Hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III bằng phác đồ oxaliplatin, 5Fluorouracil và Leucovorin

i

MỤC LỤC

Trang phụ bìa Trang

Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt
Bảng đối chiếu thuật ngữ Việt – Anh
Danh mục các bảng, các biểu đồ, các hình
MỞ ĐẦU 1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 2
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1 Một vài đặc điểm bệnh lý 3
1.2 Các yếu tố tiên lượng và tiên đoán 8
1.3 Điều trị 11
1.3.1 Phẫu trị 11
1.3.2. Hóa trị 12
1.3.2.1 Các sự kiện lịch sử 12
1.3.2.2 Chỉ định hoá trị hỗ trợ 12
1.3.2.3 Các kết cục chính cho các thử nghiệm lâm sàng hóa trị hỗ trợ 13
1.3.2.4 Thời điểm hoá trị hỗ trợ 14
1.2.3.5 Hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn II 14
1.3.2.6 Các phác đồ hoá trị hỗ trợ 15
1.3.2.7 Hóa xạ trị hỗ trợ 20
1.3.2.8 Liệu pháp tại vùng trực tiếp tại gan 20
1.4 Độc tính thần kinh của oxaliplatin 21
1.4.1 Phân loại độc tính thần kinh do Oxaliplatin 22

1.4.2 Sinh bệnh học 23
1.4.3 Xử trí độc tính thần kinh do Oxaliplatin 24


ii

1.5 Hóa trị hỗ trợ bệnh nhân carcinôm đại tràng lớn tuổi 28
Chương 2- ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33
2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 33
2.1.1 Tiêu chuẩn thu nhận 33
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 34
2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 34
2.2.2 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu 34
2.2.3 Quy trình nghiên cứu 35
2.2.4 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 39
2.2.5 Các biến số nghiên cứu 40
2.2.6 Xử lý số liệu 47
2.2.7 Y đức trong nghiên cứu 48
CHƯƠNG 3- KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 49
3.1 Đặc điểm nhóm khảo sát 49
3.1.1 Một số đặc điểm chung của nhóm khảo sát 49
3.1.2 Điều trị 51
3.1.2.1 Phẫu trị 51
3.1.2.1 Hoá trị 51
3.1.3 Theo dõi 53
3.1.4 Tái phát và/hoặc di căn 53
3.2 Kết quả hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III bằng phác đồ
FOLFOX4 55
3.2.1 Sống còn không bệnh 55

3.2.2 Sống còn toàn bộ 56
3.2.3 Độc tính hoá trị hỗ trợ 57
3.3 Tương quan giữa sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ với một số yếu
tố tiên lượng 60


iii
3.3.1 Sống còn không bệnh theo một số yếu tố tiên lượng 60
3.3.2 Sống còn toàn bộ theo một số yếu tố tiên lượng 66
CHƯƠNG 4- BÀN LUẬN 72
4.1 Đặc điểm nhóm khảo sát 72
4.1.1 Một số đặc điểm của nhóm khảo sát 72
4.1.2 Điều trị 72
4.1.3 Theo dõi 75
4.1.4 Tái phát 75
4.2 Kết quả hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III bằng phác đồ
FOLFOX4 77
4.2.1 Sống còn không bệnh của nhóm khảo sát 77
4.2.2 Sống còn toàn bộ của nhóm khảo sát 77
4.2.3 Một số độc tính trong hóa trị hỗ trợ 78
4.3 Tương quan giữa sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ với một số yếu tố tiên
lượng 85
4.3.1 Sống còn không bệnh theo một số yếu tố tiên lượng 85
4.3.2 Sống còn toàn bộ theo một số yếu tố tiên lượng 92
HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI 97
KẾT LUẬN 98
KIẾN NGHỊ 99
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

1. Phiếu ghi nhận thông tin
2. Thư ngỏ
3. Các phác đồ hoá trị
4. Một số bảng biểu


iv

5. Danh sách các bác sĩ tham gia hoá trị bệnh nhân carcinôm đại tràng giai
đoạn III bằng phác đồ Oxaliplatin – 5-Fluorouracil – Leucovorin
5. Danh sách các bác sĩ tham gia hoá trị bệnh nhân carcinôm đại tràng giai
đoạn III bằng phác đồ Oxaliplatin – 5-Fluorouracil – Leucovorin
6. Bản thông tin dành cho đối tượng nghiên cứu và chấp thuận tham gia
nghiên cứu
7. Danh sách bệnh nhân
8. Chấp thuận của Hội Đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học Đại Học
Y Dược TP. HCM

v

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
TIẾNG ANH
ACCENT the Adjuvant Colon Cancer Endpoints (kết cục điều trị hỗ trợ ung
thư đại tràng
ADL Activities of Daily Living (Các hoạt động sống hàng ngày)
AIDS Acquired Immunodeficiency Syndrome (Hội chứng suy giảm miễn
dịch mắc phải)
AJCC American Joint Committee on Cancer (Ủy ban hợp tác phòng chống
ung thư Mỹ)
ALT Alanin transaminase
ASCO American Society of Clinical Oncology (Hiệp hội Ung thư Mỹ)
AST Aspartat transaminase
BCG Bacille - Calmette - Guerin
CALGB Cancer and Leukemia Group B
CapeOx Capecitabine - oxaliplatin
CCI Charlson comorbidity index (Chỉ số bệnh lý đi kèm Charlson)
CEA Carcinoembryonic Antigen
CI Confidence interval (Khoảng tin cậy)
CT Computerized Tomography (Chụp cắt lớp điện toán)

