Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số dị vòng ngưng tụ chứa O, S, N152842

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN




LÊ THANH SƠN



NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, CẤU TRÖC VÀ
HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DỊ VÕNG
NGƢNG TỤ CHỨA O, S, N





LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC









HÀ NỘI - 2012
2

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN




LÊ THANH SƠN



NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, CẤU TRÖC VÀ
HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DỊ VÕNG
NGƢNG TỤ CHỨA O, S, N

Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
Mã số: 62 44 27 01



LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC



Hƣớng dẫn khoa học:
GS.TSKH. Nguyễn Đình Triệu
PGS.TS. Ngô Đại Quang

HÀ NỘI - 2012
3

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN

LỜI CẢM ƠN

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH

Trang
MỞ ĐẦU
1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
3
1.1 Giới thiệu về 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole
3
1.2 Các phương pháp tổng hợp 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole
4
1.2.1 Tổng hợp từ thiocacbohyđrazit
4
1.2.2 Tổng hợp từ hiđrazit của axit cacboxylic
6
1.2.3 Tổng hợp từ 1,3,4-oxađiazol-5-thion
8
1.3. Các phản ứng chuyển hoá của 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole

9
1.3.1 Phản ứng thế nguyên tử H trong nhóm SH (hoặc NH)
10
1.3.2 Phản ứng ở nhóm NH
2

11
1.3.3 Các chuyển hóa có sự tham gia đồng thời hai nhóm SH và NH
2

12
1.3.3.1 Tổng hợp các triazolothiađiazoline và triazolothiađiazole
12
1.3.3.2 Tổng hợp các triazolothiađiazine
16
1.3.3.3 Tổng hợp các triazolothiađiazepine
21
1.4. Hoạt tính sinh học
23
CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM
26
2.1 Xác định các tính chất vật lí
26
2.2 Thăm dò hoạt tính sinh học
26
2.3 Tổng hợp các dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole
27
2.3.1 Tổng hợp các dẫn xuất axetohiđrazit
27
2.3.2 Tổng hợp các dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole

27
2.4 Tổng hợp các β-arylclovinylanđehit
30
4

2.5 Tổng hợp các 2-clo-3-formylquinolin
31
2.6 Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine
32
2.7 Tổng hợp các dẫn xuất 3-aryloximetyl-6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-
triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole
36
2.8 Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine
39
2.9 Tổng hợp các dẫn xuất quinolino[3,2-f]-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-
thiađiazepine
47
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ-THẢO LUẬN
50
3.1 Về phản ứng tổng hợp các dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-
triazole
51
3.2 Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine
55
3.2.1 Tổng hợp các β-arylclovinylanđehit
55
3.2.2 Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine
59
3.2.2.1 Về phản ứng tổng hợp
59

3.2.2.2 Phổ IR
61
3.2.2.3 Phổ
1
H-NMR
62
3.2.2.4 Phổ
13
C-NMR
65
3.2.2.5 Phổ khối lượng
67
3.3 Tổng hợp các dẫn xuất 3-aryloximetyl-6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-
triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole
70
3.3.1 Về phản ứng tổng hợp
70
3.3.2 Phổ IR
72
3.3.3 Phổ
1
H-NMR
73
3.3.4 Phổ
13
C-NMR
76
3.3.5 Phổ khối lượng
79
3.4 Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine

80
3.4.1 Về phản ứng tổng hợp
80
3.4.2 Phổ IR
83
3.4.3 Phổ
1
H-NMR
85
5

3.4.4 Phổ
13
C-NMR
90
3.4.5 Phổ khối lượng
96
3.5 Tổng hợp các dẫn xuất 5H-quinolino[3,2-f]-1,2,4-triazolo[3,4-b]-
1,3,4-thiadiazepine
103
3.5.1 Tổng hợp các 2-clo-3-formylquinolin
103
3.5.2 Tổng hợp các dẫn xuất 5H-quinolino[3,2-f]-1,2,4-triazolo [3,4-b]-
1,3,4-thiadiazepine
104
3.5.2.1 Về phản ứng tổng hợp
104
3.5.2.2 Phổ IR
105
3.5.2.3 Phổ

1
H-NMR
106
3.5.2.4 Phổ
13
C-NMR
109
3.5.2.5 Phổ khối lượng
111
3.6 Hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm
114
KẾT LUẬN
119
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN
QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
120
TÀI LIỆU THAM KHẢO
121
PHỤ LỤC
140









6

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

δ
Độ chuyển dịch hóa học
J
Hằng số tương tác spin-spin (trong phổ
1
H-NMR)
s
Singlet
d
Doublet
t
Triplet
t
0
C
Nhiệt độ nóng chảy
IR
Infrared (phổ hồng ngoại)
NMR
Nuclear magnetic resonance (phổ cộng hưởng từ hạt nhân)
MS
Mass Spectroscopy (phổ khối lượng)
HSQC
Heteronuclear single quantum correlation (phổ tương tác gần
13
C-
1

H)
HMBC
Heteronuclear multiple-bond correlation (phổ tương tác xa
13
C-
1
H)
DMSO
Dimethyl sulfoxide
DMF
N,N-Dimethylformamide
HR-MS
High resolution mass spectroscopy (phổ khối lượng phân giải cao)
AChE
Acetylcholinesterase

7

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 3.1. Dữ liệu vật lí các dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole
55
Bảng 3.2. Một số tính chất của β–cloarylvinylanđehit
57
Bảng 3.3. Dữ liệu phổ
1
H-NMR của một số hợp chất β-cloarylvinylanđehit
58
Bảng 3.4. Dữ liệu vật lí của các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-
thiađiazepine
60
Bảng 3.5. Tín hiệu
1
H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các dẫn xuất 1,2,4-
triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine
63
Bảng 3.6. Tín hiệu
13
C-NMR (δ, ppm) của các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-
b]-1,3,4-thiađiazepine
67

