐM [43]

18
3.2. Thay đổi của đông cầm máu trên bệnh nhân có rối loạn chuyển hoá
lipid:
Sự thay đổi của đông cầm máu trên bệnh nhân rối loạn lipid máu từ
lâu đ đợc nhiều tác giả nghiên cứu trong và ngoài nớc đề cập tới. Đặc biệt

là từ thập kỷ 90 cho tới nay, có khá nhiều công trình nghiên cứu đ đợc
công bố.

Phân giải cholesterol và triglycerid tại mảng xơ mỡ ở thành mạch

Thay đổi, tổn thơng màng tế bào nội
mạc

Giải phóng yếu tố tổ chức

Ngng tập tiểu cầu

VII



VIIa
Kích hoạt hệ đông máu

Huyết khối

Tiêu sợi huyết

PAI
-
1


19
Những nghiên cứu về dịch tễ học đ đa ra giả thuyết là các yếu tố

đông máu trong huyết tơng rất quan trọng, có thể dự đoán đợc tình trạng
tắc mạch do VXĐM [19]. Tăng nồng độ của các yếu tố đông máu dù chỉ là
một lợng nhỏ cũng có thể có nguy cơ dẫn đến tắc mạch hoặc giảm nồng độ
các yếu tố đông máu cũng không hoàn toàn loại trừ đợc sự tồn tại của huyết
khối do các yếu tố đông máu bị tiêu thụ [31],[36]. Dịch tễ học đ chứng
minh đợc nồng độ fibrinogen tăng trong huyết tơng là một yếu tố nguy cơ
chứ không phải là nguyên nhân gây tắc mạch [19]. Các yếu tố V, VII, VIII,
von Willebrand và các yếu tố đông máu khác cũng nh các yếu tố ức chế
tiêu sợi huyết nh PAI cũng là những yếu tố nguy cơ trong tắc mạch do
VXĐM [19].
Vai trò quan trọng của tăng lipid máu trong tiến triển của các bệnh về
tim mạch đ đợc chứng minh. Rối loạn lipid máu là một quá trình sinh bệnh
học và cũng có thể ảnh hởng đến hệ thống cầm máu, gây nên tình trạng tiền
huyết khối. Có rất nhiều công trình khoa học đ chứng minh ảnh hởng của
tăng lipid máu với hệ thống đông máu ngoại sinh. Yếu tố VII hoạt hoá trong
huyết tơng có thể liên quan đến nồng độ TG và thấy tăng ở bệnh nhân tăng
lipid máu type IIb và IV. Sự liên quan giữa yếu tố VII và nồng độ lipid có thể
đợc giải thích bởi sự kết hợp của yếu tố VII với các phân tử TG giàu
lipoprotein [26].
Bất thờng của hệ thống đông cầm máu đ đợc mô tả rất nhiều ở
những bệnh nhân tăng lipid máu, trong đó đặc biệt là tăng yếu tố VII, PAI-1
và đôi khi tăng cả nồng độ fibrinogen. Tăng cholesterol liên quan với tăng
hematocrit và tăng độ quánh của máu, tăng ngng tập và hoạt hoá TC. Sự rối
loạn này là thứ phát gây nên các bệnh tim mạch trên bệnh nhân tăng lipid
máu [26],[27].
Năm 1989, Carvalho và cộng sự đ nghiên cứu sự liên quan giữa yếu
tố VII trong huyết tơng với nồng độ lipid máu ở bệnh nhân tăng lipid máu

