1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Suy thận mạn là hậu quả cuối cùng của các bệnh thận mạn tính do suy
giảm dần số lượng nephron, từ đó làm giảm dần chức năng thận [6], [20]. Suy
thận mạn đã trở thành bệnh khá phổ biến hiện nay và tỷ lệ mắc bệnh suy thận
mạn ngày càng gia tăng tại nhiều nước trên thế giới.
Tại Hoa Kỳ, tỉ lệ suy thận mạn tăng từ 10% - 13,1%. Sự gia tăng này
được giải thích do có sự tăng số yếu tố nguy cơ của bệnh thận mạn tính bao
gồm tuổi dân số Hoa Kỳ và gia tăng tỉ lệ cá nhân bị bệnh đái tháo đường, béo
phì và tăng huyết áp [44]. Mặt khác tỷ lệ bệnh thận giai đoạn cuối cũng đang
tăng dần trên thế giới. Theo Báo cáo của dữ liệu thận Hoa Kỳ năm 2009, tỷ lệ
phổ biến của bệnh thận giai đoạn cuối ở Hoa Kỳ đã tăng từ 1501 người/1 triệu
dân trong 2003 -1698 người/1 triệu dân trong 2007, trong đó có đến 65%
người mắc được điều trị chạy thận nhân tạo. Ước đoán vào năm 2020 có >
700.000 người bị bệnh thận giai đoạn cuối, > 500.000 người có nhu cầu lọc
máu và > 250. 000 ghép thận tại Hoa Kỳ [112].
Ở vùng châu Á Thái Bình Dương tỉ lệ mới mắc bệnh thận giai đoạn cuối
và nhu cầu điều trị thay thế tăng lên nhanh chóng. Ở Úc, Hồng Không, Hàn
Quốc, Đài Loan và Malaysia tỷ lệ này cũng tăng lên đáng kể, trong 6 năm qua
tăng từ 16% đến 32% [62]. Đài loan có tỷ lệ mắc cao nhất thế giới và tiếp đến
là Nhật Bản. Ngoài ra, Thượng Hải (Trung Quốc) và Thái Lan tỷ lệ này cũng
tăng nhanh [43], [106].
Tại Hoa Kỳ tổng chi phí điều trị cho bệnh thận giai đoạn cuối chiếm 6%
ngân sách cho y tế [44]. Việc lựa chọn giải pháp lọc máu tại nhà được đặt ra
để giảm chi phí và cũng đạt hiệu quả hơn tại các trung tâm [81]. Hong Kong
đã thực hiện các chính sách cho lọc màng bụng mà phương pháp lọc màng
bụng liên tục được áp dụng như liệu pháp chạy thận đầu tiên của hệ thống y tế
cộng đồng gần 20 năm [120]. Tại Úc, phương pháp lọc máu như một phương
tiện để đạt được tiết kiệm chi phí [79].
2
Ở nước ta, theo Phạm Mạnh Hùng, trong nghiên cứu điều tra nhu cầu
ghép thận, thì tỉ lệ suy thận mạn giai đoạn cuối khoảng 0,06 - 0,81% dân [26],
theo Nguyễn Thị Thinh là 40,4% bệnh nhân đến điều trị tại khoa thận Bệnh
viện Bạch Mai bị suy thận mạn [24].
Cùng với những tiến bộ vượt bậc về y học người ta biết rõ hơn về cơ chế
bệnh sinh và có những biện pháp điều trị hổ trợ hữu hiệu cho bệnh nhân suy
thận mạn. Tuy nhiên suy thận mạn là một bệnh kéo dài ảnh hưởng nghiêm
trọng đến sức khoẻ người bệnh do tích lũy trong cơ thể người bệnh nhiều yếu
tố nguy cơ ảnh hưởng đến chất lượng sống của bệnh nhân, trong đó có chất
homocystein. Nhiều tác giả nghiên cứu nhận thấy homocystein tăng cao ở
bệnh nhân có bệnh có hẹp động mạch vành, xơ vữa động mạch, nhồi máu cơ
tim cấp và trở thành yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch [61], [45]. Trên bệnh nhân
suy thận mạn thì homocystein có mối liên quan đến biến chứng tim mạch và
tử vong. Tuy nhiên những biến chứng tim mạch ở bệnh nhân suy thận mạn
chiếm tỉ lệ cao và là nguyên nhân gây tử vong chính [5], [92].
Rối loạn Homocystein huyết tương ở bệnh nhân suy thận mạn đã được
nhiều tác giả trên thế giới nghiên cứu, nhưng ở nước ta về vấn đề này còn
chưa được quan tâm nghiên cứu nhiều.
Chúng tôi tiến hành “Nghiên cứu rối loạn Homocystein huyết tương ở
bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối lọc màng bụng” với 2 mục tiêu:
1. Khảo sát nồng độ homocystein huyết tương ở bệnh nhân suy thận mạn
giai đoạn cuối điều trị lọc màng bụng so với điều trị nội khoa bảo tồn.
2. Khảo sát mối tương quan giữa nồng độ homocystein huyết tương với
các yếu tố liên quan: Tuổi, huyết áp, Hémoglobine máu, lipid máu, Albumin
máu, thời gian lọc màng bụng và mức lọc cầu thận.
3
Chƣơng 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. SUY THẬN MẠN
1.1.1. Định nghĩa
Suy thận mạn (STM) là hậu quả của các bệnh thận mạn tính, diễn tiến
kéo dài nhiều năm và trải qua nhiều giai đoạn. Về triệu chứng lâm sàng, ở giai
đoạn suy thận nhẹ và vừa triệu chứng không rõ ràng và ít đặc thù, chỉ đến lúc
suy thận nặng, mức lọc cầu thận đã giảm nhiều thì mới biểu hiện rõ ràng. Về
mặt mô học và hóa sinh, suy thận mạn là hậu quả của sự xơ hóa các nephron
chức năng gây giảm sút dần dần chức năng màng lọc của cầu thận xuống dưới
mức bình thường (<60ml/phút) [5], [18], [20], [27], [48], [64].
Thuyết nephron nguyên vẹn cho rằng trên bệnh nhân bị bệnh thận
nguyên phát hoặc thứ phát cho dù tổn thương ban đầu ở cầu thận, mạch máu
thận và tổ chức ống kẽ thận, nhưng đến khi thận đã suy mạn tính thì chỉ có
những nephron nguyên vẹn hoặc gần nguyên vẹn mới đảm đương được chức
năng sinh lý. Từ đó khi số lượng nephron chức năng giảm dẫn đến tình trạng
tăng nitơ - phi protein như urê, creatinin huyết thanh, acid uric [4], [18].
