NGHIÊN CỨU CHỈ SỐ LDH, B2M VÀ ALB Ở BỆNH NHÂN U LYMPHO ÁC TÍNH KHÔNG HODGKIN TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG QUÂN ĐỘI 108

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI



BÙI THÙY DƯƠNG


NGHIÊN CỨU CHỈ SỐ LDH, B2M VÀ ALB
Ở BỆNH NHÂN U LYMPHO ÁC TÍNH
KHÔNG HODGKIN TẠI BỆNH VIỆN
TRUNG ƯƠNG QUÂN ĐỘI 108



LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC




HÀ NỘI 2013



BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI


BÙI THÙY DƯƠNG

NGHIÊN CỨU CHỈ SỐ LDH, B2M VÀ ALB
Ở BỆNH NHÂN U LYMPHO ÁC TÍNH
KHÔNG HODGKIN TẠI BỆNH VIỆN
TRUNG ƯƠNG QUÂN ĐỘI 108


LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH HÓA SINH
MÃ SỐ: 60720408


Người hướng dẫn khoa học:

TS. Nguyễn Thị Minh Phương

TS. Nguyễn Thị Lập




HÀ NỘI 2013


LỜI CẢM ƠN


Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội,

Phòng Sau đại học Trường Đại học Dược Hà Nội, Ban Giám đốc Bệnh viện,
phòng Kế hoạch tổng hợp và tập thể cán bộ nhân viên khoa Huyết học lâm sàng
và ung thư Bệnh viện Trung ương quân đội 108 đã tạo điều kiện thuận lợi để tôi
hoàn thành luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:
TS. Nguyễn Thị Minh Phương
TS. Nguyễn Thị Lập
Những người thầy đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo, động viên tôi trong quá
trình nghiên cứu và hoàn thiện luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và gửi lời cảm ơn tới các thầy cô
trong Bộ môn Hóa sinh – Trường Đại học Dược Hà Nội đã tận tình chỉ bảo và
đóng góp những ý kiến quý báu để luận văn được thành công.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình, bạn bè và những người
thân đã ở bên tôi, động viên, giúp đỡ và chia sẻ những khó khăn trong cuộc sống
để tôi có thể hoàn thành tốt nhiệm vụ học tập của mình.

Hà Nội, ngày 25 tháng 7 năm 2013
Học viên




Bùi Thùy Dương



MỤC LỤC
Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục các từ viết tắt

Danh mục các bảng
Danh mục các hình
ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 3

1.1. Bệnh u lympho ác tính không Hodgkin 3

1.1.1. Dịch tễ học u lympho ác tính không Hodgkin 3

1.1.2. Nguyên nhân, bệnh sinh của u lympho ác tính không Hodgkin 4

1.1.3. Các phương pháp chẩn đoán u lympho ác tính không Hodgkin 7

1.1.4. Phân chia giai đoạn và thể bệnh u lympho ác tính không Hodgkin 10

1.1.5. Các phương pháp điều trị u lympho ác tính không Hodgkin 13

1.2. Một số chỉ số hóa sinh trong u lympho ác tính không Hodgkin 16

1.2.1. Lactate dehydrogenase 16

1.2.2. β
2

-

microglobulin 22

1.2.3. Albumin 23

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.1. Đối tượng, thời gian, địa điểm 25

2. 1.1. Đối tượng nghiên cứu 25

2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 25

2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ 25

2.1.4. Tiêu chuẩn chẩn đoán 25

2.2. Phương pháp nghiên cứu 26

2.2.1. Phương pháp chọn mẫu 26

2.2.2. Thiết kế nghiên cứu 26

2.2.3. Phương pháp định lượng LDH, B2M, albumin 27



2.2.4. Phương pháp đánh giá kết quả 31

2.2.5. Phương pháp xử lí số liệu 33

2.2.6. Đạo đức nghiên cứu 34

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35

3.1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 35

3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới của các bệnh nhân ULAKH 35

3.1.2. Đặc điểm lâm sàng của các bệnh nhân nghiên cứu 35

3.2. Khảo sát sự biến đổi các chỉ số LDH, B2M, albumin trước, trong và sau
điều trị. 37

3.2.1. Nồng độ LDH trước điều trị theo giai đoạn bệnh 37

3.2.2. Biến đổi nồng độ LDH trong quá trình điều trị hóa chất theo giai
đoạn và độ ác tính của bệnh. 38

3.2.3. Biến đổi nồng độ LDH, Albumin trước và trong từng chu kì điều trị
hóa chất 39

3.2.4. Nồng độ β2 – microglobulin trước và sau điều trị 40

3.3. Liên quan giữa các chỉ số LDH, B2M và albumin với kết quả điều trị
bệnh nhân u lympho ác tính không Hodgkin. 41

3.3.1. Liên quan nồng độ LDH, B2M, albumin trước điều trị và đáp ứng
điều trị 41

3.3.2. Đánh giá tương quan giữa sống thêm toàn bộ, sống thêm không bệnh
theo mức LDH, albumin trước điều trị. 43

CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN 46

4.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu. 46

4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu 46

4.1.2. Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 47

4.2. Khảo sát sự biến đổi các chỉ số LDH, B2M, albumin 50

4.2.1. Biến đổi nồng độ LDH trong quá trình điều trị hóa chất theo giai
đoạn và độ ác tính của bệnh 50



4.2.2. Biến đổi nồng độ LDH, Albumin trước và trong từng chu kì điều trị
hóa chất 52

4.2.3. Biến đổi nồng độ β2 – microglobulin trong quá trình điều trị hóa chất
theo giai đoạn và độ ác tính của bệnh. 53

4.3. Liên quan giữa các chỉ số LDH, B2M, albumin với kết quả điều trị bệnh
nhân u lympho ác tính không Hodgkin. 54

4.3.1. Liên quan nồng độ LDH trước điều trị và đáp ứng điều trị 54

4.3.2. Liên quan nồng độ β2 – microglobulin và đáp ứng điều trị 55

4.3.3. Liên quan nồng độ Albumin trước điều trị và đáp ứng điều trị 56

4.3.4. Tương quan giữa sống thêm toàn bộ, sống thêm không bệnh với mức

LDH. 56

4.3.6. Tương quan giữa sống thêm toàn bộ với mức Albumin 58

KẾT LUẬN 59

KIẾN NGHỊ 61

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC



DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

ALB

Albumin

B2M

β2
-

Microglobulin

BN

B

ệnh nhân

BT

Bình th
ư
ờng

BTT

B
ệnh tiến triển

DFS

Disease Free Survival ( th
ời gian sống th
êm không b
ệnh)

ĐƯHT

Đáp
ứng ho
àn toàn

ĐƯMP

Đáp
ứng một phần

IARC

International Agency for Research on Cancer

(T
ổ chức
nghiên cứu ung thư quốc tế
KĐƯ

Không đáp
ứng

LDH

Lactate dehydrogenase

NCI

National Cancer Institute (Vi
ện nghi
ên c
ứu ung th
ư)

NST

Nhi
ễm sắc thể

OS

Overal Survival (th
ời gian sống th
êm toàn b
ộ)

TM

T
ĩnh mạch

ULAKH

U lympho ác
tính không Hodgkin

WF

Working Formulation for clinical usage (công th
ức thực
hành lâm sàng)
WHO

World Health Organization (T
ổ chức Y tế thế giới)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang

B
ảng 1.1. Bảng ti
ên lư
ợng Quốc tế 1993

20

B
ảng 1.2. Bảng ti
ên lư
ợng theo trung tâm Memorial Sloan
–

Ketting

20

B
ảng 1.3. Bảng ti
ên lư
ợng của Bệnh viện M.D. Andersonl

21

B
ảng 1.4. Kết quả điều trị theo nhóm ti

ên lư
ợng của bệnh viện M.D.
Andersonl 21

B
ảng 2.1. Đánh giá đáp ứng với điều trị theo ti
êu chu
ẩn của WHO

31

B
ảng 2.2. Bảng giới hạn b
ình th
ư
ờng của một số chỉ số hóa sinh

32


B
ảng 3.1. Đặc điểm về tuổi v
à gi
ới của các bệnh nhân ULAKH

35

B
ảng 3.2. Đặc điểm triệu chứng lâm s
àng c

ủa các bệnh

nhân nghiên
cứu 35

B
ảng 3.3. Phân bố bệnh nhân theo vị trí tổn th
ương

36

B
ảng 3. 4. Phân bố thể mô bệnh học theo phân loại Working
Fomulation 36

B
ảng 3.5. Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn bệnh v
à đ
ộ ác tính

37

B
ảng 3.6. Nồng độ LDH tr
ư
ớc điều trị the
o giai đo
ạn bệnh

37

B
ảng 3.7. Biến đổi nồng độ LDH tr
ư
ớc, sau 3 chu k
ì và 6 chu kì hóa
chất ở các bệnh nhân phân giai đoạn bệnh theo Ann Arbor 38

B
ảng 3.8. Biến đổi nồng độ LDH tr
ư
ớc, sau 3 chu k
ì và 6 chu kì hóa
chất ở các bệnh nhân theo độ ác tính 39

B
ảng 3.9. Biến đổi nồng độ LDH tr
ư
ớc v
à trong t
ừng chu k
ì
đi
ều trị
hóa chất ở các bệnh nhân có LDH tăng 39

B
ảng 3.10. Nồng độ Albumin trong từng chu k
ì
đi

ều trị hóa chất

40

B
ảng 3.11. Nồng độ
β2
–

microglobulin trư
ớc điều trị theo giai đoạn
bệnh, độ ác tính 40

B
ảng 3.12. Biến đổi n
ồng độ
β2
–

microglobulin trư
ớc v
à sau đi
ều trị

41



B
ảng 3.13

. Li
ên quan n
ồng độ LDH tr
ư
ớc điều trị v
à đáp
ứng điều trị

41

B
ảng 3.14
. Liên quan n
ồng độ
β2
–

microglobulin

và đáp
ứng điều trị

42

B
ảng 3.15
. Liên quan n
ồng độ Albumin tr
ư
ớc điều trị v

à đáp
ứng điều
trị 42

B
ảng 3.16
. Tương quan gi
ữa sống th
êm toàn b
ộ với
m
ức LDH tr
ư
ớc
điều trị 43

B
ả
ng 3.17
. Tương quan gi
ữa sống th
êm không b
ệnh với mức LDH
trước điều trị 44

B
ảng 3.18
. Tương quan gi
ữa sống th
êm toàn b

ộ với mức albumin

45




DANH MỤC CÁC HÌNH


Trang

Hình 2.1. S
ơ đ
ồ thiết kế nghi
ên c
ứu

27

Hình 3.1.

Bi
ểu đồ s
ống th
êm toàn b
ộ theo mức LDH tr
ư
ớc điều trị

4
3

Hình
3.2
.

Bi
ểu đồ s
ống th
êm không b
ệnh theo mức LDH tr
ư
ớc điều
trị 44

Hình

3.3
.

