BỘ đệm, CHẤT đệm, và sự cân BẰNG ION

BỘ ĐỆM, CHẤT ĐỆM, VÀ SỰ CÂN BẰNG ION
Buffers, Buffering Agents, and Ionic Equilibria
Giới thiệu (INTRODUCTION)
Nhiều thuốc không ổn định khi tiếp xúc với điều kiện có tính acid hoặc base, các
thông tin được thường xuyên thu thập trong giai đoạn phát triển tiền lập công thức. Khi sự
bất ổn được xác định, một công cụ xây dựng kỹ huật cao bao gồm một tác nhân đệm
(hoặc nhiều tác nhân) ở dạng bào chế với hy vọng rằng tá dược như vậy sẽ đạt đủ độ ổn
định khi xây dựng. Các thuộc tính của chất đệm thực hiện chức năng như vậy xuất phát từ
tính chất của chúng như acid hoặc base yếu, và chúng có hệ số cân bằng ion tương ứng.
It is well known that many drugs are unstable when exposed to certain acidic or
basic conditions, and such information is routinely gathered during the preformulation
stage of development. When such instabilities are identified, one tool of the formulation
sciences is to include a buffering agent (or agents) in the dosage form with the hope that
such excipients will impart sufficient stability to enable the formulation. The properties
that enable buffering agents to function as such is derived from their qualities as weak
acids or bases, and have their roots in their respective ionic equilibria.
Sự tự ion hóa của nước (AUTOIONIZATION OF WATER)
Ngay cả nước tinh khiết nhất cũng có chứa nồng độ ion thấp có thể được phát hiện
bằng phương tiện đo độ dẫn điện thích hợp. Những ion này phát sinh từ việc chuyển một
proton từ một phân tử nước vào phân tử nước khác:
Even the purest grade of water contains low concentrations of ions that can be
detected by means of appropriate conductivity measurements. These ions arise from the
transfer of a proton from a water molecule to another:
H
2
O + H
2
O ↔ H
3
O
+

+ OH‾ (1)
Trong công thức (1), H
3
O
+
là ion hydronium, và OH‾ là ion hydroxide. Đây là phản
ứng thuận nghịch, chất phản ứng bắt đầu ở mức độ nhỏ so với sản phẩm. Bằng nồng độ,
có thể phân chia thành nhiều loại hoạt tính khác nhau, người ta có thể viết nồng độ cân
bằng cho phản ứng này
In Eq. (1), H
3
O
+
is known as the hydronium ion, and OH‾ is known as the
hydroxide ion. This reaction is reversible, and the reactants are known to proceed only
slightly on to the products. Approximating the activity of the various species by their
concentrations, one can write the equilibrium constant for this reaction as
K
C
=
3
2
2
[H O ][OH ]
[H O]
+ −
(2)
Trong dung dịch nước, nồng độ nước là hằng số (55.55 M), và công thức (2) đơn
giản hóa thành:
In aqueous solutions, the concentration of water is effectively a constant (55.55

M), and so Eq. (2) simplifies to:
K
W
= [H
3
O
+
][ OH‾] (3)
K
W
là hằng số cân bằng của nước, và thỉnh thoảng xem như tích số của nước. Độ
lớn của K
W
rất bé, bằng 1.007 × 10
-14
ở 25°C.
K
W
is known as the autoionization constant of water, and is sometimes identified
as the ion product of water. The magnitude of K
W
is very small, being equal to
1.007 × 10
-14
at a temperature of 25°C.
Để thuận tiện, Sørensen đề xuất hệ thống chia độ ''p'', là những số như K
W
được
viết dưới dạng âm của logarit thập phân.
For the sake of convenience, Sørensen proposed the ''p'' scale, where numbers such

as K
W
would be expressed as the negative of their base10 logarithms.
Giá trị của pK
W
được tính toán
The value of pK
W
would then be calculated as
pK
W
= –log(K
W
) (4)
và sẽ có giá trị cân bằng là 13.997 ở 25°C.
and would have a value equal to 13.997 at 25°C.
Xác định pH
Defining pH as
pH = –log[H
3
O
+
] (5)
và
and
pOH = –log[OH‾] (6)
do đó công thức (3) có thể được hiểu là
then Eq. (3) can then be expressed as
pK
W

= pH + pOH (7)
Sự cân bằng của nước là phản ứng thu nhiệt, K
W
tăng khi nhiệt độ tăng. Sự phụ
thuộc nhiệt độ được vẽ sơ đồ trong hình 1.
The autoionization of water is an endothermic reaction, so K
W
increases as the
temperature is increased. This temperature dependence is plotted in Fig. 1.
Cân bằng ion của những chất có tính acid và base (IONIC EQUILIBRIA OF
ACIDIC AND BASIC SUBSTANCES)
Trong nhiều định nghĩa về acid và base đã được sử dụng trong những năm qua, các
định nghĩa của J. N. Brønsted và T.M. Lowry 1923 được cho là hữu ích nhất trong các
cuộc thảo luận về cân bằng ion trong hệ thống nước. Theo mô hình Brønsted-Lowry, acid
là một chất có khả năng đóng góp proton cho chất khác, chẳng hạn như nước:
Of the numerous definitions of acids and bases that have been employed over the
years, the 1923 definitions of J. N. Brønsted and T. M. Lowry have proven to be the most
useful for discussions of ionic equilibria in aqueous systems. According to the
Brønsted-Lowry model, an acid is a substance capable of donating a proton to another
substance, such as water:
HA + H
2
O ↔ H
3
O
+
+ A‾ (8)
Các chất có tính acid (HA) ban đầu cho proton trở thành base liên hợp (A‾) của
chất đó, bởi vì các base liên hợp có thể nhận một proton từ một acid mạnh hơn so với chất
gốc. Người ta có thể viết biểu thức hằng số cân bằng tương ứng với biểu thức (8) là

The acidic substance (HA) that originally donated the proton becomes the
conjugate base (A‾) of that substance, because the conjugate base could conceivably
accept a proton from an even stronger acid than the original substance. One can write the
equilibrium constant expression corresponding to Eq. (8) as
K
C
=
3
2
[H O ][OH ]
[HA][H O]
+ −
(9)
20 40 60
80
100
0
12.0
12.5
13.0
13.5
14.0
14.5
15.0
pK
W
Temperature (
o
C)
Hình 1. Sự phụ thuộc nhiệt độ của hằng số cân bằng của nước.