1.1.2. Chẩn đoán suy thận mạn
Để chẩn đoán STM người ta thường dựa vào các yếu tố như tiền sử
bệnh, biểu hiện lâm sàng, các xét nghiệm hóa sinh và huyết học. Trong đó
mức lọc cầu thận (MLCT) là yếu tố quyết định. Để thuận tiên việc đánh giá
nhanh và theo dõi MLCT, người ta thường dựa vào công thức tính hệ số thanh
thải (HSTT) creatinin của Cockcroft D.W và Gault M.H đưa ra vào năm
1976. Theo nhiều tác giả thì kết quả tính toán từ công thức này tương ứng với
hệ số thanh thải nội sinh trong 24 giờ. Công thức dựa vào 4 yếu tố gồm:
creatinin máu (PCr), tuổi, giới, cân năng của người bệnh:
4
Công thức Cockcroft - Gault:
(140 - tuổi) x cân năng (kg)
HSTT Cr = (với nữ x 0,85)
0,814 x PCr (µmol/l)
Công thức này không áp dụng trong những trường hợp suy thận cấp,
béo phì (BMI > 30 kg/m
2
), trẻ con, rối loạn cân bằng nước, ăn nhiều thịt chức
nhiều creatin, dùng các thuốc ức chế bài tiết creatinin: cimetidine, trimethoprim
[20], [64].
Chẩn đoán xác định suy thận mạn:
Dựa vào tiền sử bệnh thận tiết niệu, bệnh hệ thống, các xét nghiệm và
mức lọc cầu thận.
* Theo tác giả Joanne M, Barganan, Karl Skorecki (2008) [64] dựa vào
các tiêu chuẩn sau để xác định chẩn đoán:
- Tăng urê máu trên 3 tháng
- Kích thước 2 thận nhỏ đo trên siêu âm.
- Nước tiểu có trụ hạt, hồng cầu và protein
- Mức lọc cầu thận < 60ml/phút
- Tăng huyết áp, thiếu máu
* Ở Việt Nam theo tác giả Nguyễn Văn Xang (2002) [27] dựa vào các
tiêu chuẩn để xác định chẩn đoán:
- Có phù hoặc không phù tùy theo nguyên nhân
- Tăng huyết áp và thiếu máu
- Protein niệu (+)
- Ure, creatinin máu cao
- Mức lọc cầu thận < 60ml/phút
- Hai thận có thể teo nhỏ hơn bình thường
1.1.3. Các giai đoạn suy thận mạn
Có nhiều cách phân loại STM khác nhau. Hiện nay theo Hội Thận Quốc
Gia Hoa kỳ (NKF KDOQI) đã đưa ra từ năm 2002 đến nay vẫn thống nhất
suy thận giai đoạn cuối có mức lọc cầu thận < 15ml/phút [47], [64].
5
Ở nước ta, phân loại các gia đoạn của suy thận mạn được dựa vào 2 tiêu chí
là MLCT, creatinin huyết thanh và được chia thành 4 giai đoạn như sau [20]:
- Giai đoạn I: khi MLCT 60 - 41 ml/phút, creatinin máu < 130 µmol/l
(1,5mg/dl).
- Giai đoạn II: khi MLCT 40 - 21 ml/phút, creatinin máu < 130 - 299
µmol/l (1,5 - 3,4 mg/dl).
- Giai đoạn IIIa: khi MLCT 20 - 11 ml/phút, creatinin máu < 300 - 499
µmol/l (3,5 - 5,9 mg/dl).
- Giai đoạn IIIb: khi MLCT 10 - 5 ml/phút, creatinin máu < 500 - 900
µmol/l (6 - 10 mg/dl).
- Giai đoạn IV: khi MLCT < 5 ml/phút, creatinin máu > 900 µmol/l
(10 mg/dl).
Theo Hội Ủy Nhiệm và Đánh giá về Sức khoẻ Quốc gia Pháp (ANAES)
2003 lại dựa vào hệ số thanh thải creatinine để phân chia làm 5 giai đoạn như
sau: [64]
Giai
đoạn
HSTT creatinin
(C
cr
)(ml/phút/1,73m
2
)
Mô tả
1
≥ 90
Thận bị tổn thương với chức năng
thận bình thường hoặc tăng
2
60-89
Thận bị tổn thương với chức năng
thận giảm nhẹ
3
30-59
Chức năng thận giảm vừa
4
15-29
Chức năng thận giảm nặng
5
< 15
Suy thận nặng
1.1.4. Chẩn đoán nguyên nhân suy thận mạn
Hiện nay nguyên nhân chính gây suy thận mạn của các nước đã phát
triển (Châu Âu, Châu Mỹ) là các bệnh chuyển hoá và mạch máu thận (Đái
tháo đường, bệnh lý mạch máu thận).
6
- Đái tháo đường: đây là nguyên nhân chủ yếu gây suy thận mạn giai
đoạn cuối ở người lớn tại Châu Âu, Mỹ và Nhật Bản [34].
- Bệnh thận có nguồn gốc mạch máu: tăng huyết áp cũng là nguyên nhân
chủ yếu gây suy thận mạn giai đoạn cuối ở người lớn tại Châu Âu, Mỹ và
Nhật Bản [50].
Trong khi các nước đang phát triển (Châu Á) thì viêm thận mạn, viêm
thận bể thận mạn vẫn còn là nguyên nhân chính.
- Tại Việt Nam đái tháo đường cũng là trong nhóm chủ yếu gây suy thận
mạn giai đoạn cuối [27] và Viêm cầu thận mạn là nguyên nhân chính tại Việt
Nam [27]. Để chẩn đoán STM do viêm cầu thận mạn dựa vào tiêu chuẩn:
+ Urê, creatinin huyết thanh cao
+ Mức lọc cầu thận giảm
+ Có tiền sử phù (viêm cầu thận cấp, hội chứng thận hư)
+ Phù, tăng huyết áp, thiếu maú
+ Protein niệu 2-3g/24h
- Viêm thận bể thận: đây là nguyên nhân hàng đầu tại các nước Bắc
Châu Phi [46] và cũng là nguyên nhân chính ở Việt Nam, đặc biệt là sỏi
đường tiết niệu và nhiễm khuẩn mạn tính với các yếu tố thuận lợi như tắc
nghẽn, trào ngược, bất thường hệ niệu [27]. Để chẩn đoán STM do viêm thận
bể thân dựa vào:
+ Urê, creatinin huyết thanh cao
+ Mức lọc cầu thận giảm
+ Tiền sử nhiễm khuẩn tiết niệu, sỏi thận tiết niệu
+ Tăng huyết áp,thiếu máu
+ Protein niệu 1g/24h
+ Bạch cầu niệu luôn có, vi khuẩn niệu có/ không
Bệnh thận bẩm sinh và di truyền thì chiếm tỉ lệ nhỏ.
7
1.1.5. Biến chứng của suy thận mạn
Suy thận mạn tiến triển qua nhiều năm tháng, gây hàng loạt các biến
chứng nặng nề về tim mạch, huyết học, nước - điện giải và thăng bằng kiềm
toan, hô hấp, tiêu hóa, thần kinh, cũng như về chuyển hóa và nội tiết Những
biến chứng trên có thể xuất hiện trong quá trình điều trị thay thế thận (lọc
màng bụng liên tục, lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ, ghép thận) và liên
quan đến phương pháp điều trị cụ thể đang được áp dụng [5], [20].