Bảng 3.7. Số khối và cường độ các ion mảnh trên phổ MS của các hợp chất
1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine
69
Bảng 3.8. Số liệu về tổng hợp và phổ IR của các dẫn xuất 3-aryloximetyl -
6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole
71
Bảng 3.9. Tín hiệu
1
H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của một số 3-aryloximetyl-6-
(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole
74
Bảng 3.10. Tín hiệu
13
C-NMR (δ, ppm) của các dẫn xuất 3-aryloximetyl-6-
(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole
78
Bảng 3.11. Số khối và cường độ các ion mảnh trên phổ MS của các
3-aryloximetyl-6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole
80
Bảng 3.12. Số liệu về tổng hợp và phổ IR của hợp chất M1-M15
82
Bảng 3.13. Số liệu về tổng hợp và phổ IR của hợp chất N1-N12
82
Bảng 3.14. Tín hiệu
1
-H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các dẫn xuất 1,2,4-
triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine
87
Bảng 3.15. Tín hiệu
1

H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các 6-(6-X-cumarin-3-
yl)-7H-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine
89
Bảng 3.16. Tín hiệu
13
C-NMR (δ, ppm ) của một số dẫn xuất 7H-1,2,4-
triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine
95
Bảng 3.17. Tín hiệu
13
C-NMR (δ, ppm) của các 6-(6-X-cumarin-3-yl)-7H-
1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine
96
Bảng 3.18. Các ion mảnh trong phổ khối lượng của một số hợp chất dãy M

8

theo phương pháp EI
98
Bảng 3.19. Các pic chính trên phổ MS của các hợp chất dãy A (X=H)
100
Bảng 3.20. Các pic chính trên phổ MS của các hợp chất dãy B (X=Br)
102
Bảng 3.21. Một số tính chất của 2-clo-3-formylquinolin
104
Bảng 3.22. Số liệu về tổng hợp và phổ IR của các 5H-quinolino[3,2-f]-
1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine
105
Bảng 3.23. Tín hiệu
1

H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các quinolino[3,2-f]-
1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine
108
Bảng 3.24. Tín hiệu
13
C-NMR (δ, ppm) của các quinolino[3,2-f]-1,2,4-
triazolo[3,4-b]-1,2,4-thiađiazepine
111
Bảng 3.25. Các ion mảnh trong phổ khối lượng của một số dẫn xuất
quinolino[3,2-f]-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine (HRMS EI
+
)
113
Bảng 3.26. Kết quả thử hoạt tính sinh học của các dẫn xuất 3-aryloximetyl-
6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole
115
Bảng 3.27. Kết quả thử hoạt tính sinh học của các dẫn xuất 1,2,4-
triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine
115
Bảng 3.28. Kết quả thử hoạt tính sinh học của các dẫn xuất quinolino[3,2-f]-
1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine
116
Bảng 3.29. Kết quả thử hoạt tính ức chế AChE của các dẫn xuất 1,2,4-
triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine
118

9

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 3.1. Phổ hồng ngoại của hợp chất T9
53
Hình 3.2. Phổ
1
H-NMR của hợp chất T10
54
Hình 3.3. Phổ
13
C-NMR của hợp chất T10
54
Hình 3.4. Phổ hồng ngoại hợp chất B3
57
Hình 3.5. Phổ
1
H-NMR của hợp chất B3
58

Hình 3.6. Phổ hồng ngoại hợp chất F1
61
Hình 3.7. Phổ
1
H-NMR của hợp chất F1
62
Hình 3.8. Phổ
13
C-NMR của hợp chất F1
65
Hình 3.9. Phổ HSQC của hợp chất F1
66
Hình 3.10. Phổ HMBC của hợp chất F1
66
Hình 3.11. Phổ MS của hợp chất F9
68
Hình 3.12. Sơ đồ phân mảnh của hợp chất F9 theo phương pháp ESI
69
Hình 3.13. Phổ hồng ngoại của hợp chất S2
72
Hình 3.14. Một phần phổ
1
H-NMR của hợp chất S12
74
Hình 3.15. Một phần phổ
13
C-NMR của hợp chất S12
77
Hình 3.16. Phổ HMBC của hợp chất S12
77

Hình 3.17. Phổ MS của hợp chất S3
79
Hình 3.18. Phổ IR của hợp chất M13
84
Hình 3.19. Phổ IR của hợp chất N2
84
Hình 3.20. Phổ
1
H-NMR của hợp chất M11
86
Hình 3.21. Phổ
1
H-NMR của hợp chất M13
86
Hình 3.22. Phổ
1
H-NMR của hợp chất N2
87
Hình 3.23. Phổ
13
C-NMR của hợp chất M11
91
Hình 3.24. Phổ HSQC của hợp chất M11
92
Hình 3.25. Phổ HMBC của hợp chất M11
92
Hình 3.26. Phổ
13
C-NMR của hợp chất N2
93

Hình 3.27. Phổ HSQC của hợp chất N2
94
10

Hình 3.28. Phổ HMBC của hợp chất N2
94
Hình 3.29. Các hướng phân mảnh chính của các hợp chất dãy M theo
phương pháp EI
97
Hình 3.30. Phổ MS của hợp chất M13
98
Hình 3.31. Phổ MS của hợp chất N4
99
Hình 3.32. Sơ đồ phân mảnh của các hợp chất dãy A (X=H)
100
Hình 3.33. Phổ MS của hợp chất N5
101
Hình 3.34. Sơ đồ phân mảnh của các hợp chất dãy B (X=Br)
101
Hình 3.35. Các hướng phân cắt vòng triazolothiađiazin của A2 và B2
102
Hình 3.36. Phổ IR của hợp chất A9
106
Hình 3.37. Phổ
1
H-NMR của hợp chất A9
107
Hình 3.38. Phổ
13
C-NMR của hợp chất A9

109
Hình 3.39. Phổ HSQC của hợp chất A9
110
Hình 3.40. Phổ HMBC của hợp chất A9
110
Hình 3.41. Một phần sơ đồ phân mảnh các hợp chất A1, A2, A5
112
Hình 3.42. Phổ MS của hợp chất A2
112
Hình 3.43. Một phần sơ đồ phân mảnh các hợp chất A6, A7
113
Hình 3.44. Phổ MS của hợp chất A6
113









