Luận án tiến sĩ hóa học nghiên cứu tổng hợp và mở vòng hợp chất aziridin, azetidin, β lactam

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ
CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
VIỆN HÓA HỌC

PHẠM THỊ THẮM
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ MỞ VÒNG HỢP CHẤT
AZIRIDIN, AZETIDIN, β-LACTAM
Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
Mã số: 62.44.27.01
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC
Hà nội 2013
Công trình được hoàn thành tại Viện Hóa Học- Viện Hàn lâm Khoa
học và công nghệ Việt nam

Người hướng dẫn khoa học:
GS.TS.Nguyễn Văn Tuyến
GS. TSKH. Ngô Thị Thuận
Phản biện 1: GS. TSKH Lưu Văn Bôi
Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Hà nội
Phản biện 2: GS. TS. Nguyễn Văn Hùng
Viện Hóa sinh biển, Viện HLKHCN Việt Nam
Phản biện 3: PGS. TS. Phan Văn Kiệm
Viện Hàn lâm KH & CN Việt Nam
Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng cấp Viện chấm luận án tiến sĩ họp
tại Phòng hội thảo - Viện Hóa Học- Viện Khoa học và công nghệ Việt nam - Số
18 - Hoàng Quốc Việt, Cầu Giấy, Hà Nội.
Có thể tìm hiểu luận án tại:
- Thư viện Quốc gia Việt Nam
- Trung tâm thông tin-Thư viện, Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học và
Công nghệ Việt Nam

CÁC CÔNG TRÌNH ĐƯỢC CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
1. Sara Kenis, Matthias D’hooghe, Guido a Maaike Reybroeck, Tuyet Anh Dang Thi,
Chinh Pham The, Verniest, Tham Thi Pham, Karl Törnroos, Nguyen Van Tuyen
and Norbert De Kimpe, Nucleophile-Directed Selective Transformation of cis-1-
Tosyl-2-tosyloxymethyl-3-(trifluoromethyl)aziridine into Aziridines, Azetidines, and
Benzo-Fused Dithianes, Oxathianes, Dioxanes, and (Thio)morpholines, Chemistry A
European Journal, 2013, 19, 5966-5971, ISSN 1521-3765 (SCI, IF = 5.925)
2. Phạm Thị Thắm, Phạm Thế Chính, Đặng Thị Tuyết Anh, Ngô Thị Thuận, Nguyễn
Văn Tuyến, Nghiên cứu tổng hợp lập thể một số hợp chất beta-lactam, Tạp chí Hóa
học, 2012, 50(4B), Tr 214-216
3. Phạm Thị Thắm, Phạm Thế Chính, Hoàng Thị Phương, Phạm AnhTuân, Đặng Thị
Tuyết Anh, Ngô Thị Thuận và Nguyễn Văn Tuyến, Tổng hợp một số hợp chất cis-3-
phenoxy-4-phenyl-2-benzyl-β-lactam, Tạp chí Hóa học 2012, 4B, 45-48
4.
1
Phạm Thị Thắm,
3
Nguyễn Tiến Dũng,
1
Phạm Thế Chính,
2
Ngô Thị Thuận,
1
Nguyễn
Văn Tuyến, Nghiên cứu tổng hợp và phân tích các đồng phân lập thể của các hợp chất
β-lactam, Tạp chí hóa học, 2013, 2AB, 18-21
5. Đặng Thị Tuyết Anh
1
, Nguyễn Văn Tuyến
1

, Phạm Thị Thắm
1
, Phạm Thế Chính và
Norbert De Kimpe
2,
Tổng hợp một số dẫn xuất của 2-triflometylaziridin, Tạp chí Hóa
học, 2012, 4AB, 131-135.
6. Pham Thi Tham,
1
Pham The Chinh,
1
Dang Thi Tuyet Anh,
2
Ngo Thi Thuan,
1
Nguyen Van Tuyen, Regioselective ring opening reaction of 3-
trifluoromethylaziridine with some nucleophiles, (Tạp chí hóa học 2013, 51 (5A), 12-
16)
7. Phạm Thị Thắm
1
, Phạm Thế Chính
1
, Đặng Thị Tuyết Anh
1
, Ngô Thị Thuận
2
, Nguyễn
Văn Tuyến, Nghiên cứu tổng hợp và mở vòng cis-tosyloxymetyl-3-(triflometyl) (tạp
chí hóa học chờ đăng)
8. Pham Thi Tham

