BÀI GIẢNG DƯỢC LÂM SÀNG ĐH DƯỢC HÀ NỘI

12/27/2013
1
BÀI MỞ ĐẦU
Ts. Nguyễn Thị Liên Hương
Trường Đại học Dược Hà Nội
Bộ môn Dược lâm sàng
Dược lâm sàng là môn học của ngành Dược nhằm tối
ưu hoá việc sử dụng thuốc trong điều trị và phòng bệnh
trên cơ sở những kiến thức về Dược, Y và Sinh học
Định nghĩa

Vài nét về sự ra đời và phát triển của
Dược lâm sàng
 Yếu tố khách quan
Cần có người Dược sĩ lâm sàng
Sự phát triển nhanh chóng trong lĩnh vực sản xuất thuốc
phong phú và đa dạng về hoạt chất, dạng bào chế mới
 Yếu tố chủ quan
Cần có người Dược sĩ lâm sàng
Sự ra đời của môn Dược động học lâm sàng
Xác định nồng độ thuốc trong các dịch sinh học
Vài nét về sự ra đời và phát triển của
Dược lâm sàng
Dược lâm sàng trên Thế giới và ở Việt Nam
TRÊN THẾ GIỚI
60s
DLS ra đời ở Mỹ
70s
DLS phát triển ở châu Âu
Những năm
gần đây

DLS ở các nước đang
phát triển
DLS đã được
khẳng định
Drug Dispenser Healthcare Provider
Central Pharmacy Bedside
Individual Teamwork
Knowledge Drug Information
Drug Products Drug Therapy
Trước kia
Hiện nay
12/27/2013
2
HOẠT ĐỘNG DLS
Theo ACCP (Mỹ)

Các nhiệm vụ chung
Các nhiệm vụ tập
trung trên BN
• Đánh giá sử dụng thuốc (DUE): phân tích thực trạng sử dụng thuốc và báo
cáo cho hội đồng thuốc và điều trị của bệnh viện
• Đào tạo cho nhân viên y tế: tham gia đào tạo liên tục cho nhân viên y tế (ít
nhất 4 lần/năm)
• Thông tin thuốc và độc tính của thuốc
• Nghiên cứu lâm sàng: vai trò như người nghiên cứu chính hoặc nghiên cứu
viên; đồng tác giả của các công bố nghiên cứu
• Đảm bảo an toàn thuốc: bố trí thời gian tham gia các hoạt động thúc đẩy an
toàn thuốc cho bệnh viện
MÔ HÌNH HOẠT ĐỘNG DLS
Theo ACCP (Mỹ)

Các nhiệm vụ chung
HOẠT ĐỘNG DLS
Theo ACCP (Mỹ)

Các nhiệm vụ tập trung trên bệnh nhân
• Giám sát ADR
• Tư vấn dược động học
• Theo dõi sử dụng thuốc (TDM)
• Giám sát sử dụng thuốc theo protocol
• Tham gia vào nhóm theo dõi nuôi dưỡng nhân tạo (TPN)
• Tư vấn sử dụng thuốc
• Tham gia vào nhóm hồi sức tim phổi (CPR)
• Tham gia đi buồng bệnh (ít nhất 3 ngày/tuần)
• Phân tích lịch sử dùng thuốc của BN
KHẢO SÁT HOẠT ĐỘNG DLS Ở MỸ
5 hoạt động DLS được coi là ảnh hưởng có ý nghĩa đến các chỉ
số y tế quan trọng của bệnh viện (tỷ lệ tử vong, chi phí tiền
thuốc, tổng chi phí, thời gian nằm viện, sai sót trong sử dụng
thuốc) sẽ được ưu tiên phát triển trong kế hoạch đến năm 2020
bao gồm:
 Thông tin thuốc
 Quản lý ADR
 Quản lý sử dụng thuốc theo protocol
 Đi buồng bệnh
 Giám sát tiền sử dùng thuốc
Evidence-Based Core Clinical Pharmacy Services in United States Hospitals in
2020: Services and Staffing
Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy,
pages 427–440, April 2004

HOẠT ĐỘNG DLS
Theo SHPA (Australia)

Các hoạt động hỗ trợ
chính sách SD thuốc
Các hoạt động
tập trung trên BN
HOẠT ĐỘNG DLS
Theo SHPA (Australia)

 Khai thác tiền sử sử dụng thuốc của BN
 Theo dõi điều trị
 Các thuốc BN đang sử dụng
 Theo dõi ADR
 Đáp ứng trên lâm sàng
 Nồng độ thuốc trong máu
 Tương tác thuốc
 Tư vấn lựa chọn thuốc điều trị
 Cung cấp thông tin thuốc cho nhân viên y tế
 Tham gia hội chẩn, hội thảo
 Tư vấn về thuốc cho BN
 Quan hệ cộng đồng
12/27/2013
3
HOẠT ĐỘNG DLS
Theo SHPA (Australia)

Dựa vào hướng dẫn chuẩn của SHPA, các bệnh
viện ở Australia sẽ xây dựng quy trình hoạt
động chuẩn cho hoạt động DLS của BV mình

HƯỚNG DẪN HOẠT ĐỘNG DLS
(Anh)

16 lĩnh vực giúp
hoạt động DLS
(Nguồn: Developing Pharmacy Practice - A focus on patient care 2006)
Yêu cầu
Dược sỹ lâm sàng
Kiến thức
Kỹ năng
Là chuyên gia về thuốc:
Có kiến thức chuyên sâu
về bệnh và sử dụng thuốc
trong điều trị
• Kỹ năng giao tiếp
• Kỹ năng giám sát sử dụng thuốc
• Kỹ năng thông tin thuốc
• Kỹ năng lập kế hoạch điều trị
• Kỹ năng đánh giá/diễn giải các
triệu chứng lâm sàng và xét
nghiệm cận lâm sàng của BN
• TDM (kỹ năng đặc biệt của
DSLS)
• …