11

MỞ ĐẦU
Các hợp chất 1,2,4-triazole và các dẫn xuất của chúng là những chất thường
có hoạt tính sinh học cao, đa dạng và có nhiều ứng dụng quan trọng trong y học
được các nhà khoa học trong và ngoài nước quan tâm nghiên cứu. Chẳng hạn, nhiều
công trình công bố về các dẫn xuất 1,2,4-triazole có khả năng kháng khuẩn –kháng
nấm, kháng virut, chống viêm, an thần, chống trầm cảm, chống ung thư, kháng virut

HIV, diệt cỏ, trừ sâu, chất bôi trơn và hóa chất phân tích [82, 85, 87, 131,171] và
nhiều hợp chất có chứa vòng 1,2,4-triazole có hoạt tính cao được sử dụng trong điều
trị bệnh như fluconazole, itraconazole, voriconazole [77,165], triazolam [21],
alprazolam [43], etizolam [154] và furacrilin [138]. Bên cạnh đó, nhiều hợp chất
chứa vòng 1,2,4-triazole kết hợp với vòng 1,3,4-thiađiazole hoặc 1,3,4-thiađiazine
cũng biểu hiện hoạt tính kháng khuẩn [132], chống viêm [23, 62, 122, 166] và có
nhiều ứng dụng trong y học [62,68,82,83,88,115,167,183]. Như các dẫn xuất
triazolothiađiazole ở vị trí 3 và 6 trên vòng có chứa nhóm ankyl, aryl hoặc dị vòng
khác thể hiện hoạt tính kháng khuẩn [163], chống viêm [169], diệt cỏ [133] và
kháng virut HIV [99]. Các thiađiazepine không chỉ được biết đến bởi hoạt tính
kháng khuẩn mạnh [74, 110] mà nó còn được sử dụng trong điều trị virut HIV [80].
Sở dĩ các dẫn xuất thiađiazole, thiađiazine hay thiađiazepine thể hiện hoạt tính sinh
học cao và đa dạng do trong phân tử có sự hiện diện nhóm =N-C-S- [87]. Ngoài ra,
một số dẫn xuất 1,2,4-triazole có khả năng tạo phức với kim loại chuyển tiếp và
được sử dụng trong phân tích kim loại như: B, Re, W, Co, Rh, Pt, …[ 7].
Các dẫn xuất cumarin có vai trò rất lớn trong hóa học các hợp chất tự nhiên
và tổng hợp hữu cơ, nhiều hợp chất chứa vòng cumarin thể hiện nhiều hoạt tính quý
như trừ sâu [21], trừ giun sán, thôi miên [123], chống đông máu, phát quang [116],
Tương tự, các dẫn xuất chứa vòng quinolin cũng xuất hiện trong nhiều bằng phát
minh sáng chế liên quan đến hóa trị liệu và nhiều hoạt tính sinh học được tìm thấy
trong các hợp chất chứa vòng quinolin như kháng viêm, chống dị ứng [93], chống
sốt rét [100], kháng khuẩn [124], ức chế phát triển tế bào ung thư [45,51,163],
chống ký sinh trùng [163], …
12

Nhằm góp phần vào các nghiên cứu về các hợp chất triazole, trong luận án
này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu tổng hợp một số hợp chất dị vòng ngưng tụ
chứa O, N, S như 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole, 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-
thiađiazine, 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine và một số dãy chất có chứa
hợp phần cumarin hoặc quinolin với hi vọng rằng việc gắn kết giữa hai hợp phần

này sẽ tạo ra các hợp chất mới với nhiều ứng dụng hơn. Để thực hiện mục đích của
luận án, chúng tôi thực hiện một số nhiệm vụ sau:
 Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine, 7H-1,2,4-
triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine, 6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo-[3,4-
b]-1,3,4-thiađiazole, 6-(6-X-cumarin-3-yl)-1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-
thiađiazine và 5H-quinolino[3,2-f]-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine
từ các 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole.
 Nghiên cứu cấu trúc các sản phẩm tổng hợp được bằng các phương pháp
phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân (
1
H-NMR,
13
C-NMR, cùng các
kỹ thuật phổ hai chiều HSQC, HMBC) và phổ khối (LC-MS, EI-MS).
 Tiến hành thăm dò hoạt tính kháng khuẩn - kháng nấm một số hợp chất tổng
hợp được với một số vi khuẩn và nấm men, nhằm tìm kiếm các chất có hoạt
tính sinh học cao.











13

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1 Giới thiệu về 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole
Các hợp chất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole được Hoggarth[81] tổng
hợp lần đầu tiên vào năm 1952 và tồn tại ở hai dạng hỗ biến sau [71]:
R
N
NN
SH
NH
2
R
N
NHN
S
NH
2

Dạng “thiol”
Dạng “thion”
Các dạng tautome này cũng được các tác giả [78] phát hiện và chứng minh
sự tồn tại của chúng bằng các phương pháp phổ IR, NMR. Cụ thể: trên phổ hồng
ngoại xuất hiện pic hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N – H (ở vùng
3350-3450cm
-1
) và C=S (ở 1290 -1180 cm
-1
). Đồng thời, trên phổ
1
H-NMR cũng xuất
hiện tín hiệu rộng của proton trong nhóm SH tại 10,9-11,1 ppm, điều này chứng tỏ sự tồn

tại đồng thời của hai dạng hỗ biến trên.
Trong khi đó, một số dẫn xuất khác lại tồn tại ở một trong hai dạng cấu trúc “ thiol”
hoặc “thion”. Chẳng hạn, khi nghiên cứu cấu trúc một số azometin chứa dị vòng 1,2,4-
triazol từ thimol các tác giả [8] đã thấy rằng:
NHN
N
S
OCH
2
N=CH
Y
13a
12