1
, Pham The Chinh
1
, Ngo Thi Thuan
2
, Matthias D_hooghe
3
, Norbert
De Kimpe
3
, Nguyen Van Tuyen
4*
, Ditosyl-3-trifluoromethylaziridin: synthesis and
ring opening by dinucleophiles reagent, Proceedings of the 2
nd
VAST-KAST, NXb
Khoa học Tự nhiên và Công nghệ, ISBN: 978-604-913-143-1, 2013,176-182.(Hội
thảo quốc tế)
1
MỞ ĐẦU
Các hợp chất vòng bé như aziridin, azetidin và β-lactam có hoạt tính
sinh học lý thú như kháng khuẩn, kháng nấm. Ngoài ra, các hợp chất vòng
bé có sức căng vòng lớn, có khả năng phản ứng lớn nên chúng là các
synthon quan trọng trong tổng hợp hữu cơ và hóa dược.
Các hợp chất aziridin, azetidin khi có chứa nhóm triflometyl (do flo
có độ âm điện lớn và bán kính Van der Waals nhỏ) làm thay đổi tính chất
lý, hóa và hoạt tính sinh học của chúng, ví dụ thay đổi tính kiềm, tính ưa
mỡ, tăng độ ổn định trong chuyển hóa trong quá trình trao đổi chất
Mục tiêu của Luận án là nghiên cứu các phương pháp tổng hợp chọn
lọc lập thể các hợp chất CF

3
-aziridin, CF
3
-azetidin và β-lactam, đồng thời
nghiên cứu khả năng phản ứng của chúng, đặc biệt là khả năng mở vòng
chọn lọc các hợp chất này bằng nhiều tác nhân nucleophin có cấu trúc và
tính chất hóa lý khác nhau nhằm phát hiện các phương pháp mới tổng hợp
các dị vòng mới và các hợp chất khác có chứa CF
3
và nitơ với cấu trúc đa
dạng ứng dụng trong hóa dược hoặc làm các synthon quan trọng trong tổng
hợp hữu cơ. Đây là hướng nghiên cứu còn rất mới trong lĩnh vực hóa học dị
vòng bé.
Trong công trình này, chúng tôi nghiên cứu các phương pháp tổng
hợp lập thể các hợp chất triflometylaziridin, triflometylazetidin; nghiên cứu
điều khiển phản ứng tỏng hợp lập thể các hợp chất β-lactam bằng tác nhân
phản ứng có hiệu ứng điện tử lớn; nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị
vòng mới có cấu trúc đa dạng, có chứa CF
3
và nhiều hợp chất mạch thẳng
có chứa CF
3
và nitơ làm synthon trong tổng hợp hữu cơ, hóa dược nhờ khả
năng phản ứng mở vòng chọn lọc lập thể của các hợp chất này. Đây là công
trình nghiên cứu rất mới, có ý nghĩa khoa học và thực tiễn cao, góp phần
đóng góp các vấn đề lý thuyết trong lĩnh vực hóa học các hợp chất aziridin
và azetidin có chứa nhóm CF
3
.
2

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
Các hợp chất aziridin là những hợp chất vòng bé có sức căng vòng
lớn, do đó chúng rất dễ mở vòng để chuyển hóa thành các hợp chất có hoạt
tính sinh học lý thú. Mặt khác rất nhiều hợp chất thiên nhiên có chứa vòng
aziridin được tìm thấy có hoạt tính sinh học cao như: mitomycin A, B, C và
azinomycin. Đây là các thuốc chống ung thư được sử dụng trong lâm sàng
[1].
O
O
X
N
O
OY
O
NH
2
NZ
Mitomycin A: X=OMe, Y=Me, Z=H
Mitomycin B: X=OMe, Y=H, Z=Me
Mitomycin C: X=NH
2
, Y=Me, Z=H
Por:firomycin: X=NH
2
, Y=Me, Z=Me
MeO
O
O
O
H