Theo WHO
TẠI VIỆT NAM
1990
Chương trình sử dụng thuốc an
toàn hợp lý

1993
Đào tạo ở bậc đại học
1998
Thành lập bộ môn DLS
(Đào tạo ĐH và SĐH)
2005
Đào tạo DLS ở bậc trung học
Dược lâm sàng trên Thế giới và ở Việt Nam
THÔNG TƯ 31/2012/TT-BYT
Hướng dẫn hoạt động DLS trong BV
MỤC TIÊU CƠ BẢN CỦA MÔN HỌC
- Bảo đảm sử dụng thuốc hợp lý
- Phòng ngừa các phản ứng có hại do thuốc gây ra
Yêu cầu đối với sinh viên:
- Đánh giá được việc kê đơn hợp lý theo cá thể
- Hướng dẫn được BN sử dụng thuốc hợp lý.
12/27/2013
4
Nội dung và cách tiếp cận của DSLS với mục tiêu
SỬ DỤNG THUỐC HỢP LÝ
MỤC TIÊU HỌC TẬP
1. Trình bày được các tiêu chuẩn để lựa chọn thuốc hợp lý
2. Liệt kê và phân tích được những nội dung, kỹ năng của hướng
dẫn điều trị
3. Trình bày được các chỉ tiêu quy định nhằm bảo đảm sử dụng
thuốc hợp lý
SỬ DỤNG THUỐC HỢP LÝ
(Rational Use of Drug - RUD)
The rational use of drugs requires that patients receive medications appropriate
to their clinical needs, in doses that meet their own individual requirements, for

an adequate period of time, and at the lowest cost to them and their community
(WHO 1998)
Định nghĩa
Sử dụng thuốc hợp lý đòi hỏi BN phải được điều trị
bằng các thuốc phù hợp với tình trạng lâm sàng của
họ, với liều lượng phù hợp từng cá thể, trong một
khoảng thời gian thích hợp và với chi phí thấp nhất
cho BN và cho cộng đồng
Tiêu chuẩn để lựa chọn thuốc hợp lý
Hiệu quả

Điều trị được bệnh
(tiêu chí đánh giá hiệu quả)
An toàn

Giảm thiểu TDKMM
(chỉ số hiệu quả/rủi ro)
Tiện dụng

Dễ sử dụng, đơn giản, thuận tiện
Kinh tế

Chi phí hợp lý
(chỉ số chi phí/hiệu quả)
Sẵn có

Thuốc phải có ở cơ sở điều trị
Ví dụ:
Lựa chọn thuốc trong điều trị hen phế quản
Cơn hen

Bệnh hen
H A T K H A T K
Các bước cần làm để lựa chọn được thuốc hợp lý
khi thiết lập phác đồ điều trị
Bước 1: Xác định vấn đề cần giải quyết
Bước 2: Xác định mục tiêu điều trị
Bước 3: Lựa chọn phương án ĐT phù hợp với BN
Bước 4: Thiết lập phác đồ điều trị
12/27/2013
5
Bệnh nhân
Vấn đề n
Vấn đề 3 Vấn đề 2 Vấn đề 1
Bước 1: Xác định các vấn đề cần giải quyết
Với mỗi vấn đề, cần thu thập các dữ liệu trên BN, bao gồm:
- Các triệu chứng lâm sàng
- Các kết quả xét nghiệm cận lâm sàng
Bệnh nhân
Vấn đề n
Vấn đề 3 Vấn đề 2 Vấn đề 1
Bước 1: Xác định vấn đề cần giải quyết
Bước 2: Xác định mục tiêu điều trị
Bước 3: Lựa chọn phương án ĐT phù hợp với BN
Bước 4: Thiết lập phác đồ điều trị
Bước 3: Lựa chọn phương án điều trị phù hợp với BN:
Với mỗi vấn đề của bệnh nhân, cân nhắc lựa chọn phương án
điều trị
- Căn cứ vào sách giáo khoa, các hướng dẫn điều trị chuẩn…
Điều trị
không

dùng thuốc
Điều trị
bằng thuốc
Điều trị
ngoại trú/
nội trú/
chuyển tuyến
Bước 1: Xác định vấn đề cần giải quyết
Bước 2: Xác định mục tiêu điều trị
Bước 3: Lựa chọn phương án ĐT phù hợp với BN
Bước 4: Thiết lập phác đồ điều trị
Bước 4: Thiết lập phác đồ điều trị
- HATK
Dựa vào các hướng dẫn điều trị

- Lưu ý cá thể hóa: liều dùng, đường dùng, cách dùng, thận
trọng
Thu thập đầy đủ các thông tin về BN như cân
nặng, chức năng gan thận, tiền sử dị ứng, tình
trạng sinh lý đặc biệt, bệnh lý mắc kèm
Với mỗi thuốc
12/27/2013
6
Với đơn thuốc:

Lưu ý tương tác thuốc
Bước 4: Thiết lập phác đồ điều trị
BÁC SĨ

Lựa chọn được thuốc hợp lý
khi kê đơn điều trị
DƯỢC SĨ


Xem xét thuốc được sử
dụng trên bệnh nhân,
trao đổi với bác sĩ để tối ưu
hóa việc dùng thuốc
4 bước cần làm để lựa chọn được thuốc hợp lý
khi thiết lập phác đồ điều trị
Điều 6. Các nhiệm vụ tại khoa lâm sàng
- Khai thác thông tin của bệnh nhân: tiền sử dùng thuốc, dữ liệu
lâm sàng và cận lâm sàng
- Xem xét thuốc được sử dụng trên bệnh nhân, trao đổi với bác sĩ
để tối ưu hóa việc dùng thuốc
- Hướng dẫn sử dụng thuốc cho điều dưỡng viên
- Phối hợp với bác sĩ để tư vấn cho người bệnh về những điều lưu
ý trong quá trình sử dụng thuốc.