13a
12
NN
N
SH
OCH
2
N=CH
Y

Với những dẫn xuất có nhóm thế Y là 3-CH
3
O và 4-Cl thì tồn tại ở cấu trúc “thion”
vì khảo sát phổ HMBC của các hợp chất này thấy có pic giao giữa tín hiệu của H-13a và
C-12 điều đó chứng tỏ H-13a và C-12 trong các hợp chất này phải ở cách nhau không quá
3 liên kết và sự tồn tại của các hợp chất này ở cấu trúc “thion” là hợp lí, còn với những dẫn

xuất có nhóm thế Y là 4-(CH
3
)
2
N và 4-NO
2
thì tồn tại cấu trúc “thiol” vì trên phổ HMBC
không thấy có pic giao giữa tín hiệu của H-13a và C-12.
Bằng phương pháp nhiễu xạ tia X của tinh thể, tác giả [185] thấy rằng độ dài
liên kết C-S (1,684Å) của các 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole ngắn hơn so với
14

liên kết đơn C-S (1,801-1,825Å) của các đithiaxycloankan và dài hơn liên kết đôi
C=S (1,646Å) đôi chút, điều này một lần nữa khẳng định sự tồn tại đồng thời 2
dạng tautome này.
Trong phân tử của các 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole có nhóm amino và
thioxo là các trung tâm có tính nucleophin cao nên dễ tham gia phản ứng tổng hợp
các hợp chất dị vòng chứa nitơ, lưu huỳnh như triazolothiađiazole,
triazolothiađiazine và triazolothiađiazepine. Ngoài ra, các dẫn xuất 4-amino-3-
mercapto-1,2,4-triazole còn thu hút sự chú ý của các nhà khoa học bởi đặc tính sinh
học phong phú và đa đạng của chúng như kháng khuẩn, kháng nấm, trừ sâu, sát
trùng và diệt cỏ [50,67,86]. Yếu tố quan trọng để tạo nên hoạt tính sinh học của các
dẫn xuất aminotriazolothion đó chính là nhóm thioxo [58, 59].
1.2 Các phƣơng pháp tổng hợp 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole
1.2.1 Tổng hợp từ thiocacbohyđrazit
Theo tài liệu [27,33,49,63,64,70,72,92,128,137,170,180], một số dẫn xuất
của 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole (2) được tổng hợp bằng cách đun nóng chảy
giữa axit cacboxylic với thiocacbohiđrazit (1). Sơ đồ phản ứng như sau:
N
H

H
2
N
N
H
NH
2
S
N
N
N
NH
2
SH
R
RCOOH +
(1)
(2)
R = H, CH
3,
CH
3
CH
2
CH
2,
CH
3
(CH
2

)
2
CH
2,
CF
3,
C
6
H
5

Bằng cách trên, 1-(6-metoxy-2-naphtyl)-1-(5‟-amino-s-triazole-3-yl)etan-4‟-
thion (4) được tổng hợp từ axit 2-(6-metoxy-2-naphtyl)-propanoic (3) [83] và phản
ứng giữa axit cacboxylic (5) với (1) thu được 3-[(5,6,7,8-tetrahiđro-naphtalen-2-yl)-
oximetyl]-4-amino-1,2,4-triazole-5-thion (6) [120,167].
H
3
CO
COOH
CH
3
H
3
CO
H
3
C
N
N
N

H
2
N
SH
(3)
(4)
+ (1)
H
3
CO
H
3
C
NH
N
N
H
2
N
S

15

O
COOH
O
NHN
N
S
NH

2
(5)
(6)
+ (1)

Thực hiện phản ứng giữa 1,4-lacton (7-9) với (1) trong piriđin khan cũng thu
được 4-amino-3-(D-gluco- (10) hoặc D-galacto (11) pentitol-1-yl)-1,2,4-triazole-5-
thion và (D-glyxero-D-gulo-hexitol-1-yl)-1,2,4-triazole-5-thion (12) [25].
O
HO
O
R'
R
HO
OH
+ 1
Pyridin, t
0
C
NH
N
N
S
NH
2
(10, 11)
HOH
2
C
OH

OH
R
R'
OH
(7, 8)
O
OH
OH
(9)
HOH
2
C
OH
+ 1
Pyridin, t
0
C
NH
N
N
S
NH
2
(12)
OH
OH
OH
7, 10 : R=OH, R'=H
8, 11: R = H, R'=OH
OH

O
HOH
2
C
OH OH

5-Ankyl-4-amino-2-(4-amino-4H-3-oxo-1,2,4-triazole-3-yl)-2,4-đihiđro-3H-
1,2,4-triazole-5-thion (14) được tổng hợp bằng cách đun nóng chảy (1) với (3-
ankyl-4-amino-5-oxo-4,5-đihiđro-1H-1,2,4-triazole-1-yl)axetat (13) [48] và tác giả
[170] đã tổng hợp thành công aminotriazolothion (16) với hiệu suất đạt 40% bằng
phản ứng giữa (15) và (1) khi có mặt natri metoxit làm xúc tác.
(13)
(14)
R = CH
3,
C
2
H
5,
C
3
H
7,
C
6
H
5
CH
2,
C

6
H
5
+ (1)
N
N
N
NH
2
O
R
COOEt
NN
N
NH
2
O
R
NH
N
N
NH
2
S

(15)
(16)
HN N
H
3

C
CO
2
Et
O
O
HN N
H
3
C O
O
NHN
N
S
NH
2
+ (1)
NaOMe

16

Theo tài liệu [83], phản ứng giữa axit đicacboxylic với 2 đương lượng
thiocacbohiđrazit (1) thì thu được một dãy bis(4-amino-5-thioxo-1,2,4-triazole-3-
yl)ankan (18) với hiệu suất khá cao:
n = 1-4
NHN
N
NH
2
(CH