O
N
H
O
N
H
R
O
N
H
HO
AcO
Azinomycin A: R=H; Azinomycin B: R=CHO
Các chất aziridin tổng hợp có hoạt tính sinh học lý thú như axit 2-(4-
amino-4-cacboxibutyl)aziridin-2-cacboxylic (3) và axit 2-(3-
cacboxipropyl) aziridin-2-cacboxylic (4) là các chất kháng khuẩn kháng
nấm mạnh [2,3].
Vì vậy việc nghiên cứu tổng hợp các hợp chất aziridin được rất nhiều
nhà khoa học quan tâm và là một vấn đề có ý nghĩa khoa học và thực tiễn.
1.1 Các phương pháp tổng hợp aziridin
1.1.1 Tổng hợp aziridin từ amino ancol
Aziridin có thể được tổng hợp bằng phản ứng vòng hóa nội phân tử
các dẫn xuất 1,2-amino ancol. Dẫn xuất 1,2-amino ancol phản ứng với các
tác nhân như POCl
3
, SOCl
2
để chuyển nhóm OH thành nhóm dễ tách X,
sau đó thực hiện phản ứng vòng hóa nội phân tử tạo aziridin theo sơ đồ 1.1
[4]:

3
Sơ đồ 1.1
Phương pháp đơn giản tổng hợp aziridin là phản ứng vòng hóa các
vicinal amino ancol. Ví dụ, từ 4-amino-1-phenylhex-5-en-3-ol (8) phản ứng
với sunfuryl clorit tạo sunfamitat (9), sau đó xử lí nhiệt ở 70
o
C tạo vinyl
aziridin (10) với hiệu suất 97% (sơ đồ 1.2) [5].
Sơ đồ 1.2
Kawamoto và Wills [6] đã thực hiện phản ứng của amino ancol lập
thể 11 với dietyl azodicacboxylat (DEAD) và Ph
3
P trong dung môi THF
và thu được chiral aziridin 12 với hiệu xuất 92% và độ chọn lọc ee đạt 99%
(sơ đồ 1.3).
Sơ đồ 1.3
Norbert de Kimp và Nguyễn Văn Tuyến [7] đã tổng hợp được cis-
aziridin với hiệu suất và độ chọn lọc lập thể rất cao nhờ phản ứng vòng hóa
các β-cloamin. Các dẫn xuất β-cloamin dễ dàng tổng hợp từ các amino
ancol qua phản ứng clo hóa với sự đổi cấu hình sản phẩm(sơ đồ 1.4).
4
Sơ đồ 1.4
1.1.2 Tổng hợp aziridin từ epoxit
Tổng hợp aziridin từ epoxit thường thông qua phản ứng mở vòng
epoxit [8]. Tác nhân azit tạo azido ancol. Sau đó, azido ancol phản ứng với
triphenylphotphin theo phản ứng Staudinger [9] tạo oxazaphotphin sau đó
chuyển hóa thành aziridin (sơ đồ 1.5).
Sơ đồ 1.5
Tương tự, Williams và cộng sự [10] đã tổng hợp aziridin 27-33 với
độ chọn lọc lập thể cao theo phản ứng đã đề cập ở trên (sơ đồ 1.6).