Fig. 1. Temperature dependence of the autoionization constant of water.
Nhưng vì [H
2
O] là hằng số, ta có thể tập họp các hằng số bên trái của cân bằng
xuất phát từ hằng số ion hóa acid
But because [H
2
O] is a constant, one can collect the constants on the left-hand side
of the equation to derive the acid ionization constant expression:
K
A
=
3
[H O ][A ]
[HA]
+ −
(10)
Và, dĩ nhiên, người ta có thể xác định pK
A
And, of course, one can define pK
A
as
pK
A
= –log(K
A
) (11)
Một acid mạnh là một chất phản ứng hoàn toàn với nước, hằng số ion hóa acid
được xác định trong công thức (10) hoặc (11) là vô hạn. Việc này chỉ có thể đạt được nếu
các base liên hợp của acid mạnh là rất yếu. Một acid yếu sẽ được đặc trưng bởi một hằng

ion hóa acid đáng kể ít hơn một phần tử, các vị trí cân bằng trong phản ứng thể hiện trong
biểu thức (8) ưu tiên sự tồn tại của acid tự do chưa phản ứng.
A strong acid is a substance that reacts completely with water, so that the acid
ionization constant defined in Eq. (10) or (11) is effectively infinite. This situation can
only be achieved if the conjugate base of the strong acid is very weak. A weak acid will
be characterized by an acid ionization constant that is considerably less than unity, so that
the position of equilibrium in the reaction represented in Eq. (8) favors the existence of
unreacted free acid.
Thảo luận về cân bằng ion kết hợp với chất tương đương base làm thành chất có
tính acid. Base là chất có khả năng nhận proton được cho từ chất khác, như nước:
A discussion of the ionic equilibria associated with basic substances parallels that
just made for acidic substances. A base is a substance capable of accepting a proton
donated by another substance, such as water:
B + H
2
O ↔ BH
+
+ OH‾ (12)
Chất có tính base (B) ban đầu nhận proton trở thành acid liên hợp (BH
+
) của chất
đó, bởi vì acid liên hợp có khả năng cho proton vào một base mạnh hơn chất gốc. Hằng số
cân bằng tương ứng với công thức (12) là:
The basic substance (B) that originally accepted the proton becomes the conjugate
acid (BH
+
) of that substance, because the conjugate acid could conceivably donate a
proton to an even stronger base than the original substance. The equilibrium constant
expression corresponding to Eq. (12) is:
K

C
=
2
[BH ][OH ]
[B][H O]
+ −
(13)
Vì [H
2
O] là một hằng số, các hằng số được tập họp bên trái của cân bằng xuất phát
từ hằng số ion hóa base
Because [H
2
O] is a constant, the constants are collected on the left-hand side of the
equation to derive the base ionization constant expression:
K
B
=
[BH ][OH ]
[B]
+ −
(14)
pK
B
được xác định là
pK
B
is defined as
pK
B

= –log(K
B
) (15)
Một base mạnh là một chất phản ứng hoàn toàn với nước, sự ion hóa base được
xác định trong biểu thức (14) hoặc (15) là vô hạn. Việc này chỉ có thể nhận ra nếu các
acid liên hợp của base mạnh là rất yếu. Một base yếu sẽ được đặc trưng bởi một hằng số
ion hóa base ít đáng kể hơn một phần tử đơn vị, do đó vị trí trạng thái cân bằng trong
phản ứng thể hiện trong biểu thức (12) ưu tiên sự tồn tại của base tự do chưa phản ứng.
A strong base is a substance that reacts completely with water, so that the base
ionization constant defined in Eq. (14) or (15) is effectively infinite. This situation can
only be realized if the conjugate acid of the strong base is very weak. A weak base will be
characterized by a base ionization constant that is considerably less than unity, so that the
position of equilibrium in the reaction represented in Eq. (12) favors the existence of
unreacted free base.
Cân bằng ion của acid và base liên hợp (IONIC EQUILIBRIA OF CONJUGATE
ACIDS AND BASES)
Khi được hình thành, base liên hợp của một chất có tính acid (ví dụ: anion của acid
đó) cũng có khả năng phản ứng với nước:
Once formed, the conjugate base of an acidic substance (i.e., the anion of that acid)
is also capable of reacting with water:
A‾ + H
2
O ↔ HA

+ OH‾ (16)
Vì dung dịch nước của anion thường được chuẩn bị bằng cách hòa tan muối chứa
anion đó, phản ứng loại này được mô tả trong công thức (16) được gọi là phản ứng thủy
phân. Công thức (16) có đặc tính cần thiết là hằng số ion hóa base của nó:
Because aqueous solutions of anions are commonly prepared by the dissolution of
a salt containing that anion, reactions of the type described by Eq. (16) are often termed

hydrolysis reactions. Eq. (16) is necessarily characterized by its base ionization constant
expression:
K
B
=
[HA][OH ]
[A ]
−
−
(17)
và pK
B
tương ứng xác định theo kiểu thông thường, nhưng vì
and a corresponding pK
B
defined in the usual manner, but because
[OH‾] = K
W
/[H
3
O
+
] (18)
cho nên
it follows that
K
B
=
W
3