TRIỂN KHAI CÔNG TÁC DLS
THEO THÔNG TƯ 31/2012/TT-BYT
Điều 6. Các nhiệm vụ tại khoa lâm sàng
TRIỂN KHAI CÔNG TÁC DLS
THEO THÔNG TƯ 31/2012/TT-BYT
Mẫu lưu trong bệnh án
Mẫu lưu tại khoa dược
12/27/2013
7
Mẫu lưu tại khoa dược

Mẫu lưu tại khoa dược
H-íng dÉn dïng thuèc
Hướng dẫn bệnh nhân
H-íng dÉn theo dâi
®iÒu trÞ
Néi dung cÇn h-íng dÉn
- Giải thích tác dụng của thuốc,
tầm quan trọng của tuân thủ
điều trị
- Liều dùng, cách dùng
- Tương tác thuốc
- Bảo quản thuốc


- Theo dõi tác dụng của
thuốc
- Theo dõi ADR
- Cách xử trí khi phát hiện
thuốc không có/không đủ
hiệu quả hoặc khi gặp ADR

KỸ NĂNG CẦN CÓ CỦA DSLS
KHI HƯỚNG DẪN ĐIỀU TRỊ
1. Kỹ năng giao tiếp với bệnh nhân
2. Kỹ năng thu thập thông tin
3. Kỹ năng đánh giá thông tin
4. Kỹ năng truyền đạt thông tin
sss

Xin chân thành cảm
ơn!
Xin chân thành cảm
ơn!
Xin trân trọng cảm ơn!
1
Các thông số
d-ợc động học cơ bản
CC THễNG S
DC NG HC C BN
1. Nờu c nh ngha:
AUC, Vd, Cl v t
1/2
2. Trỡnh by c cỏch tớnh:
AUC, Vd, Cl v t
1/2

3. Nờu ý ngha ca cỏc thụng s ny trong iu tr.
Mục tiêu học tập
MC TIấU HC TP
Vũng

tun

hon
T

chc
GAN
THN

AUC, Cp Vd Cl
H
Cl
R
T
1/2
THUC
DIN TCH DI NG CONG
(AUC - Area Under the Curve)

Khỏi nim:
Din tớch di ng cong biu th tng trng
cho lng thuc vo c vũng tun hon dng
cũn hot tớnh sau mt thi gian.

n v tớnh: mg.h.l
-1
g.h.ml
-1

Cỏch tớnh:
- Tớnh bng phng trỡnh toỏn hc
- Tớnh theo quy tc hỡnh thang
DIN TCH DI NG CONG
(AUC - Area Under the Curve)
Tớnh AUC theo quy tc hỡnh thang
AUC = S1 + S2 + S3 + S4 + S5 + S6 + S7

z
tiiii

CttCC
tC
AUC













22
.
11
11
0
(
z
: dc ng cong
phn cui ng biu din)


z
t

0 693
1 2
,
/
2
Ý nghĩa của AUC
- Tính toán Sinh khả dụng của thuốc
+ Sinh khả dụng tuyệt đối
+ Sinh khả dụng tương đối
- Tính toán các thông số dược động học khác
+ Độ thanh thải của thuốc
SINH KHẢ DỤNG
(Bioavailability)
Là tỉ lệ thuốc vào vòng tuần hoàn chung ở dạng
còn hoạt tính so với liều dùng (F%), tốc độ
(Tmax) và cường độ (Cmax) thuốc thâm nhập
được vào vòng tuần hoàn.
SINH KHẢ DỤNG TUYỆT ĐỐI
Ciprofloxacin hấp thu nhanh và dễ dàng ở ống tiêu hóa.
Sau khi uống, nồng độ tối đa của ciprofloxacin trong máu
xuất hiện sau 1-2 giờ với sinh khả dụng tuyệt đối là 80%
Clarithromycin khi uống được hấp thu nhanh qua đường
tiêu hóa và chịu sự chuyển hóa đầu tiên ở mức độ cao làm
cho khả dụng sinh học của thuốc mẹ giảm xuống còn
khoảng 55%
Sinh khả dụng tuyệt đối của một số kháng sinh đường uống
Kháng sinh
SKD (%)
Ampicilin
Amoxicilin

Cefixim
50
85
40-50
Clarithromycin
Azithromycin
55
37
Norfloxacin
Ciprofloxacin
Ofloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin
30-40
70-80
> 95
Sinh khả dụng của
thuốc đường uống:
- Ảnh hưởng của quá
trình hấp thu qua niêm
mạc đường tiêu hóa
- Ảnh hưởng của quá
trình chuyển hóa lần đầu
qua gan
SINH KHẢ DỤNG TUYỆT ĐỐI
100
.
.
.
.

op

VI
VI
op
D
D
AUC
AUC
F
Công thức tính:
Định nghĩa:
Tỉ lệ AUC của thuốc đưa ngoài đường tĩnh
mạch và AUC đưa đường tĩnh mạch
3
Sinh khả dụng tương đối
AUC của 3 chế phẩm có cùng hàm lượng
và đường dùng do 3 công ty sản xuất
Nồng độ tối thiểu gây độc
Nồng độ tối thiểu có hiệu quả
Sinh khả dụng tương đối
C«ng thøc tÝnh
100%
)(
)(
)(
)(
)/(

B
A
B

A
BA
AUC
AUC
F
F
F
Định nghĩa
Tỉ lệ giữa hai giá trị SKD của cùng hoạt chất,
cùng đường đưa thuốc, cùng mức liều
nhưng của 2 nhà sản xuất khác nhau hoặc 2
dạng bào chế khác nhau
Chế phẩm
AUC
0
12

(mg.h.L
-1
)
AUC
0

(mg.h.L
-1
)