5
Sơ đồ 1.6
1.1.3 Tổng hợp aziridin từ imin
a) Tổng hợp aziridin từ imin có sử dụng xúc tác
Cacbenoit là cacbon có sáu điện tử, có khả năng phản ứng rất cao, dễ
dàng tham gia phản ứng với imin tạo thành aziridin. Ví dụ, phản ứng tổng
hợp cis-aziridin 36: cacbenoit được tạo ra từ etyl diazoxetat 35 phản ứng
với imin 34 có mặt xúc tác axit Lewis (sơ đồ 1.7) [11].
Sơ đồ 1.7
Nagayama và cộng sự đã tổng hợp thành công cis-aziridin 40 qua
phản ứng một giai đoạn (one-pot) nhờ phản ứng của etyl diazoaxetat,
andehit và amin bậc 1 khi có mặt xúc tác Ytterbi triflat (sơ đồ 1.8) [12].
Sơ đồ 1.8
6
Trimetylsilyldiazometan 41 dễ dàng phản ứng êm dịu với N-
sunfonylaldimin 42 tạo thành sản phẩm thế 2-N-sunfonyl-3-
trimetylsilyaziridin 43 với độ chọn lọc lập thể cis cao [13].
Sơ đồ 1.10
Etyl diazoaxetat tham gia phản ứng đóng vòng [2+1] với N-ankyl
andimin 44 tạo sản phẩm chính cis-aziridin 45 khi có mặt xúc tác axit
TfOH [14].
Sơ đồ 1.11
Tương tự, nhóm nghiên cứu của Jean-Pierre [15] đã tổng hợp thành
công cis-3-CF
3
-aziridin-2-cacboxylat khi sử dụng xúc tác BF
3
.Et
2
O (sơ đồ

1.12)
Sơ đồ 1.12
Phương pháp tổng hợp aziridin từ imin sử dụng xúc tác có rất nhiều
ưu điểm như sản phẩm tạo thành có độ chọn lọc lập thể cao, điều kiện phản
ứng đơn giản, có thể áp dụng để tổng hợp các CF
3
-aziridin.
b) Tổng hợp từ imin sử dụng sunfu ylit
Phản ứng cộng của sunfu ylit với imin thu được aziridin trong điều
kiện phản ứng êm dịu. Cơ chế tạo thành aziridin từ sunfu ylit và imin qua
hai bước (sơ đồ 1.13) [16].
7
Sơ đồ 1.13
Giai đoạn đầu của phản ứng cộng của ylit vào imin hình thành trạng
thái trung gian betain. Sau đó, hai đồng phân anti- và syn-betain 50a-b có
thể hình thành đồng thời. Cấu hình dạng trans (nhóm aza và sunfoni ở dạng
anti-periplanar so với các nhóm khác) của mỗi betain được vòng hóa tạo
trans-51a và cis-aziridin 51b.
Chiral t-butylsunfinylimin 57 trong môi trường kiềm mạnh t-BuOLi
tạo thành aziridin 55 với hiệu suất và độ chọn lọc lập thể cao (sơ đồ 1.14)
[17].
Sơ đồ 1.14
Muối sunfoni 56 là dẫn xuất được tạo ra từ oxatian Eliel, được sử
dụng để cung cấp trung tâm benzylic cho tosylimin, sau đó phản ứng với
imin 57 khi có mặt của Et
3
P, tạo sản phẩm phenylaziridin 58 với độ chọn
lọc lập thể ee rất cao. Tỉ lệ hỗn hợp cis/trans thu được phụ thuộc vào án
ngữ không gian của dẫn xuất thế ở imin (sơ đồ 1.16)[18].
8

Sơ đồ 1.16
1.1.4 Tổng hợp aziridin từ anken
Phản ứng aziridin hóa olefin sử dụng tác nhân chuyển hóa nitren.
Nguồn nitơ cho phản ứng này là các nitren hoặc nitrenoit. Hiệu suất phản
ứng phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố như: độ bền của olefin; bản chất của
nguồn nitrơ; nhóm anken và arensunfonylimino hoặc aryl iot trong [N-
(ankan/arensunfonyl)imino]aryliodan; xúc tác kim loại chuyển tiếp; những
ligan tạo phức với kim loại, dung môi và các yếu tố khác [19].
Mezzetti và cộng sự [20] đã sử dụng xúc tác phức Cu 59a-c cho phản
ứng aziridin hóa anken 60 với PhI=NTs tạo thành aziridin 61. Kết quả cho
thấy bản chất của anken và xúc tác ảnh hưởng quan trọng đến hiệu suất
phản ứng.
Sơ đồ 1.17
Hạn chế lớn nhất của phản ứng aziridin hóa olefin là iminoiodan kém
bền, dễ bị đồng phân hóa và đắt [21]. Nitơ được chuyển từ sunfoamit như
p-toluensunfonamit 62a, 4-metoxybenzensunfonamit 62b và 2-
(trimetylsilyl)etansunfonamit 62c tạo trạng thái trung gian với nguồn oxi
của iodosylbenzen (PhI=O) trong phản ứng của anken 63 tạo aziridin 64
qua một bước [22].
9
Sơ đồ 1.18
1.2. Các phương pháp tổng hợp azetidin
Hợp chất dị vòng aza bốn cạnh là lớp chất có hoạt tính sinh học quan
trọng ứng dụng trong lĩnh vực hóa dược. Mặt khác, do azetidin có sức căng
lớn nên dễ dàng tham gia các phản ứng với nhiều tác nhân khác nhau nên
các chất này còn là synthon quan trọng trong tổng hợp hữu cơ.
1.2.1. Vòng hóa hợp chất amin có tính nucleophin
Phản ứng vòng hóa γ-halogen imin 65 dưới tác dụng của bazơ mạnh
dễ dàng tạo ra sản phẩm azetidin (sơ đồ 1.19).
Sơ đồ 1.19