Bi
ểu đồ s
ống th
êm toàn b
ộ theo mức albumin

4
5

1
ĐẶT VẤN ĐỀ
U lympho ác tính không Hodgkin (ULAKH) là bệnh ác tính phát sinh
từ tế bào lympho. Bệnh phát sinh và phát triển chủ yếu ở hệ thống bạch huyết.
Tuy nhiên tế bào lympho còn phân bố ở khắp nơi trong cơ thể nên ULAKH
cũng có thể phát sinh ở các hệ thống ngoài hạch và ngoài tổ chức bạch huyết
như xương, dạ dày, ruột, vú, tuyến giáp trạng, não…[10].
ULAKH có chiều hướng gia tăng trong những năm gần đây. Theo
thống kê của tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC International Agency
for Research on Cancer) 2008, trên thế giới có 355900 ca mắc mới và 191400
ca tử vong do ULAKH [51].
ULAKH nếu được phát hiện sớm và điều trị đúng phương pháp thì khả
năng chữa khỏi cao và thời gian bệnh ổn định cũng kéo dài trong nhiều năm.
Các phương pháp điều trị ULAKH bao gồm: phẫu thuật, tia xạ, hóa chất, điều
trị sinh học, miễn dịch và ghép tế bào gốc tạo máu. Do bệnh có tính chất hệ
thống nên hóa chất vẫn là phương pháp điều trị chính đối với tất cả các giai

đoạn và các thể bệnh, các phương pháp điều trị khác có vai trò hỗ trợ, lựa
chọn cho các trường hợp cụ thể [20].
Hóa trị liệu bệnh ULAKH đã có những tiến bộ đáng kể. Trước năm
1970, ULAKH chỉ được điều trị bằng đơn hóa chất, hiếm khi điều trị khỏi.
Sau đó nhiều phác đồ phối hợp đa hóa chất ra đời như MACOP – B, DHAP,
CHOP, CHOP- Bleo… đã giúp cải thiện rõ rệt thời gian sống thêm của bệnh
nhân. Hiện nay phác đồ CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristin và
prednisolon) được coi là phác đồ điều trị “chuẩn” đối với ULAKH [2], [47],
[55], [80]. Vài năm gần đây phác đồ phối hợp các kháng thể đơn dòng với
CHOP như R-CHOP (Rituximab + CHOP) đã nâng tỷ lệ đáp ứng và kéo dài
thời gian sống thêm không bệnh (DFS) và thời gian sống thêm toàn bộ (OS)
của bệnh nhân.

2
ULAKH đáp ứng rất tốt với hóa trị liệu do đó việc theo dõi tình trạng
đáp ứng với hóa chất, sự biến mất hoàn toàn khối u cũng như phát hiện sớm
tái phát thông qua các chất chỉ điểm khối u và các chỉ số hóa sinh là rất quan
trọng và cần thiết. Những biến đổi của một số chỉ số hóa sinh đã giúp hỗ trợ
chẩn đoán và đặc biệt β2-microglobulin (B2M), Lactate dehydrogenase
(LDH) và albumin (Alb) huyết thanh là các yếu tố quan trọng trong tiên lượng
bệnh. Vì vậy việc nghiên cứu tổng thể sự biến đổi của các chỉ số β2-
microglobulin, Lactate dehydrogenase và albumin huyết thanh trong bệnh
ULAKH là rất cần thiết và hiện tại chưa có nhiều đề tài nghiên cứu sâu về vấn
đề này. Do vậy, chúng tôi tiến hành đề tài
“Nghiên cứu chỉ số LDH, B2M và Alb ở bệnh nhân u lympho ác
tính không Hodgkin tại bệnh viện Trung ương quân đội 108” với hai mục
tiêu sau :
1. Khảo sát sự biến đổi các chỉ số lactate dehydrogenase (LDH), β2-
microglobulin (B2M) và albumin (Alb) trước, trong và sau điều trị ở bệnh
nhân u lympho ác tính không Hodgkin điều trị tại Bệnh viện TƯQĐ 108.

2. Đánh giá mối liên quan giữa LDH, B2M và Alb với kết quả điều trị
bệnh nhân u lympho ác tính không Hodgkin.











3
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Bệnh u lympho ác tính không Hodgkin
1.1.1. Dịch tễ học u lympho ác tính không Hodgkin
U lympho ác tính không Hodgkin (ULAKH) là một trong những bệnh
ung thư hay gặp. Theo thống kê của tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế
(IARC International Agency for Research on Cancer) 2008, trên thế giới có
355900 ca mắc mới và 191400 ca tử vong do ULAKH. Tỉ lệ mắc chuẩn theo
tuổi là 6,1/100000 dân ở nam, 4,2/100000 dân ở nữ, đứng thứ 12 trong các
loại ung thư [51].
Tỉ lệ mắc ULAKH thay đổi ở các quốc gia và khu vực địa lí. Tỉ lệ mắc
cao nhất được thông báo ở Bắc Mỹ, châu Úc, châu Âu trong khi tỉ lệ mắc
thấp hơn ở châu Á. Nhìn chung, tỉ lệ mắc ở châu Phi thấp ngoại trừ một số
khu vực có tỉ lệ mắc u lympho Burkitt cao ở trẻ em gây ra bởi virus EBV. Tỉ
lệ mắc ở nam cao hơn ở nữ, vùng thành thị cao hơn vùng nông thôn [62],
[69], [74].
Ở Việt Nam theo nghiên cứu của Nguyễn Bá Đức, Nguyễn Chấn Hùng

giai đoạn 2001-2004 tỉ lệ mắc các bệnh hạch ác tính trong tổng số các bệnh
ung thư là 3,3%, xếp cao thứ 7. Trong đó tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi trên
100000 dân ở các tỉnh thành phố như sau: Hà Nội ở nam là 7,2 xếp thứ 7 và ở
nữ là 4,0 xếp thứ 8; tại Hải Phòng ở nam là 4,0 xếp thứ 4 và ở nữ là 2,9 xếp
thứ 7; tại Thái Nguyên ở nam là 3,0 xếp thứ 7 và ở nữ là 2,3 xếp thứ 9; tại
Huế ở nam là 3,8 xếp thứ 5 và nữ là 1,4 xếp thứ 12 [8]. Tại thành phố Hồ Chí
Minh, tỉ lệ mắc ULAKH chuẩn theo tuổi giai đoạn 1995 – 1998 là 3,9 ở nam
[12].
Tỉ lệ mắc và tỉ lệ tử vong do ULAKH đang tăng lên mặc dù tỉ lệ tử
vong tăng ít hơn so với tỉ lệ mắc. Xu hướng tử vong cũng như xu hướng mắc
bệnh với sự gia tăng đặc biệt ở nhóm người cao tuổi [51]. Tỉ lệ tử vong gia
tăng đột biến vào những năm 1980, chững lại vào những năm 1990 [31]. Tỉ lệ