RH + Z 36,07 44,54
R - H - Z 55,51 67,39
R 76,11 93,38

Người tình nguyện uống 450mg Rifampicin
300mg Isoniazid
1500mg Pyrazinamid
Thông số dược động học của Rifampicin
Tại Việt Nam
Theo thông tư số: 08 /2010/TT-BYT, có 8 nhóm dược lý cần ưu
tiên yêu cầu đánh giá TĐSH:
a) Các thuốc tim mạch- huyết áp;
b) Các thuốc chống co giật, chống động kinh;
c) Các thuốc hạ đường huyết;
d) Các thuốc kháng sinh;
đ) Các thuốc tác dụng trên đường tiêu hoá làm giảm tiết acid dịch vị;
e) Các thuốc chống rối loạn tâm thần ;
f) Các thuốc kháng viêm (không steroid và steroid);
g) Các thuốc kháng virus.
Bắt đầu áp dụng quy định về tương đương sinh học trong
đăng ký thuốc generic
Tại Việt Nam
Theo thông tư số: 08 /2010/TT-BYT - phụ lục 2, có 12 hoạt chất
nằm trong danh mục yêu cầu có báo cáo TĐSH khi đăng ký thuốc
(danh mục năm 2010, cập nhật hàng năm)
1. Am lodipin
2. Azithromycin
3. Carbamazepin
4. Cefixim
5. Cefuroxim axetil
6. Clarithromycin
7. Glibenclamid
8. Gliclazid
9. Metformin

10.Metoprolol
11.Nifedipin
12.Rifampicin
THỂ TÍCH PHÂN BỐ
Volume of Distribution - Vd
Định nghĩa:
Thể tích phân bố biểu thị một thể tích cần phải có để
lượng thuốc có trong cơ thể phân bố ở nồng độ bằng
nồng độ trong huyết tương

Đơn vị: L hoặc L/kg
4
1
2
3 4
Khả năng phân bố của thuốc
Đánh giá khả năng phân bố của thuốc
1. Vd nhỏ nhất 0,04 L/kg (= V huyết tương, 3L)
2. Vd nhỏ: 0,04 – 0,2 L/kg (= V nước gian bào, 12L)
3. Vd trung bình: 0,2 – 0,6 L/kg (= V nước toàn bộ, 40-45L)
4. Vd lớn: > 0,6 L/kg (vượt quá V cơ thể)
Khi có Vd > 0,6 nghĩa là thuốc liên kết mạnh với tổ chức
 Không có giới hạn trên cho Vd
Thể tích phân bố
THỂ TÍCH PHÂN BỐ
• Công thức tính:
• Ý nghĩa:

Tính D để có Cp cần thiết
(đặc biệt dùng để tính liều nạp – loading dose)

 
IV
C
D
C
A
Vd
tp
t
0
)(
)(

VD: tính liều Aminoglycosid
Tính peak cần đạt được

peak tối thiểu = MIC x (8-10)

Tính liều phù hợp
peak = liều / Vd

liều = peak x Vd
liều = MIC x (8-10) x Vd
Peak/MIC : 8-10
Aminoglycosid có t
1/2
= 1 h and V
d
trung bình = 0,25 l/kg (0,2-0,3l/kg)
ĐỘ THANH THẢI

Định nghĩa:
Độ thanh thải (Cl) biểu thị khả năng của
một cơ quan nào đó của cơ thể (thường là
gan và thận) lọc sạch thuốc ra khỏi huyết
tương khi máu tuần hoàn qua cơ quan đó.

Đơn vị: ml/phút hoặc mL/phút/kg
Clearance - Cl
5
Định nghĩa khác
Độ thanh thải (Cl) là thông số thể hiện mối
tương quan giữa tốc độ thải trừ thuốc và
nồng độ thuốc trong huyết tương
p
C
Cl


ĐỘ THANH THẢI
Cl
toàn phần
= Cl
thận
+ Cl
gan
+ Cl
cơ quan khác

 Cl
thận

+ Cl
gan
Độ thanh thải toàn phần:
- Tính từ liều dùng và AUC


00
AUC
FxD
AUC
A
Cltp
Công thức tính
ĐỘ THANH THẢI
• Độ thanh thải thận:
• Độ thanh thải gan:
HHH
EQCl 
p
uu
p
R
R
C
VC
C
Cl




ĐỘ THANH THẢI
Công thức tính
Thải trừ theo động học bậc 1: Cl hằng định
(Thường gặp trong phạm vị liều điều trị, khi mức liều chưa đủ
gây bão hòa hệ bài xuất thuốc)
Ý nghĩa
Thải trừ theo động học bậc 0:  hằng định
(Thường gặp khi quá liều, gây bão hòa hệ bài xuất thuốc)
ĐỘ THANH THẢI
p
C x Cl 
el

Tính tốc độ truyền thuốc từ Cl và Cp:
ssinf
C x Cl 

el
Tính tốc độ bài xuất thuốc từ Cl và Cp:
Ý nghĩa
ĐỘ THANH THẢI
T
1/2
Phân bố (t
1/2
α)
T
1/2
Thải trừ (t
1/2

β)
Thời gian bán thải
6
Định nghĩa:
Thời gian bán thải hay nửa đời thải trừ (t
1/2
):
Là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong máu
giảm đi một nửa.
Thời gian bán thải
t (h)
C (mg/L)
Tính trực tiếp từ đồ thị
t (h)
C (mg/L)
Thời gian bán thải
• Tính từ hằng số tốc độ thải trừ (k)
ii
ii
ii
ii
tt
CC
tt
CC
tgK










1
1
1
1
)/ln(lnln

KK
t
693,02ln
2/1

Cách tính
Thời gian bán thải
Số lần t
1/2
Lượng thuốc thải trừ (%)
1 50
2 75
3 88
4 94
5 97
6 98
7 99
 Liên quan giữa t
1/2

và lượng thuốc được thải trừ
Thời gian bán thải
 Liên quan giữa t
1/2
và lượng thuốc tích lũy
Css
Số lần t
1/2
Cp/Css
1 50
2 75
3 88
4 94
5 97
6 98
7 99
Thời gian bán thải
-kt
e  CoCp
 Liên quan giữa t
1/2
và khoảng cách đưa thuốc
C
0

C
t
2/1
693,0
lnln 0

t x
CC t


Thời gian bán thải
7
 Liên quan t
1/2
- Vd - Cl:
Cl
xV
t
d
693,0
2/1

VdCpKeAKe
el

p
C x Cl

ee KK
t
693,02ln
2/1

d
e
V

Cl
K 
Ví dụ
Nồng độ thu được của thuốc X trong máu khi
tiêm tĩnh mạch với liều 0.5 g:

Time (hrs) Conc (g/ml)
0 12.0
1 8.9
2 6.4
3 4.9
4 3.8
5 3.0
6 2.2
7 1.7
Tính
1. AUC thuốc X; F dạng đường uống X, nếu cho uống
với liều 1g, thu được AUC
uống X
= 2000 .h/L
-1
.
2. Cho biết đây là quá trình DĐH nào?
4. Nếu nồng độ tối thiếu có tác dụng của thuốc X =
3,5 g/ml, thì sau bao lâu cần đưa liều tiếp theo?
3. Tính Vd; Cl; t
1/2
của thuốc X
sss

Xin chân thành cảm
ơn!
Xin chân thành cảm
ơn!
Xin trân trọng cảm ơn!
1
SỰ BIẾN ĐỔI CÁC THÔNG SỐ DĐH
LIÊN QUAN ĐẾN SUY GIẢM CHỨC
NĂNG GAN - THẬN
1. Trình bày sự biến đổi của AUC, Vd, Cl và t
1/2
ở
bệnh nhân suy gan.
2. Trình bày sự biến đổi của AUC, Vd, Cl và t
1/2
ở
bệnh nhân suy thận.
3. Nêu được 3 quan điểm về kê đơn cho bệnh nhân
suy gan.
4. Liệt kê được các bước cần làm khi hiệu chỉnh
liều cho bệnh nhân suy thận.
MỤC TIÊU HỌC TẬP
Ảnh hưởng của quá trình
bài xuất (elimination) lên Cp
Bài xuất thuốc
(elimination)
Chuyển hóa
(metabolism)
Thải trừ

(excretion)
SỰ BIẾN ĐỔI CÁC THÔNG SỐ DĐH LIÊN QUAN
ĐẾN SUY GIẢM CHỨC NĂNG GAN
SUY GIẢM CHỨC NĂNG GAN
Giảm chức năng tế bào gan:
 Giảm khả năng chuyển hoá các chất
 Rối loạn khả năng bài tiết mật
 Giảm khả năng tạo protein
2
 Giảm sút dòng máu tới gan
 Giảm chuyển hoá thuốc tại gan
↓ sự khử hoạt lần đầu qua gan
(1
st
pass)
SINH KHẢ DỤNG (F)
↑ SKD
Chứng Xơ gan
Nồng độ Propranolol trong máu
THỂ TÍCH PHÂN BỐ
 Giảm tổng hợp protein tại gan
Giảm liên kết Thuốc - Protein
Tăng f
u
Tăng V
d

 Tăng thể tích dịch ngoại bào
ĐỘ THANH THẢI
Suy giảm chức năng gan chủ yếu ảnh hưởng tới

Độ thanh thải gan (CL
H
)

Out
el (ClH x CIn)
H

in
(Q
H
• C
In
)

(Q
H
• C
Out
)

E
H
= 
el
/
In
= Cl
H
x C

in
/Q
H
x C
in
= Cl
H
/Q
H
Cl
H
= QH x EH
H
.
HH
EQCl 
iuH
iu
H
ClfQ
Clf
E



ĐỘ THANH THẢI
3
ĐỘ THANH THẢI GAN











iuH
iu
.
HH
.
HH
Cl.fQ
Cl.f
QEQCl
Q
H
: Lưu lượng máu tới gan
f
u
: tỉ lệ thuốc ở dạng tự do (u: unbound)
Cl
i
: độ thanh thải nội tại (i: intrinsic)
E
H
: hệ số chiết xuất qua gan (H: hepatic)
 Các yếu tố ảnh hưởng tới Cl

H
:
- Lưu lượng máu qua gan
- Tỷ lệ liên kết protein của thuốc
- Hoạt tính của enzym gan










iuH
iu
.
HH
.
HH
Cl.fQ
Cl.f
QEQCl
Thuốc có EH > 0,7 Thuốc có EH < 0,3
ĐỘ THANH THẢI GAN
E
H
CỦA MỘT SỐ THUỐC
E

H
 0,3 E
H
= 0,3 - 0,7 E
H
 0,7
Diazepam Aspirin Alprenolol
Indomethacin Quinidin Labetalol
Isoniazid Codein Lidocain
Naproxen Nortriptylin Metoprolol
Phenobarbital Desipramin Morphin
Phenylbutazon Nifedipin Nitroglycerin
Phenytoin Pentazocin
Procainamid Pethidin
Salicylat Propranolol
Theophyllin Propoxyphen
Tolbutamid Verapamil
Valproat
Warfarin










iuH

iu
.
HH
.
HH
Cl.fQ
Cl.f
QEQCl
Thuốc có EH > 0,7
ClH  QH
Thuốc có EH < 0,3
ClH  fU. Cli
ĐỘ THANH THẢI GAN
Lưu lượng máu qua gan (QH)
0.3 L/ph
(ĐM gan)
1,2 L/ph
(TM cửa)
Q
H
= 1,5 L/ph
Bệnh gan
Lưu lượng máu qua
gan
Xơ gan:
- Vừa
- Nặng


  

Viêm gan:
- Virus
- Rượu

 hoÆc 
 hoÆc 
Thuốc có EH > 0,7: ClH  QH
Thuốc có EH < 0,3: ClH  (fU. Cli)
Suy giảm chøc n¨ng gan:
 GiẢM khả năng chuyển hóa pha I (pha oxy hóa – khử)
 Giảm Cli
 Giảm ClH
 Khả năng chuyển hóa pha II (pha liên hợp) ???
4
Ho¹t tÝnh (mmol/phót/mg protein)
Hoạt tính của các enzym liên hợp
tại gan ở bệnh nhân xơ gan
Những thuốc chuyển hoá chỉ theo con đường
liên hợp glucuronic: Cl
H
không bị ảnh hưởng
Diazepam
Nordiazepam
Oxazepam
Thải ra nước tiểu
Oxy hóa
Liên hợp glucuronic
Chuyển hóa của các dẫn chất
benzodiazepin
Oxy hóa