[HA]
[A ][H O ]
− +
K
(19)
Công thức (19) chứa bên phải biểu thức của công thức(10), suy ra
Eq. (19) contains the right-hand side expression of Eq. (10), so one deduces that
K
B
= K
W
/K
A
(20)
hoặc
K
W
= K
A
K
B
(21)
Mối quan hệ tương tự giữa các hằng số ion hóa của một cặp acid–base liên hợp có
thể được phát triển nếu được bắt đầu với các acid liên hợp của một base, do đó, công thức
21 được công nhận như tính chất chung của các cặp acid–base liên hợp.
The same relation between ionization constants of a conjugate acid–base pair can
be developed if one were to begin with the conjugate acid of a basic substance, so Eq. 21
is recognized as a general property of conjugate acid–base pairs.
Cân bằng ion của hệ đệm (IONIC EQUILIBRIA OF BUFFER SYSTEMS)
Bộ đệm được định nghĩa là dung dịch duy trì một giá trị pH xấp xỉ bằng nhau ngay

cả khi số lượng nhỏ các chất có tính acid hoặc base được thêm vào. Để thực hiện chức
năng theo cách này, một dung dịch đệm bao gồm một acid và base liên hợp của nó, hoặc
một base và acid liên hợp của nó.
A buffer can be defined as a solution that maintains an approximately equal pH
value even if small amounts of acidic or basic substances are added. To function in this
manner, a buffer solution will necessarily contain either an acid and its conjugate base, or
a base and its conjugate acid.
Hoạt động của hệ đệm được hiểu bằng cách sử dụng ví dụ thực tế. Acid acetic, có
K
A
= 1.82 × 10
-5
(pK = 4.74). Giá trị pH theo sau có thể tính (trong dung dịch chứa tổng
lượng acetate là 1.0 M) hằng số ion hóa acid của nó:
The action of a buffer system can be understood through the use of a practical
example. Consider acetic acid, for which K
A
= 1.82 × 10
-5
(pK = 4.74). The following pH
values can be calculated (for solutions having a total acetate content of 1.0 M) using its
acid ionization constant expression:
Acetic acid, [HA] Acetat ion, [A‾] Calculated pH
0.4
0.5
0.6
0.6
0.5
0.4
4.92

4.74
4.56
Khi một chất có tính acid được thêm vào hệ đệm nó ngay lập tức sẽ phản ứng với
các thành phần base, một chất base sẽ phản ứng với thành phần có tính acid. Do đó kết
luận từ bảng chỉ ra rằng thêm 0.1 M acid hoặc 0. M base vào hệ đệm chứa 0.5 M acetic
acid và 0.5 M ion acetate sẽ làm pH thay đổi 0.18 đơn vị pH. Điều này trái với những
thay đổi pH khi thêm 0.1 M acid vào nước (ví dụ, 7.0 đến 1.0, thay đổi 6.0 đơn vị pH),
hoặc thêm 0.1 M base vào nước (ví dụ, 13.0 đến 1.0, cũng thay đổi 6.0 đơn vị pH).
When an acidic substance is added to a buffer system it would immediately react
with the basic component, as a basic substance would react with the acidic component.
One therefore concludes from the table that the addition of either 0.1 M acid or 0.1 M
base to a buffer system consisting of 0.5 M acetic acid and 0.5 M acetate ion would cause
the pH to change by only 0.18 pH units. This is to be contrasted with the pH changes that
would result from the addition of 0.1 M acid to water (i.e., 7.0 to 1.0, for a change of 6.0
pH units), or from the addition of 0.1M base to water (i.e., 13.0 to 1.0, also for a change
of 6.0 pH units).
Một sự diễn đạt rất hữu ích để mô tả các tính chất của hệ đệm bắt nguồn từ việc
xem xét các biểu thức hằng số ion hóa. Đối với một chất có tính acid, công thức (10) có
thể được sắp xếp lại như
A very useful expression for describing the properties of buffer system can be
derived from consideration of ionization constant expressions. For an acidic substance,
Eq. (10) can be rearranged as
[H
3
O
+
] =
A
[A ]
[HA]

−
K
(22)
Lấy âm logarit thập phân base của những đại lượng quan hệ khác nhau được gọi là
cân bằng Henderson–Hasselbach
Taking the negative of the base 10 logarithms of the various quantities yields the
relation known as the Henderson–Hasselbach equation:
pH = pK
A
+ log{[A‾]/[HA]} (23)
Công thức (23) biểu thị nồng độ của acid và base liên hợp của nó là bằng nhau (ví
dụ [HA] = [A‾]), pH của dung dịch sẽ bằng giá trị pK
A
. Vì vậy, hệ đệm được chọn để giá
trị pH xấp xỉ pK
A
.
Eq. (23) indicates that when the concentration of acid and its conjugate base are
equal (i.e., [HA] = [A‾]), then the pH of the solution will equal the pK
A
value. Therefore,
a buffer system is chosen so that the target pH is approximately equal to the pK
A
value.
Theo quan niệm này, một hệ đệm được hình dung như phản ứng trung hòa mà
lượng so sánh của HA và A‾ có mặt trong dung dịch. Vùng đệm trong một phản ứng trung
hòa được biểu diễn trong hình 2, vùng nằm ngang trong đồ thị của nồng độ anion và pH
quan sát cho thấy các vùng đệm của hệ. Đối với mục đích thực tế, các vùng đệm sẽ mở
rộng hơn tỷ lệ [HA] / [A‾] khoảng 0.2 đến 0.8.
Viewed in this light, a buffer system can be envisioned as a partially completed

neutralization reaction where comparable amounts of HA and A‾ are present in the
solution. The buffer region within a neutralization reaction is shown in Fig. 2, where the
horizontal region in the graph of anion concentration and observed pH reveals the buffer
region of the system. For practical purposes, the buffer region would extend over
[HA] / [A‾] ratios of approximately 0.2 to 0.8.
HA + OH‾ ↔ A‾

+ H
2
O (24)
0.2 0.4 0.6
0.8
1.0
0.0
0
2
4
6
8
10
12
p
H
[acetate]
14
Hình 2. Sự trung hòa thu được trong đường cong chuẩn độ của acid acetic 1.0 M, vẽ đồ thị
của nồng độ ion acetate.
Fig. 2 Neutralization curve obtained during the titration of 1.0M acetic acid, plotted
as a function of the acetate ion concentration.
Sự lựa chọn hệ đệm thích hợp (SELECTION OF AN APPROPRIATE BUFFER