Biến chứng trên hệ tim mạch chiếm tỷ lệ cao và là một trong những
nguyên nhân gây tử vong chính (40 - 60%) của bệnh nhân STM điều trị lọc
máu ngoài cơ thể, nguy cơ ở nhóm này cao hơn nhiều so với quần thể dân dân
số bình thường [5]. Xác định và làm giảm nguyên nhân của bệnh tim mạch
cũng như các yếu tố nguy cơ liên quan sẽ cải thiện hậu quả ở bệnh nhân suy
thận mạn giai đoạn cuối.
- Các biến chứng tim mạch:
Tim mạch có liên quan mật thiết với bệnh lý thận và gọi là hội chứng tim
- thận (CRS: Cardio-renal Syndromes) trong đó nguyên nhân từ suy thận đưa
đến bệnh lý tim mạch gọi là hội chứng thận - tim mạn (Reno-cardiac
Syndrome), nhiều công trình nghiên cứu nhận thấy suy thận mạn cũng dẫn
đến làm rối loạn chức năng tim như rối loạn chức năng tâm thu thất trái, phì
đại thất trái, có hoặc không làm gia tăng nguy cơ biến cố tim mạch như nhồi
máu cơ tim, suy tim, đột quị. Mức độ sẽ tuy thuộc vào giai đoạn suy thận mạn
[33], [42], [85], [101]. Trong một phân tích gộp đã cho thấy suy thận mạn có
liên quan mật thiết đến bệnh lý tim mạch và tử vong tim mạch (tăng huyết áp,
xơ vữa động mạch, suy tim, đột tử v.v…) [68], [105]. Theo Angela YM. và
cộng sự nghiên cứu trên bệnh nhân lọc màng bụng cho thấy sau 48 tháng theo
dõi liên tục thì có 63% bệnh nhân tử vong do bệnh tim mạch (trong đó có
8,33% do đau thắc ngực - nhồi máu cơ tim, 26,19% bị đột tử do tim, 4,76%
do suy tim, 16,66% biến cố mạch máu não, 5,95% bệnh mạch máu ngoại vi
và 1,19% do loạn nhịp) [28]. Theo Báo cáo của dữ liệu thận Hoa Kỳ năm
8
2009, nguyên nhân gây tử vong trên bệnh nhân lọc máu từ năm 2005 - 2007
với bệnh tim mạch là chủ yếu (nhồi máu cơ tim cấp 5,7%, suy tim 5,3%, tai
biến mạch máu não 4%, loạn nhịp - ngưng tim 26,3%, bệnh lý tim khác 2,4%)
[112].
+ Tăng huyết áp: Tăng huyết áp gặp ở 80 - 90% bệnh nhân suy thận mạn
giai đoạn cuối. Trong suy thận mạn thường gặp tăng huyết áp tâm thu, tâm
trương, tăng huyết áp tâm thu đơn độc hoặc tăng huyết áp tâm thu nổi trội
hơn. Tăng huyết áp làm nặng thêm tình trạng suy thận do tăng khả năng xơ
cứng các tiểu động mạch thận. Tăng huyết áp ở bệnh nhân suy thận mạn dẫn
đến các biến chứng nặng nề ở tim, não, mắt làm tăng tỉ lệ tử vong ở những
bệnh nhân này [5], [92]. Một nghiên cứu khác gần đây cũng cho thấy tỉ lệ
tăng huyết áp ở bệnh nhân có eGFR < 60 mL/phút/1,73m
2
(84,5%) cao hơn
những người có eGFR > 60 mL/phút/1,73m
2
(62,5%) và sự khác biệt có ý
nghĩa thống kê với p <0,0001 [74].
+ Phì đại thất trái trong suy thận mạn: phì đại thất trái là hậu quả của xơ
cứng động mạch làm tăng gánh thất trái trong thời kỳ tâm thu và rất thường
gặp ở bệnh nhân suy thận mạn, chiếm tỉ lệ cao bệnh nhân suy thận mạn giai
đoạn cuối. Nghiên cứu của Hoàng Việt Thắng [21] trên bệnh nhân suy thận
mạn giai đoạn cuối tại Khoa Nội thận - thận nhân tạo Bệnh viện Trung Ương
Huế có 65,6% bệnh nhân bị phì đại thất trái. Theo Paoletti E. và cộng sự [92]
đã chứng minh phì đại thất trái là yếu tố nguy dự đoán mạnh mẽ tiến triển của
bệnh nhân suy thận mạn không đái tháo đường, đặc biệt ở những bệnh nhân
có rối loạn chức năng thận tiến triển đi đến chạy điều trị thay thế thận. Theo
Levin A. và Singer J, tỉ lệ phì đại thất trái chiếm 87 - 90% ở bệnh nhân suy
thận mạn [77]. Theo Robert NF, Patrick SP. và cộng sự [100] có 70 - 80% bất
thường thất trái trên bệnh nhân lọc máu và Một nghiên cứu tại Trung Quốc,
tác giả Tian JP, Wang T, Wang H. và cộng sự [104] có từ 45,2 - 68,8% bệnh
nhân lọc máu (chạy thận nhân tạo và lọc màng bụng) có phì đại thất trái.
9
+ Bệnh lý mạch vành ở bệnh nhân suy thận mạn: suy vành và nhồi máu
cơ tim cũng chiếm một tỉ lệ đáng kể 24%. Nhiều tác giả cũng cho thấy tầm
quan trọng của bệnh lý mạch vành ở bệnh nhân suy thận mạn [4]. Theo tác giả
Soichiro Kumagai và cộng sự thì ở bệnh nhân suy thận mạn có tỉ lệ bị nhồi
máu cơ tim cao 20,9% và sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với nhóm không
suy thận với p < 0,0001. Ở những bệnh nhân có eGFR < 60 mL/phút/1,73m
2
,
tỉ lệ đã đặt PCI cao chiếm 50% [74]. Nghiên cứu của tác giả Anglela YM. và
cộng sự trên bệnh nhân lọc màng bụng nhận thấy có 20% bị các bệnh động
mạch vành, 23,6% bị xơ vữa động mạch [28].
+ Viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn: suy thận mạn, nhất là bệnh nhân
chạy thận nhân tạo chu kỳ và lọc màng bụng chu kỳ làm tăng nguy cơ viêm
nội tâm mạc.
- Các biến chứng rối loạn chuyển hóa:
Rối loạn chuyển hóa cũng là biến chứng trong quá trình phát triển của
bệnh suy thận mạn và tập trung vào mật độ xương như rối loạn cân bằng
25(OH) - vitamin D, phosphorous (PO
4)
, calcium và hormon cận giáp trong
máu. Tình trạng rối loạn chuyển hóa làm giảm 25(OH) - vitamin D ở người bị
suy thận mạn lọc máu làm gia tăng nguy cơ đột tử do tim, khi 25(OH)
vitamin D giảm 25 nmol/l thì có nguy cơ đột tử tim mạch gấp 3 lần so với
bệnh nhân có 25(OH) vitamin D giảm ở mức > 75 nmol/l [66].