Thuốc
Clearance (ml/ph)
Bình thường Viêm gan
Oxazepam 112  47 [137  21]
NS
Diazepam 15,1  1,8 [9,8  1,8]
S
(Theo Klotz. U. và Cs. 1980)
ĐỘ THANH THẢI CỦA DẪN CHẤT BZD
THỜI GIAN BÁN THẢI
Cl
V
t
d
.693,0
2/1

• Cl
H
đa số giảm
• Vd có thể tăng
 T
1/2
tăng
SỰ BIẾN ĐỔI THÔNG SỐ DĐH
Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN
Thuốc
Vd (L) Cl (mL/ph) t
1/2
(giờ)

BT
Xơ
gan
BT
Xơ
gan
BT
Xơ
gan
E > 0,7
Propranolol
Verapamil

290
296

380
481

860
1571

580
545

4,0
2,8

11,2
13,0

E < 0,3
Furosemid
Theophyllin

9
0,48*

12
0,56*

142
63**

120
19**

1,2
6,0

2,1
28,8
Ghi chú: * đơn vị là L/kg **đơn vị là ml/h/kg

(Theo Willians R.L. và Manelok R.D. 1980)
SUY GIẢM CHỨC NĂNG THẬN
SINH KHẢ DỤNG:

Ảnh hưởng không rõ ràng, cơ chế chưa rõ
THỂ TÍCH PHÂN BỐ
Vd có thể tăng

5
BÀI XUẤT THUỐC QUA THẬN:

* Cơ chế
- Lọc qua cầu thận: Với hầu hết các thuốc
- Vận chuyển tích cực ở ống thận: 1 số thuốc
ĐỘ THANH THẢI
 Cl
R
của nhiều thuốc giảm ở BN suy thận
THỜI GIAN BÁN THẢI
Cl
V
t
d
.693,0
2/1

• Cl đa số giảm
• Vd có thể tăng
 T
1/2
tăng
THỜI GIAN BÁN THẢI
Sự thay đổi t
1/2
theo CL
cr
CL
cr

T
1/2
DĐH của các thuốc chẹn beta giao cảm
(Thanh thải thuốc)
L.H. Opie – Drug for the heart
Sử dụng thuốc chẹn beta giao cảm trên bệnh nhân suy thận
THUỐC
LIỀU LƯỢNG
CN thận BT
Suy giảm CN thận
GFR (ml/ph/1,73m
2
)
30-50
10-29
<10
Propranolol
80-160mg
bid
100%
100%
100%
Carvedilol
6,25-25mg
q12-24 h
100%
100%
100%
Metoprolol
50-400mg

q24h
100%
100%
100%
Drug Prescribing in Renal Failure
DĐH của các thuốc chẹn beta giao cảm
(Thanh thải thuốc)
L.H. Opie – Drug for the heart
6
Sử dụng thuốc chẹn beta giao cảm trên bệnh nhân suy thận
THUỐC
LIỀU LƯỢNG
CN thận BT
Suy giảm CN thận
GFR (ml/ph/1,73m
2
)
30-50
10-29
<10
Atenololol
50-100mg
q24h
50-100mg
q24h
25-50mg
q24h
25mg q24h
Nadolol
40-240mg

q24h
q24h
q24-48h
q40-60h
Carteolol
0,5-10mg
q24h
100%
50%
25%
Drug Prescribing in Renal Failure
- Nên chọn thuốc
+ Bài xuất chủ yếu qua thận hoặc
+ Bài xuất qua gan dưới dạng liên hợp glucuronic

- Tránh kê đơn những thuốc:
+ Bị khử hoạt mạnh ở vòng tuần hoàn đầu.
+ Có tỷ lệ liên kết protein cao.

- Giảm liều những thuốc bị chuyển hóa ở gan bằng con
đường oxy hóa qua cytocrom P 450.
QUAN ĐIỂM KÊ ĐƠN CHO
BỆNH NHÂN CÓ BỆNH GAN
HIỆU CHỈNH LIỀU Ở BỆNH NHÂN SUY
GIẢM CHỨC NĂNG THẬN
 Giảm liều của mỗi lần đưa thuốc
 Nới rộng khoảng cách giữa các lần đưa thuốc
Đánh giá mức độ suy giảm chức năng thận qua
Độ thanh thải Creatinin (CLcr)
Công thức Cockroft và Gault:

Cl
Cr
=
(140 - Tuæi) x ThÓ träng
Cr x 72
Nữ giới: x 0,85
Đơn vị: Cl
Cr
: ml/ph Cr: mg/dl
Tuổi: năm Thể trọng: kg
HIỆU CHỈNH LIỀU Ở BỆNH NHÂN SUY
GIẢM CHỨC NĂNG THẬN
1. Đánh giá mức độ suy thận qua Clcr

btcr
stcr
F
Cl
Cl
R
.
.

2. Đánh giá mức độ giảm bài xuất thuốc ở người
suy thận so với người bình thường
)1(1
1
F
Rfe
Q



HIỆU CHỈNH LIỀU Ở BỆNH NHÂN SUY
GIẢM CHỨC NĂNG THẬN
3. Hiệu chỉnh liều khi có hệ số Q
- Giữ nguyên khoảng cách đưa thuốc, giảm liều:
Q
D
D
bt
st 
- Giữ nguyên liều, nới rộng khoảng cách đưa thuốc


st
=

bt
x Q

- Vừa giảm liều, vừa nới rộng khoảng cách đưa thuốc
HIỆU CHỈNH LIỀU Ở BỆNH NHÂN SUY
GIẢM CHỨC NĂNG THẬN
7
HIỆU CHỈNH LIỀU CEFTAZIDIM
Độ thanh thải
creatinin
(mL/ ph)
Creatinin
huyết tương

