Luận án tiến sĩ hóa học nghiên cứu tổng hợp và mở vòng hợp chất aziridin, azetidin, β lactam

&

BỌ GIAO DỤC VA ĐAO TẠO

%
VIỆN HAN LÀM KHOA HỌC VA
CÔNG NGHỆ VIỆT NAM VIỆN HÓA HỌC
-----— ---

PHẠM THỊ THẮM

NGHIÊN CỨU TỒNG HỢP VÀ MỞ VÒNG HỢP CHÁT
AZIRIDIN, AZETIDIN, y?-LACTAM

Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
Mã số: 62.44.27.01

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

Hà nội 2013


Công trình được hoàn thành tại Viện Hóa Học- Viện Hàn lâm Khoa
học và công nghệ Việt nam

Người hướng dẫn khoa học:
GS.TS.Nguyễn Văn Tuyến GS. TSKH.
Ngô Thị Thuận

Phản biện 1:

GS. TSKHLưu Văn Bôi
Trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Hà nội Phản biện 2:

GS. TS. Nguyễn Văn Hùng
Viện Hóa sinh biển, Viện HLKHCN Việt Nam Phản biện 3:
PGS. TS. Phan Văn Kiệm
Viện Hàn lâm KH & CN Việt Nam

Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng cấp Viện chấm luận án tiến sĩ họp tại Phòng hội thảo Viện Hóa Học- Viện Khoa học và công nghệ Việt nam - Số 18 - Hoàng Quốc Việt, Cầu Giấy, Hà
Nội.

Có thể tìm hiểu luận án tại:

-

Thư viện Quốc gia Việt Nam

Trung tâm thông tin-Thư viện, Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam
CÁC CÔNG TRÌNH ĐƯỢC CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
1.

Sara Kenis, Matthias D’hooghe, Guido a Maaike Reybroeck, Tuyet Anh Dang Thi, Chinh
Pham The, Verniest, Tham Thi Pham, Karl Tornroos, Nguyen Van Tuyen and Norbert De
Kimpe, Nucleophile-Directed Selective Transformation of cis-1- Tosyl-2-tosyloxymethyl-3(trifluoromethyl)aziridine into Aziridines, Azetidines, and Benzo-Fused Dithianes,
Oxathianes, Dioxanes, and (Thio)morpholines, Chemistry A European Journal, 2013, 19,


5966-5971, ISSN 1521-3765 (SCI, IF = 5.925)
2.

Phạm Thị Thắm, Phạm Thế Chính, Đặng Thị Tuyết Anh, Ngô Thị Thuận, Nguyễn Văn
Tuyến, Nghiên cứu tổng hợp lập thể một số hợp chất beta-lactam, Tạp chí Hóa học, 2012,
50(4B), Tr 214-216

3.

Phạm Thị Thắm, Phạm Thế Chính, Hoàng Thị Phương, Phạm AnhTuân, Đặng Thị Tuyết
Anh, Ngô Thị Thuận và Nguyễn Văn Tuyến, Tổng hợp một số hợp chất cis-3- phenoxy-4phenyl-2-benzyl-P-lactam, Tạp chí Hóa học 2012, 4B, 45-48

4.

xPhạm Thị Thắm, 3Nguyễn Tiến Dũng, 1Phạm Thế Chính, 2Ngô Thị Thuận, 1Nguyễn Văn
Tuyến, Nghiên cứu tổng hợp và phân tích các đồng phân lập thể của các hợp chất P-lactam,
Tạp chí hóa học, 2013, 2AB, 18-21

5.

Đặng Thị Tuyết Anh1, Nguyễn Văn Tuyến1, Phạm Thị Thắm1, Phạm Thế Chính và Norbert
De Kimpe2, Tổng hợp một số dẫn xuất của 2-triflometylaziridin, Tạp chí Hóa học, 2012,
4AB, 131-135.

6.

Pham Thi Tham, 1Pham The Chinh, 1Dang Thi Tuyet Anh, 2Ngo Thi Thuan, 1Nguyen Van
Tuyen, Regioselective ring opening reaction of 3- trifluoromethylaziridine with some
nucleophiles, (Tạp chí hóa học 2013, 51 (5A), 1216)

7.

Phạm Thị Thắm1, Phạm Thế Chính1, Đặng Thị Tuyết Anh1, Ngô Thị Thuận2, Nguyễn Văn

Tuyến, Nghiên cứu tổng hợp và mở vòng cA-tosyloxymetyl-3-(triflometyl) (tạp chí hóa học
chờ đăng)

8.