4
sống sót cũng đang tăng lên. Trước những năm 1970, phần lớn bệnh nhân
ULAKH đều dẫn đến tử vong, nhưng sau đó với sự phát triển của đa hóa trị
liệu đã chữa trị thành công nhiều bệnh nhân ở giai đoạn muộn. Ở một số nước
đang phát triển như Thái Lan, Uganda, ULAKH tăng do tình hình nhiễm
HIV-AIDS tăng [60], [78]. Tỉ lệ mắc ULAKH tăng lên một phần là do sự tiến
bộ của các phương tiện chẩn đoán, sự thay đổi của các hệ thống phân loại, do
tình hình nhiễm HIV-AIDS tăng.
1.1.2. Nguyên nhân, bệnh sinh của u lympho ác tính không Hodgkin
1.1.2.1. Nguyên nhân
Cho đến nay, nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của ULAKH vẫn chưa
rõ ràng. Một số giả thuyết đề cập đến nhiều yếu tố, song những giả thuyết này
đều chưa chứng minh được mối quan hệ nhân quả của những yếu tố gọi là
nguyên nhân với quá trình phát sinh bệnh lí, mà chỉ dựa vào một số quan sát
về mối liên quan nhất định nào đó như:
- Những người bị bệnh suy giảm miễn dịch
bẩm sinh hoặc mắc phải đều

có nguy cơ cao
mắc ULAKH. Mất điều hòa giãn mạch liên quan đến nguy cơ
mắc ULAKH cao hơn 250 lần bình thường. Hội chứng Wiskott – Aldrich là
một rối loạn lặn liên quan đến nhiễm sắc thể X. Hội chứng này liên quan đến
nguy cơ mắc bệnh ác tính cao gấp 100 lần chủ yếu là ULAKH, thường là
ULAKH ngoài hạch và ULAKH hệ thần kinh trung ương. Nguy cơ mắc
ULAKH tăng 30-40 lần đối với hội chứng Sjogren, cao gấp 2 lần với những
người viêm khớp dạng thấp. Nguy cơ mắc ULAKH cũng tăng ở người nhiễm
HIV-AIDS và sau ghép tạng. Thống kê ở Mỹ năm 1992 cho thấy khoảng 8-
27% ULAKH mới mắc liên quan đến nhiễm HIV. Kiểm tra ở 6297 người
được ghép thận, Hoover và Froumeni (1973) thấy rằng nguy cơ mắc các bệnh
máu ác tính của những người này cao gấp 35 lần so với tỉ lệ chung [24].

- Yếu tố di truyền: Những rối loạn bất thường của nhiễm sắc thể (NST),
đặc biệt là nhiễm sắc thể 14, 17, 18. Sự đổi đoạn trên NST 11, 18 có liên quan

5
tới ULAKH tế bào B, chuyển đoạn gen trên NST 7,14 liên quan tới ULAKH
tế bào T. Một số nghiên cứu cho thấy nguy cơ mắc ULAKH cao ở những cặp
anh em sinh đôi cùng trứng hoặc anh em ruột có người mắc ULAKH hoặc các
bệnh về máu ác tính [24].

- Yếu tố nhiễm khuẩn:

Virus Epstein-Barr (EBV): EBV liên quan đến u lympho Burkitt ở trẻ
em châu Phi. Nhiều nghiên cứu ở đây cho thấy ở trẻ em có hàm lượng kháng
thể kháng EBV cao thì nguy cơ mắc ULAKH cao hơn so với nhóm chứng.
Virus HTLV-I (Human T-cell lymphotropic virus type I) là một dạng
Retrovirus typ C ở người, lây qua đường quan hệ tình dục, qua các chế phẩm
máu và bú sữa, là tác nhân liên quan đến u lympho T ở da.

Virus HHV-8 (Human Herpesvirus-8). Virus này ban đầu phát hiện
thấy ở tổn thương Kaposi sarcoma do AIDS. Cơ chế kích thích tăng sinh của
HHV-8 chưa rõ mặc dù có một số giả thuyết cho rằng HHV-8 cần thiết cho sự
chuyển dạng của EBV.
Cũng có những bằng chứng liên quan giữa nhiễm virus viêm gan C và
ULAKH. Một vài phân tích đã chứng minh tỉ lệ nhiễm HCV cao hơn có ý
nghĩa ở bệnh nhân ULAKH loại tế bào lympho B so với chứng [21], [27].

Nhiễm vi khuẩn Helicobacter pylori làm tăng nguy cơ mắc ULAKH tế
bào B độ ác tính thấp ở dạ dày (MALT).

- Yếu tố phóng xạ: Tỷ lệ ULAKH và bạch cầu cấp tăng cao sau vụ ném
bom nguyên tử ở Hiroshima (Nhật Bản) và sau sự cố nổ nhà máy điện nguyên
tử ở Chernobyl (Nga).

- Một số tác nhân môi trường như: Hoá chất Dioxin, diphenylhydantoin
và các thuốc độc tế bào, thuốc trừ sâu…được cho là đóng vai trò trong bệnh
nguyên của ULAKH. Cũng có thông báo nguy cơ mắc ULAKH tăng liên
quan đến thuốc nhuộm tóc và nước uống có nồng độ nitrat cao [65].