SYSTEM)
Việc lựa chọn một hệ đệm sử dụng trong một liều lượng dược phẩm là tương đối
đơn giản. Các cuộc thảo luận trước đó chứng minh rằng điều kiện tiên quyết cho một bộ
đệm là giá trị pK
A
của bộ đệm xấp xỉ cân bằng với giá trị pH tối ưu cho việc xây dựng.
Hiểu biết sơ lược sự ổn định của một chất thuốc cho phép người ta suy ra khoảng pH cần
xây dựng mong muốn, và cơ sở cho hệ đệm thích hợp nhất sẽ là các acid yếu hoặc base có
giá trị pK
A
hay pK
B
có giá trị bằng nhau về điểm giữa của các dãy pH ổn định.
The selection of a buffer system for use in a pharmaceutical dosage form is
relatively straightforward. It is evident from the preceding discussion that the most
important prerequisite for a buffer is the approximate equality of the pK
A
value of the
buffer with the intended optimal pH value for the formulation. Knowledge of the pH
stability profile of a drug substance enables one to deduce the pH range for which
formulation is desirable, and the basis for the most appropriate buffer system would be
the weak acid or base whose pK
A
or pK
B
value was numerically equal to the midpoint of
the pH range of stability.
Có nhiều lý do khác cần được theo dõi, chẳng hạn như khả năng tương thích với
chất thuốc. Boylan cung cấp một bản tóm tắt các tiêu chí lựa chọn cho các chất đệm:
1. Bộ đệm phải có khả năng thích hợp trong khoảng pH mong muốn.

2. Bộ đệm phải an toàn sinh học cho mục đích sử dụng.
3. Bộ đệm ít hoặc ảnh hưởng xấu đến độ ổn định của sản phẩm cuối cùng.
4. Bộ đệm chấp nhận hương vị và màu sắc của sản phẩm.
There are, of course, other considerations that need to be monitored, such as
compatibility with the drug substance. Boylan has provided a summary of the selection
criteria for buffering agents:
1. The buffer must have adequate capacity in the desired pH range.
2. The buffer must be biologically safe for the intended use.
3. The buffer should have little or no deleterious effect on the stability of the final
product.
4. The buffer should permit acceptable flavoring and coloring of the product.
Một hệ quả thực tế của công thức (23) là khi nồng độ của bộ đệm không đáp ứng
được yêu cầu phản ứng, một hệ đệm sẽ thể hiện khả năng đầy đủ trong vòng ± 1 đơn vị
pH đối với giá trị pK
A
hay pK
B
của nó.
A practical consequence of Eq. (23) is that as long as the concentration of a buffer
is not overcome by reaction demands, a buffer system will exhibit adequate capacity
within ± 1 pH unit with respect to its pK
A
or pK
B
value.
Tiêu chuẩn thứ hai trong danh sách trước, hạn chế chất đệm đối với những chất
được chấp nhận có dược tính. Một danh sách các hệ đệm thích hợp được quy định trong
bảng 1, cùng với các giá trị pK
A
or pK

B
của chúng từ các tài liệu biên soạn bởi Martell và
Smith. Việc sử dụng các hệ đệm là ổn định nhất cho việc thiết lập công thức gốc, và nó đã
được ghi nhận trong những năm qua rằng phosphate, citrate, và acetate thường được sử
dụng cho mục đích này. Ethanolamine và diethanolamine cũng được sử dụng để điều
chỉnh độ pH và tạo ra các muối tương ứng của chúng, trong khi lysine và glycine thường
được dùng để đệm khi xây dựng protein và peptide. Akers xem xét phạm vi của các tương
tác thuốc trong việc thiết lập công thức gốc và cung cấp tổng quan về ảnh hưởng của bộ
đệm trong sự ổn định chất thuốc.
The second criterion from the preceding list restricts buffering agents to those
deemed to be pharmaceutically acceptable. A list of appropriate buffer systems is
provided in Table 1, along with values for their pK
A
or pK
B
values sourced from the
compilations of Martell and Smith. The use of buffering agents is most critical for
parenteral formulations, and it has been noted over the years that phosphate, citrate, and
acetate are most commonly used for such purposes. Ethanolamine and diethanolamine are
also used to adjust pH and form their corresponding salts, whereas lysine and glycine are
often used to buffer protein and peptide formulations. Akers has reviewed the scope of
drug-excipient interactions in parenteral formulations and has provided an overview of
the effect of buffers on drug substance stability.
Bảng 1. Các acid và base thích hợp được dùng làm hệ đệm trong dược phẩm
Table 1. Acids and bases suitable for use as buffer systems in pharmaceutical
products
Basis for buffering system pK
1
pK
2

pK
3
Martell and
Smith reference
Acetic acid
Adipic acid
Arginine
Benzoic acid
Boric acid
4.56
5.03
9.01
4.00
8.97
-
4.26
2.05
-
-
-
-
-
-
-
[5], p. 3
[5], p. 118
[3], p. 43
[5], p. 16
[6], p. 25
Carbonic acid

Citric acid
Diethanolamine
Ethanolamine
Ethylenediamine
Glutamic acid
Glycine
Lactic acid
Lysine
Maleic acid
Phosphoric acid
Tartaric acid
Triethanolamine
Tromethamine
10.00
5.69
8.90
9.52
9.89
9.59
9.57
3.66
10.69
5.83
11.74
3.95
7.80
8.09
6.16
4.35
-

-
7.08
4.20
2.36
-
9.08
1.75
6.72
2.82
-
-
-
2.87
-
-
-
-
-
-
2.04
-
2.00
-
-
-
[6], p. 37
[5], p. 161
[4], p. 80
[4], p. 15
[4], p. 36