Pham Thi Tham1, Pham The Chinh1, Ngo Thi Thuan2, Matthias D_hooghe 3, Norbert De
Kimpe 3, Nguyen Van Tuyen4*, Ditosyl-3-trifluoromethylaziridin: synthesis and ring opening
by dinucleophiles reagent, Proceedings of the 2nd VAST-KAST, NXb Khoa học Tự nhiên và
Công nghệ, ISBN: 978-604-913-143-1, 2013,176-182.(Hội thảo quốc tế)


MỞ ĐẦU
Các hợp chất vòng bé như aziridin, azetidin và y9-lactam có hoạt tính sinh
học lý thú như kháng khuẩn, kháng nấm. Ngoài ra, các hợp chất vòng bé có sức
căng vòng lớn, có khả năng phản ứng lớn nên chúng là các synthon quan trọng trong
tong hợp hữu cơ và hóa dược.
Các hợp chất aziridin, azetidin khi có chứa nhóm triflometyl (do flo có độ
âm điện lớn và bán kính Van der Waals nhỏ) làm thay đổi tính chất lý, hóa và hoạt
tính sinh học của chúng, ví dụ thay đổi tính kiềm, tính ưa mỡ, tăng độ ổn định trong
chuyển hóa trong quá trình trao đổi chất...
Mục tiêu của Luận án là nghiên cứu các phương pháp tổng hợp chọn lọc lập
thể các hợp chất CF3-aziridin, CF3-azetidin và y9-lactam, đồng thời nghiên cứu khả
năng phản ứng của chúng, đặc biệt là khả năng mở vòng chọn lọc các hợp chất này
bằng nhiều tác nhân nucleophin có cấu trúc và tính chất hóa lý khác nhau nhằm phát
hiện các phương pháp mới tổng hợp các dị vòng mới và các hợp chất khác có chứa
CF3 và nitơ với cấu trúc đa dạng ứng dụng trong hóa dược hoặc làm các synthon
quan trọng trong tổng hợp hữu cơ. Đây là hướng nghiên cứu còn rất mới trong lĩnh
vực hóa học dị vòng bé.
Trong công trình này, chúng tôi nghiên cứu các phương pháp tổng hợp lập
thể các hợp chất triflometylaziridin, triflometylazetidin; nghiên cứu điều khiển phản

ứng tỏng hợp lập thể các hợp chất y9-lactam bằng tác nhân phản ứng có hiệu ứng
điện tử lớn; nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng mới có cấu trúc đa dạng, có
chứa CF3 và nhiều hợp chất mạch thẳng có chứa CF3 và nitơ làm synthon trong tổng
hợp hữu cơ, hóa dược nhờ khả năng phản ứng mở vòng chọn lọc lập thể của các hợp
chất này. Đây là công trình nghiên cứu rất mới, có ý nghĩa khoa học và thực tiễn
cao, góp phần đóng góp các vấn đề lý thuyết trong lĩnh vực hóa học các hợp chất
aziridin và azetidin có chứa nhóm CF3.


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
Các hợp chất aziridin là những hợp chất vòng bé có sức căng vòng lớn, do đó
chúng rất dễ mở vòng để chuyển hóa thành các hợp chất có hoạt tính sinh học lý thú.
Mặt khác rất nhiều hợp chất thiên nhiên có chứa vòng aziridin được tìm thấy có hoạt
tính sinh học cao như: mitomycin A, B, C và azinomycin. Đây là các thuốc chống
ung thư được sử dụng trong lâm sàng [1].
Các chất aziridin tống hợp có hoạt tính sinh học lý thú như axit 2-(4- amino-4cacboxibutyl)aziridin-2-cacboxylic
(3)
và axit 2-(3Mitomycin A: X=OMe,
Y=Me, Z=H
Mitomycin
cacboxipropyl)
aziridin-2-cacboxylic
(4) là các chất kháng khuẩn kháng nấm mạnh [2,3].
B: X=OMe, Y=H, Z=Me
O
Mitomycin
X=NH2,
Vì vậy việcC:nghiên
cứu tống hợp các hợp chất aziridin được rất nhiều nhà khoa
Y=Me,

Z=H
học quan tâm và là một vấn đề có ý nghĩa khoa học và thực tiễn.