6
- Tác động của chế độ ăn và một số yếu tố khác: Nghiên cứu quần thể
và nghiên cứu bệnh – chứng gợi ý rằng nguy cơ mắc ULAKH cao xấp xỉ gấp
2 lần liên quan đến chế độ ăn nhiều thịt và mỡ [24].
1.1.2.2. Cơ chế bệnh sinh
Ở ULAKH, thấy tăng sinh mạnh các tế bào thuộc dòng lympho, hình
thái tế bào bị biến đổi mang đặc điểm của tế bào ung thư. Sự tăng sinh này
làm đảo lộn, phá vỡ cấu trúc của hạch. Các vỏ của bao hạch bị phá vỡ.
Cũng giống như các loại ung thư khác, cơ chế sinh bệnh ULAKH cho
đến nay vẫn còn nhiều điều chưa biết rõ. Cơ chế biến đổi gen được đề cập.

Tổn thương gen dẫn đến rối loạn sự phân chia làm cho mất kiểm soát sự tăng
sinh tế bào. Trong ULAKH các tổn thương gen này liên quan đến sự kích
hoạt các tiền gen ung thư, bất hoạt các gen ức chế khối u [39].
- Kích hoạt tiền gen ung thư do chuyển đoạn nhiễm sắc thể (NST):
Chuyển đoạn NST là cơ chế chính kích hoạt các tiền gen ung thư trong
ULAKH [36], [40], [59]. Tiền gen ung thư là một nhóm các gen trong bộ gen
của người, mã hóa các protein có vai trò sinh lí bình thường trong tăng sinh
và biệt hóa tế bào. Khi những tiền gen ung thư bị đột biến gây sự tăng sinh tế
bào không kiểm soát được [48]. Các tiền gen ung thư liên quan đến ULAKH
là các yếu tố sao chép gen hoặc là các gen chống chết tự nhiên. Trong
ULAKH có sự hoán vị các vật chất di truyền giữa 2 NST. Hậu quả của
chuyển đoạn NST là sự mất điều hòa của các tiền gen ung thư theo 2 cơ chế:
mất điều hòa ở cùng vị trí và mất điều hòa sai vị trí. Một tiền gen ung thư
được cho là liên quan đến bệnh sinh của ULAKH là bcl-1 (gen D1). Bcl-1
kiểm soát quá trình phân chia tế bào, chuyển đoạn NST t(11;14)(q13;3) dẫn
đến mất kiểm soát bcl-1 [36], [48]. Một số tiền gen ung thư khác như:
MALT-1, bcl-10, AP12 trên NST11 trong ULAKH thể MALT; PAX-5 trong
lympho tương bào; NPM, ALK trong u lympho loại tế bào T [23].

7
Bcl-6 đóng vai trò là một yếu tố ức chế sao chép (ức chế sự sao chép
tuần tự từ một DNA ban đầu và ức chế sao chép từ các gen liên kết ban đầu).
Biểu hiện của bcl-6 bị giới hạn ở các tế bào trung tâm mầm trưởng thành
dòng tế bào B. Người ta cho rằng sự sắp xếp lại bcl-6 quan sát thấy trong
ULAKH lan tỏa tế bào B lớn và ULAKH thể nang làm cho các tế bào ở trung
tâm mầm không thể biệt hóa tiếp [36].
C-myc là một protein nhân, đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm
soát sự tăng sinh, biệt hóa và chết tự nhiên của tế bào. Biểu hiện của c-myc
được kiểm soát rất chặt chẽ. Chuyển đoạn NST 8q24 dẫn đến việc mất kiểm
soát c-myc. Hiện tượng này quan sát thấy ở 100% bệnh nhân lympho nguyên

bào tương, 30% ở ULAKH tế bào B lớn liên quan đến AIDS.
Gen bcl-2 mã hóa một protein màng ngoài của ty lạp thể, protein này
ngăn chặn quá trình chết tự nhiên. Chuyển đoạn t(14;18) dẫn đến việc mất
kiểm soát bcl-2 (nằm tại 18q21) quan sát thấy ở 70-90% bệnh nhân ULAKH
thể nang và 20% bệnh nhân ULAKH lan tỏa tế bào B [36], [48].
- Bất hoạt ổ gen ức chế u: Các gen ức chế khối u rất quan trọng cho
biệt hóa tế bào và kiểm soát phát triển tế bào. Các gen ức chế u là những gen
bình thường có nhiệm vụ làm chậm sự phân bào, sửa chữa các lỗi của DNA
và truyền lệnh khi nào thì tế bào chết. Bất hoạt, phá vỡ ổ gene ức chế u trong
ULAKH xuất hiện thông qua cơ chế giống như trong các ung thư khác và
nhìn chung dẫn đến bất hoạt 2 alen. Thường gặp nhất là mất đoạn 1 alen và
biến đổi 1 alen khác. Gen ức chế khối u thường gặp nhất trong bệnh sinh
ULAKH là P53, P16 và ATM. Thêm vào đó, ULAKH thường có mất đoạn
NST nên có thể suy đoán rằng có những vị trí mà chưa xác định được ổ gen
ức chế u bị mất đoạn.
1.1.3. Các phương pháp chẩn đoán u lympho ác tính không Hodgkin
1.1.3.1. Chẩn đoán lâm sàng
Biểu hiện lâm sàng của ULAKH rất đa dạng:

8
- Triệu chứng điển hình là hạch to, rắn không đau (mang đặc điểm của
hạch ác tính). Đây là triệu chứng cơ bản và thường gặp nhất. Vị trí hạch có
thể xuất hiện ban đầu ở bất cứ vị trí nào ở ngoại vi hoặc nội tạng (trung thất, ổ
bụng), nhưng trong phần lớn các trường hợp là từ vùng cổ, thượng đòn, nách,
bẹn. Khoảng 20 – 30% các trường hợp ULAKH có biểu hiện tổn thương
ngoài hạch ngay từ đầu: Da, đường tiêu hoá, xương, phổi, hệ thống thần kinh,
tinh hoàn, vú…Cần lưu ý là trong những thể ngoài hạch hoặc những trường
hợp hạch to xuất phát từ nội tạng hoặc ở sâu như: hạch vùng trung thất, ổ
bụng, mạc treo, dạ dày, ruột, tuỷ xương thì việc xác định hạch bằng phương
pháp khám lâm sàng là rất khó khăn, mà phải áp dụng các biện pháp kỹ thuật

hiện đại [7].
- Triệu chứng toàn thân: 10% trường hợp có hội chứng “B”: Sốt không
rõ nguyên nhân, vã mồ hôi về đêm, sút cân > 10% trọng lượng cơ thể trong
vòng 6 tháng gần nhất mà không lý giải được là 1 triệu chứng quan trọng để
tiên lượng bệnh. Đôi khi có sẩn ngứa ở da. Ngứa không đáp ứng với các thuốc
kháng Histamin. Cơ chế của ngứa hiện tại chưa giải thích được, một số tác giả
cho rằng có thể do tế bào ác tính thâm nhiễm vào tổ chức da.
- Bệnh ở giai đoạn tiến triển có thể có một số hội chứng và triệu chứng
chèn ép. Tổn thương ở trung thất, phổi có thể chèn ép gây khó thở, phù kiểu
áo khoác, tràn dịch màng phổi… Tổn thương ổ bụng, đường tiêu hóa có thể
chèn ép gây tắc ruột, đau bụng… Tổn thương trong hố mắt có thể gây lồi mắt
mà không giảm thị lực. Tổn thương não, tủy sống, cột sống có thể gây bại liệt.
Hạch cổ to, amydal to có thể chèn ép gây khó thở.
- Triệu chứng của các mô, cơ quan tổn thương: thâm nhiễm các tế bào
ác tính tới các cơ quan có thể gây những triệu chứng đặc trưng của cơ quan đó
như: lan tràn vào gan gây vàng da, tắc mật, đau gan. Lan tràn vào thận gây
suy thận. Lan tràn vào thần kinh trung ương gây các triệu chứng về thần
kinh…[7].

9
1.1.3.2. Chẩn đoán mô bệnh học, chẩn đoán tế bào học
- Sinh thiết hạch chẩn đoán mô bệnh học là xét nghiệm có giá trị quyết
định trong chẩn đoán và phân loại bệnh. Trong các trường hợp u sâu ở não,
trung thất, không thể sinh thiết hạch được, chẩn đoán dựa vào chọc hút tế bào
dưới siêu âm hoặc CT scaner [75].
- Hoá mô miễn dịch, sinh học tế bào, sinh học phân tử: Giúp phân loại
chính xác nguồn gốc các tế bào B, T và các thể mô bệnh học mới mà trước
đây không phân loại được.
1.1.3.3. Chẩn đoán hình ảnh
- X quang thường quy: chụp X quang tim, phổi cho kết quả nhanh, rẻ, giúp

phát hiện các tổn thương ở phổi và trung thất. Tuy nhiên với sự ra đời của
nhiều kĩ thuật chẩn đoán hình ảnh khác, vai trò của X quang thường quy trong
chẩn đoán ULAKH giảm một cách đáng kể.
- Chụp bạch mạch: chụp bạch mạch bằng thuốc cản quang cho phép đánh giá
sự phát triển của hệ thống hạch vùng ổ bụng (hố chậu, hạch trước cột sống,
cuống gan…). Tuy nhiên trong những năm gần đây, nhờ chụp cắt lớp vi tính,
vai trò của chụp bạch mạch trong ULAKH bị thu hẹp hơn.
- Siêu âm: siêu âm có thể phát hiện ra những ổ tổn thương trong ổ bụng, trong
gan, lách, thận… phát hiện các hạch bệnh lí của hệ hạch dọc động mạch chủ
bụng, động mạch chậu, quanh rốn gan, lách, thận, hạch ở cổ, bẹn… phát hiện
tràn dịch màng phổi, màng tim, thành ngực, u tiểu khung… Trong điều kiện
nước ta hiện nay, siêu âm vẫn là phương pháp chẩn đoán mức độ lan tràn của
các tổn thương hạch và ngoài hạch có giá trị về chuyên môn và phù hợp về
điều kiện kinh tế.
- Chụp cắt lớp vi tính: chụp cắt lớp vi tính cung cấp hình ảnh chất lượng cao
của từng cơ quan khác nhau, phân biệt được chính xác các hạch và tổn thương
bất thường. Cắt lớp vi tính có ưu việt hơn hẳn siêu âm trong việc xác định các
tổn thương ở phổi, não, hạch sâu trong ổ bụng, trung thất, tiểu khung

10
- Chụp cộng hưởng từ: chụp cộng hưởng từ có độ nhạy cao hơn chụp cắt lớp
vi tính trong phát hiện ra các hạch bệnh lí và các ổ tổn thương ở các cơ quan
ngoài hạch. Chụp cộng hưởng từ có ưu thế trong chẩn đoán các tổn thương ở
xương, sọ não, cột sống [37].
- Chụp xạ hình là kỹ thuật y học hạt nhân sử dụng các chất đánh dấu có đặc
điểm về sinh hóa học khác nhau đặc hiệu cho từng cơ quan, từng tổ chức. Kĩ
thuật ghi hình cắt lớp bằng bức xạ photon đơn thuần (single – photon
emission –SPECT) hay ghi hình cắt lớp bằng bức xạ positon (positon
emission tomography – PET) cho phép phát hiện nhiều tổn thương mà các
phương pháp kinh điển đã bỏ qua [72], [77].