2
)
n
S
NH
N
N
NH
2
S
(17)
N
N
N
NH
2
(CH
2
)
n
HS
NN
N
NH
2
SH

1.2.2 Tổng hợp từ hiđrazit của axit cacboxylic
Bên cạnh phản ứng giữa axit cacboxylic hoặc este với thiocacbohiđrazit,
người ta còn tổng hợp dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole (21) từ hiđrazit

của axit cacboxylic bằng phương pháp tổng hợp Hoggarth [81] như sau: cho
hiđrazit của axit cacboxylic (18) tác dụng với CS
2
trong EtOH/KOH để chuyển
thành muối kali 3-aroylđithiocacbazat (19), sau đó metyl hóa bằng CH
3
I tạo ra
metyl 3-aroylđithiocacbazat (20) rồi thực hiện phản ứng đóng vòng với hiđrazin
hiđrat. Hoặc từ muối kali 3-aroylđithiocacbazat cho phản ứng trực tiếp hiđrazin
hiđrat theo phương pháp Reid và Heindel cũng thu được (21) [18, 32,
64,74,81,101,107, 126,137, 146,150,155,164]. Đây là các phương pháp hay sử dụng
trong tổng hợp triazole bởi tính đơn giản trong việc tìm các chất đầu và hiệu suất
khá cao.
R = C
6
H
11,
C
6
H
5,
4-FC
6
H
4,
2-BrC
6
H
4,
4-BrC

6
H
4,
2-CH
3
C
6
H
4,
4-CH
3
C
6
H
4,
2-CH
3
OC
6
H
4,

3-CH
3
OC
6
H
4,
4-CH
3

OC
6
H
4,
2-ClC
6
H
4,
3-ClC
6
H
4,
4-ClC
6
H
4,
4-C
3
H
7
OC
6
H
4,
4-C
6
H
5
C
6

H
4,
4-C
6
H
5
OCH
2
C
6
H
4,
4-C
6
H
5
SO
2
C
6
H
4,
2-OHC
6
H
4,
4-OHC
6
H
4,

4-OHC
6
H
4
CH
2,

4-C
2
H
5
OC
6
H
4
CH
2,
C
6
H
5
CH
2,
2,4 -(Cl)
2
C
6
H
3
(18) (19)

R N
H
O
NH
2
R N
H
O
H
N
SK
S
NH
N
N
R
NH
2
S
R N
H
H
N
SCH
3
O
S
CS
2
,KOH

EtOH
NH
2
NH
2
CH
3
I
NH
2
NH
2
(21)
(20)

17

Tương tự, tác giả [112] thực hiện phản ứng giữa adamantan-1-cacbohiđrazit
(22) với CS
2
trong etanol/KOH tạo kali axylhiđrazinđithioformat (23), sau đó đóng
vòng với hiđrazin hiđrat (dư) tạo sản phẩm 4-amino-3-(D-glucopentitol-1-yl)-1,2,4-
triazole-5-thion (24).
O
NH-NH
2
(23)
(24)
CS
2

,KOH
EtOH
NH
2
NH
2
O
NH-NH
S
SK
NH
N
N
NH
2
S
(22)

Đặc biệt, khi đun hồi lưu kali đithiocacbazat (25) với hiđrazin trong dung
môi ethanol thì thu được hỗn hợp sản phẩm gồm 4-amino-1,2,4-triazole-5-thion
(26) và 1,3,4-oxađiazolin-5-thion (27) [41,149] .
(25)
(26)
(27)
O
N
H
H
N
SK

S
O
2
N
NHN
N
NH
2
S
H
2
N
+
NH
2
NH
2
EtOH
NHN
O
S
H
2
N

Ngoài ra, nếu đi từ bishiđrazit của axit terephtalic thì tác giả [127] thu được
sản phẩm 1,4-bis-(4-amino-5-thioxo-s-triazole-3-yl)benzen (28) theo phương pháp
Reid và Heindel [146].
.
(28)

N
NH
N
S
NH
2
N
N
HN
NH
2
S

Trong khi đó, Udupi và cộng sự [168] đã sử dụng tác nhân hiđrazit của axit
isonicotinic thay cho hiđrazin hiđrat phản ứng với kali đithiocacbazat (29) thì nhận
được các sản phẩm 4-(N-piriđylcacboxamido)-3-aryl-1,2,4-triazole-5-thion (30).
(29)
Ar
N
H
H
N SK
S
O
N
HN
N
O
N
N

Ar
HS
Ar = C
6
H
5,
4-ClC
6
H
4,
4-H
2
NC
6
H
4,
2-OH -3-Cl-C
6
H
3
(30)
N
HN
NH
2
O
+

18

Cũng theo phương pháp tổng hợp Reid và Heindel, các tác giả [17, 32,
42,52,56,58,61,94-96,118,145,148,162,172,177-179] đã tổng hợp thành công các
dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole (31-42) sau:
(31)
NH
N
N
S
H
2
N
O

(32)
NH
N
N
S
H
2
N
O
N
H
3
C

(33)
NH
N

N
S
H
2
N
N
N
H
H
3
C

(34)
NH
N
N
S
H
2
N
N
N
C
2
H
5
CH
3
Cl

(35)
R = 4-CH
3
C
6
H
4,
4-ClC
6
H
4,

4-C
2
H
5
OC
6
H
4,
C
6
H
5
NH
N
N
S
H
2

N
N
N
N
N
CH
3
Ar

(36)
NH
N
N
N
S
H
2
N

(37)
NH
N
N
S
H
2
N
HN
N

(38)
NH
N
N
S
H
2
N
N
N
N

(39)
R = H, NO
2
S
N
N
NH
N
R
H
2
N
S

(40)
N
N
NH

N
Ph
NH
2
S

(41)
O
N
NH
N
NH
2
S
O

(42)
X = Y = Cl
X = Cl, Y=H
N
O
Et
X
Y
N
NH
N
NH
2
S

1.2.3 Tổng hợp từ 1,3,4-oxađiazol-5-thion
Một phương pháp khác để tổng hợp các dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-
triazole được nhiều tác giả thực hiện đó là chuyển hóa các dẫn xuất 1,3,4-oxađiazol
thành các aminotriazolothion bằng phản ứng trực tiếp với hiđrazin hiđrat. Reid và
Heindel [146] đã tổng hợp thành công các aminotriazolothion (44) bằng phản ứng
giữa 5-aryl-1,3,4-oxađiazole-3-thion (43) với hiđrazin hiđrat.
(43)
(44)
R = C
6
H
5,
4-FC
6
H
4,
2-BrC
6
H
4,
2-CH
3
OC
6
H
5,
xyclohexyl, 2-thienyl, 4-piridyl
NHN
O