Nghiên cứu của Gilbertson DT, Liu J, Xue JL. và cộng sự [58] đã đề
nghị cần chú ý đến biến chứng này ở những bệnh nhân suy thận mạn trước
giai đoạn 3. Nghiên cứu của LaClair RE, Hellman RN, Karp SL. và cộng sự
[76] đã phát hiện bệnh nhân suy thận mạn từ giai đoạn 3 - 5 có 71% đến 83%
bị suy giảm 25(OH) - vitamin D, có 64,6% đến 69% bệnh nhân suy thận mạn
giai đoạn 3 - 4 có suy giảm hormon cận giáp. Tương tự theo nghiên cứu của
Thananda Trakarnvanich và cộng sự [106] tại Thái Lan có 78,5% bệnh nhân
suy thận mạn giai đoạn 3 - 5 có suy giảm 25(OH) - vitamin D (<30 ng/mL).
10
Sự rối loạn chuyển hóa của calci và phosphor thường kết hợp chặt chẽ.
Khi nồng độ phosphate tăng sẽ làm giảm nồng độ calci do kết tủa calci-
phosphate trong các mô mềm và một số cơ quan, từ đó kích thích tiết PTH, sự
bài tiết này nhằm điều chỉnh calci máu bằng cách gia tăng sự huy xương của
các hủy cốt bào [2]. Sự rối loạn chuyển hóa này kết hợp với gia tăng tử vong
tim mạch. Nghiên cứu của Kestenbaum B, Sampson JN, Rudser KD. và cộng
sự [69] đã báo cáo tình trạng tăng phosphor máu làm tăng nguy cơ tử vong
(với HR tăng trên 1mg/dL, 1,33; khoảng tin cậy 95%).
Theo tác giả Hoàng Bùi Bảo [1] nghiên cứu bệnh nhân suy thận mạn
được chạy thận nhân tạo thì tỉ lệ hạ calci máu là 35,9% và tỉ lệ tăng phosphor
máu là 97,4%. Chỉ số calci / phosphor và nồng độ PTH cũng gia tăng theo độ
suy thận.
Rối loạn lipid máu cũng xuất hiện ở bệnh nhân suy thận mạn, người ta
nhận thấy có sự thay đổi thành phần apoprotein. Tình trạng tăng lipid máu,
chủ yếu là tăng triglyceride và thường gặp type IV có kèm tăng VLDL và
IDL, có thể kèm theo giảm HDL-C. Cho dù suy thận mạn do nguyên nhân
nào thì thành phần ApoAI, ApoAII cũng giảm còn ApoB tăng nhẹ hoặc không
tăng. Đặc biệt ApoCIII tăng rõ rệt, tăng cholesterol thường hiếm gặp [5].
- Các biến chứng khác:
+ Thiếu máu: là biến chứng thường gặp ở bệnh nhân suy thận nhất là suy
thận mạn giai đoạn cuối. Nguyên nhân thận tổn thương dẫn tới giảm các tế
bào mô kẽ thận giảm sản xuất erythropoietin, ngoài ra khi suy thận sẽ ảnh
hưởng đến đời sống các hồng cầu và ức chế sự sinh hồng cầu [2].
Astor BC, Muntner P, Levin A. và cộng sự [31] đã sử dụng dữ liệu
NHANES III dự đoán tỉ lệ thiếu máu (hemoglobin < 12 g / dL đối với nam và
< 11 g / dL đối với phụ nữ) tăng từ 1% ở người không suy thận, 9% ở người
suy thận mạn giai đoạn 3 và 33% ở nam giới suy thận mạn giai đoạn 4 - 67%
ở nữ giai đoạn 4.
11
+ Sa sút trí tuệ: là biến chứng thường gặp ở bệnh nhân suy thận mạn,
một số nghiên cứu gần đây chỉ ra sa sút trí tuệ xuất hiện giai đoạn sớm của
suy thận mạn, mặc dù không phải tất cả nhưng nguy cơ sa sút trí tuệ theo độ
nặng của suy thận mạn [75].
1.2. CHUYỂN HÓA HOMOCYSTEIN TRONG CƠ THỂ
1.2.1. Các dạng homocystein trong cơ thể
Homocystein là một acid amin nội sinh được tạo từ quá trình chuyển
hóa methionin (một acid amin thiết yếu của cơ thể có nguồn gốc từ thức
ăn). Trong huyết tương có 3 dạng chính, 70 - 80% homocystein gắn với
protein mà chủ yếu là albumin qua cầu nối disulfide thành homocystein -
thiolacton, dạng thứ 2 là 2 phân tử homocystein nối với nhau qua cầu
disulfid thành ra homocystin, phần còn lại là dạng tư do lưu hành trong
máu chiếm khoảng 1 - 2% [90].
1.2.2. Chu trình chuyển hóa Methionin
Ở động vật có vú khoảng 48% phản ứng chuyển hóa Methionin và hơn
85% phản ứng chuyển hóa methyl xảy ra trong tế bào nhu mô gan [32].
Đầu tiên Methionin được chuyển thành S-Adenosyl Methionin qua xúc
tác bởi Methionin Adenosyl Tranferase. S-Adenosyl Methionin là chất alkyl
hóa rất mạnh do tính mất ổn định của ion sulfon và sẽ chuyển nhóm Methyl
trở thành S-Adenosyl Homocystein, rồi nhanh chóng ly giải hydro tạo thành
Homocystein và Adenosin [52], [90], [109].
1.2.3. Chu trình chuyển hóa Homocystein
Homocystein chuyển hóa theo hai con đường tùy theo nhu cầu cơ thể:
tái methyl hóa homocystein thành methionin hay chuyển gốc sulfur tạo
thành Cystein.
1.2.3.1. Chu trình tái methyl hóa Homocystein
Nhận gốc methyl từ N
5
Methyltetrahydrofolat dưới sự xúc tác của men
Methionin - Synthase và đồng yếu tố vitamin B12, homocystein sẽ được
chuyển thành Methionin. Acid folic giữ vai trò quan trọng trong sự hình thành
12
tetradrofolat từ N
5
Methyltetrahydrofolat của chu trình tái methyl hóa. Trong
chu trình tái methyl hóa, homocystein cũng có thể chuyển thành methionin
khi nhận gốc carbon từ betain với chất xúc tác betain - homocystein methyl
tranferase [98], [109].
1.2.3.2. Chu trình chuyển sulfur của homocystein
Homocystein kết hợp serin tạo thành Cystathionin dưới chất xúc tác của
men Cystathionin β Synthase và đồng yếu tố vitamin B6. Cystathionase cũng
cần vitamin B6 để thủy phân cystathionin thành α-ketobutyrat, aminomium và
cystein. Cystein tách gốc sulfat tạo thành Glutathion, Taurin và các chất
chuyển hóa có chứa gốc sulfur khác bài tiết qua nước tiểu [56], [60], [90].
13
5,10-MeTHF: 5,10-methylenetetrahydrofolate DMG: Dimethylglycine
5-MTHF: 5-methyltetrahydrofolate RM: Remethylation
AdoMet: S-adenosylmethionine TM: Transmethylation
AdoHcy: S-adenosylhomocysteine THF: Tetrahydrofolate
CBS: Cystathionine β-synthase TS: Transsulfuration
Hình 1.1. Sơ đồ tổng quát chuyển hóa Methionin - Homocystein
[59], [91], [103]
1.2.4. Thận và chuyển hóa homocystein
Cũng như acid amin khác, homocystein được lọc và chuyên chở ở thận.