1.1 Các phương pháp tổng hợp aziridin
1.1.1

Tổng hợp aziridin từ amino ancol
A: R=H;
Aziridin có thể được tống hợp bằng phản Azinomycin
ứng vòng hóa
nội phân tử các dẫn
xuất 1,2-amino ancol. Dẫn xuất 1,2-amino ancol phản ứng với các tác nhân như
POCl3, SOCl2 để chuyển nhóm OH thành nhóm dễ tách X, sau đó thực hiện
phản ứng vòng hóa nội phân tử tạo aziridin theo sơ đồ 1.1


vòng
hóa

Sơ đồ 1.1
Phương pháp đơn giản tong hợp aziridin là phản ứng vòng hóa các
vicinal amino ancol. Ví dụ, từ 4-amino-1-phenylhex-5-en-3-ol (8) phản ứng
với sunfuryl clorit tạo sunfamitat (9), sau đó xử lí nhiệt ở 70oC tạo vinyl aziridin (10)
với hiệu suất 97% (sơ đồ 1.2) [5].
Kawamoto và Wills [6] đã thực hiện phản ứng của amino ancol lập thể 11 với
70°
Ph^T>^
dietyl azodicacboxylat (DEAD) và Ph3P trong dung môi THF và thu được
chiral aziridin
1

12 với hiệu xuất 92% và độ chọn lọc ee đạt 99%
(sơ đồ 1.3).Sơ đồ
Sơ đồ 1.3

O

H

DEAD
PPh
3
Tuyến

P

t^N^O-í-Bu
Norbert deP Kimp và
Nguyễn Văn
[7] đã tổng
hợp được cis- aziridin với
.N^^O-íBu
12° y9-cloamin. Các dẫn
THF
hiệu suất và độ chọn lọc
1 lập thể rất cao nhờ phản ứng vòng hóa các
92%
ee:
xuất y5-cloamin dễ dàng tổng hợp từ các amino ancol qua phản ứng clo hóa với sự đổi
cấu hình sản phẩm(sơ đồ 1.4).

H
16aN R
r
(99%)
16b
R
Sơ
đồ 1.4

1.1.2

= HO
H
=

Cl

MeOH,
đun
hồiđương
15a R
3 đương
1,3
lượng
b
lượng PCI5=
15b R
=c

CHCI3, đun hồi

1,1
đương
lượng R-^^(92
H VNH
2
CHO
11
đương
lượng Et^N. CH1CI2
HCI

Tổng hợp aziridin từ epoxit
Tong hợp aziridin từ epoxit thường thông qua phản ứng mở vòng epoxit [8].

Tác nhân azit tạo azido ancol. Sau đó, azido ancol phản ứng với triphenylphotphin
theo phản ứng Staudinger [9] tạo oxazaphotphin sau đó chuyển hóa thành aziridin
(sơ đồ 1.5).
TMSN-,
Et02c„ị>
v
C02Et

Et02c OH } (
N3 C02Et
18
17

Et02c

N3
Mt

HO C02Et

19

PPh
PPh
Sơ đồ 1.5
TươngEt0
tự, Williams
và cộng sự [10]
27-33 với độ chọn lọc
, đã tổng
C02Et
Et02hợp aziridin
3
Et02c C02Et
Y/đề cập ở trên
c (sơ đồ 1.6).
lập thể cao x/
theo phản ứng đã
N
N
H
á P NH
H
°VNH

h
2
, 21

20


2

O

\T
*^
300 hóatheo
O
i: oxi
31
Sharpless
ii:

Sơ đồ 1.6

1.1.3

Tổng hợp aziridin từ min

-Bu
N v2^Ny-Q'O
HA'^OH
2 N 32

7H H N
H
/■V°H
33

a) Tổng hợp aziridin từ min có sử dụng xúc tác Cacbenoit là cacbon có sáu điện
tử, có khả năng phản ứng rất cao, dễ dàng tham gia phản ứng với imin tạo thành aziridin.
Ví dụ, phản ứng tong hợp cis-aziridin 36: cacbenoit được tạo ra từ etyl diazoxetat 35
phản ứng với imin 34 có mặt xúc tác axit Lewis (sơ đồ 1.7) [11].
Sơ đồ 1.7
Nagayama và cộng sự đã tổng hợp thành công cis-aziridin 40 qua

P
phản ứng một giai đoạn (one-pot) nhờ phản ứng của etyl diazoaxetat, andehit và amin
5
VPh
- đồ 1.8) [12].
bậc 1 khi có mặt
xúc tác Ytterbi triflat[(n(sơ
+
R
70
N 2C
3

CHPh,
PhC
HO

Yb(OT

N2CHC0
Ph2CHN
2
f)3
H2 Et C02


Trimetylsilyldiazometan 41 de dang phan ung em diu vai N- sunfonylaldimin 42
tao thanh san pham the 2-N-sunfonyl-3- trimetylsilyaziridin 43 vai do chon loc lap the
cis cao [13].
H Me3SiCHN2 R2 SiMe3
N=<
------«--------. W
R2
R 10 2

?2 S
)V7{
HNH
S0
2
R1
43

42

So dO 1.10

Etyl diazoaxetat tham gia phan ung dong vong [2+1] vai N-ankyl andimin 44 tao
san pham chinh cis-aziridin 45 khi co mat xuc tac axit TfOH [14].