20
theo các type IIa, IIb, IV và đ nhận thấy nồng độ yếu tố VII ở typ IV tăng

cao hơn so với nhóm chứng. Tác giả cũng nhận thấy giữa nồng độ TG và yếu
tố VII có mối tơng quan có ý nghĩa [23].
Năm 1996, Chan P và cộng sự nghiên cứu sự liên quan giữa tăng lipid máu
với hệ thống đông máu và hệ thống kháng đông. Nghiên cứu đợc thực hiện
trên cả 2 giới nam và nữ ở nhóm có tăng cholesterol máu (>6,2mmol/l) so
với một nhóm chứng có nồng độ cholesterol thấp hơn. Kết quả cho thấy
nồng độ glucose máu, TG, fibrinogen và yếu tố VII tăng, còn PT và APTT
ngắn lại so với nhóm chứng. Các yếu tố kháng đông, antithrombin III và
plasminogen cũng tăng cao hơn ở cả 2 giới có cholesterol máu cao [24].
Năm 1996, Hiraga T và cộng sự đ thông báo kết quả nghiên cứu sự
liên quan giữa nồng độ cholesterol, TG với hệ thống tiêu sợi huyết trên 54
bệnh nhân tăng lipid máu ở các typ so với nhóm chứng gồm 18 ngời bình
thờng. Tác giả đ nhận thấy rằng t-PA và PAI-1 tăng một cách có ý nghĩa ở
typ IV so với nhóm chứng. Nồng độ TG có liên quan tỷ lệ thuận với t-PA
(r=0,537, p<0,01) và PAI-1 (r=0,249, p<0,05) trong khi nồng độ cholesterol
lại không có mối liên quan nh vậy[30].
Năm 1996, Danielle Zitoun và cộng sự nghiên cứu các yếu tố VII,
PAI-1, TFPI trên 62 bệnh nhân tăng lipid máu tiên phát, không có bệnh nội
tiết và tim mạch so với một nhóm chứng gồm 37 ngời tơng ứng về tuổi và
giới. Các bệnh nhân tăng lipid máu đợc chia thành 3 nhóm IIa, IIb và IV.
Kết quả cho thấy yếu tố VII tăng 30% ở typ IIb và IV; TFPI tăng nhiều hơn
ở typ IIa và IIb (70% và 36%) và tăng ít hơn ở typ IV (13%). Tiêu sợi huyết
cũng thay đổi ở bệnh nhân tăng lipid (đặc biệt là tăng TG), PAI-1 tăng cao
gấp 2 ở typ IIa, gấp 3 ở typ IIb và gấp 4 ở typ IV [26].
Năm 1991, Badimon JJ và cộng sự đ tiến hành nghiên cứu sự liên
quan giữa tăng cholesterol với tơng tác giữa tiểu cầu và thành mạch. Nhóm
nghiên cứu đ tiến hành thực nghiệm trên thỏ sau khi cho thỏ dùng chế độ ăn

21
giàu cholesterol trong 60 ngày. Kết quả cho thấy kết dính TC tăng lên ở

nhóm tăng lipid máu so với nhóm chứng (p < 0,05), vì vậy có thể dẫn đến tạo
huyết khối do tăng sự tơng tác giữa TC và thành mạch [20].
Để chứng minh mối liên quan giữa nồng độ lipid trong huyết thanh với
các yếu tố đông máu, Erico Morishita và cộng sự (năm 1995) đ tiến hành đo
nồng độ của các yếu tố đông máu (yếu tố VII, IX, X, prothrombin,
fibrinogen), và khảo sát quá trình tiêu sợi huyết qua các thông số PAI, t-PA ở
40 bệnh nhân tăng lipid máu so với nhóm chứng gồm 22 ngời bình thờng
và đ tìm thấy sự tơng quan thuận giữa yếu tố VII, IX và X với nồng độ
triglycerid, giữa yếu tố VII và IX với nồng độ cholesterol, giữa PAI và
triglycerit với r = 0,76, p < 0,0001. Tác giả đ kết luận là ở những bệnh nhân
tăng lipid máu có thể có tình trạng tăng đông hoặc giảm tiêu sợi huyết và và
cũng có thể kết hợp cả hai. Do vậy, thăm dò hệ thống đông cầm máu trên
bệnh nhân tăng lipid máu có thể giúp dự đoán tình trạng huyết khối [40].
Năm 1977, Constantino và cộng sự đ định lợng các yếu tố đông máu
khác nhau (II, V, VII, VIII, IX, X và fibrinogen) ở nhóm bệnh nhân tăng
lipid máu typ IIa, IIb, IV, V và cho thấy nồng độ các yếu tố II, VII, IX và X
tăng ở cả 4 typ tăng lipid máu. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê thấy ở yếu tố
II trong typ IIa; yếu tố II, VII, IX và X trong typ IIb; yếu tố II, VII, IX trong
typ IV [25].
Có rất nhiều tác giả khác nhau cùng nghiên cứu về mối liên quan giữa
nồng độ lipid trong máu với hệ thống đông máu và tiêu sợi huyết. Bruckert
và cộng sự nghiên cứu sự liên quan giữa nồng độ yếu tố VII với nồng độ TG
[21,22], Nordoy và cộng sự nghiên cứu mối tơng quan giữa apolipoprotein,
LDL với hệ thống cầm máu (yếu tố VII) và hệ kháng đông (TFPI) [41],
Lowe GD và cộng sự nghiên cứu về nồng độ fibrinogen và ngng tập TC ở
bệnh nhân tăng lipid máu typ II [38]. Các kết quả đều cho thấy có mối liên
quan giữa hệ thống đông cầm máu với rối loạn lipid máu.