Iotomalonat 68 được hình thành từ phản ứng oxi hóa hợp chất 67 tại
anot, được vòng hóa khi phản ứng với NaOMe tạo azetidin 69 với hiệu suất
cao (sơ đồ 1.20)[24].
Sơ đồ 1.20
Anilin 70 phản ứng với 1,3-diclopropan đã được thực hiện trong lò
vi sóng (80-100 W) tạo thành N-Ph-azetidin 72 với hiệu suất 54% (sơ đồ
1.21) [23(a)].
10
Sơ đồ 1.21
Tương tự, khi vòng hóa nội phân tử hợp chất dimesyl amin 73 bằng
nhận được hỗn hợp aziridin và azetidin với tỉ lệ khác nhau (sơ đồ 1.22)
[25]. Trong môi trường Et
3
N, nhận được 75 % aziridin và 25 % azetidin,
còn trong môi trường LiClO
4
nhận được 100% aziridin.
Sơ đồ 1.22
Ngoài cạnh tranh tạo sản phẩm aziridin và azetidin, còn có cạnh
tranh tạo vòng xiclopropan và vòng azetidin. De Kimpe và cộng sự [26] đã
nghiên cứu ảnh hưởng của môi trường đến sự hình thành hai loại sản phẩm
này (sơ đồ 1.23).
Sơ đồ 1.23
11
Concellón và cộng sự [27] đã nghiên cứu tổng hợp lập thể của muối
azetidin 82a-c từ 81a-c nhờ xúc tác AgBF
4
(sơ đồ 1.24).
Sơ đồ 1.24
Tiếp tục theo hướng này, Concellón và cộng sự [27(c)] đã tổng hợp

thành công muối azetidin axetat 87 với hiệu suất và độ chọn lọc lập thể cao
nhờ phản ứng vòng hóa γ-halogen amin 85a-d khi có mặt của bazơ (sơ đồ
1.25).
Sơ đồ 1.25
Azetidin gắn thêm monosaccarit 90 được tổng hợp nhờ phản ứng
vòng hóa dẫn xuất 3-amino-3-deoxi furanozơ (sơ đồ 1.26)[28].
Sơ đồ 1.26
1.2.2 Mở vòng epoxit
Gartner đã nghiên cứu phản ứng mở vòng epoxit 91 bằng amin bậc
1 92 tạo thành epiclohydrin 93, sau đó tiếp tục vòng hóa nội phân tử nhận
được dẫn chất azetidin-3-ol 95 với hiệu suất cao [29] (sơ đồ 1.27).
12
Sơ đồ 1.27
Tương tự, các hợp chất azetidin 97 và 101 có thể nhận được nhờ
phản ứng mở vòng các aminoankyl oxiran 96 hoặc 100 [30 (a), (b)] khi đun
hồi lưu hoặc sử dụng xúc tác MgBr
2
(sơ đồ 1.28).
Sơ đồ 1.28
1.2.3 Tổng hợp azetidin từ aziridin
Nhóm nghiên cứu của Nadir [31] đã có đóng góp rất lớn trong tổng
hợp azetidin từ phản ứng mở vòng aziridin. Họ đã phát triển quá trình mở
vòng aziridin 101 bởi tác nhân dimetylsunfoxoni metylit 102 sau đó thực
hiện phản ứng đóng vòng 4-exo-tet hợp chất trung gian 103 tách đi dimetyl
sunfoxit (DMSO) (sơ đồ 1.29).
13
Sơ đồ 1.29
anti – Aziridino amino este 105 đã mở vòng tạo trans-N-ankyl-3-
aminoazetidin-2-cacboxylat 106 khi phản ứng với Et
3