R
NHN
N
NH
2
S
R
S
NH
2
NH
2

19

Bằng cách tương tự, các tác giả [22,48,60,65,97,121,152,157,170 ] tổng hợp
các hợp chất (45-53) từ các oxađiazol tương ứng, phản ứng được thực hiện trong
các dung môi khác nhau như: etanol, nước hoặc đioxan.
(45)
R = CH
3,
C
2
H
5,
C
3
H
7,
C

6
H
5
C
6
H
5
CH
2
NN
N
NH
2
O
R
NHN
N
NH
2
S

(46)
HN N
H
3
C O
O
NHN
N
S

NH
2

(47)
NH
N
N
S
H
2
N
N
R= H, C
6
H
5
CH
2
R

(48)
NH
N
N
S
H
2
N
N
CHO

(49)
NH
N
N
S
H
2
N
N
N
CH
3

(50)
S
N
N
NH
N
H
2
N
S
S

(51)
N
O
Et

Cl
Cl
N
NH
N
NH
2
S

(52)
N
NHN
N
S
NH
2
O
H
3
C
Ph
Cl


Bên cạnh phương pháp đun hồi lưu, tác giả [102a,159a] đã tổng hợp một số
4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole từ muối kali đithiocacbazat hoặc 1,3,4-
oxađiazol-5-thion phản ứng với hiđrazin hiđrat trong lò vi sóng. Ưu điểm của
phương pháp này thời gian phản ứng ngắn và hiệu suất cao.
Ar N
H

O
H
N
SK
S
NH
N
O
Ar
S
NH
2
NH
2
NH
2
NH
2
N
N
N
Ar
NH
2
SH
MW
MW

1.3. Các phản ứng chuyển hoá của 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole
Các hợp chất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole được nhiều nhà khoa học

nghiên cứu chuyển hóa, các hướng chuyển hóa chủ yếu tập trung vào nhóm SH
(hoặc nhóm NH), nhóm NH
2
hoặc đóng vòng với sự tham gia của cả hai nhóm NH
2

20

và SH. Dưới đây là một số chuyển hóa được các nhà khoa học thực hiện trong
những năm qua:
1.3.1 Phản ứng thế nguyên tử H trong nhóm SH (hoặc NH)
Căp electron của nguyên tử lưu huỳnh tham gia vào hệ liên hợp với vòng
triazole, do vậy nguyên tử H trong nhóm SH (dạng thiol) rất dễ tham gia các phản
ứng thế với các tác nhân như metyl iodua [92], cloroaxetonitril [63,64], axit
monocloaxetic [128] và các dẫn xuất 2‟-bromoaxetophenon [54,128,170]. Tác giả
[33,118,114] thực hiện phản ứng ankyl hóa các dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-
triazole với ankyl halogen trong KOH/etanol hoặc K
2
CO
3
/DMF thu được các sản
phẩm (53-55) sau:
(51)
NN
N
NH
2
SCH
3
HO

(52)
R = C
6
H
5,
3-CH
3
OC
6
H
4,

4-CNC
6
H
4,
4-EtOC
6
H
4
NN
N
NH
2
S
O
R

(53)

R = H, Me, Ph
R
1
,R
2
,R
3
= H, Me
NN
N
NH
2
S
R
R
3
R
1
R
2

Phản ứng giữa 4-amino-3-mercapto-5-phenyl-1,2,4-triazole với 2‟-aryl-2-
oxoetanhiđrazonoyl (54) trong etanol và có mặt của C
2
H
5
ONa thu được
thiohiđrazonat este (55) [156].
(54)
NN

N
NH
2
SH
RCOC(Br)=NNHAr
(55)
R= 2-naptyl; Ar = 4-CH
30
C
6
H
4
; 3-CH
3
C
6
H
4
; 4-CH
3
C
6
H
4
; 3-ClC
6
H
4
; 4-ClC
6

H
4
;
3-NO
2
C
6
H
4
; 4-NO
2
C
6
H
4
Ph
+
NN
N
NH
2
S
Ph
EtOH
EtONa
R
NH
N
Ar
O

Các dẫn xuất triazole (56-59) được tác giả [44,151] tổng hợp được khi đun
hồi lưu giữa các aminomercaptotriazole với halonitril, acrylonitril hoặc clorotetrazol
trong etanol và có mặt của trietyl amin hoặc K
2
CO
3
.
(56)
R= H, CH
3
NN
N
NH
2
S
Ph
CN
R

(57)
N
N
N
H
2
N
S
Ph
NC

(58)
N
N
N
N
H
S
Ph
NC
NC

(59)
N
N
N
NH
2
S
C
6
H
5
H
2
C
N
N
N
N

Ph

21

Khi cho dẫn xuất aminomercaptotriazole tác dụng với các dẫn xuất α-
cloroaxetanilit thì nhận được (5-ankyl-4-amino-4H-1,2,4-triazole-3-ylsunfanyl)
axetanilit (60) [47], còn phản ứng với cloroaxeton thì nhận được các dẫn xuất
axetonylthio (61) [65].
R = H, CH
3,
C
2
H
5,
C
3
H
7,
C
4
H
9,
CF
3
Ar= C
6
H
5,
4-CH
3

C
6
H
4,
2,3 -(CH
3
)
2
C
6
H
3,
2-CH
3
OC
6
H
4,
4-CH
3
OC
6
H
4
4-EtOC
6
H
4,
4-PhOC
6

H
4,
3,4 -(CH
3
O)
2
C
6
H
3,
4-FC
6
H
5,
4-ClC
6
H
4
4-BrC
6
H
4,
3,4 -Cl
2
C
6
H
3,
4-NO
2

C
6
H
4,
3-CF
3
C
6
H
4
(60)
NN
N
NH
2
S
R
NHAr
O

(61)
N
N
N
S
H
2
N
N
Ph

H
3
C
O

Với tác nhân là hỗn hợp thionyl clorua và brom trong etanol thì một số
aminomercaptotriazole bị oxi hóa tạo thành monosunfit (62) và đisunfit (63) tương
ứng [135].
(63)
R = H, CH
3,
C
2
H
5,
C
3
H
7,
C
6
H
5,
2 -HOC
6
H
4,
2 -H
2
NC