(mcmol/L)
Liều
Khoảng cách
đưa thuốc
50 - 31 150 – 200 1 g 12h
30 - 16 200 – 350 1 g 24h
15 - 6 350 – 500 0,5g 24h
< 5 > 500 0,5g 48h
(Trích từ Dược thư Quốc gia Việt nam 2002, trang 263)
XIN CHÂN THÀNH CẢM ƠN
1
TƯƠNG TÁC THUỐC
(Drug Interaction)
TS. Nguyễn Thị Liên Hương
MỤC TIÊU HỌC TẬP

1. Phân biệt được tương tác dược lực học và dược
động học
2. Trình bày được cơ chế tương tác Thuốc - Thuốc ở
4 giai đoạn ADME và nêu ý nghĩa trong điều trị.
3. Nêu được ảnh hưởng của thức ăn và nước uống
thuốc đến số phận của thuốc trong cơ thể.
4. Phân tích được các yếu tố quyết định thời gian
uống thuốc hợp lý.
Tương tác thuốc
- Tương tác thuốc - thuốc
- Tương tác thuốc - thức ăn - đồ uống
Tương tác thuốc
TTT là hiện tượng xảy ra khi SD đồng thời hai
hay nhiều thuốc, hậu quả là thay đổi tác dụng

hoặc độc tính của một trong các thuốc đó
Phối hợp Thuốc - Thuốc
TT Dược động học
TT Dược lực học
HẬU QUẢ
Giảm tác dụng
Tăng tác dụng
Các cặp tương tác thuốc bất lợi “tiềm tàng” (Potential Adverse
Drug Interaction): > 2500 cặp; tuy nhiên không phải lúc nào
chũng cũng gây ra hậu quả hoặc được phát hiện trên thực tế
lâm sàng.
(Stockley’s Drug Interactions)
Tương tác thuốc
Một vài con số….
Các nghiên cứu khác nhau, sử dụng các công cụ phát hiện
tương tác thuốc khác nhau, trên các đối tượng khác nhau, cho
kết quả đơn thuốc có tương tác thuốc bất lợi “tiềm tàng” rất cao
(dao động từ 35-60%)
Lara Magro, Ugo Moretti & Roberto Leone (2012) , Expert Opin. Drug Saf. 11(1):83-94
2
Một nghiên cứu hồi cứu trên 520 bệnh nhân nhận thấy tương
tác thuốc bất lợi “tiềm tàng” lên đến 51% trong các đơn thuốc
bệnh nhân đang dùng (đánh giá tại thời điểm nhập viện), 63%
trong đơn thuốc ra viện; trong đó tương tác thuốc được phần
mềm xếp vào loại “Major” – tương tác thuốc nghiêm trọng
tương ứng là 13% và 18%. Tuy nhiên, trong số các trường hợp
đơn thuốc nhập viện có tương tác thuốc “tiềm tàng”, chỉ có
2,4% bệnh nhân có lý do nhập viện liên quan đến tương tác
thuốc.
Fokter N, Mozina M, Brvar M. (2010), Potential drug-drug interactions and admissions due to drug-drug

interactions in patients treated in medical departments. Wien Klin Wochenschr;122:81-8
Tương tác thuốc
Một vài con số….
Tương tác thuốc là nguyên nhân nhập viện với tỷ lệ 0-2,8%
Jankel CA, Fiterman LK (1993) Epidemiology of drug-drug interactions as a cause of hospital admissions.
Drug Saf 9:51–9
Tương tác thuốc
Một vài con số….
Người cao tuổi nhập viện do ADR liên quan tới tương tác thuốc với tỷ lệ đến 15%
Egger T, et al. (2003) Identification of adverse drug reactions in geriatric inpatients using a computerised drug
database. Drugs Aging 20:769–76
Tại Ý, một nghiên cứu trên 45.315 ADR, 21,7% có thể được giải thích liên quan
đến tương tác thuốc
Leone R, et al. (2012) Identifying adverse drug reactions associated with drug-drug interactions. Drug Saf
33:667–75
Phân tích dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại trung tâm cảnh giác dược Canada,
trong 1193 báo cáo ADR trên bệnh nhi, có 1% liên quan đến tương tác thuốc
Carleton BC, Smith MA, Gelin MN (2007), Heathcote SC. Paediatric adverse drug reaction reporting:
understanding and future directions. Can J Clin Pharmacol;14:e45-57
Eur J Clin Pharmacol. 2012 Dec;68(12):1667-76.
NC thuần tập hồi cứu trên 433 BN >60 tuổi tại một trung tâm
chăm sóc sức khỏe ban đầu (Brazil) trong thời gian từ 11/2010
đến 11/2011.
Kết quả:
- Tỷ lệ tương tác thuốc gây ADR: 6% (n=30)
- Thuốc gặp TTT: Warfarin (37 %), acetylsalicylic acid
(17 %), digoxin (17 %), spironolacton (17 %).
- Các ADR do tương tác thuốc: xuất huyết tiêu hóa (37%),
tăng kali máu (17%), bệnh lý cơ (13%)
Tương tác thuốc

Một vài con số….
JAMA. 2003;289(13):1652-1658
NC thuần tập hồi cứu trên các BN ≥ 66 tuổi, nhập viện do độc
tính liên quan đến 3 thuốc glyburid; digoxin; ACEI tại Ontario,
Canada từ 1/1/1994 đến 31/12/2000, nhằm xác định mối liên
quan với việc dùng kèm các thuốc khác trong một tuần trước khi
nhập viện.
Kết quả:
BN nhập viện do tụt đường huyết liên quan đến glyburid
(N=909): biến cố tụt đường huyết cao hơn đến 6 lần ở nhóm các
bệnh nhân trong một tuần trước đó có sử dụng co-trimoxazol (OR
sau khi đã hiệu chỉnh: 6,6; 95% CI 4,5-9,7)
Tương tác thuốc
Một vài con số….
JAMA. 2003;289(13):1652-1658
Kết quả (tiếp)
BN nhập viện do độc tính digoxin (N=1051): độc tính digoxin
xảy ra cao hơn ở nhóm các bệnh nhân trong một tuần trước đó có
sử dụng clarithromycin (OR sau khi đã hiệu chỉnh 11,7; 95% CI
7,5-18,2).
Tương tác thuốc
Một vài con số ….
BN nhập viện do tăng kali máu liên quan đến dùng ACEI
(N=523): tăng kali máu xảy ra cao hơn ở nhóm các bệnh nhân có
sử dụng đồng thời các thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali (OR sau khi đã
hiệu chỉnh 20,3; 95% CI 13,4-30,7).
The Annals of Pharmacotherapy, 2001 January, Volume 35, pp. 26-31
BN nam, 64 tuổi, nhập viện do suy thận (Creatinin 8mg/dL (~ 707mol/l);
CK tăng (91 445 U/L); đau và yếu cơ.
Cách đây khoảng 3 tuần, BN viêm xoang và đã được điều trị bằng