Trọng lượng phân tử của homocystein là 135 Dalton nằm trong phạm vi lọc
của vi cầu thận. Homocystein chuyển hóa theo 2 con đường: tái methyl hóa và
chuyển sulfur nhưng qua nhiều công trình nghiên cứu cho thấy chuyển hóa
homocystein chủ yếu vẫn theo con đường chuyển gốc sulfur. Ngoài ra thực ăn
đưa vào cơ thể cũng ảnh hưởng đến protein gắn homocystein do đó ảnh
hưởng đến mức lọc homocystein. Một nghiên cứu trên người khỏe mạnh được
cho ăn thực phẩm giàu chất đạm, kết quả cho thấy có sự gia tăng nồng độ
homocystein huyết tương ngay sau ăn và đạt đến đỉnh sau 8 giờ. Một điểm
quan trọng là homocystein tự do tăng nhanh chóng và phổ biến hơn là
homocystein gắn protein đạt đỉnh sau 2 - 4 giờ sau ăn. Tỉ lệ homocystein tự
do / homocystein gắn protein cũng tăng [52].
1.2.5. Nguyên nhân gây tăng homocystein huyết tƣơng
- Khiếm khuyết gen trong chuyển hóa homocystein như thiếu hụt enzyme
Methion synthase, thiếu hụt men Cystathionin β synthase, tình trạng rối
loạn N
5
,N
10
methylenetetrahydrofolat reducetase: thiếu hụt men N
5
,N
10
methylenetetrahydrofolat reducetase; đột biến N
5
,N
10
methylenetetrahydrofolat
reducetase [49], [56], [117].
14
- Thiếu hụt vitamin: chế độ dinh dưỡng thiếu hụt các đồng vitamin
(folate, vitamin B12, vitamin B6) cần thiết cho chuyển hóa homocystein sẽ
gây tăng homocystein máu [83], [117].
- Các bệnh lý toàn thân
+ Suy thận: Nồng độ homocystein huyết tương tăng khi nồng độ
creatinin huyết tương tăng và gấp 4 lần giá trị bình thường trong trong suy
thận mạn giai đoạn cuối [49], [56], [117].
+ Suy tuyến giáp: khi suy giáp ảnh hưởng đến chuyển hóa folat và các
men tham gia vào chu trình tái methyl hóa homocystein nhất là N
5
,N
10
methylenetetrahydrofolat reducetase. Trong suy giáp hoạt tính của flavoenzyme-
N
5
,N
10
methylenetetrahydrofolat reducetase ở gan bị suy giảm, ngoài ra còn có
tổn thương các men trong chu trình chuyển sulfur gây tăng homocystein huyết
tương [91], [117].
+ Thiếu máu ác tính: ở bệnh nhân thiếu máu ác tính cũng có nồng độ
homocystein huyết tương tăng và đánh giá homocystein huyết tương cũng
giúp ích cho chẩn đoán rối loạn này [117].
+ Bệnh lý ác tính: homocystein huyết tương cũng tăng trong một số bệnh lý
ác tính khác như ung thư vú, ung thư buồng trứng và ung thư tuyến tụy [117].
- Các loại thuốc và hóa chất sử dụng cũng làm tăng homocystein như
Methotrexate, Phenotoin, Carbamazepine, Theophilline, Niacin, thuốc ngừa thai
uống chứa estrogen, Cholestyramin, Merformin, Cyclosporin A [52], [117].
- Một số nguyên nhân khác cũng gây tăng homocystein như thuốc lá,
nhiễm độc rượu năng, theo tuổi như khi tuổi càng lớn thì nồng độ
homocystein huyết tương cao dần, giới nam có nồng độ homocystein cao hơn
nữ khoảng 10%, phụ nữ mạn kinh [49], [52], [117].
1.2.6. Ảnh hƣởng của tăng homocystein huyết tƣơng
15
Năm 1964 trường hợp tiểu homocystein được phát hiện do thiếu hụt bẩm
sinh Cystatheonin β synthase có liên quan đến bệnh thuyên tắc huyết khối và
bệnh mạch máu. Năm 1969, McCully đã mô tả một trường hợp thiếu men
Methyonin synthetase liên quan đến xơ vữa động mạch, tác giả cho rằng nồng
độ homocystein tăng là nguyên nhân gây xơ vữa động mạch. Nhiều nghiên
cứu lâm sàng và dịch tể học đã chứng minh tăng homocystein huyết tương là
yếu tố nguy độc lập của xơ vữa động mạch bao gồm động mạch vành, động
mạch cảnh và động mạch ngoại biên trong quần thể chung [84].
Theo Wald David S và Law N, nồng độ homocystein toàn phần liên quan
đến tỉ lệ bệnh tim thiếu máu cục bộ (OR = 1,32; 1,19 - 1,45); thuyên tắc mạch
có hay không nhồi máu phổi (OR = 1,60; 1,15 - 2,22) và đột quị (OR = 1,59;
1,29 - 1,96). Giảm nồng độ homocystein toàn phần 3 µmol/L so với mức hiện
tại sẽ giảm nguy cơ bệnh tim thiếu máu cục bộ 16% (11% - 20%), huyết khối
tĩnh mạch sâu 25% (8% - 38%) và đột quị 24% (15% - 33%) [115].
Theo Nguyễn Hữu Khoa Nguyên nghiên cứu nhận thấy bệnh nhân nhóm
có động mạch vành có nồng độ homocystein trung bình (13,95 ± 5,1 µmol/L)
và tỉ lệ tăng homocystein cao hơn có ý nghĩa so với nhóm không có bệnh
động mạch vành. Sau khi hiệu chỉnh yếu tố tuổi, giới, tăng huyết áp, hút thuốc
lá, tăng LDL-C và giảm HDL-C cho thấy tăng homocystein > 16 µmol/L làm
tăng nguy cơ bệnh động mạch vành với OR = 6,8 (1,6 - 30,4) (p < 0,05) [9].
1.3. CHUYỂN HÓA HOMOCYSTEIN Ở BỆNH NHÂN SUY THẬN MẠN
Thận bình thường thực hiện vai trò chủ yếu trong chuyển hóa amino acid
do đó cũng thực hiện chuyển hóa homocystein. Nồng độ homocystein toàn
phân tăng lên khi chức năng thận bị suy giảm và tiến tới suy thận mạn giai
đoạn cuối. Các nghiên cứu sử dụng phương pháp đo lường có độ chính xác cao
(Iohexol, Cr-ethylenediaminetetraacetate, Cystatin C) khẳng định mối tương
quan nghịch giữa nồng độ homocystein toàn phần với chức năng thận [52].