1.1.3.4. Chẩn đoán huyết học, hóa sinh [5].
- Huyết tủy đồ: thường làm trước điều trị, để đánh giá tình trạng tủy
xương và xác định sự thâm nhiễm các tế bào lympho ác tính. Phân biệt
ULAKH với các bệnh bạch cầu cấp và mãn.
- Sinh thiết tủy: Đánh giá tình trạng phát triển của tuỷ xương và xác
định sự thâm nhiễm tủy xương của các tế bào lympho ác tính.
- Các chỉ số đánh giá chức năng gan, thận: Định lượng Ure máu,
Creatinine máu, enzym Transaminase… đánh giá sự lan tràn của bệnh đến
gan, thận và là xét nghiệm bắt buộc trước điều trị hóa chất.
- Chất chỉ điểm u:
β2
-
Microglobulin: giá trị bình thường

<

3 mg/l
LDH (Lactate dehydrogenase) là xét nghiệm dấu ấn của khối u, dù không đặc
hiệu nhưng là yếu tố tiên lượng quan trọng không phụ thuộc type giải phẫu
bệnh. Định lượng LDH huyết thanh có giá trị tiên lượng bệnh, theo dõi kết
quả điều trị và phát hiện tái phát sớm. Giá trị bình thường 1 – 250 U/l
1.1.4. Phân chia giai đoạn và thể bệnh u lympho ác tính không Hodgkin
1.1.4.1. Xếp giai đoạn ULAKH theo hệ thống Ann Arbor (1971) [1], [3], [18].

11
Giai đoạn I: Tổn thương một vùng hạch (I) hoặc tổn thương khu trú ở
một vị trí hoặc một cơ quan ngoài hạch mà không có tổn thương hạch vùng
kèm theo (IE).
Giai đoạn II: Tổn thương hai vùng hạch trở lên ở cùng phía với cơ
hoành (II) hoặc tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc một cơ quan ngoài hạch

và hạch lympho vùng của nó, kèm theo hoặc không có tổn thương vùng hạch
khác ở một phía của cơ hoành (IIE).

Giai đoạn III: Tổn thương nhiều vùng hạch ở cả hai phía của cơ hoành
(III), có thể kèm theo tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc cơ quan ngoài hạch
(IIIE) hoặc lách (IIIS) hoặc cả hai (IIISE).

Giai đoạn IV: Bệnh lan tràn ở một hoặc nhiều cơ quan ngoài hạch có
hoặc không có tổn thương ở hạch, hoặc tổn thương ở một cơ quan ngoài hạch
kèm với tổn thương hạch ở xa.
Mỗi giai đoạn tùy theo sự có hay không hội chứng B mà chia thành 2
giai đoạn nhỏ A và B.

A. Không có triệu chứng toàn thân.

B. Có ít nhất một trong các triệu chứng toàn thân kèm theo:

Sút > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng

Sốt cao > 38
0
không rõ nguyên nhân

Ra mồ hôi ban đêm

1.1.4.2. Phân loại mô bệnh học ULAKH:
* Phân loại mô bệnh học ULAKH của WHO năm 2001 [4], [13], [23], [52].

Độ ác tính thấp (Indolent NHL)

- ULAKH thể nang.

- ULAKH dạng tương bào

- ULAKH vùng rìa

- ULAKH vùng rìa ở lách

- ULAKH bất thục sản tế bào lớn nguyên phát ở da


12
Độ ác tính cao (Aggressive NHL)

- ULAKH thể lan toả tế bào lớn

- ULAKH thể lan toả tế bào lớn nguyên phát ở trung thất

- ULAKH thể nang tế bào lớn

- ULAKH thể bất thục sản tế bào lớn

- ULAKH loại tế bào NK/T ngoài hạch

- ULAKH dạng u hạt

- ULAKH tế bào T nguyên bào miễn dịch mạch máu
- ULAKH tế bào T ngoại vi

- ULAKH tế bào T type ruột

- ULAKH tế bào lớn nội mạc máu tế bào B

- ULAKH lan toả tế bào nhỏ không khía

- ULAKH loại nguyên bào lympho

- ULAKH loại tế bào T người lớn

- ULAKH tế bào mantle

- Rối loạn tăng sinh dạng lympho sau ghép tuỷ

- ULAKH loại mô bào thực sự

- ULAKH thể tràn dịch nguyên phát

* Phân loại theo bảng công thức thực hành(Working Formulation = WF) của
Viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ (1982). Ưu điểm của phân loại này là đơn giản,
dễ sử dụng, có giá trị thực hành lâm sàng nên được áp dụng phổ biến [11], [17].

ULAKH được chia ra 3 nhóm theo mức độ ác tính: thấp, trung bình và
cao; trong mỗi nhóm lại chia ra các độ nhỏ, đánh số từ 1 đến 10. Tiên lượng
của bệnh càng nặng dần kể từ độ 1 đến độ 10.

Độ ác tính thấp:

1. Lympho bào nhỏ “WF1”

2. Dạng nang, ưu thế các tế bào nhỏ nhân khía “WF2”

3. Dạng nang, hỗn hợp tế bào nhỏ và to nhân khía “WF3”


13
Độ ác tính trung b́ình:

4. Dạng nang, ưu thế tế bào lớn “WF4”

5. Dạng lan toả, tế bào nhỏ nhân khía “WF5”

6. Dạng lan toả, hỗn hợp tế bào to và nhỏ “WF6”

7. Dạng lan toả, tế bào to có khía hoặc không có khía “WF7”

Độ ác tính cao:

8. Tế bào to, nguyên bào miễn dịch “WF8”

9. Nguyên bào lympho “WF9”
10. Tế bào nhỏ, nhân không khía “WF10”

Một số trường hợp không điển hình về hình ảnh mô bệnh học có thể
xếp vào nhóm “không xếp loại”.