6
H
4,
4 -H
2
NC
6
H
5
(62)
N
N
N
H
2
N
S
R
N
N
N
NH
2
R
N
N
N
NH
2
S

R
N
N
N
H
2
N
R
S

1.3.2 Phản ứng ở nhóm NH
2

Một số dẫn xuất azometin (64-67) được tạo ra bằng phản ứng ngưng tụ giữa
các aminomercaptotriazole với các anđehit khác nhau trong dung môi etanol hoặc
axit axetic băng (vừa làm dung môi, vừa làm xúc tác) [24, 32, 57,61,89, 98,118,
129].
R = C
6
H
5,
4-CH
3
C
6
H
4,
4-ClC
6
H

4,

3,4 -(CH
3
O)
2
C
6
H
3,
2-nitrofuryl
(64)
N
N
N
N
SH
R
O
N
HN
N
N
S
CH
3
H
3
CO
(65)

OCH
3

22

R = C
6
H
5,
4-CH
3
C
6
H
4,
4-ClC
6
H
4,

3-NO
2
C
6
H
4,
2-naphtyl
R
1
= H, Me, 4-CH

3
OC
6
H
4,
4-ClC
6
H
4,
4-BrC
6
H
4,
C
6
H
5,
2-furanyl
(66)
R
1
N
N
N
N
SH
R
R
N
N

N
N
SH
O
X
R = CH
3,
C
2
H
5,
C
6
H
5,
4-ClC
6
H
4,
3,4,5 -(CH
3
O)
3
C
6
H
2
X= 4-Cl, 4-Br, 4-N(CH
3
)

2,
4-CH
3
O, 5-Cl, 3-NO
2
(67)

Phản ứng giữa các aminomercaptotriazole với các anđehit trong dung môi
đioxan, xúc tác là axit sunfuric cũng nhận được các bazơ Schiff (68, 69) [60,167].
R = C
6
H
5,
4-ClC
6
H
4,
4-NO
2
C
6
H
4
4 -(CH
3
)
2
NC
6
H

4,
4-CH
3
OC
6
H
4
(68)
N
NH
N
N
S
R
R = 2-ClC
6
H
4,
4-CH
3
C
6
H
4
(69)
SH
N
N
N
N

R
O
N
N
CH
3

N,N’-1,2-etanđiyliđen-bis(3-thioxo-1,2,4-triazole-4-amin) (70) được tác giả
[173] tổng hợp bằng cách cho (2) tác dụng với điaxetyl, hiệu xuất 60%, còn phản
ứng giữa 2,6-điformyl-p-crezol với các aminomercaptotriazole với tỉ lệ mol 1:2 thì
thu được bazơ Schiff (71) [130] và tác giả [178] cũng nhận được các bazơ Shiff
(72) khi cho các aminomercaptotriazole phản ứng với benzanđehit hoặc axeton.
(72)
SH
N
N
N
N
R
X=H, CH
3
; R=H, CH
3
; R
1
=CH
3,
C
6
H

5
(70)
R = CH
3,
CH
2
SH, SH
(71)
R
N
N
N
N
HS
S
N
N
HN
N
R
R
N
NH
N
N
S
CH
3
OH
N

NH
N
N
S
R
1
R
N
N
N
X
CH
3

1.3.3 Các chuyển hóa có sự tham gia đồng thời hai nhóm SH và NH
2

1.3.3.1 Tổng hợp các triazolothiađiazoline và triazolothiađiazole
23

Triazol[3,4-b]-1,3,4-thiađiazolin (73) được tác giả [69] tổng hợp bằng cách
xử lý các aminomercaptotriazole với khí HCl khô trong ete lạnh, sau đó thay dung
môi ete bằng etanol và cuối cùng đun hồi lưu hỗn hợp trên với các anđehit thơm,
xúc tác natri axetat, hiệu suất 55-75% .
R = CH
3,
C
6
H
5,

3-NO
2
C
6
H
4,
3,4 -(CH
2
O)
2
C
6
H
3,
2-NH
2
-4,5 -(CH
2
O)
2
C
6
H
2
(73)
N
N
N
H
3

C
N
S
R
H

Phản ứng giữa 4-amino-3-mercapto-5-ankyl/aryl-1,2,4-triazole với các axit
cacboxylic hoặc axylcloric tạo thành các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-
thiađiazole (74) [28,35,73,76, 79, 99,181].
R = H, CH
3,
C
2
H
5,
C
3
H
7,
(CH
3
)
2
CHCH
2,
C
6
H
5,
C

6
H
5
CH
2
C
6
H
5
(CH
2
)
2,
C
6
H
5
(CH
2
)
3,
4-CH
3
C
6
H
4
R
1
=CH

3,
C
2
H
5,
(CH
3
)
2
CHCH
2,
C
6
H
5,
4-CH
3
OC
6
H
4,
4-F
2
C
6
H
4
4-NO
2
C

6
H
4,
2-ClC
6
H
4,
4-ClC
6
H
4,
3,5 -(NO
2
)
2
C
6
H
3
3-NO
2
C
6
H
4,
C
6
H
5
CH=CH, 4-ClC

6
H
4
OCH
2
(74)
N
N
N
R
N
S
R
1

Yanchenko và cộng sự [174] đã đưa ra phương pháp để tổng hợp các dẫn
xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole là: trước tiên phải ankyl hóa các
aminomercaptotriazole bằng α-cloroaxetanilit, sau đó đóng vòng sản phẩm trung
gian bằng POCl
3
. Bằng cách tương tự, các tác giả [63,158] đã thực hiện phản ứng
ankyl hóa các aminomercaptotriazole bằng tác nhân: bromocyanit,
phenylisothiocyannat, cacbon đisunfit và các dẫn xuất nitril thơm trước, rồi tiến
hành đóng vòng thì nhận được các 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole (75,76)
R = C
6
H
5,
C
6

