HÓA hợp CHẤT THIÊN NHIÊN 1 STEROID

Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên
STEROID
Steroid là nhóm chức tự nhiên được nghiên cứu và ứng dụng trong thực
tế nhiều nhất và có hiệu quả nhất. Nhiều hợp chất steroid không những có ý
nghóa quyết đònh đến sự sinh trưởng, sự phát triển của động vật, thực vật mà
còn sử dụng trong y học để chữa bệnh, là các nguyên liệu đầu để tổng hợp ra
các lọai thuốc.
Trong y học hiện đại, các thuốc kháng sinh và các thuốc steroid là những lọai
thuốc thiết yếu nhất để điều trò và phòng ngừa nhiều bệnh hiểm nghèo. Hiện
nay, hàng trăm lọai thuốc steroid đang được dùng để điều trò hằng trăm lọai
bệnh tật khác nhau; do đó, các chất steroid còn được gọi là chìa khóa của cuộc
sống (Keys of Life).
Các steroid trong tự nhiên:
° Sterol: Cholesterol, Ergosterol, Sitosterol
° Acid mật: Acid Cholic, Acid Cholanic
° Hormon của tuyến thượng thận.
° Hormon sinh dục.
° Glycosid tim.
° Saponin.
° Steroid alkaloid
II. STEROL
Sterol là một alcol ở thể rắn, có cấu trúc từ 27-29 nguyên tử carbon,
thuộc nguồn gốc động vật (Cholesterol) hoặc thực vật (Phytosterol, β-
Sitosterol, Ergosterol, Stigmasterol). Có khung cơ bản là
Cyclopetanoperhydrophenanthren gồm 17 nguyên tử C và 4 nhân, còn gọi là
khung GONAN.
Sterol phân bố rộng, chúng thường có mặt song song với các alkaloid
hoặc saponin steroid. Có mặt trong tất cả các bộ phận của cây nhưng có nhiều
nhất ở các hạt có dầu dưới dạng tự do, hoặc các ester, một số ít ở dạng
glycosid.
Sterol là chất không phân cực, rất ít tan trong nước. Tan nhiều trong các

dung môi không phân cực như eter dầu hỏa, benzen, eter etylic, cloroform ;
do đó các chất này được dùng làm dung môi để chiết xuất chúng. Sản phẩm
chiết được bằng dung môi hữu cơ thường là hỗn hợp các ester sterol kết hợp
với lipid, caroten, lecitin. Phải qua giai đoạn xà phòng hóa để tách các chất
3
Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên
này ra khỏi sterol, sau đó chiết sterol bằng dung môi hữu cơ. Tinh chế bằng
các phương pháp sắ ký hoặc kết tinh phân đoạn.
II.1. Cholesterol
Cholesterol có cơ cấu phân tử như sau:
- 8 carbon phi đối xứng tại các vò trí: 3, 8, 9, 10, 13, 14, 17, .
- 1 nhóm –OH tại C-3
- 1nối đôi tại C-5
- 2 nhóm metyl góc ở C-10 và C-13
- 1 dây thẳng C
8
H
17
tại C-17.
4
HO
18
1
2
3
4
5
6
7
8

9
10
19
11
12
13
14
15
16
17
20
21
22
23
24
25
26
27
Cholesterol
A
B
C
D
Cyclopentanoperhydrophenantren
Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên
Phản ứng hóa học của cholesterol:
5
HO
H
2

, Pt
HO
H
Cholesterol
Cholestanol
HO
H
Cholestanol
O
H
Cholestanon
CrO
3
Aceton
H
H
Cholestan
Zn, Hg
HCl,
Cholestanon
O
H MgIO
H
3
C
CH
3
MgI
H
3

O
+
O
H
Cholestanon
Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên
6
HO
HO
OH
OH
H
2
O
2
AcOH
CrO
3
Cholesterol
Cholestan-3,5,6-triol
O
OH
O
5-Hidroxicholestan-3,6-dion
O
H
O
Cholestan-3,6-dion
H
2

O
Zn / AcOH
1/
2/
3-metilcholestanol 3',7-dimetil-1,2-ciclopentenophanantren
HO
H
3
C
Se
350 C
o
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
1
'
2
'
3
'
H
3

C
CH
3
Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên
7
(Oppenauer)
H
O
Cholesterol
O
O
H
O
O
C
Choles-4-en-3-
on
Ceto acid
CuO
230 C
o
K
M
n
O
4
on
HO
Cholesterol
AcO