[3], p. 27
[3], p. 1
[5], p. 28
[3], p. 58
[5], p. 112
[6], p. 56
[5], p. 127
[4], p. 118
[4], p. 20
Bộ đệm trong hệ dược (BUFFERS IN PHARMACEUTICAL SYSTEMS)
Sự ổn định của dược chất phụ thuộc mạnh mẽ vào độ acid hoặc độ kiềm mà chúng
thể hiện, và thay đổi độ pH có thể gây ra thay đổi đáng kể tỷ lệ các phản ứng phân hủy.
Đối với các hợp chất như vậy, những công thức thường bao gồm một hệ đệm để đảm bảo
sự ổn định của chất thuốc, hoặc trong thời hạn sử dụng của sản phẩm, hoặc trong khoảng
thời gian liên kết với sự quản lý của nó.
It is well known that the stability of many active pharmaceutical substances can be
strongly dependent on the degree of acidity or basicity to which they are exposed, and that
a change in pH can cause significant changes in the rate of degradation reactions. For
such compounds, formulators commonly include a buffer system to ensure the stability of
the drug substance either during the shelf life of the product, or during the period
associated with its administration.
Ngoài ra, các nhà khoa học tiền lập công thức thường xuyên sử dụng hệ đệm để
thiết lập môi trường pH mà họ định thực hiện thí nghiệm. Ví dụ, pH ổn định của một chất
thuốc thường có được thông qua việc sử dụng các bộ đệm, và sự phụ thuộc pH trong dung
dịch thường được đo bằng hệ đệm. Tuy nhiên, khả năng tự bản thân hệ đệm có thể ảnh
hưởng hoặc làm thay đổi kết quả phải được xem xét trong các nghiên cứu này.
In addition, preformulation scientists routinely use buffer systems to set the pH of
a medium in which they intend to perform experimentation. For instance, the pH stability
profile of a drug substance is routinely obtained through the use of buffers, and the pH
dependence of solubility is frequently measured using buffered systems. However, the

possibility that the buffer system itself may influence or alter the results must be
considered in these studies.
Sự ổn định của chất thuốc trong công thức bởi các bộ đệm (Stabilization Of Drug
Substances In Formulations By Buffers)
Như đã đề cập trước đó, sự ổn định của các công thức gốc được thành lập thông
qua việc sử dụng các hệ đệm, và bảng 2 chứa danh sách một phần của hệ thống như vậy.
As mentioned previously, the stability of parenteral formulations is often
established through the use of buffer systems, and Table 2 contains a partial listing of
such systems.
Bộ đệm phosphate trong dung dịch thuốc chữa mắt homatropine hydrobromide
giúp người lập công thức làm pH dung dịch ở 6.8, bảo đảm sản phẩm được đông khô. Sản
phẩm đông khô này có thể được lưu trữ trong thời gian dài mà không bị giảm phẩm chất.
Tromethamine đã được tìm thấy để thực hiện tác dụng ổn định trên N-nitrosoureas (như
lomustine, carmustine, và tauromustine) trong dung dịch nước.
The inclusion of a phosphate buffer in homatropine hydrobromide ophthalmic
solution enabled formulators to fix the solution pH at 6.8, enabling the product to be
lyophilized. This lyophilized product could be stored for extended periods without
degradation. Tromethamine was found to effect a stabilizing effect on N-nitrosoureas
(such as lomustine, carmustine, and tauromustine) in aqueous solutions.
Nó đã được báo cáo rằng thay thế đệm succinate với đệm glycolate cải thiện sự ổn
định của γ-interferon đông khô. Về mặt này, các bộ đệm succinate có thể kết tinh ở trạng
thái đông lạnh, hạn chế khả năng duy trì độ pH thích hợp, do đó dẫn tới giảm phẩm chất.
Mặt khác, việc sử dụng bộ đệm glycolate giảm thiểu đóng băng gây ra sự thay đổi pH, và
các sản phẩm đông khô thể hiện trạng thái rắn ổn định tốt hơn.
It has been reported that replacing succinate buffer with glycolate buffer improved
the stability of lyophilized γ-interferon. In this work, it was found that the succinate buffer
could crystallize in the frozen state, which limited its ability to maintain the appropriate
pH, and therefore led to degradation. On the other hand, use of the glycolate buffer
appeared to minimize the freeze-induced pH shifting, and the lyophilized product
exhibited superior solid-state stability.

Tuy nhiên, việc sử dụng bộ đệm gốc không phải luôn luôn vô hại, và nhiều trường
hợp được tổng kết là các bộ đệm hoặc tá dược khác đã gây ra vấn đề về sự ổn định. Ví dụ,
các phức của Ca(II) and Al(III) với các dung dịch đệm phosphate được nghiên cứu rất lâu,
cũng như các đặc tính động lực học của các muối kết tủa phosphate calcium và aluminum.
However, the use of buffers in parenterals is not always benign, and numerous
instances have been summarized where buffers or other excipients have caused stability
problems. For instance, the complexation of Ca(II) and Al(III) with phosphate buffer
solutions has been studied at great length, as well as the kinetic characteristics of the
subsequent precipitation of calcium and aluminum phosphate salts.
Việc sử dụng các tá dược phức kim loại, chẳng hạn như acid citric hay acid
ethylenediaminetetraacetic, được tìm thấy là hữu ích trong việc cản trở tạo kết tủa.
The use of metal complexing excipients, such as citric acid or
ethylenediaminetetraacetic acid, was found to be useful in delaying the onset of
precipitation.
Bảng 2. Một vài hệ đệm dùng để ổn định các sản phẩm gốc khác nhau
Table 2. Some of the buffer systems used to stabilize various parenteral products
Basis for buffering system Product trade name
Acetic acid
Benzoic acid
Citric acid
Diethanolamine
Glycine
Lactic acid
Maleic acid
Monoethanolamine
Phosphoric acid
Tartaric acid
Miacalcin injection
Valium injection
Aldomet injection

Ceredase
Cerezyme
Duracillin A.S.
Bactrim IV
Hep-B Gammagee
Ergotrate maleate
Fentenyl citrate and
Droperidol
Librium injection
Terramycin solution
Humegon
Zantac injection
Pregnyl
Prolastin
Synthroid
Compazine injection
Methergine injection
Priscoline injection
Tromathamine Optiray
Việc sử dụng các chất đệm dưới dạng rắn không phải là phổ biến như việc sử dụng
trong các sản phẩm gốc. Tuy nhiên, Sổ tay tá dược ghi danh sách calcium carbonate,
monobase và dibasic sodium phosphate, sodium và potassium citrate, and tribasic calcium
phosphate như chất đệm tiềm năng.
The use of buffering agents in solid dose forms is not as widespread as the use in
parenteral products. Nevertheless, the current Handbook of Pharmaceutical Excipients
lists calcium carbonate, monobasic and dibasic sodium phosphate, sodium and potassium
citrates, and tribasic calcium phosphate as potential buffering agents.
Trong một nghiên cứu, tác dụng của 11 hợp chất khác nhau đại diện cho các loại
chất đệm khác nhau được nghiên cứu về ảnh hưởng của chúng đến phân hủy động học
của thuốc viên aspirin. Các hệ đệm có khả năng phản ứng với các chất có tính acid mà nó