H
5
CH
2,
4-CH
3
C
6
H
4,
4-CH
3
OC
6
H
4,
2-ClC
6
H
4,
4-ClC
6
H
4,

2-BrC
6
H
4,
3-BrC

6
H
4,
4-BrC
6
H
4
; R
1
=NH
2,
NHPh, SH;
Ar= C
6
H
5,
4-CH
3
C
6
H
4,
4-CH
3
OC
6
H
4,
2-ClC
6

H
4,
4-ClC
6
H
4
(75)
N
N
N
R
N
S
R
1
(76)
N
N
N
H
3
C
N
S
Ar

Một số 5,6-đihiđro-s-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole được tác giả [75] tổng
hợp trong lò vi sóng bằng phản ứng giữa các aminomercaptotriazole với các anđehit
24

thơm trong dung môi DMF, xúc tác là: axit p-toluensunfonic. Các
aminomercaptotriazole phản ứng với axit formic hoặc etyl axetoaxetat cũng thu
được các triazolothiađiazole (77, 78) tương ứng [24]
(78)
N
N
N
CH
3
H
3
CO
(77)
N
S
N
N
N
CH
3
H
3
CO
N
S
COCH
3

Tác giả [113,182] thực hiện phản ứng giữa este xianoaxetat hoặc axit 2,4-
điclophenoxiaxetic hoặc axit 2,4-điclonaphtoxiaxetic với các

aminomercaptotriazole thì được các triazolothiađiazole (79, 80) với hiệu suất 50-
62%. Trong khi đó, khi cho các aminomercaptotriazole tác dụng với CS
2
trong
piriđin thì nhận được các triazolthiađiazolin (81,82) [24,126].
R = CH
3,
C
2
H
5
(80)
N
N
N
R
N
S
R = CH
3,
C
2
H
5
;
R
1
= 2,4 -(Cl)
2
C

6
H
3,
2-naptyl
N
N
N
CH
3
H
3
CO
(82)
N
H
S
CO
2
CH
2
CH
3
(79)
N
N
N
R
N
S
OR

1
S
R = 2-CH
3
C
6
H
4,
3-CH
3
C
6
H
4,
4-CH
3
C
6
H
4
4-CH
3
OC
6
H
4,
3-ClC
6
H
5

(81)
N
N
N
R
N
H
S
S

Tương tự, khi cho hợp chất (14) phản ứng với axit axetic thì tác giả [48] thu
được 5-ankyl-4-amino-2-[(6-metyl-1,2,4-triazol[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole-3-
yl)metyl]-2,4-đihiđro-3H-1,2,4-triazole-3-on (83), còn cho tác dụng với cacbon
đisunfit hoặc axit formic thì nhận được các triazolthiađiazole (84,85) tương ứng.
(83)
R = CH
3,
C
2
H
5,
C
3
H
7,
C
6
H
5,
C

6
H
5
CH
2
N
N
N
NH
2
O
R
NN
N
N
S
(84)
NN
N
NH
2
O
R
NN
N
N
S
SH
(85)
NN

N
NH
2
O
R
NN
N
N
S

25

Các triazolothiađiazolyl ankan (86, 87) được tạo ra khi tác giả [83] thực hiện
phản ứng đóng vòng hợp chất (17) với các dẫn xuất của axit cacboxylic thơm, axit
aryloxiaxetic và axit anilinoaxetic.
Ar = C
6
H
5,
2-ClC
6
H
4,
3-ClC
6
H
4,
4-ClC
6
H

4,
4-FC
6
H
4,
4-CH
3
OC
6
H
4
; n = 1, 2 ; X= O, NH
N
N
N
(CH
2
)
n
N
N
N
(86)
NN
N
(CH
2
)
n
NN

N
S
N
N
S
S
N
N
S
Ar
Ar
X
Ar
X
Ar
(87)

Các sản phẩm 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole (88a,b;89) tạo ra khi
tiến hành đun hồi lưu hỗn hợp gồm hợp chất (10-12) với benzoylclorit trong piriđin
hoặc anhiđrit axetic [26]. Còn khi tiến hành ngưng tụ giữa các
aminomercaptotriazole với β-isothioxyanat thì sản phẩm thu được là 3-ankyl/aryl-6-
(1‟-N-β-D hoặc α-L-axetylat-glycopiranosyl)-s-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole (90)
[176].
(90)
NN
N
(88a,b)
BzOH
2
C

OBz
OBz
R
1
R
2
OBz
NN
N
(89)
OAc
OAc
OAc
88a: R
1
=OBz, R
2
=H R=CH
3,
C
6
H
5
b: R
1
=H, R
2
=OBz
AcOH
2

C
OAc OAc
N
S
N
S
R
CH
3
O
R
3
R
4
H
OAcR
2
R
1
R
5
R
6
N
N
N
N
N
S
R

H
R

= CH
3,
C
2
H
5,
C
3
H
7,
C
4
H
8
R
1
= OAc, H
R
2
= H, OAc
R
3
= OAc, H
R
4
= H, OAc
R

5
= CH
2
OAc, H
R
6
= H, CH
3

Đun hồi lưu hỗn hợp gồm các aminomercaptotriazole với một số dẫn xuất
axit 5-metyl-1,2,3-triazole-4-cacboxylic hoặc axit nicotinic hoặc axit cacboxylic
thơm trong POCl
3
thì xảy ra phản ứng đóng vòng để tạo thành các triazolthiađiazole
(91-93) tương ứng với hiệu suất cao [52, 97,179].
NN
N
N
S
Ar
S
N
S
(91)
Ar= C
6
H
5,
4H
0

C
6
H
4,
3-NO
2
C
6
H
4,
4-NO
2
C
6
H
4
2-ClC
6
H
4,
4-ClC
6
H
4,
2-NH
2
C
6
H
4,

4-NH
2
C
6
H
4