Phnong phap tong hap aziridin tu imin sn dung xuc tac co rat nhieu uu diem nhu
P
san pham taol\Aph
thanh co do chon loc lap the cao, dieu kien phan ung donTfOH (25%
V>-C02Et
dung de tong N
hap
cac CF3-aziridin.
2
Me02C H
H C02Et CH3CH2CN, -78°C Me0,C
b) Tong
hap
tu
imin
su dung sunfu ylit
44
45
cisltrans
Phan ung cong cua sunfu ylit vai imin thu duac aziridin trong dieu kien phan ung
em diu. CoSo
chedO
tao1.11
thanh aziridin tn sunfu ylit va imin qua hai buac (so do 1.13) [16].
Tuong tu, nhom nghien cuu cua Jean-Pierre [15] da tong hap thanh cong
cis-3-CF3-aziridin-2-cacboxylat khi sn dung xuc tac BF3.Et2O (so do 1.12)
F 3C
]>-C02Et
F3C.

Lewis
N.

46
So dO 1.12

axit
+ Hf C02Et

dung mdi

4


1

1

R
Ar"Ar
R%„
R NP
50a
51
N
b
51' c/sa
®}r^.
X-, fransanti1

X R 2HS>Í
. Ár
Betain
_ ©
Giai đoạn đầu của phản ứng cộng của
ylit_ vào imin hình thành trạng thái trung
R. NP
gian betain. Sau đó, hai đồng phân anti- và syn-betain 50a-b có thể hình thành đồng thời.

RekF®R
FKĩ'N'p
s
+
48
1,'H
Sơ đồ 1.13

Cấu hình dạng trans (nhóm aza và sunfoni ở dạng anti-periplanar so với các nhóm khác)
của mỗi betain được vòng hóa tạo trans- 51a và cis-aziridin 51b.
Chiral t-butylsuníinylimin 57 trong môi trường kiềm mạnh t-BuOLi tạo thành
aziridin 55 với hiệu suất và độ chọn lọc lập thể cao (sơ đồ 1.14)
[17].
Sơ đồ 1.14
Muối sunfoni 56 là dẫn xuất được tạo ra từ oxatian Eliel, được sử dụng để cung
go/ imin 57 khi có mặt của Et3P,
cấp trung tâm benzylic cho tosylimin, sau đó phản ứng 7với
cis/trans
tạo sản phẩm phenylaziridin 58 với độ chọn lọc lập thể ee
cao. Tỉ lệ hỗn hợp cis/trans
= rất

17:83
thu được phụ thuộc vào án ngữ không gian của dẫn xuất thế ở imin (sơ đồ 1.16)[18].


1.1.4

Tổng hợp aziridin từ anken

56 2C
CH
IEt
2
-78°c

>
r

T '%ee:
58
s
99
N 80%

Phản ứng aziridin hóa olefin sử dụng tác nhân chuyển hóa nitren. Nguồn nitơ cho
phản ứng này là các nitren hoặc nitrenoit. Hiệu suất phản ứng phụ thuộc vào rất nhiều
yếu tố như: độ bền của olefin; bản chất của nguồn nitrơ; nhóm anken và
arensunfonylimino hoặc aryl iot trong [N- (ankan/arensunfonyl)imino]aryliodan; xúc tác
kim loại chuyển tiếp; những ligan tạo phức với kim loại, dung môi và các yếu tố khác
[19].
Mezzetti và cộng sự [20] đã sử dụng xúc tác phức Cu 59a-c cho phản ứng

aziridin hóa anken 60 với PhI=NTs tạo thành aziridin 61. Kết quả cho thấy bản chất của
anken và xúc tác ảnh hưởng quan trọng đến hiệu suất phản ứng.
Ts
Sơ đồ 1.17
59a-c (5%
Phlmol)
59a [(L6py
)Cu(MeCN)](PF6)2
P 2+
Phl=
R
59b:
61
MeCN, 25°c
Hạn chế lớn nhất của phản ứng aziridin
hóa olefin là iminoiodan
kém bền,7 dễ bị
60
[L py2)Cu(MeCN)í(PF
đồng phân hóa và đắt [21]. Nitơ được chuyển
từ sunfoamit
nhưgian
/-toluensunfonamit
R
xúc
tác 59 thời
phản ứng(h)
Ph
hiệu suât 61(%) a
8

Ph
62a, 4-metoxybenzensunfonamit
62b85và 2Ph
b
8
87
C4 c
8gian với nguồn 80
(trimetylsilyl)etansunfonamit 62c tạo trạng
thái
trung
oxi của
H9 a
36
35
C4 b
24
0
iodosylbenzen (PhI=O) trong phản ứng của anken 63 tạo aziridin 64 qua một bước [22].