N (sơ đồ 1.30) [32].
Sơ đồ 1.30
1.2.4 Vòng hóa qua các cation brom, iot và selen trung gian
Phản ứng của N-tosyl-xynnamilamit 107 với sự có mặt của
Br
+
(collidin)
2
PF
6
-
tạo azetidin 108a-e với độ chọn lọc cao (sơ đồ 1.31).
Sơ đồ 1.31
Homoallyl benzylamin 109 phản ứng với PhSeX (X = Cl, Br, I)
trong môi trường CH
3
CN và Na
2
CO
3
ở nhiệt độ phòng tạo sản phẩm là hỗn
hợp gồm azetidin 110 và pyrrolidin 111 là sản phẩm của vòng hóa 4-exo-
trig và 5-endo-trig tương ứng (sơ đồ 1.32).
14
NHBn
R
1
R
2
PhSeX, MeCN

Na
2
CO
3
, 16h, rt
N
BnR
2
R
1
SePh
N
Bn
SePr
R
2
R
1
+
15-82%
6-38%
R
1
= Me, Et, i-Pr, Et
2
CH, t-Bu, Ph
R
2
= H, Me
R

1
-R
2
= -(CH
2
)
5
-
109 110
111
Sơ đồ 1.32
1.2.5. Tổng hợp azetidin có sử dụng xúc tác
Khác với tổng hợp aziridin, xúc tác được dùng trong quá trình tổng
hợp azetidin thường là xúc tác Pd. Dẫn xuất β-amino allen 112 tham gia
phản ứng vòng hóa tạo cis-vinyl azetidin (sơ đồ 1.33) [35]
NHR
2
C
CH
2
R
1
10%mol Pd(0)
RI, K
2
CO
3
DMF, 70
o
C

N
R
1
R
CH
2
R
2
112
113
Sơ đồ 1.33
1.2.6. Vòng hóa có sự hình thành liên kết C-C
Azetidin-2-cacboxylic axit có nhóm bảo vệ Boc được tổng hợp từ N-
(ω-cloetyl)-Boc-glyxin 114 qua xử lí với 2 đương lượng LDA ở nhiệt độ
phòng nhận được azetidin 115 (sơ đồ 1.34) [36].
Cl
N CO
2
H
Boc
LDA 2 ng l îng
nhiÖt dé phßng
N
CO
2
H
Boc
114
115
45%

Sơ đồ 1.34
Nhóm nghiên cứu của Couty [37] đã phát triển phương pháp tổng
hợp đồng phân lập thể 2-xyano azetidin 117a,b từ tiền chất 116 (sơ đồ
1.40).
15
Sơ đồ 1.40
1.3 Các phương pháp tổng hợp β-lactam
Các hợp chất có chứa vòng β-lactam có rất nhiều ứng dụng như
penicilin 118, cephacilin 119 là các kháng sinh phổ biến. Hợp chất β-
lactam 120 còn được biết đến như một chất có khả năng làm giảm
cholesterol [38].
Ngoài ra, β-lactam còn là các synthon [38 (c)] rất quan trọng để tổng
hợp các hợp chất vòng bé như aziridin, azetidin. Các hợp chất vòng bé dễ
dàng được mở vòng hoặc chuyển vị tạo thành các hợp chất chứa nitơ, các
hợp chất dị vòng có hoạt tính sinh học [38 (b)] (sơ đồ 1.41a).
Sơ đồ 1.41a
16
1.3.1 Con đường tổng hợp β-lactam của vi sinh vật
Các sinh vật Penicillium, Cephalosporium và Streptomyces có khả
năng tổng hợp penicillin và cephalosporin từ các amino axit như sơ đồ
1.41b [39].
Sơ đồ 1.41b
Các vi sinh vật tổng hợp penicillin và cephalosporin qua nhiều bước.
Bước đầu tiên là kết hợp các amino axit L-α-aminoadipic 128, L-cesteins
129 và D- valine 130 để chuyển thành ACV peptit còn được gọi là
“Arnstein” tripeptit 131 dưới tác dụng của enzym ACV synthase. Sau đó,
17
nhờ enzym IPN synthase, ACV peptit chuyển thành isopenicillin N 132.
Isopenicillin N 132 có thể chuyển thành penicillin G 133 nhờ enzym
transacylase hoặc chuyển thành cephalosporin 136 thông qua các enzym