Ac
2
O
Piridin
Acetat cholesteril

Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên
I-HÓA HỌC LẬP THỂ CỦA STEROID:
Đồng phân lập thể của steroid thường được sắp loại theo hai cách:
Tùy theo các vòng được kết hợp với nhau.
Tùy theo các cấu hình của nhóm thế, đặc biệt ở C
3
và C
17
.
- Cấu hình của nhân:
Có 6 nguyên tử carbon trong nhân là carbon phi đối xứng ở vò trí 5, 8, 9,
10, 13 và 14. Do đó có thể có 2
6
= 64 dạng đồng phân quang học.
Phép phân tích tia X cho biết phân tử steroid là dài và mỏng, có nghiã là phân
tử dẹt, như thế ởvòng B và C kết hợp với nhau theo trans, vòng A/B và C/D có
thể hoặc cis hoặc trans.
Tất cả steroid bão hòa tìm thấy trong thiên nhiên thuộc loại cholestan hoặc
loại coprostan.
Loại cholestan:Vòng A/B: trans
Vòng B/C và C/D: trans
Loại coprostan:Vòng A/B: cis
Vòng B/C và C/D: trans
8

HO
Cholesterol
Se
340 C
o
3'-metil-1,2-ciclopentenophenantren
CH
3
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên
Cấu hình các nhóm thế:
Nhóm –OH tại C3 ở trên mặt phẳng của vòng có nghiã là ở vò trí cis đối với
nhóm metil ở C 10. Cấu hình này tìm thất trong sterol tự nhiên và các chất này
thuộc nhóm β.
Khi –OH nằm ở dưới mặt phẳng, chất gọi là thuộc nhóm α hoặc epi
9
R
H
H H
H
R

H
H
H
Cholestan
Coprostan
A / B cis (hoặc 5 )
B / C trans
C / D trans
A / B trans ( hoặc 5 )
B / C trans
C / D trans
16
CH
3
H
R
CH
3
1
2
3
4
5
6
7
8
14
15
16
17

13
12
11
10
9
CH
3
R
CH
3
5
6
7
8
14
15
17
13
12
11
10
9
H
1
2
3
4
Cholesterol (A/B trans)
Coprostan (A/B cis )
Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên

III-ERGOSTEROL:
Ergosterol là tiền sinh tố D, là sinh tố trò bệnh còi xương. Khi cho
ergosterol tác dụng với ánh sáng tử ngoại thì tạo thành chất có tính kháng còi
xương rất mạnh gọi là Ergocalciferol.
Ergosterol có công thức chung là C
28
H
44
O là 1 chất rắn, có độ tan chảy là
163
o
C, tìm thấy nhiều trong men.
Phản ứng hóa học của Ergosterol
10
H
O
C
H
3
2
7
1
2
3
4
5
6
7
8
9

1
0
1
1
1
2
1
3
1
4
1
5
1
6
1
7
1
8
1
9
2
0
2
1
2
2
2
3
2
4

2
5
2
6
-1
nhóm -OH tại C-3
-3 nối tại C-5, C-7,C-22
-2 nhóm metil góc tại C-10
và C-13; 1 nhóm metil tại C-24
Ergosterol
Ac
2
O
Piridin
HO
CH
3
Ergosterol
AcO
CH
3
Acetat ergosteril
Ac
2
O
Piridin
Ergostanol
HO
CH
3

H
H
2
, Pt
Acetat ergostanil
AcO
CH
3
H
3
Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên
11
CrO
3
H
+
,
CH
3
CO CH
CH
3
CH
3
Acetat ergostanil
AcO
CH
3
H
Acetat acid 3 -hidroxinorallocholanic

AcO
COOH
H
Oxi hóa
(t-butoxid Al/Aceton)
O
3
H
2
O, Zn
CHO
CH
CH
3
CH
CH
3
CH
3
1/
2/
O
CH
3
Ergosteron
O
CH
3
Isoergosteron
CH

3
AcO
Ac
2
O
Piridin
Ac
2
O
Piridin
KOH
MeOH
CH
3
AcO
Acetat enol
HO
CH
3
Ergosterol
CHO
HO
Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên
12
HO
O
OHC CH CH
C
9
H

19
Se
CH
3
2-metilphenantren
KOH
HO
Ergosterol
22-Dihidroergosterol
HO
or H
2
,Pt (eter)
Na, EtOH
HO
5-Dihidroergosterol
-Ergostenol
C
9
H
19
HO
H
Na, C
3
H
7
O
4
H