clarithromycin 500mg x 2 lần/ngày
Từ 6 tháng nay, BN được điều trị bằng simvastatin 80mg/ngày
BN được điều trị tích cực bằng thẩm tách máu, truyền dịch, NaHCO
3
…
BN nhiễm khuẩn BV và tử vong sau 3 tháng điều trị tại BV
KL: Globin cơ niệu kịch phát, suy thận cấp
do tương tác thuốc (TTT CCĐ)
Tương tác thuốc
Ca lâm sàng….
3
Br J Clin Pharmacol (2001) 52, 456-7
• BN 56 tuổi, HIV + ĐTĐ typ 2, ĐT đường huyết ổn định bằng
gliclazid trong hai năm
• BN bị nấm candida miệng, được ĐT bằng fluconazol
200mg/ngày.
• Một tuần sau, BN phải nhập viện trong tình trạng rất mệt.
• Đường huyết của BN là 2,2mmol/L, BN phải ngừng gliclazid
Tương tác thuốc
Ca lâm sàng….
- Tương tác dược lực học
Tương tác thuốc - thuốc
-Tương tác dược động học
TT do các thuốc TD trên cùng một receptor
TƯƠNG TÁC DƯỢC LỰC HỌC
TT đối kháng
TT hiệp đồng
TT do các thuốc có cùng đích TD
TT do các thuốc cộng độc tính
TT do các thuốc TD trên cùng một receptor

TƯƠNG TÁC DƯỢC LỰC HỌC
Ví dụ:
Bệnh nhân tăng huyết áp kèm đau thắt ngực ổn định, bác sĩ
điều trị bằng propranolol
Khai thác tiền sử bệnh nhân phát hiện bệnh nhân hen phế quản
TƯƠNG TÁC THUỐC ?
TƯƠNG TÁC DƯỢC LỰC HỌC
TT do các thuốc có cùng “đích TD” – Ví dụ
- Huyết áp
VD: Phối hợp nhiều thuốc cùng có tác dụng hạ HA
Phối hợp ACEI và NSAID
- Dẫn truyền nhĩ - thất
VD: chẹn beta + chẹn kênh calci NDHP (như diltiazem)
- Kali máu
VD: phối hợp nhiều thuốc cùng có khả năng làm thay đổi kali máu
- Đưng máu
VD: phối hợp nhiều thuốc cùng có tác dụng hạ đường máu hoặc phối hợp
thuốc điều trị ĐTĐ với các thuốc có khả năng làm thay đổi đường máu
Một số thuốc làm tăng đường huyết:
- Epinephrin
- Glucocorticoid
- Thuốc lợi tiểu
- Thuốc chống loạn thần (không điển hình): clozapine,
olanzapine, risperidone
- Thuốc ức chế HIV-1 protease: ritonavir, lopinavir, aprenavir,
nelfinavir, indinavir, saquinavir
- Thuốc chẹn kênh calci
- Thuốc chẹn thụ thể H
2
histamin

- Phenytoin
- Clonidin
- Morphin
- Heparin
- Acid Nalidixic
-…
Goodman & Gilman's Pharmacology
4
Một số thuốc làm hạ đường huyết:
- Các salicylat
- Các thuốc ức chế ACE
- Một số NSAID
- Clofibrate
- Theophylline
- Mebendazole
- Sulfonamides
- Sulbactam–ampicillin
- Tetracycline
- Pyridoxine
-…


Goodman & Gilman's Pharmacology
TƯƠNG TÁC DƯỢC LỰC HỌC
TT do các thuốc cộng độc tính – Ví dụ
- Các thuốc cùng kéo dài khoảng QT, nguy cơ xoắn đỉnh
VD: Amiodaron + fluoroquinolon (CCĐ moxifloxacin)
- Các thuốc cùng gây bệnh lý cơ
VD: Statin + fibrat (CCĐ gemfibrozil)
- Các thuốc cùng làm giảm áp lực lọc cầu thận, gây suy thận

chức năng
VD: ACEI + furosemid
-Các thuốc cùng gây loét ống tiêu ha
VD: aspirin + NSAID

21
TƯƠNG TÁC DƯỢC LỰC HỌC
Ví dụ:
Bệnh nhân suy tim, dùng các thuốc sau:
- Digoxin
- Enalapril
- Furosemid
- Spironolacton
- Kali
TƯƠNG TÁC THUỐC ?
TƯƠNG TÁC DƯỢC LỰC HỌC
Ví dụ:
Bệnh nhân suy tim, dùng các thuốc sau:
- Digoxin
- Enalapril
- Furosemid
- Spironolacton
- Kali
Tương tác thuốc “tiềm tàng”
các hậu quả bất lợi:
- Tụt HA
- Tăng/giảm kali máu
- Suy thận cấp
- Ngộ độc digoxin
• Thay đổi hấp thu tại vị trí đưa thuốc

• Thay đổi phân bố của thuốc trong cơ thể
• Thay đổi chuyển hoá của thuốc tại gan
• Thay đổi bài xuất thuốc qua thận
TƯƠNG TÁC DƯỢC ĐỘNG HỌC