R
RS02NH2 62a-c (1.3-1.4
equiv)
Cu(MeCN)4PF6 10% mol
+ Phl=0
0
1.3-1.4
MeCN, 3 A mol sieve
40-75%

63: R1, R2, R3 = Ph, H, H; H, Me, C02Me; Ph, H, C02Me; H, H, C02Me; Me, Me,
C02Me;
xiclohexen, norbornen, 1,2-dihidronaphtalen 62a:
R=4-MeC6H4; 62b: 4 MeOC6H4; 62cMe3SiCH2CH2(Ses)
Sơ đồ 1.18

1.2.

Các phương pháp tổng hợp azetidin
Hợp chất dị vòng aza bốn cạnh là lớp chất có hoạt tính sinh học quan trọng ứng

dụng trong lĩnh vực hóa dược. Mặt khác, do azetidin có sức căng lớn nên dễ dàng tham
gia các phản ứng với nhiều tác nhân khác nhau nên các chất này còn là synthon quan
trọng trong tong hợp hữu cơ.

1.2.1.

Vòng hóa hợp chất amin có tính nucleophin
Phản ứng vòng hóa Ỵ-halogen imin 65 dưới tác dụng của bazơ mạnh dễ dàng tạo

ra sản phẩm azetidin (sơ đồ 1.19).
Sơ đồ 1.19
Iotomalonat 68 được hình thành từ phản ứng oxi hóa hợp chất 67 tại anot, được
vòng hóa khi phản ứng với NaOMe tạo azetidin 69 với hiệu suất cao (sơ đồ 1.20)[24].
100%
Sơ đồ 1.20
C02Me
Me0 c
67
,

-2e, Nal
Anilin 70 phản ứng với 1,3-diclopropan
đã được
thực
hiện
trong
lò
vi2sóng
(80NaOMe
HP
□
Me0
c
2
100MeO,
W) tạo thànhNHT
^-Ph-azetidin
72 với hiệu suất
54% (sơ đồ
1.21) [23(a)].
I
MeOH
AcOH/MeOH
87% 68

N

69

K2CO3,
MW
100

80w

Sơ đồ
Tương tự, khi vòng hóa nội phân tử hợp chất dimesyl amin 73 bằng nhận
được hỗn hợp aziridin và azetidin với tỉ lệ khác nhau (sơ đồ 1.22) [25]. Trong môi
trường Et3N, nhận được 75 % aziridin và 25 % azetidin, còn trong môi trường
LiơO4 nhận được 100% aziridin.
ỌMs

C02M

M
7

.
71-91%

NH

DMF, Et3N,

80°c Dioxan,

,c02Me Msos >C02Me
LNPf
75

25
%
100

Sơ đồ 1.22
Ngoài cạnh tranh tạo sản phẩm aziridin và azetidin, còn có cạnh tranh tạo
vòng xiclopropan và vòng azetidin. De Kimpe và cộng sự [26] đã nghiên cứu ảnh
hưởng của môi trường đến sự hình thành hai loại sản phẩm này (sơ đồ 1.23).
N' Bn

2 đương lượng
NaCNBH} CO Me 1 dường
X iượng HOAc
I
MeOH. A
2 đương lượng
NaCNBH3 1 đương

MeOH,
HN"

2 đương lượng
COp

KOf-Bu THF, A "

COo
N
86 B
%

Bn
HN
X G02Me
' 88%
79



Concellón và cộng sự [27] đã nghiên cứu tống hợp lập thể của muối azetidin
82a-c từ 81a-c nhờ xúc tác AgBF4 (sơ đồ 1.24).
Ọ
HO
R
Sơ
đồ 1.24 Sm(0)/C
AgB
Ỵ^H
NBn2
R/QlBn2 S B
Tiếp80tục theo
này,
Concellón
và
cộng
sự
[27(c)]
đã tống hợp thành
H2lhướng
THF,
2