2
, Pt (eter)
-Ergostenol
C
9
H
19
HO
H
H
2
, Pt
AcOH
HCl
CHCl
3
-Ergostenol
C
9
H
19
HO
H
Ac
2
O, piridin
O
3
H
2

O
1/
2/
3/
CHO
C
9
H
19
HO
H
O
7
8
14
Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên
IV-SINHTỐ D:
Sinh tố D trò bệnh còi xương. Sự biến đổi ergosterol thành sinh tố D
tương ứng bắt đầu tức thời bởi tia sáng UV ở độ dài sóng thích hợp.
Giai đoạn đầu là sự biến đổi quang hóa học ergosterol thành pre-
ergocalciferol, kế tiếp là sự biến đổi nhiệt pre-ergocalciferol thành
ergocalciferol (sinh tố D
2
).
Ergosterol hν Lumisterol hν Tachisterol hν
Ergocalciferol

Ergocalciferol là 1 chất rắn, có tính triền quang, tan chảy ở 115-117
o
C

Do sự hiện diện của 2 nối đôi ở C
5
=C
6
và C
7
=C
8
nên có đồng phân hình
học như sau:
13
HO
HO
CH
2
HO
h
h
Ergosterol
Lumisterol
Tachisterol
Ergocalciferol ( sinh tố D )
2
h
HO
Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên
V-STIGMASTEROL:
Stigmasterol được cô lập lần đầu tiên bởi WINDAUS từ hột
Physostigma venenosum. Hiện diện nhiều trong đậu nành, dầu cà phê, dầu trà,
dầu dừa.

V-1: Ly trích stigmasterol từ dầu đậu nành:
Dầu đậu nành được xà phòng hóa bằng cách đun hồi lưu với KOH trong
MeOH. Sau đó thêm nước và chiết hỗn hợp này với eter etyl, cất thu hồi dung
môi, cặn (không xà phòng hóa) được hòa tan trong eter petrol, để yên qua
đêm, sterol sẽ tủa. Lọc lấy tủa, sấy khô. Acetyl hóa sterol bằng cách đun hồi
lưu với anhidrid acetic. Để lạnh qua đêm, được tủa acetat stigmasteril
Stigmasterol có công thức chung là C
29
H
48
O, điểm tan chảy là 170
o
C
V-2 Phản ứng hóa học của stigmasterol
- Sự hidrogen hóa xúc tác stigmasterol cho stigmastanol C
29
H
52
O
Acetat của stigmatanol sẽ bò oxy hóa bởi CrO
3
để cho ra acetat của acid 3β-
hidroxinorallocholanic
14
CH
2
H
H
C
9

H
17
HO
1
2
3
4
5
CH
2
H
H
HO
C
9
H
17
uv
Ergocalciferol
Preergocalciferol
Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên
-Sự ozon giải stigmasterol cho etilisopropilacetaldehid và các sản phẩm khác.
15
HO
HO
H
2
, Pt
Stigmasterol
Stigmastanol

AcO
Acetatstigmastanil
Ac
2
O
Piridin
CrO
3
H
+
,
AcO
COOH
H
Acetat của acid 3 -hidroxinorallocholanic
HO
Stigmasterol
O
3
CHO
CH
C
2
H
5
CH
CH
3
CH
3

Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên
- Sự hidroxi hóa stigmasterol bởi H
2
O
2
/AcOH cho triol
Chất này được oxy hóa bởi CrO
3
/aceton cho hidroxidixeton. Chất này khử
nước kế tiếp bởi sự khử với Zn-AcOH tạo thành dion hóa hợp với hidrazin cho
dẫn xuất pyridazin.
16
HO
Stigmasterol
H
2
O
2
CrO
3
Aceton
AcOH
HO
OH
OH
O
O
OH
Hidroxidiceton
O

O
H
( H
2
O)
1/
2/ Zn-AcOH
-
NH
2
NH
2
( H
2
O)
_
2

N
N
H
Dẫn xuất pyridazin
Dion
Triol
Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên
VI – ACID MẬT:
Acid mật được tìm thấy trong mật ( được bài tiết bới gan) của động vật.
Đa số acid mật là dẫn xuất mono-, di- hoặc trihidroxi cũa acid cholanic
hay acid allocholanic và tất cả những acid chứa 1 nhóm hidroxi ở C
3

thường
đònh hướng α.
Các acid mật tự nhiên quan trọng nhất là:
Tên Điểm tan chảy Vò trí nhóm –OH Nguồn gốc
Acid cholic
Acid deoxicholic
Acid lithocholic
Acid chenodeoxicholic
195
o
C
172
o
C
186
o
C
140
o
C
3α, 7α, 12α
3α, 12α
3α
3α, 7α
Người, bò
-nt-
-nt-
Ngưòi ngựa
Cơ cấu của acid cholanic và acid allocholanic
Các acid này dẫn xuất từ coprostan và cholestan