* Phân loại theo miễn dịch (xét nghiệm hoá mô miễn dịch tìm tế bào đích)

Những quần thể lympho bao gồm lympho B và lympho T là chủ yếu,
ngoài ra còn có tế bào không T không B (Natural killer-NK). Bằng phương
pháp hình thái học không phân biệt được các loại tế bào này. Người ta có thể

dùng phương pháp kháng thể đa dòng (Ig phát hiện các kháng nguyên trên bề
mặt tế bào) hoặc kháng thể đơn dòng (phát hiện kháng nguyên đặc hiệu của
màng tế bào), gọi là cụm biệt hoá (Cluster of differentiation antigen-CD) để
phân biệt.

1.1.5. Các phương pháp điều trị u lympho ác tính không Hodgkin
Hai tiêu chuẩn chính để xác định chiến lược điều trị ULAKH là căn cứ
vào kết quả chẩn đoán mô bệnh học và xếp loại giai đoạn bệnh. Sự có mặt
hay không của hội chứng B cũng cần được cân nhắc. Điều trị ULAKH gồm
nhiều phương pháp, chủ yếu là hoá xạ trị kết hợp.

1.1.5.1. Phẫu thuật:
Vai trò của phẫu thuật chỉ được sử dụng để sinh thiết chẩn đoán. Trong
một số trường hợp phẫu thuật được chỉ định để cắt bỏ khối u lympho ngoài
hạch như ở dạ dày, ruột. Ngoài ra u lympho biểu hiện ở dạ dày, ruột có nguy

14
cơ chảy máu hoặc thủng khi điều trị hoá chất, để phòng ngừa biến chứng này
người ta có thể cắt bỏ tổn thương trước khi hoá trị [2].
1.1.5.2. Tia xạ
Từ lâu tia xạ được coi là vũ khí có hiệu quả trong điều trị ULAKH,
nhất là ở giai đoạn sớm I, II. Thường thì giai đoạn I đáp ứng tốt với tia xạ hơn
giai đoạn II. Nhiều tác giả chia giai đoạn II làm 2 mức độ: giai đoạn II
1
(khu
trú) có thể điều trị bằng tia xạ cho hiệu quả tốt và giai đoạn II
2
(U lớn hoặc lan
rộng, nhiều cụm hạch ở một phía cơ hoành) thì hiệu quả của phương thức
điều trị bằng tia xạ cũng tương tự như đối với giai đoạn III và IV. Liều xạ sử

dụng từ 35-50 gray (Gys) tùy theo giai đoạn bệnh và thể giải phẫu bệnh của
bệnh nhân [2].

1.1.5.3. Hoá trị:
ULAKH thường có biểu hiện lan rộng ngay từ đầu, thậm chí bệnh có
thể tiến triển ngay trong quá trình xạ trị. Do vậy chỉ định hoá trị thường được
áp dụng cho phần lớn các bệnh nhân.

Việc lựa chọn cho phác đồ điều trị dựa vào các yếu tố:

- Thể mô bệnh học

- Giai đoạn bệnh

- Có hay không có hội chứng B

- Chỉ số toàn trạng và các bệnh phối hợp

Phác đồ điều trị thay đổi từ điều trị tối thiểu bằng đơn hoá chất
(Chlorambucil, Vincristin) tới các phác đồ đa hoá chất vừa và mạnh như
COP, MOP, CHOP, MACOP- B. Trong các phác đồ điều trị, phác đồ có
Adriamycin thường có hiệu quả cao nhất.

Việc điều trị hoá chất liều cao kết hợp ghép tế bào gốc đạt kết quả cao
trong việc kiểm soát bệnh này, đặc biệt u lympho ác tính không Hodgkin
kháng với hoá trị hoặc tái phát [7].

Một số phác đồ hoá chất thường dùng trong điều trị ULAKH [7]

15
- Phác đồ CHOP:

Cyclophosphamide 750 mg/m
2
TM ngày 1

Doxorubicine 50 mg/m
2
TM ngày 1

Vincristine 1,4 mg/m
2
TM ngày 1

Prednisolon 100 mg/m
2
TM ngày 1- 5

Chu kỳ 21 ngày.

- Phác đồ CVP:

Cyclophosphamide 400 mg/m
2
TM ngày 1
Vincristine 1,4 mg/m
2
TM ngày 1

Prednisone 100 mg/m
2
, uống , ngày 1- 5

Chu kỳ 21 ngày.

- Phác đồ R-CHOP:

Cyclophosphamide 750 mg/m
2
TM ngày 1

Doxorubicine 50 mg/m
2
TM ngày 1

Vincristine 1,4 mg/m
2
TM ngày 1

Prednisolon 100 mg/m
2
TM ngày 1- 5

Rituximab 375 mg/m
2
TM ngày 1

Chu kỳ 21 ngày.
- Phác đồ ESHAP:

Etoposide 60 mg/m
2
TM ngày 1- 4

Methylpednisolone 500 mg/m
2
TM ngày 1- 4

Cytarabine 2 g/m
2
, TM ngày 5 sau khi kết thúc truyền cisplatin

Cisplatin 25 mg/m
2
, truyền liên tục vào ngày 1- 4

Chu kỳ 21 ngày.

1.1.5.4. Điều trị sinh học
Điều trị sinh học là sử dụng các chất điều hòa sinh học (BRMs-
Biologic Response Modifiers) có tác dụng chống ung thư thông qua hoạt
động của hệ thống miễn dịch cơ thể. Các chất này có thể tác dụng theo 3 con