22
Sự liên quan giữa hệ thống đông cầm máu với bệnh vữa xơ động

mạch, các bệnh mạch vành, bệnh tăng huyết áp cũng đợc đề cập đến trong
nhiều nghiên cứu. Năm 1997, Pan WH và cộng sự thấy sự thay đổi yếu tố
VIII có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) trên 147 bệnh nhân tăng lipid máu có
tăng huyết áp [43]. Lip GY (năm 1995) trong nghiên cứu của mình cũng thấy
nồng độ fibrinogen tăng cao có thể dự đoán đợc tình trạng tiền huyết khối
hoặc tình trạng tăng đông và có thể giải thích đợc nguy cơ tắc mạch trên
những bệnh nhân bị bệnh tim mạch [37]. Kim WM (năm 1976) cũng nhận
thấy tình trạng tăng đông ( tăng nồng độ các yếu tố II, V, VII, VIII và X) có
thể thúc đẩy quá trình hình thành huyết khối ở những ngời bị VXĐM hoặc
bị bệnh mạch vành [36].
Điều trị bằng thuốc làm giảm nồng độ lipid máu cũng có tác dụng làm
giảm nồng độ các yếu tố đông máu. Kết luận này đ đợc chứng minh qua
nghiên cứu của nhiều tác giả nh Junker R [35], Di Minno G [27], Okazaki
M [42].
Ma LP đ nhận thấy có sự giảm tối đa độ ngng tập TC với chất kích
tập ADP trên 21 bệnh nhân rối loạn lipid máu đợc điều trị pravastatin trong
8 - 12 tuần [39].
Gasser JA nhận xét thấy có sự tơng quan giữa lipoprotein huyết
tơng với chức năng TC. ở nhóm bệnh nhân tăng cholesterol máu , sự bất
thờng của chức năng TC có thể là do sự kết hợp của lipoprotein lên các
receptor bề mặt đặc biệt là LDL gắn với các receptor đặc hiệu của nó. Thêm
nữa, lipid tăng trong huyết tơng lắng đọng lên màng làm tăng tỉ lệ
cholesterol/phospholipid, kết quả là làm tăng độ kết dính và trong một vài
trờng hợp có thể ảnh hởng đến các receptor của màng tiểu cầu [28].
ở Việt Nam, gần đây cũng đ có những nghiên cứu đề cập tới rối loạn
đông cầm máu trên bệnh nhân tăng lipid máu, tuy nhiên những nghiên cứu
này còn ít, cha đầy đủ và hệ thống. Năm 2001, Lê Thị Kim Dung và

23
Nguyễn Phớc Bích Hạnh đ khảo sát một số chỉ số đông máu (yếu tố VII,

VIII và nồng độ fibrinogen) trên 93 bệnh nhân vữa xơ động mạch và đ thấy
tăng nồng độ fibrinogen ở 27%, tăng nồng độ yếu tố VIII ở 75% và tăng
nồng độ yếu tố VII ở 47% các trờng hợp và cho rằng VXĐM là một
nguyên nhân làm tăng đông, nguy cơ tạo huyết khối [1].
Năm 1999, Vũ Thị Hồng Điệp đ đo độ NTTC trên 22 ngời cao tuổi
có cao huyết áp và 26 ngời cao tuổi có thiếu năng lợng trờng diễn (tuổi từ
69 - 89) và nhận thấy độ NTTC với chất kích tập ADP đều cao hơn so với
nhóm chứng với p < 0,05 [4].
Năm 2000, Nguyễn Thị Viền cũng nhận thấy tăng NTTC thờng kèm
theo tăng hàm lợng fibrinogen (p < 0,01) và tăng lợng triglycerid máu (p <
0,01) khi nghiên cứu trên 105 bệnh nhân tăng huyết áp [18].
Năm 2000, Trần Thị Hải Hà với nghiên cứu độ NTTC trên bệnh nhân
nhồi máu cơ tim cũng thấy độ NTTC với chất kích tập ADP tăng có ý nghĩa
ở những bệnh nhân nhồi máu cơ tim có kèm yếu tố nguy cơ rối loạn lipid
máu với p < 0,05 [5].
Để có thể hiểu rõ thêm về ảnh hởng, cơ chế tác động qua lại của các
thành phần lipid máu và các yếu tố của hệ thống đông cầm máu giúp cho
việc đề ra những biện pháp dự phòng, theo dõi và điều trị những tai biến, hậu
quả do tác động này gây ra đòi hỏi phải có nhiều những nghiên cứu tiếp theo
đầy đủ và hệ thống hơn nữa, đặc biệt là trên đối tợng ngời Việt Nam.