NB
a R =
82
n
2
Meazetidin
b
công muối
axetat 87 với hiệu suất và độ chọn lọc lập thể cao nhờ phản ứng
R
=
a R = Me 62% (de
/-Bu c
vòng hóaRỴ-halogen
amin 85a-d khi có mặt của bazơ (sơ đồ 81%)
1.25). b R = /-Bu
=
60% (de 80%) c R
Sơ đồ 1.25
ỌHvòng
□ R hóa
Azetidin gắn thêm monosaccarit 90 được tống hợp nhờ phảnRứng
VHR
dẫn xuất 3-amino-3-deoxi furanozơ (sơ đồ 1.26)[28].
Bn_M 1 C02
© B
1.2.2 Sơ đồ
Mở1.26
vòng epoxit
8 F

Gartner đã nghiên cứu phản ứng mở vòng epoxit
bằngR'
amin
1 92(de
tạo
a R91
= Me,
= Hbậc
87%
> 95%) b R = /-Bu, R’ = H
95%)
c Rdẫn
= Bn,
thành epiclohydrin 93, sau đó tiếp tục vòng hóa nội82%
phân(de
tử >
nhận
được
chất
R’ = H 80% (de > 95%) d
azetidin-3-ol 95 với hiệu suất cao [29] (sơ đồ 1.27).


:o

R NH2
SiMe3
+ D^lI

9

hồi NaO

HO /

^l

NX SiM

R

95
R = SiMe3 74%
Tương tự, các hợp chất azetidin 97 và 101 phản ứng mở vòng các
Sơ đồ 1.27

aminoankyl oxiran 96 hoặc 100 [30 (a), (b)] khi đun hồi lưu hoặc sử dụng xúc tác
MgBr2 (sơ đồ 1.28).

1.28hợp azetidin từ aziridin
1.2.3 Sơ đồTổng
Nhóm nghiên cứu của Nadir [31] đã có đóng góp rất lớn trong tong hợp
azetidin từ phản ứng mở vòng aziridin. Họ đã phát trien quá trình mở vòng aziridin
101 bởi tác nhân dimetylsunfoxoni metylit 102 sau đó thực hiện phản ứng đóng
vòng 4-exo-tet hợp chất trung gian 103 tách đi dimetyl sunfoxit (DMSO) (sơ đồ
1.29).


M ọ ©
+

'S C
Me'
10

0
M 9
e. ;&-CH3 2
SO2R
R2 R1
103

N-

104
18-

Sơ đồ 1.29
anti - Aziridino amino este 105 đã mở vòng tạo trans-N-ankyl-3aminoazetidin-2-cacboxylat 106 khi phản ứng với Et3N (sơ đồ 1.30) [32].
44-80%
NH
Ts
CO22
Et3N,
.
R
Sơ đồ 1.30
R1—^ >"'C02R2
H^Ph
R1
N

CHiot
3CN
1.2.4
Vòng hóaRqua cácPh
cation brom,
và selen trung gian
Ph^Ph
10
Phản ứng của N-tosyl-xynnamilamit 107 với sự có 106
mặt của Br+
(collidin)2PF6- tạo azetidin 108a-e với độ chọn lọc cao (sơ đồ 1.31).
NHTs Bra,+ R1 = R2 = H
b, R1 = Ph; R2 = H C,R1 = /-Pr; R2 = H
R
d. R1 = Me; R2 = H
e, R1 = R2 = Me
10
Sơ đồ 1.31
Homoallyl benzylamin 109 phản ứng với PhSeX (X = Cl, Br, I) trong môi
trường CH3CN và Na2CO3 ở nhiệt độ phòng tạo sản phẩm là hỗn hợp gồm azetidin
110 và pyrrolidin 111 là sản phẩm của vòng hóa 4-exotrig và 5-endo-trig tương ứng
(sơ đồ 1.32).

71%
64%
80%(11:1)
83%(4:1)
64%

R
1

PhSeX,
NH
Bn

Se
Ph

R .N
R2

MeCN

15-82%
R  = Me, Et, i-Pr, Et CH, t-Bu, Ph R  = H, Me R -R  = -(CH2)51

2

2

1

2

Sơ đồ 1.32

1.2.5.