tạo ra carbon dioxide (sodium bicarbonate, magnesium carbonate, hay calcium carbonate)
cho tỷ lệ tan rã nhanh nhất, do đó rút ra được nhiều tác dụng của thuốc dạng viên. Các
chất đệm tan trong nước ít ảnh hưởng (như sodium ascorbate hoặc sodium citrate), và các
chất đệm không tan trong nước ít ảnh hưởng nhất (như magnesium oxide, magnesium
trisilicate, dihydroxyaluminum aminoacetate, hay aluminum hydroxide).
In one study, the effect of 11 different compounds representing various classes of
buffering agents were studied with respect to their effect on the dissolution kinetics of
aspirin from tablet formulations. It was found that buffering agents capable of reacting
with acidic substances to evolve carbon dioxide (sodium bicarbonate, magnesium
carbonate, or calcium carbonate) yielded the fastest dissolution rates, and hence were
deduced to be more useful as tablet excipients. Less effective were water-soluble
buffering agents (such as sodium ascorbate or sodium citrate), and least effective were
water-insoluble buffering agents (such as magnesium oxide, magnesium trisilicate,
dihydroxyaluminum aminoacetate, or aluminum hydroxide).
Trong một nghiên cứu khác, động học của aspirin, acid salicylic, và acid
salicyluric được theo dõi khi uống thuốc aspirin bằng miệng dưới dạng viên không đệm
hoặc hai dung dịch đệm. Tỷ lệ hấp thụ khác biệt đáng kể, bộ đệm nhanh nhất có 16 mEq,
bộ đệm trung gian có 34 mEq, và dạng viên không đệm là chậm nhất. Những nghiên cứu
này chứng minh rằng một chất đệm dạng viên của một hợp chất nhạy acid sẽ dẫn đến các
thế hệ dạng thuốc tốt hơn.
In another study, the kinetics of aspirin, salicylic acid, and salicyluric acid were
followed upon oral administration of aspirin as either an unbuffered tablet or two buffered
solutions. Significant differences in the absorption rates were observed, with the solution
having 16 mEq of buffer being the fastest, the solution having 34 mEq of buffer being
intermediate, and the unbuffered tablet being the slowest. These studies demonstrate that
inclusion of a buffering agent in a tablet formulation of an acid-sensitive compound will
lead to the generation of better dosage forms.
Sử dụng bộ đệm trong nghiên cứu ổn định độ pH của chất thuốc (Use of buffers to
study the ph stability profile of drug substances)
Việc đánh giá khả năng ổn định pH của một chất thuốc là một nhiệm vụ thiết yếu

trong phạm vi nghiên cứu tiền công thức. Biết các điều kiện pH làm hợp chất ổn định có
tầm quan trọng sống còn đối với các nhà hóa học tìm cách phát triển phương pháp tổng
hợp, các nhà khoa học phân tích tìm ra các phương pháp phân tích, và để nhà lập công
thức tìm cách phát triển một sản phẩm thuốc ổn định. Thông thường, các nhà khoa học
tiền lập công thức sẽ chuẩn bị các dung dịch thuốc trong một loạt các hệ đệm khác nhau,
sau đó xác định lượng chất thuốc còn lại sau một thời gian lưu trữ được xác định trước.
Tuy nhiên, với các thông tin có ích, các điều tra viên cũng cần phải xác minh rằng các bộ
đệm tự nó không có ảnh hưởng đến các phản ứng quan sát được.
The evaluation of the pH stability profile of a drug substance is an essential task
within the scope of preformulation studies. Knowing the pH conditions under which a
given compound will be stable is of vital importance to the chemists seeking to develop
methods of synthesis, to analytical scientists seeking to develop methods for analysis, and
to formulators seeking to develop a stable drug product. Typically, the preformulation
scientist will prepare solutions of the drug substance in a variety of buffer systems, and
will then determine the amount of drug substance remaining after a predefined storage
period. However, for the information to be useful, the investigator will also need to verify
that the buffer itself does not have an effect on the observed reactions.
Các động học thủy phân của vidarabine-50-phosphate đã được nghiên cứu tại một
loạt các giá trị pH cho phép các hợp chất tồn tại như thêm một proton, trung hòa, và dạng
đơn ion hóa. Phản ứng thủy phân tiếp theo động học đầu tiên ở 5 điều kiện thử nghiệm độ
pH, và hệ đệm sử dụng không ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng. Tỷ lệ pH cho rằng mặc dù
các hợp chất ổn định nhất ở pH 9.0 đến 9.5, sự ổn định ở pH 7.4 (ví dụ, pH sinh lý) thích
hợp hơn cho sự phát triển của công thức gốc.
The hydrolysis kinetics of vidarabine-50-phosphate were studied at a variety of pH
values that enabled the compound to exist as its protonated, neutral, and monoionized
form. It was found that the hydrolysis reaction followed first-order kinetics at the five pH
conditions tested, and that the buffer system used did not influence the reaction rates. The
pH–rate profile suggested that even though the compound was most stabile over pH 9.0 to
9.5, the stability at pH 7.4 (i.e., physiological pH) was more than adequate for
development of a parenteral formulation.