17
COOH
H
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
Acid cholanic
COOH
H
1

2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
Acid allocholanic
Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên
18
HO
Cholesterol
H
2
, Pt

HO
H
Cholestanol
CrO
3
O
H
Cholestanon
CrO
3
COOH
H
Zn, Hg
HCl
H
Cholestan
Acid allocholanic
Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên
19
H
2
, Pt
COOH
H
Acid cholanic
oxi hóa
CrO
3
Zn, Hg/HCl
HO

Cholesterol
O
Cholest-4-en-3-on
HO
H
Coprostanol
H
Coprostan
Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên
VII-CÁC HORMON:
Các hormon steroid quan trọng là hormon vỏ tuyến thượng thận,
hormon sinh dục và hormon dẫn xuất từ vitamin D.
Hormon steroid có những đặc điểm chung :
-Có khung cấu trúc cơ bản:cyclopentanoperhidrophenatren
-Tan trong lipid và vận chuyển dễ dàng qua màng tế bào vào bào tương.
-Được tổng hợp từ cholesterol (phần lớn qua pregrenolon)
Dựa vào cấu tạo của nhóm thế, có thể chia phần lớn hormon steroid thành 3
nhóm:
-Nhóm Estran: có 18C (17β-estradiol )
-Nhóm Androstan : có 19 C ( testosteron)
-Nhóm Pregnan: có 21 C ( cortisol, progesteron)
20
Cholesterol
HO
C
HO
CH
3
O
HC CH

2
O
CH
2
CH
CH
3
CH
3
Pregnenolon
Isocaproaldehyd
Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên
VII-1 Hormon của vỏ tuyến thượng thận (corticosteroid):
VII-1-1 Cấu tạo hóa học và phân loại:
Người ta đã chiết và kết tinh dược trên 50 loại corticosteroid nhưng chỉ một số
ít có hoạt tính hormon rõ rệt. Có thể chia những hormon này thành 3 nhóm dưạ
vào tác dụng chính của mỗi nhóm:
-Glucocortioid: ( hormon chuyễn hóa đường): có 21C và oxi ở C11. Tác dụng
quan trọng nhất của nhóm này là kích thích tạo đường. Thuộc nhóm này có
cortisol, cortison (11-dehidroxicortisol) và corticosteron.
-Mineralocorticoid ( hormon chuyễn hóa muối nước) có 21C. chất điển hình là
aldosteron và 11-deoxicorticosteron, có tác dụng điều hòa chất điện giải trong
máu.
-Androgen vỏ thượng thận: có 19 C gồm ∆
4
–androsten-3,17-dion, 11β-
hidroxiandrostendion.
21
HO
OH

O
OH
O
HO
C
CH
2
OH
O
OH
O
C
CH
2
OH
O
17 -Estradiol
Testosteron
Cortisol
Progesterol
Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên
VII-1-2-Sinh tổng hợp:
Các corticosteroid được tổng hợp từ cholesterol qua ∆
5
pregnenolon nhờ các
enzym:
-Demolase cắt nhánh cholesterol
-Hydroxilase 17α, 21, 11β, 18 ( gắn –OH)
-Dehydrogenase ( 3β-hydroxi -> 3ceto)
-∆

5
-∆
4
isomerase ( chuyễn liên kết đôi)
-Lisase C
17-20
( cắt nhánh )
22
Progesteron
HO
C
CH
3
O
O
O
Androsten-3,17-dion
HO
Desmolase
Cholesterol
Pregnenolon
17-Hidroxipregnenolon
HO
C
CH
3
O
OH
HO
C

CH
3
O
17-Hidroxipregesteron
O
C
CH
3
O
OH
4
17 Hidroxylase
Dehydroepiandrosteron
HO
O
5

4
C
17

20
Lyase
3 Hydroxysteroid Deshydrogenenase: Isomerase
_
Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên
23
11-Desoxycorticosteron 11-Desoxycortisol
O
C

CH
2
OH
O
OH
O
C
CH
2
OH
O
(11-Desoxi-17-hidroxicorticosteron)
21Hydroxylase
Corticosteron Cortisol (17-Hidroxicorticosteron)
O
C
CH
2
OH
O
HO
O
C
CH
2
OH
O
OH
HO
18-Hidroxilase