epimerase, expandase, hydroxylase và acylase.
1.3.2 Các phương pháp tổng hợp β-lactam trong hóa học
a) Vòng hóa β-amino axit và β-amino este
Phương pháp tổng hợp β-lacatam từ phản ứng vòng hóa các β-amino
axit và β-amino este đã được nghiên cứu từ rất lâu. Có rất nhiều β-amino
axit đã được vòng hóa để tổng hợp β-lactam. Phân tích tổng hợp ngược
penicillin V 137 cho thấy penicillin V có thể được tổng hợp từ phản ứng
vòng hóa β-amino axit 138 (sơ đồ 1.42) [40].
Sơ đồ 1.42
Vòng hóa β-amino este được thực hiện với tác nhân Grignard (phản
ứng Breckpot). Amino este 139 chuyển thành β-lactam 140 khi có mặt các
tác nhân thích hợp (sơ đồ 1. 43) [41].
Sơ đồ 1.43
b) Tổng hợp β-lactam qua phức kim loại chuyển tiếp
Tổng hợp β-lactam qua phức kim loại chuyển tiếp là phương pháp
tương đối phức tạp [42]. Một số phức của cacben với crom đã được sử
dụng để tổng hợp β-lactam theo sơ đồ 1.46 (sơ đồ 1.44) [42 (b)].
18
Sơ đồ 1.44
Một số phức sắt và coban cũng được sử dụng để tổng hợp β-lactam
[60]. Thực hiện phản ứng Michael để tổng hợp β- Aminoacyl, sau đó oxi
hóa hợp chất này để thu được β-lactam. Thực hiện phản ứng giữa metyl
tricloaxetat 144 với phức sắt Fe
2
(CO)
9
thu được sắt (II) diclo enolat 145.
Hợp chất enolat này phản ứng với imin 146 với xúc tác BF
3
tạo thành β-

lactam 147 (sơ đồ 1.45) [43].
Sơ đồ 1.45
c) Tổng hợp β-lactam qua phản ứng ngưng tụ của este enolat và
imin.
Phản ứng ngưng tụ giữa este enolat và imin là một trong các phương
pháp phổ biến để tổng hợp β-lactam. Độ chọn lọc lập thể của sản phẩm
phản ứng phụ thuộc vào độ sạch quang học của enolat được sử dụng, nếu
sử dụng (E)-enolat thì thu được sản phẩm chính ở dạng cis, nếu sử dụng
(Z)-enolat thì thu được sản phẩm chính ở dạng hỗn hợp cis-và trans-β-
lactam [44]. Hợp chất 148 phản ứng với LDA trong môi trường THF thu
được enolat 149, sau đó hợp chất 149 tham gia phản ứng ngưng tụ với hợp
chất imin thu được 3-flo-3-metylazetidin-2-on (sơ đồ 1.46).
Sơ đồ 1.46
19
d) Phản ứng Staudinger
Phản ứng Staudinger, phản ứng của xeten với các hợp chất chứa
chức imin, là phương pháp tổng hợp β–lactam quan trọng nhất. Kể từ khi
được phát hiện ra bởi Staudinger, phản ứng này đã được nghiên cứu thực
nghiệm và lý thuyết để hiểu cơ chế của nó và là cơ sở cho việc chọn lọc lập
thể. Nó được áp dụng để tổng hợp một loạt các cấu trúc β-lactam. Hiện nay
phản ứng này vẫn là một trong những phương pháp tốt nhất cho quá trình
tổng hợp β-lactam (sơ đồ 1.47).
Sơ đồ 1.47
Phản ứng Staudinger qua hai giai đoạn với các phức chuyển tiếp
(phức π và phức σ) (sơ đồ 1.48)[45].
C
O
HR
1'
+