Tổng hợp azetidin có sử dụng xúc tác
Khác với tong hợp aziridin, xúc tác được dùng trong quá trình tong hợp

azetidin thường là xúc tác Pd. Dẫn xuất y5-amino allen 112 tham gia phản ứng vòng
hóa tạo cA-vinyl azetidin (sơ đồ 1.33) [35]
1.2.6.
Vòng hóa có sự hình thành liên kết C-C
R
10%mol
2
Azetidin-2-cacboxylic axit có nhóm bảo vệ Boc được tổngCH
hợp
từ N- («r1
Pd(0)
RI,
cloetyl)-Boc-glyxin 114 qua xử lí với 2 đương lượng LDA ở nhiệt
độ
phòng
nhận
N
được azetidin 115 (sơ đồ 1.34) [36].
R1
R2
DMF,
113
C'CIH2
1
1
Nhóm nghiên cứu của Couty [37] đã phát triển phương pháp tổng hợp đồng
NHR2

Sơ đồ 1.34

phân lập thể 2-xyano azetidin 117a,b từ tiền chất 116 (sơ đồ 1.40).

S


-78°c
- (-30°C),
LiHMDS

R = Me
30 : 70 R =

78
%

Sơ đồ 1.40

1.3 Các phương pháp tổng hợp ^-lactam
Các hợp chất có chứa vòng ß-lactam có rất nhiều ứng dụng như penicilin
118, cephacilin 119 là các kháng sinh pho biến. Hợp chất ß- lactam 120 còn được
biết đến như một chất có khả năng làm giảm cholesterol [38].

Ngoài ra, ß-lactam còn là các synthon [38 (c)] rất quan trọng để tổng hợp các
hợp chất vòng bé như aziridin, azetidin. Các hợp chất vòng bé dễ dàng được mở
vòng hoặc chuyển vị tạo thành các hợp chất chứa nitơ, các hợp chất dị vòng có hoạt
tính sinh học [38 (b)] (sơ đồ 1.41a).

R2

hc

R3 N'

R4
R1
124

S


1.3.1

Con đường tổng hợp P-lactam của vi sinh vật
Các sinh vật Penicillium, Cephalosporium và Streptomyces có khả năng tong

hợp penicillin và cephalosporin từ các amino axit như sơ đồ 1.41b [39].
Các vi sinh vật tống hợp penicillin và cephalosporin qua nhiều bước. Bước
đầu tiên là kết hợp các amino axit L-a-aminoadipic 128, L-cesteins 129 và D- valine
COOH OH H2N
S
130 để chuyển thành ACV peptit còn được gọiH,
là “Arnstein” tripeptit 131 dưới tác
H2
]
dụng của enzym ACV
12 synthase. Sau đó,
COOH
129
130

HO

0'

NH

HO
OCv

Sơ đồ 1.41b

I IPN synthase


nhờ enzym IPN synthase, ACV peptit chuyển thành isopenicillin N 132.
Isopenicillin N 132 có thể chuyển thành penicillin G 133 nhờ enzym transacylase
hoặc chuyển thành cephalosporin 136 thông qua các enzym epimerase, expandase,
hydroxylase và acylase.

1.3.2

Các phương pháp tổng hợp P-lactam trong hóa học

a) Vòng hóa fî-amino axit và fî-amino este
Phương pháp tong hợp fî-lacatam từ phản ứng vòng hóa các fî-amino axit và
fî-amino este đã được nghiên cứu từ rất lâu. Có rất nhiều fî-amino axit đã được vòng
hóa để tổng hợp fî-lactam. Phân tích tổng hợp ngược penicillin V 137 cho thấy
penicillin V có thể được tổng hợp từ phản ứng vòng hóa fî-amino axit 138 (sơ đồ
1.42) [40].
C6HSO^\^Í¡

■-------> 0
Sơ đồ 1.42

HOOC
CO

CO

1

Vòng hóa y5-amino este được thực hiện với tác nhân Grignard (phản ứng
Breckpot). Amino este 139 chuyển thành y5-lactam 140 khi có mặt các tác nhân
thích hợp (sơ đồ 1. 43) [41].

TBDMS 2

TBD

CO2


Sơ đồ 1.44
Một số phức sắt và coban cũng được sử dụng để tống hợp ß-lactam [60].
Thực hiện phản ứng Michael để tống hợp ß- Aminoacyl, sau đó oxi hóa hợp chất
này để thu được ß-lactam. Thực hiện phản ứng giữa metyl tricloaxetat 144 với phức
sắt Fe2(CO)9 thu được sắt (II) diclo enolat 145. Hợp chất enolat này phản ứng với
imin 146 với xúc tác BF3 tạo thành ß- lactam 147 (sơ đồ 1.45) [43].
Sơ đồ 1.45

c) Tổng hợp ß-lactam qua phản ứng ngưng tụ của este enolat và

CI3CC02
Me

Fe2(CO

imin.