24
tài liệu tham khảo

Tiếng Việt:

1. Lê Thị Kim Dung (2001), Một vài ghi nhận về kết quả khảo sát đông
máu trong bệnh vữa xơ động mạch, Chuyên đề truyền máu - Huyết
học TP.HCM, Y học Việt Nam số 3/2001, tr. 40 43.
2. Nguyễn Huy Dung (1977), Bệnh tim mạch với ngời lớn tuổi , Nhà

xuất bản Y học.
3. Phạm Tử Dơng (1994), Hội chứng tăng lipid máu, Bách khoa th
bệnh học tập 2, Trung tâm biên soạn từ điển bách khoa Việt Nam, Hà
Nội, tr. 289 294.
4. Vũ Thị Hồng Điệp (1999), Nghiên cứu độ ngng tập tiểu cầu và một
số chỉ số huyết học ở ngời cao tuổi, luận án thac sỹ y học, Đại học Y
Hà Nội.
5. Trần Thị Hải Hà (2004), Nghiên cứu độ ngng tập tiểu cầu trên bệnh
nhân nhồi máu cơ tim cấp trớc và sau điều trị, Luận văn thạc sỹ y
học, Đại học Y Hà Nội.
6. Trần Việt Hoa (1982), Nghiên cứu hàm lợng lipid máu ở ngời có
tuổi, Luận văn tốt nghiệp bác sỹ chuyên khoa I, Trờng đại học Y Hà
Nội, Hà Nội.
7. Trơng Thanh Hơng (2000), Góp phần nghiên cứu sự biến đổi một
số thành phần lipid máu trong bệnh tăng huyết áp và tác dụng hạ
cholesterol máu của lescol (fluvastatin), Luận án tiến sĩ Y học, Đại
học Y Hà Nội.


25
8. Phạm Gia Khải (2002), Tăng huyết áp- Chẩn đoán nguyên nhân, cơ
chế bệnh sinh và sinh lý bệnh, Bài giảng chuyên khoa Tim Mạch, tr.
426 435.
9. Nguyễn Công Khanh (2004), Chứng huyết khối, Huyết học lâm sàng
Nhi khoa. NXB Y học, tr. 337 354.
10. Phạm Khuê (1990), Vữa xơ động mạch, Lo khoa đại cơng, Nhà
xuất bản Y học, Hà Nội, tr. 234 - 254.
11. Nguyễn Thy Khuê (1999), Rối loạn chuyển hoá lipid, Nội tiết học
đại cơng, NXB TP. HCM, tr. 555 589.
12. Nguyễn Kim Lơng (2000), Nghiên cứu tình trạng rối loạn chuyển

hoá lipid ở bệnh nhân đái tháo đờng type 2, tăng huyết áp nguyên
phát và đái tháo đờng có tăng huyết áp, Luận án tiến sỹ y học, Đại
học Y Hà Nội.
13. Nguyễn Ngọc Minh (1997), Nội mô và cầm máu. Cầm máu và đông
máu: Kỹ thuật và ứng dụng trong lâm sàng, NXB Y học, Hà Nội, tr.
110 120.
14. Nguyễn Thị Nữ (2005), Nghiên cứu ngng tập tiểu cầu và một số yếu
tố đông máu ở bệnh nhân tăng huyết áp có rối loạn lipid máu, Luận án
tiến sĩ Y học, Đại Học Y Hà Nội.
15. Lơng Tấn Thành (1993), Các trị số quy chiếu cho các chỉ tiêu hoá
sinh ở ngời già, Một số vấn đề về thực tiễn về lo khoa cơ bản, Bộ Y
tế, Viện bảo vệ sức khoẻ ngời có tuổi, tr. 233 240.
16. Lê Đức Trình (1991), Cấu tạo và chuyển hoá lipid, Hoá sinh, Bộ
môn hoá sinh trờng ĐHYK Hà Nội, NXB Y học.
17. Bạch Quốc Tuyên (1994), Thuốc chống ngng tập tiểu cầu, Bài
giảng HHTM, Viện HHTM, tr. 174 182.