16
1.3.1. Cơ chế tăng homocystein ở bệnh nhân suy thận mạn
Cơ chế tăng homocystein ở bệnh nhân rất phức tạp, dù có khoảng 75%
lượng homocystein lưu thông dưới dạng kết hợp, homocystein tư do được lọc
ở cầu thận. Nồng độ homocystein toàn phần tăng đáng kể ở bệnh nhân suy
thận vừa và tăng rõ rệt khi tiến tới suy thận mạn giai đoạn cuối. Homocystein
toàn phần tạo ra bởi sự tăng tỉ lệ sản xuất, giảm đào thải bởi chu trình chuyên
sulfur hoặc tái methyl hóa hoặc giảm bài tiết homocystein. Theo nghiên cứu
động học đã chứng minh có sự gia tăng homocystein ở bệnh nhân suy thận là
giảm đào thải khoảng 70% homocystein toàn phần hơn là sự gia tăng cung
cấp vào huyết tương so với nhóm chứng. Điều này có thể do giảm số lượng
đơn vị thận hoạt động và giảm thanh thải ngoài thận do những chất trong môi
trường urê máu cao ngăn cản sự chuyển hóa của homocystein [56].
Trong suy thận mạn, nồng độ homocystein toàn phần tăng cao hơn mức
bình thường và nồng độ Adenosin methionin, Adenosin homocystein,
Cystathionin, Cystein tăng cao đã chỉ ra rằng sự oxit hóa ngăn cản chu trình
tái methyl hóa và chu trình chuyển sulfur là những nguyên nhân gây tăng
homocystein trong suy thận. Hệ số thanh thải homocystein được xác định bởi
phản ứng chuyển sulfur và phản ứng tái methyl hóa thường giảm ở bệnh nhân
suy thận mạn giai đoạn cuối do giảm phản ứng tái methyl hóa và giảm nhẹ
phản ứng chuyển sulfur [117].
Bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối nồng độ homocystein gia tăng là
do chu trình tái methyl hóa cũng như một phần chu trình chuyển sulfur bị rối
loạn trong môi trường urê cao và tình trạng giảm số lượng đơn vị thận hoạt
động đã ảnh hưởng nhiều đến sự đào thải homocystein [57], [108].
1.3.2. Nồng độ homocystein toàn phần ở bệnh nhân suy thận mạn
Widiana IG. và Suwitra K. nhận thấy có sự tương quan giữa nồng độ
homocystein toàn phần mới hệ số thanh thải Creatinine, tuổi bệnh nhân suy
17
thận mạn chưa lọc máu bằng thận nhân tạo và đưa ra công thức dự đoán nồng
độ homocystein toàn phần [117]:
Homocystein (µmol/L) = - 0,2 HSTTcr (ml/phút) + 0,21 x tuổi (năm) + 12,8
HSTTcr được tính theo công thức Cockcroft - Gault
Nồng độ homocystein tương quan nghịch chặt chẽ với độ lọc cầu thận và
nồng độ trung bình ở bệnh nhân suy thận mạn lọc máu bằng thận nhân tạo chu
kỳ từ 25 -30 µmol/L và mỗi lần lọc máu bằng thận nhân tạo nồng độ
homocystein toàn phần có thể giảm xuống gần bình thường nhưng sau đó lại
gia tăng như cũ ở lần chạy kế tiếp và không thay đổi theo thời gian [88].
1.3.3. Cơ chế gây tổn thƣơng mạch máu của homocystein
Rokistansky và Virchow, từ thế kỷ 19 đã đưa ra khái niệm đầu tiên về
nguồn gốc xơ vữa động mạch, đó là sự thuyên tắc ở thành mạch, phá hủy lớp áo
giữa động mạch do hiện tượng viêm, do gia tăng tính thấm thành mạch, thoái
hóa nhầy thành mạch sau, lắng đọng mỡ, sợi hóa và calci hóa các mảng xơ vữa.
Qua thực nghiệm của Inagtowsky (1908) nhiều ý kiến cho rằng xơ vữa
động mạch do chế độ dinh dưỡng ở thỏ là do nhiễm độc protein và theo
Anitschkow (1913) là do chế độ ăn giàu cholesterol. Newburgh (1915 - 1925)
đã củng cố giả thuyết protein, nhưng thất bại trong việc xác nhận acid amin
nào tạo ra mảng xơ vữa bởi vì Methionin (1922) và Homocystein (1932) còn
chưa nhận biết. Nhiều nghiên cứu lâm sàng và dịch tễ học đã chứng minh sự
gia tăng nồng độ homocystein là yếu tố nguy cơ độc lập của xơ vữa động
mạch trong quần thể chung. Nhiều cơ chế được các tác giả trình bày bao gồm
rối loạn chức năng nội mạc, phì đại tế bào cơ trơn mạch máu, tăng hình thành
các chất oxyt hóa của lipid và tăng đông máu [84], [117].
1.3.3.1. Rối loạn chức năng nội mạc mạch máu
Xơ vữa động mạch bắt đầu với sự rối loạn chức năng nội mạc mạch máu
là một quá trình viêm chậm thúc đẩy sự oxit hóa phân tử LDL-C (chất có khả
18
năng xâm nhập vào thành mạch và bị nuốt bởi đại thực bào), hoạt hóa
VCAM-1 cũng như các phối tử (ligand), cytokin và kích hoạt quá trình miễn
dịch dẫn đến sự phát triển mảng xơ vữa không ổn định, tiếp theo là vỡ nứt
mảng xơ vữa và khi máu tiếp xúc với lõi protid bên trong mảng, hoạt hóa tiểu
cầu và hệ đông máu, hình thành huyết khối ngay tại vị trí tổn thương [95].
Đặc tính mảng xơ vữa không ổn định là vỏ bọc fibrin rất mỏng và cục
máu đông tiếp xúc với các tế bào viêm như đại thực bào, tế bào lymplo T và
lõi lipid lớn phát triển do sự tích lũy các lipid, xác của các đại thực bào nhiễm
lipid và mảng tế bào tế bào hồng cầu sau khi xuất huyết trong mảng xơ. Các
sợi xơ có thể bị tiêu hủy bởi matrix metalloproteinase (MMPs) và đó chính là
nguyên nhân làm mỏng vỏ bọc và vỡ nứt mảng xơ vữa. Bằng cách đó lõi lipid
có tính đông mạnh được tiếp xúc trực tiếp với máu trong lòng mạch sẽ hoạt
hóa tiểu cầu và hình thành huyết khối [54].
Vai trò của Nitric oxit: Một trong các phân tử quan trọng được tổng
hợp tại tế bào nội mạc là NO. Chất NO dẫn xuất nội mạc mạch đựoc tổng
hợp từ một acid amin có tên là L-arginine, nhờ enzym NO synthase một
dạng đồng phân nội mạc tạo L-citrulline. Chất NO thường không ổn định
với thời gian nữa đời ngắn (dưới 4 giây trong dung dịch sinh học). NO bị
oxy hoá nhanh thành nitrite và thành nitrate bởi hemoglobin, bị oxy hoá
trước khi thải ra trong nước tiểu. Nội mạc điều hòa trương lực và tính thấm
thành mạch giúp cân bằng giữa đông máu và tiêu sợi huyết, tác động cấu
thành cơ chất lớp dưới nội mạc, liên quan đến sự kết dính và xuyên mạch
bạch cầu và hoạt động viêm của thành mạch. Tăng homocystein gây tăng
tổng hợp và phóng thích các gối oxy tư do và tăng thoái hóa nitric oxit. Sự
mất cân bằng nội mô giữa nitric oxit và các gốc tự do đưa đến rối loạn chức
năng nội mạc [95].