H R1
+
IT.
MeO
X OFeLn R •
14
145
Clv^C

Phản ứng ngưng tụ giữa este enolat và imin là một trong các phương pháp
phố biến để tống hợp ß-lactam. Độ chọn lọc lập thể của sản phẩm phản ứng phụ
thuộc vào độ sạch quang học của enolat được sử dụng, nếu sử dụng (Ẽ)-enolat thì
thu được sản phẩm chính ở dạng cis, nếu sử dụng (Z)-enolat thì thu được sản phẩm
chính ở dạng hỗn hợp cis-và trans-ß- lactam [44]. Hợp chất 148 phản ứng với LDA
trong môi trường THF thu được enolat 149, sau đó hợp chất 149 tham gia phản ứng
ngưng tụ với hợp chất imin thu được 3-flo-3-metylazetidin-2-on (sơ đồ 1.46).

LDA,
78°c, 15


d) Phản ứng Staudinger
Phản ứng Staudinger, phản ứng của xeten với các hợp chất chứa chức imin,

là phương pháp tong hợp fi-lactam quan trọng nhất. Ke từ khi được phát hiện ra bởi
Staudinger, phản ứng này đã được nghiên cứu thực nghiệm và lý thuyết để hiểu cơ
chế của nó và là cơ sở cho việc chọn lọc lập thể. Nó được áp dụng để tổng hợp một
loạt các cấu trúc fi-lactam. Hiện nay phản ứng này vẫn là một trong những phương
pháp tốt nhất cho quá trình tổng hợp fi-lactam (sơ đồ 1.47).
Sơ đồ 1.47
Phản ứng Staudinger qua hai giai đoạn với các phức chuyển tiếp (phức n và
phức ơ) (sơ đồ 1.48)[45].
R Phức/Rn2
H ơ2
phức
HR
H
R
H
--N
+
Sơ đồC1.48
CO 3'
% /
R3'
R
R
O nhóm R1, R2, R3 đều là các nhóm giàu electron thì phức n hình
Khi các
R

thành giữa xeten và imin ở dạng exo. Nhóm thế R1 và R2 của imin là các nhóm giàu
electron giúp cho điện tích dương trên nguyên tử nitơ được giải tỏa làm cho phức ơ
bền hơn.

H
Sơ đồ 1.49
Mật độ electron của nhóm thế R1 của xeten đóng vai trò chính trong việc
hình thành các cis-fi-lactam hay trans-fi-lactam [45].


1.4 Các chuyển hóa aziridin, azetidin, ^-lactam tiêu biểu
Aziridin, azetidin, ß-lactam [1] là các hợp chất có hoạt tính sinh học lý thú,
ngoài ra chúng còn là các synthon quan trọng trong tong hợp hữu cơ, hóa dược.
Trong mục này, đề cập đến một số chuyển hóa tiêu biểu của aziridin, azetidin và ßlactam.
Một trong những chuyển hóa tiêu biểu của aziridin là từ aziridin có thể tổng
hợp ankaloit perhydrohistrionicotoxin, một hợp chất có hoạt tính sinh học quý báu
tác dụng trên hệ thần kinh con người (sơ đồ 1.50) [46].

Sơ đồ 1.50
Ngoài việc tổng hợp được perhydrohistrionicotoxin từ aziridin như trên,
người ta còn có thể tổng hợp được các ankaloit khác như verruculotoxin
[47], pseudoconhydrin [48] (sơ đồ 1.51).


Ts

/

,N-kH
N C02Na
H
160

.N

'N'

1

.,»H

^C02

1
¿D

;°rx.

K2C
O3

N

o' 'CF3
X165

1

163 Ph
verruculot

P
HO

TF

H

H

n_

H
pseudoconhy
drine
166

Sơ đồ 1.51
Một số amino axit có thể được tong hợp từ việc mở vòng aziridin
(Sơ đồ 1.52) [49].
\H
AL.
-^
Tr
C02Me
167

PPh3C02Me
i)
x_>f n_
Et02
NHCOAr jjj H+
16

HO
16

CO
2H
N

Sơ đồ 1.52
Trong những năm gần đây, có rất nhiều công trình nghiên cứu tổng hợp
các hợp chất tryptophan [50] (sơ đồ 1.53), azalanthionines (lanazanines) [51] (sơ
đồ 1.54), có hoạt tính sinh học quý, từ chuyển hóa vòng aziridin.
C02Me
R02c
R02CHN—{

V.

■) H

GO2

C02

hoặ

170

axit
17

Sơ đồ 1.53
Ỉ>-CO2AII
N
p-Nz

17

|_j
PMB. ^\ị^C02AII
H NHp-Nz
175

17
T5"
TsHN^j^^j^pCOzAII
Me02c PMB NHp-Nz
176