Động học của quá trình giảm phẩm chất phentolamine hydrochloride đã được
nghiên cứu trong phạm vi pH từ 1.2 đến 7.2 và trong các dung dịch glycol khác nhau.
Động học được xác định đầu tiên trên tất cả các giá trị pH nghiên cứu, và xem xét hằng số
ion hóa của hợp chất cho thấy hình thức cho proton của hợp chất đã được nghiên cứu. Ở
độ acid tương đối thấp, vùng pH độc lập (pH 3.1-4.9) đã được ghi nhận cho thủy phân, và
động học không bị ảnh hưởng bởi nồng độ của bộ đệm sử dụng. Tuy nhiên, phản ứng
giảm phẩm chất tiếp tục với một tốc độ nhanh hơn nhiều ở độ pH là 7.2, và tỷ lệ phụ
thuộc nhỏ không đổi trong nồng độ phosphate trong hệ đệm được ghi nhận.
The degradation kinetics of phentolamine hydrochloride were studied over a pH
range of 1.2 to 7.2 and in various glycol solutions. The kinetics were determined to be
first order over all pH values studied, and a consideration of the ionization constant of the
compound indicated that only the protonated form of the compound had been studied. At
relatively low acidities, a pH-independent region (pH 3.1–4.9) was noted for the
hydrolysis, and the kinetics were not affected by the concentration of buffer used.
However, the degradation reaction was found to proceed at a much faster rate at a pH of
7.2, and a small dependence of rate constant on the concentration of phosphate in the
buffer system was noted.
Ví dụ khác về các bộ đệm thành công được sử dụng để nghiên cứu độ ổn định pH
của các chất thuốc (bộ đệm không có ít hoặc không có ảnh hưởng khi sử dụng) bao gồm
sự ổn định hóa học của diisoxazolylnaphthoquinone và metronidazole trong dung dịch
nước. Trong một nghiên cứu chi tiết khác, ảnh hưởng của pH, dạng đệm, sức mạnh ion
trung bình, và nhiệt độ vào sự ổn định của azetazolamide đã được nghiên cứu.
Other examples where buffers were successfully used to study the pH stability of
drug substances (and where little or no effect could be ascribed to the buffer system used)
include the chemical stability of diisoxazolylnaphthoquinone and metronidazole in
aqueous solution. In another detailed study, the effect of pH, buffer species, medium ionic
strength, and temperature on the stability of azetazolamide was studied.
Có nhiều trường hợp bộ đệm xúc tác ảnh hưởng mạnh mẽ trên các nghiên cứu sự
ổn định pH mà không có ảnh hưởng nào như vậy tồn tại. Ví dụ, động học kết hợp với
thủy phân acid/base của ciclosidomine đã được tìm thấy là ảnh hưởng mạnh mẽ bởi nồng

độ của bộ đệm được dùng để thiết lập pH dung dịch cho mỗi nghiên cứu. Tuy nhiên, mối
quan hệ tuyến tính giữa nồng độ đệm và tỷ lệ đầu tiên không đổi, ảnh hưởng của pH trên
sự giảm phẩm chất được ước lượng bằng ngoại suy từ nồng độ đệm bằng 0. Thông tin này
được sử dụng để suy ra tỷ lệ pH của bộ đệm độc lập.
There are probably as many instances where buffer catalysis exerts a strong
influence on pH stability studies as where no such effect exists. For instance, the kinetics
associated with the acid/base hydrolysis of ciclosidomine were found to be strongly
affected by the concentration of buffer used to set the solution pH for each study.
However, because a linear relationship was found between buffer concentration and
observed first-order rate constant, the effect of pH on the degradation was assessed by
extrapolating to zero buffer concentration. This information was used to deduce the
buffer-independent pH–rate profile.
Một nghiên cứu về dung dịch spironolactone nồng độ bộ đệm được tìm thấy có ảnh
hưởng mạnh đến các hằng số tốc độ giảm phẩm chất. Đồng thời, độ mạnh ion của môi
trường dường như không ảnh hưởng đến các hằng số tỷ lệ. Các con đường phân hủy dung
dịch nước của batanopride hydrochloride phụ thuộc vào độ pH của môi trường sử dụng
cho nghiên cứu, mặc dù nồng độ của bộ đệm dùng để phát huy tác dụng xúc tác.
In another study on solutions of spironolactone the concentration of buffer was
found to exert a strong influence on the degradation rate constants. At the same time, the
ionic strength of the medium did not appear to affect the rate constants. The
decomposition pathway for aqueous solutions of batanopride hydrochloride was found to
depend on the pH of the medium used for the study, although the concentration of buffer
was found to exert catalytic effects.
Đối với những công việc bắt đầu trong lĩnh vực này, nghiên cứu của Zhou và
Notari về động học của sự giảm phẩm chất ceftazidime trong dung dịch nước có thể được
sử dụng như một mẫu thiết kế nghiên cứu. Hằng số tỷ lệ được xác định thủy phân hợp
chất này ở các trị số pH và nhiệt độ khác nhau. Các động học được chia thành bộ đệm độc
lập và bộ đệm phụ thuộc, và sự phụ thuộc nhiệt độ được sử dụng để tính toán năng lượng
kích hoạt của sự giảm phẩm chất thông qua phương trình Arrhenius. Hằng số tỷ lệ thủy
phân ceftazidime được tính như một hàm của pH, nhiệt độ, và bộ đệm bằng cách kết hợp

các biểu thức tỷ lệ pH với các khoản đóng góp đệm tính từ hằng số xúc tác đệm và phụ
thuộc nhiệt độ. Những phương trình này và giá trị tham số của chúng có thể tính toán trên
90% trong số 104 hằng số tỉ lệ thực nghiệm xác định với ít hơn 10% lỗi.
To those beginning work in this field, the study reported by Zhou and Notari on the
kinetics of ceftazidime degradation in aqueous solutions may be used as a study design
template. First-order rate constants were determined for the hydrolysis of this compound
at several pH values and at several temperatures. The kinetics were separated into
buffer-independent and buffer-dependent contributions, and the temperature dependence
in these was used to calculate the activation energy of the degradation via the Arrhenius
equation. Ceftazidime hydrolysis rate constants were calculated as a function of pH,
temperature, and buffer by combining the pH–rate expression with the buffer
contributions calculated from the buffer catalytic constants and the temperature
dependencies. These equations and their parameter values were able to calculate over
90% of the 104 experimentally determined rate constants with errors less than 10%.
Sử dụng bộ đệm trong nghiên cứu tính độc lập pH của sự hòa tan chất thuốc (Use of
Buffers to Study the pH Dependence of Drug Substance Solubility)
Đánh giá ảnh hưởng pH về độ hòa tan dung dịch nước của một chất thuốc là thành
phần thiết yếu của nghiên cứu tiền lập công thức, và công việc như vậy thường được thực
hiện cùng với sự xác định các hằng số ion hóa, cơ chế hòa tan, và tỷ lệ phân hủy. Phương
pháp xác định độ hòa tan của dược phẩm dạng rắn được thảo luận về chiều dài, và độ hòa
tan pH, được xuất bản trong 30 tập của serie Analytical Profiles. Phép điều trị chung của
đặc tính hòa tan pH của các acid yếu và base có sẵn.
An evaluation of the effect of pH on the aqueous solubility of a drug substance is
an essential component of preformulation research, and such work is usually conducted
along with determinations of ionization constants, solubilization mechanisms, and
dissolution rates. Methods for the determination of the solubility of pharmaceutical solids
have been discussed at length, and a large number of pH–solubility profiles have been
published in the 30 volumes of the Analytical Profiles series. A general treatment of the
characteristics of the pH–solubility profiles of weak acids and bases is available.
Khi sử dụng các điều kiện pH xác định độ hòa tan được thiết lập thông qua việc sử