19
Chết tế bào chương trình: thực nghiệm nuôi cấy nội mạc mạch máu nhỏ
của tim chuột trong môi trường có nồng độ homocystein khác nhau và thời
gian khác nhau cho thấy: tăng homocystein qua trung gian các oxy phản ứng
làm mất khả năng xuyên màng của ty thể và giải phóng cytochrome-C và hoạt
hóa caspase - 9 và caspase - 3 gây chia cắt protein nhân Poly ADP - Ribose
Polymerase (PARP) và phá vở ADN trong nhiễm sắc thể nhân tế bào dẫn tới
chết tế bào chương trình [59].
Stress oxy hóa:
Tyagi N, Sedoris KC đã thực hiện nghiên cứu nuôi cấy tế bào nội mạc vi
mạch máu tim trong môi trường homocystein và định lượng những thụ thể
hoạt hóa protease (protease-actived receptors PARs), thioredoxin, men tổng
hợp NO nội mạc, NADPH oxidase, dimethylarginine- dimethylaminohydrolase
(DDAH), men sinh tổng hợp NO, men tổng hợp NO tại nơ ron và các chất oxy
phản ứng, kết quả cho thấy có sự tăng các chất oxy phản ứng và giảm hoạt tính
sinh học của nitric oxid. Thực nghiệm cho thấy homocystein tăng cao bất
thường cùng với stress oxy hóa và rối loạn chức năng nội mạc, suy giảm chức
năng nitric oxit, phì đại thành mạch và xơ vữa thành mạch [70], [114].
Như thế homocystein hoạt động như một nguyên nhân gây xơ vữa động
mạch thông qua cơ chế rối loạn chức năng nội mạc do giảm hoạt tính sinh học
của nitric oxit, gia tăng stress oxy hóa và peroxit lipid cũng như sự chết tế bào
chương trình của tế bào nội mạc.
1.3.3.2. Tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu
Tăng homocystein ở bệnh nhân suy thận mạn có thể thúc đẩy stress oxy
hóa và peroxit lipid. Tần xuất mảng xơ vữa và độ dầy lớp áo giữa và trong của
động mạch cảnh gia tăng có ý nghĩa ở nhóm suy thận mạn và tương quan với
tuổi, nồng độ homocystein toàn phần và CPR. Sự tương tác các yếu tố trên sẽ
thúc đẩy xơ vữa động mạch ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối [71].
20
Homocystein thiolacton kết hợp LDL-C tạo thành LDL-homocystein
thiolacton bị nuốt bởi đại thực bào trong thành mạch máu và trở thành tế bào
bọt. Các tế bào bọt này cũng như homocystein sẽ kích hoạt các dạng oxy phản
ứng gây nên sự tăng sinh tế bào cơ trơn thành mạch [117].
Từ đó cho thấy, homocystein hoạt động như một yếu tố bệnh nguyên xơ
vữa thông qua sự thúc đẩy chemokin, các dạng oxy phản ứng tạo ra sản phẩm
oxit hóa LDL-C và bằng cách bến đổi mảng xơ vữa ổn định thành tổn thương
không ổn định dể gây tắc mạch. Homocystein còn tác đọng qua thụ thể N-
Methyl-D-aspartase (NMDAr) làm tăng phì đại lớp áo giữa và trong của
thành mạch máu [39].
1.3.3.3. Thuyên tắc huyết khối
Cơ chế gây đông máu của homocystein chưa được biết rõ ràng, có thể
bao gồm hiện tượng stress oxy hóa, giảm phản ứng methyl hóa protein và
DNA, cũng như tác động của các chất tiền viêm.
Thực nghiệm trên tế bào nội mạc được nuôi cấy cho thấy tế bào
nội mạc điều hòa cơ chế chống đông bao gồm thrombomodulin - prtein C
và chu trình đông chống đông heparin - like glycosaminoglycan -
Antuthrombin III. Ngoài tra còn có chức năng ly giải fibrin thông qua trung
gian yếu tố hoạt hóa plasminogen mô (t-PA) cũng như ảnh hưởng đến sự
lắng đọng các chất dưới nội mạc và tăng sinh tế bào cơ trơn. Các cytokin
có hoạt tính miễn dịch và gây viêm mạnh, có tác dụng ngăn cản hoạt động
các chất chống đông thông qua giảm thrombomodulin bề mặt tế bào và
phức hợp giống heparin (heparin-like) ở tế bào nội mạc. Những cơ chế này
góp phần thành lập cục máu đông và bệnh lý mạch máu liên quan đến đáp
ứng viêm [91].
Sự tích lũy nhanh chóng homocystein liên quan đến sự hình thành huyết
khối theo nhiều cơ chế như sự gia tăng yếu tố nội mô, giảm quá trình chống
21
đông máu, tăng hoạt tính tiểu cầu, tăng tạo thrombin, thúc đẩy yếu tố V hoạt
hóa, phá hủy chức năng ly giải fibrin và gây tổn thương mạch máu bao gồm
cả rối loạn chức năng nội mạc [56].
Ảnh hưởng bất lợi của tăng homocystein bao gồm sự oxit hóa làm tổn
thương tế bào nội mạc và gia tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu sau phản
ứng oxit hóa homocystein thành homocystin và homcystin thiolactone.
Phản ứng oxit hóa LDL-C thúc đẩy hình thành tế bào bọt dẫn đến giải
phóng các loại oxy phản ứng, có tác dụng peroxit hóa lipid dẫn tới gây
thuyên tắc mạch.
22
Cơ chế gây huyết khối xơ vữa của homocystein theo sơ đồ:
Hình 1.2. Cơ chế gây huyết khối xơ vữa của homocystein [60]
1.3.4. Ảnh hƣởng của tăng homocystein máu ở bệnh nhân suy thận mạn
giai đoạn cuối
Bệnh lý tim mạch và tử vong là vấn đề lớn ở bệnh suy thận mạn giai
đoạn cuối và cả bệnh nhân ở giai đoạn nhẹ và vừa. Wilcken DE. và cộng sự là
những người đã sớm thấy có sự gia tăng homocystein và phức hợp cystein-
homocystein ở bệnh nhân suy thận mạn so với người bình thường và sự tích
lũy các chất này sẽ làm tăng nguy cơ bệnh tim mạch máu ở nhóm bệnh nhân
này [118].
23
1.3.4.1. Xơ vữa động mạch
Sự gia tăng nồng độ homocystein máu được nhận biết là yếu tố nguy cơ
độ lập với bệnh xơ vữa động mạch (bệnh tim thiếu máu cục bộ, bệnh mạch
máu não, hay bệnh mạch máu ngoại biên) trên bệnh có chức năng thận bình
thường. Tăng homocystein máu đã phổ biến ở bệnh nhân suy thận mạn [83].