18-Hidroxydeshydrogenenase
Aldosteron
OHC
O
C
CH
2
OH
O
HO
11 -Hydroxylase
Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên
Trong các hormon của vỏ tuyến thượng thận, chỉ có 6 chất là có tính hoạt động
về sinh lí, đó là: corticosteron, 11-dehidrocorticosteron, 17-
hidroxicorticosteron, 11-deoxi-17-hidroxicorticosteron và 11dehidro-17-
hidroxicorticosteron
24
C O
CH
2
OH
HO
O
Corticosteron
(11,21-Dihidroxiprogesteron)
C O
CH
2
OH
O

O
11-Dehidrocorticosteron
(21-Hidroxi-11-cetoprogesteron)
C O
CH
2
OH
O
11-Deoxicorticosteron
(21-Hidroxiprogesteron)
C O
CH
2
OH
HO
O
OH
17-Hidroxicorticosteron
(11,17,21-Trihidroxiprogesteron)
C O
CH
2
OH
O
OH
11-Deoxi-17-hidroxicorticosteron
(17,21-Dihidroxiprogesteron)
C O
CH
2

OH
O
O
OH
11-Dehidro-17-hidroxicorticosteron
(Cortison)
Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên
Các corticosteroid chòu nhiều quá trình biến đổi hóa học làm mất hoạt tính
sinh học của hormon và làm cho chúng dễ tan trong nước hơn, do đó được bài
tiết theo đưòng nước tiểu hay đường mật dưới dạng liên hợp.
Cơ quan chính gây thái hóa corticosteroid là gan. Có thể chia các phản ứng
biến đổi thành 5 loại.
-Phản ứng khử ( khử liên kết đôi, khử C=O thành C-OH)
-Phản ứng oxi hóa (11β-OH và 21-OH  C=O )
-Phản ứng hidroxyl hóa (6β)
-Phản ứng cắt chuổi nhánh
-Phản ứng ester hóa ( tạo glucoro liên hợp)
Các corticosteroid, do có sự hiện diện của nhóm α-hidroxiceton
–CO-CH
2
OH nên có tính khử mạnh.
Nhóm 11-ceto trơ trong phản ứng hidrogen hóa xúc tác trong môi trường trun g
hòa nhưng bò khử trong môi trường acid. Nó Cũng bò khử nhanh thành nhóm
OH bởi LiAlH
4
và thành –CH2 bởi sự khử Clemesen
Việc xác đònh cơ cấu các hormon của vỏ tuyến thượng thận nhờ vào phản ứng
giảm cấp và phản ứng tổng hợp một phần từ chất đầu là sterol có cơ cấu đã
biết.
VII-1-3: Tổng hợp 11-deoxicorticosteron từ stigmasterol:

25
HO
Stigmasterol
(5giai đoạn)
pư giảm cấp
COOH
HO
Acid hidroxibisnorcholenic
2/ 2PhMgBr
3/
1/ MeOH/HCl
H
3
O
+
HO
C CPh
2
CH
3
Ac
2
O,Br
2
,CrO
3
Zn, thủy giải
HO
C O
CH

3
Pregnenolon
Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên
26
AcO
C O
CH
3
Acetat pregnenolon
SOCl
2
Ac
2
O
1/
2/
HO
COOH
AcO
C O
Cl
KOH
H
2
O
1/
CH
2
N
2

2/
3/
HO
COCHN
2
oxi hóa
O
CO
CHN
2
H
2
SO
4
O
CO
CH
2
OH
11-Deoxicortisteron
Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên
Sự tương quan giữa corticosteron và 11-dehidrocorticosteron, giữa cortisol và
cortison:
Tác dụng :
Từng hormon riêng biệt của mỗi nhóm thường có tác dụng đặc trưng của nhóm
nhưng đôi khi cũng có tác dụng của nhóm khác
- Glucocorticoid có tác dụnh chủ yếu trên chuyển hóa gluxid và protein
27
C O
CH

2
OAc
HO
O
CrO
3
, OH
-
C O
CH
2
OH
O
O
11-Dehidrocorticosteron
C O
CH
2
OH
HO
O
Corticosteron
O
HO
C O
CH
2
OAc
OH
CrO

3
, OH
-
O
O
C O
CH
2
OH
OH
Cortison
O
HO
C O
CH
2
OH
OH
Cortisol