dụng các bộ đệm, khả năng hòa tan của hệ đệm phải được thiết lập. Ví dụ, không có ảnh
hưởng đệm được báo cáo trong việc xác định độ hòa tan của trimethoprim và
sulfamethoxazol ở các giá trị pH khác nhau. Mặt khác, điều chỉnh cho các hiệu ứng đệm
đã được thực hiện trong quá trình nghiên cứu của một số dẫn xuất
isoxazolylnaphthoquinone.
When the pH conditions used for a given solubility determination are set through
the use of buffers, the possible solubilization of the buffering systems must be
established. For instance, no buffer effect was reported during the determination of the
solubilities of trimethoprim and sulfamethoxazole at various pH values. On the other
hand, correction for buffer effects was made during studies of some
isoxazolylnaphthoquinone derivatives.
Sự tiếp tục phát triển các hợp chất có độ hòa tan thấp trong dung dịch nước, sự kết
hợp kiểm soát độ pH và các chất phức trong công thức trở nên quan trọng, và bộ đệm
đóng vai trò quan trọng trong nhiều công thức này. Phân tích lý thuyết của ảnh hưởng
điều phối quan sát thấy trong các hệ thống kết hợp được phát triển và sử dụng để giải
thích sự hòa tan lưu ý cho flavopiridol. Công việc tiếp theo, hòa tan các chất này bằng
cách kiểm soát độ pH kết hợp với cosolvents, chất hoạt động bề mặt, hoặc các phức chất
được khảo sát.
With the continuing development of compounds exhibiting low degrees of intrinsic
aqueous solubility, the combination of pH control and complexing agents in formulations
has become important, and buffers play an important role in many of these formulations.
A theoretical analysis of the synergistic effect observed in the combined systems has been
developed and used to explain the solubilization noted for flavopiridol. In a subsequent
work, the solubilization of this substance by pH control combined with cosolvents,
surfactants, or complexing agents was investigated.
Tác động kết hợp của pH và chất hoạt động bề mặt trong sự phân hủy piroxicam đã
được báo cáo. Trong hệ này, tỷ lệ phân hủy và độ hòa tan của chất thuốc có thể được ước
tính bằng mô hình phụ đơn giản cho thấy ảnh hưởng của pH và chất hoạt động bề mặt,
tổng nồng độ phân hủy bằng tổng số lượng chất ion hóa phân hủy, lượng các chất bị ion
hóa phân hủy, và số lượng chất hòa tan trong chất hoạt động bề mặt micelle. Mô hình

phát triển việc này có thể hữu ích trong việc thiết lập một sự tương quan trong ống
nghiệm-trong cơ thể với piroxicam.
The combined effect of pH and surfactants on the dissolution of piroxicam has
been reported. In this system, the dissolution rate and solubility of the drug substance
could be well estimated by a simple additive model for the effect of pH and surfactant,
where the total dissolved concentration equaled the summation of the amount of dissolved
non-ionized substance, the amount of dissolved ionized substance, and the amount of
substance solubilized in the surfactant micelles. It was suggested that the model
developed in this work could be useful in establishing an in vitro–in vivo correlation for
piroxicam.
Mô hình dựa trên sự cân bằng được đề xuất để mô tả sự tương tác thuốc-chất hoạt
động bề mặt quan sát trong hệ gồm furbiprofen và polysorbate 80 trong dung dịch ở các
pH khác nhau. Mô hình phản ánh cả sự tương tác và sự phụ thuộc lẫn nhau giữa tất cả các
dạng thuốc nén, cụ thể là, thuốc không bị ion hóa trong nước, thuốc ion hóa trong nước,
thuốc không bị ion hóa trong micelle, và thuốc bị ion hóa trong micelle. Cách xử lý toán
học cũng cho phép mô hình hòa tan thuốc trong các dung dịch pH có chất hoạt động bề
mặt không đòi hỏi số lượng không phù hợp. Dữ liệu tính tan ước lượng bằng mô hình đề
nghị là đáng tin cậy hơn khi nồng độ bề mặt cao trong hệ. Phát hiện này khẳng định rằng
việc xem xét mối tương quan và phụ thuộc lẫn nhau của tất cả các loại thuốc trong các
dung dịch khác nhau là phù hợp với mô hình này.
An equilibrium-based model was proposed to characterize the drug–surfactant
interactions observed in the system consisting of furbiprofen and polysorbate 80 in
solutions of different pH. The model reflected both interactions and interdependence
among all drug-containing species, namely, non-ionized drug in water, ionized drug in
water, non-ionized drug in micelles, and ionized drug in micelles. The mathematical
treatment also enabled modeling of the drug solubilization in the pH–surfactant solutions
without requiring the use of inappropriate approximations. It was found that the solubility
data estimated by the proposed model were more reliable when the surfactant
concentration was high in the system. This finding confirmed that that consideration of
interrelations and interdependence of all drug species in the various solutions was

appropriate for this model.
Kết luận (CONCLUSIONS)
Bộ đệm và các chất đệm đã được sử dụng rộng rãi để ổn định các công thức dược,
và khía cạnh này đã được chứng minh là đặc biệt quan trọng cho sản phẩm gốc. Bộ đệm
và các chất đệm cũng cho thấy là đóng vai trò cực kỳ quan trọng trong quá trình nghiên
cứu đặc điểm thuốc, cực kỳ quan trọng cho việc tiến hành các nghiên cứu độ ổn định và