Dennis VW. và Robinson K. nghiên cứu bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn
cuối nhận thấy nồng độ homocystein toàn phần liên quan đến các biến chứng
xơ vữa động mạch và huyết khối độc lập với các yếu tố nguy cơ truyền thống
và thời gian lọc máu. Gia tăng nồng độ homocystein tương quan với gia tăng
bệnh lý mạch máu với tỉ xuất là 2,9 (KTC 95%, 1,4 - 5,8) [49].
Manns BJ, Burgess ED, Hyndman ME. và cộng sự nghiên cứu bệnh nhân
suy thận mạn cũng nhận thấy xơ vữa động mạch chiếm tỉ lệ 45,9%. Nồng độ
trung bình homocystein của tất cả nhóm là 26,7 µmol/L (KTC 95%, 25.0 -
28.4). Nồng độ homocystein toàn phần của nhóm xơ vữa động mạch là 28,6
µmol/L (KTC 95%, 25,6 - 31,7) và nhóm không xơ vữa động mạch là 25
µmol/L (KTC 95%, 23,2 - 26,8). Có sự tương quan thuận giữa gia tăng nồng
độ homocystein toàn phần và xơ vữa động mạch ở giới nam lọc máu [83].
Theo nghiên cứu tại Đài Loan trên bệnh nhân bị suy thận mạn giai đoạn cuối
chạy thận nhân tạo thì nồng độ trung bình homocystein 29 µmol/L (KTC
95%, 28,1 - 30,8), nồng độ trung bình homocystein của nhóm bệnh nhận có
bệnh xơ vữa mạch máu 31,9 µmol/L (KTC 95%, 29,1 - 34,7) so với nhóm
bệnh nhân không có bệnh xơ vữa mạch máu 28,7 µmol/L (KTC 95%, 27,2 -
30,2) có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,04. Khi phân tích hồi qui
bằng sử dụng bệnh xơ vữa mạch máu là biến kết quả như yếu tố dự báo thì
khi homocystein tăng 10 µmol/L thì tỉ lệ có bệnh xơ vữa mạch máu tăng 1,03
(p = 0,05) và mối liên hệ giữa homocystein và bệnh xơ vữa mạch máu [41].
1.3.4.2. Thuyên tắc huyết khối
24
Tắc nghẽn động mạch: tăng homocystein toàn phần trung bình chiếm
khoảng 30% bệnh nhân có mạch máu não, bệnh mạch vành, bệnh động mạch
ngoại biên. Nồng độ homocystein toàn phần trung bình ở bệnh nhân bị tắc
nghẽn động mạch cao hơn có ý nghĩa so với bệnh nhân không bị. Nồng độ
homocystein toàn phần là yếu tố nguy cơ động lập trong tắc nghẽn động mạch
lớn như động mạch vành, động mạch não và thường gia tăng ở bệnh nhân lọc
máu bằng thận nhân tạo chu kỳ [8], [35]. Tăng nồng độ homocystein còn là
yếu tố nguy cơ của bệnh lý động mạch ngoại biên chiếm 25% bệnh nhân suy
thận mạn lọc máu thận nhân tạo [63].
1.3.4.3. Homocystein và tử vong tim mạch ở bệnh nhân suy thận mạn
Phì đại thất trái là yếu tố nguy cơ độc lập của đột quị, tử vong tim mạch
và là nguyên nhân chết của khoảng 45% bệnh nhân lọc máu. Phì đại thất trái
tương quan nghịch với độ lọc cầu thận, tương quan thuận với tuổi và huyết áp
tâm thu [77], [110].
Ngoài ra ở những bệnh nhân lọc máu có biến chứng tim mạch xảy ra, tỉ lệ
phì đại thất trái cao hơn có ý nghĩa và tình trạng tăng chỉ khối cơ thất trái làm
gia tăng 62% nguy cơ xảy ra biến chứng tim mạch có hay không tử vong [65].
Có sự tương quan có ý nghĩa giữa nồng độ homocystein toàn phần và phì
đại thất trái, độc lập với yếu tố cơ học ở bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân
tạo chu kỳ [34].
Nồng độ homocystein toàn phần cũng tương quan thuận chặt chẽ với dự
báo tỉ lệ tử vong do bệnh tim mạch với 3% tăng tỉ lệ tử vong ứng với 1
µmol/L nồng độ homocystein toàn phần ở những bệnh nhân lọc máu bằng
thận nhân tạo chu kỳ [39].
1.4. ĐIỀU TRỊ TĂNG HOMOCYSTEIN MÁU Ở BỆNH NHÂN SUY
THẬN MẠN GIAI ĐOẠN CUỐI
Sự gia tăng homocystein ở bệnh nhân suy thận mạn đã trở thành yếu tố
nguy cơ gây tử vong và cần thiết phải điều trị với mục tiêu làm giảm nồng độ
25
homocystein toàn phần. Sự gia tăng homocystein có liên quan đến các yếu tố
như tình trạng xơ vữa mạch máu, bệnh lý tim mạch … làm tăng nguy cơ tử
vong bệnh lý tim mạch ở bệnh nhân suy thận mạn nhất là bệnh nhân suy thận
mạn giai đoạn cuối.
1.4.1. Chế độ dinh dƣỡng
Homocystein là một acid amin nội sinh trung gian trong chuyển hóa
methionin, một acid amin thiết yếu của cơ thể có nguồn gốc từ thức ăn. Qua
các thực nghiệm cho thấy có sự gia tăng nồng độ homocystein toàn phần ngay
sau khi ăn và đạt đỉnh cao vào giờ thứ 8. Nồng độ homocystein tự do gia tăng
nhanh chóng và phổ biến hơn homocystein gắn protein. Homocystein tự do
đạt đỉnh cao vào 2 - 4 giờ sau ăn và tỉ lệ homocystein tự do / homocystein gắn
protein cũng tăng cao [52].
Nghiên cứu tình trạng dinh dưỡng của bệnh nhân lọc màng bụng của
Prasad N, Gupta A, Sharma RK. và cộng sự [94], tình trạng dinh dưỡng kém
là nguyên nhân chính gây bệnh và tử vong ở bệnh nhân suy thận mạn giai
đoạn cuối. Tỉ lệ viêm phúc mạc trong nhóm dinh dưỡng kém chiếm tỉ lệ cao
hơn nhóm kiểm soát chế độ ăn. Có mối liên quan giữa viêm phúc mạc và
albumin thấp.
Nghiên cứu kiểm soát chế độ ăn ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn sớm
được chia ngẫu nhiên theo mức huyết áp và khẩu phần protein khác nhau và
bệnh nhân được dùng 1mg acid folic, 10mg pyridoxal 5‟- phosphate và 6µg
vitamin B12. Kết quả cho thấy tăng homocystein liên quan chặt chẽ đến mức
lọc cầu thận và tình trạng cung cấp vitamin nhóm B chứ không phải là khẩu
phần protein nhận vào ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn II và III [86]. Như
vậy dù protein nhận vào từ thức ăn ít ảnh hưởng đến nồng độ homocystein toàn
phần ở những bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn sớm nhưng lại ảnh hưởng ở
bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối. Vì thế cần thực hiện chế độ ăn kiêng
chặt chẽ kết hợp với bổ sung các acid amin thiết yếu và viên đạm đồng phân