N
R
3'
R
2'
H
H
R
1'
N
H
R
2'
O
R
3'
H
R
1'
C
O
HR
2'
N
R
3'
Phức π phức σ
Sơ đồ 1.48
Khi các nhóm R
1’

, R
2’
, R
3’
đều là các nhóm giàu electron thì phức π
hình thành giữa xeten và imin ở dạng exo. Nhóm thế R
1’
và R
2’
của imin là
các nhóm giàu electron giúp cho điện tích dương trên nguyên tử nitơ được
giải tỏa làm cho phức σ bền hơn.
H
R
1'
N
H
R
2'
O
R
3'
N
H
O R
3'
R
1'
H
R

2'
H
R
1'
N
H
R
2'
O
R
3'
a
b
Sơ đồ 1.49
Mật độ electron của nhóm thế R
1’
của xeten đóng vai trò chính trong
việc hình thành các cis-β-lactam hay trans-β-lactam [45].
20
1.4 Các chuyển hóa aziridin, azetidin, β-lactam tiêu biểu
Aziridin, azetidin, β-lactam [1] là các hợp chất có hoạt tính sinh học
lý thú, ngoài ra chúng còn là các synthon quan trọng trong tổng hợp hữu
cơ, hóa dược. Trong mục này, đề cập đến một số chuyển hóa tiêu biểu của
aziridin, azetidin và β-lactam.
Một trong những chuyển hóa tiêu biểu của aziridin là từ aziridin có
thể tổng hợp ankaloit perhydrohistrionicotoxin, một hợp chất có hoạt tính
sinh học quý báu tác dụng trên hệ thần kinh con người (sơ đồ 1.50) [46].
Sơ đồ 1.50
Ngoài việc tổng hợp được perhydrohistrionicotoxin từ aziridin như
trên, người ta còn có thể tổng hợp được các ankaloit khác như

verruculotoxin [47], pseudoconhydrin [48] (sơ đồ 1.51).
21
Sơ đồ 1.51
Một số amino axit có thể được tổng hợp từ việc mở vòng aziridin
(Sơ đồ 1.52) [49].
Sơ đồ 1.52
Trong những năm gần đây, có rất nhiều công trình nghiên cứu tổng
hợp các hợp chất tryptophan [50] (sơ đồ 1.53), azalanthionines
(lanazanines) [51] (sơ đồ 1.54), có hoạt tính sinh học quý, từ chuyển hóa
vòng aziridin.
Sơ đồ 1.53
Sơ đồ 1.54
22
Thực hiện chuyển hóa azetidin, Amit Kumar [52] đã tổng hợp được
các dẫn xuất 1,3-oxazinan and 1,3-amino ancol lập thể (sơ đồ 1.55).
Sơ đồ 1.55
Còn nhóm nghiên cứu của Norbert De Kimpe [53] đã tổng hợp được
các dẫn xuất piperidin-4-on thông qua phản ứng chuyển hóa azetidin (sơ đồ
1.56).
N
R
2
O
R
1
R
3
R
3
X

Ag
2
CO
3
, K
2
CO
3
or AgBF
4
DMSO, 100
o
C N
R
1
R
2
O
O
R
3
R
3
R
3
= Me, H
X = Br, OMs
181
182
Sơ đồ 1.56

Các hợp chất β-lactam cũng là các synthon phổ biến trong tổng hợp
hữu cơ. Nhóm nghiên cứu của Joachim Podlech [54], đã tổng hợp được
β,β’-diamino axit sử dụng để tổng hợp peptidomimetic từ dẫn xuất β-
lactam (sơ đồ 1.57).
Sơ đồ 1.57