DCC gene Deleted in Colon Cancer gene
DNA Deoxyribose Nucleotide Acid
dMMR defective Mismatch Repair (Sửa chữa ghép cặp sai khiếm khuyết)


vi

ECOG Eastern Cooperative Oncology Group (Nhóm họp tác nghiên cứu
Ung thư miền Đông Nước Mỹ)
EGFR Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố tăng trưởng
biểu mô)
EORTC European Organisation for Research and Treatment of Cancer (Tổ chức
nghiên cứu và điều trị ung thư châu Âu)
FDA Food and Drug Administration (Cơ quan quản lý thuốc và thực
phẩm)
FOLFIRI 5Fluorouracil – Leucovorin - Irinotecan
FOLFOX 5Fluorouracil – Leucovorin - Oxaliplatin
5FU - LV 5 Fluorouracil – Leucovorin
HR Hazard ratio (Chỉ số nguy hại)
IADL Instrumental Activities of Daily Living
IMPACT International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials
INT Intergroup Trial
INTACC Italian National Intergroup of Adjuvant Chemotherapy in Colon Cancer
IS Intergroup study
KPS Karnofsky Performance Status (chỉ số thể trang cơ thể Karnofsky)
MMR Mismatch Repair (sửa chữa ghép cặp sai)
MOSAIC the Multi - center International Study of Oxapliplatin/5 -
Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon cancer
MOF Methyl – CCNU + Vincristin + Fluorouracil

vii

MSI Microsatellite instability (Mất ổn định vi vệ tinh)
MSI-H Microsatellite Instability – high (Mất ổn định vi vệ tinh cao)
MSI-L Microsatellite Instability – low (Mất ổn định vi vệ tinh thấp)
MSS Microsatellite Stable (Ổn định vi vệ tinh)
NCCN National Comprehensive Cancer Network (Mạng lưới ung thư quốc
gia Mỹ)
NCCTG North Central Cancer Treatment Group (Nhóm nghiên cứu ung thư
do NCI bảo trợ)
NCI National Cancer Institute (Viện Ung thư quốc gia Mỹ)
NIH National Institute of Health (Viện y tế quốc gia Mỹ)
NSABP National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project
PETACC Pan - European Trial in Adjuvant Colon Cancer
QUASAR Quick And Simple And Reliable
SEER Surveillance Epidemiology and End Result
SGOT serum Glutamat oxaloacetat transaminase
SGPT serum Glutamat pyruvat transaminase
TNM Tumor – Node – Metastases (Bướu – Hạch – Di căn)
UGT1A1 UDP Glucuronosyl Transferase 1A1
UICC Union for International Cancer Control (Hiệp hội quốc tế
phòng chống ung thư)
VEGF Vascular Endothelial Growth Factor (Yếu tố tăng trưởng nội mô
mạch máu)


viii
WHO World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới)
X - ACT Capecitabine (Xeloda) vs bolus 5FU/Leucovorin as Adjuvant

Chemotherapy for Colon cancer
XELOX Xeloda - Oxaliplatin
TIẾNG VIỆT
CCI Chỉ số bệnh lý đi kèm Charlson
n Số trường hợp
BVUB Bệnh viện Ung Bướu
TP. HCM Thành phố Hồ Chí Minh
TTM Truyền tĩnh mạch














ix

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT ANH
Chết tế bào tự nhiên Apoptosis
Hội chứng bàn tay- bàn chân Hand - foot syndrome
Mất ổn định của vi vệ tinh Microsatellite instability
Sống còn không bệnh Disease free survival
Sống còn không bệnh tiến triển Progressive Free Survival

Sống còn toàn bộ Overall Survival
Tiêm tĩnh mạch nhanh Bolus
Truyền tĩnh mạch liên tục Continuous Insfusion
Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô Epidermal Growth Factor Receptor
Tuổi thọ Life expectancy
Xạ trị điều biến cường độ Intensity- Modulated Radiotherapy
Xạ trị trong lúc mổ Intraoperative Radiotherapy
Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu Vascular Endothelial Growth Factor










x

DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 2.1: Định nghĩa T, N, M trong carcinôm đại tràng 7
Bảng 2.2: Xếp giai đoạn theo TNM theo AJCC 6 2002 8
Bảng 2.3: Phân loại biến số 40
Bảng 2.4: Thang điểm KPS 43
Bảng 2.5: Phân độ độc tính thần kinh 44
Bảng 2.6: Phân độ độc tính huyết học-tiêu hoá- dị ứng 45
Bảng 3.1: Một số đặc điểm dịch tễ học 49
Bảng 3.2: Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 50

Bảng 3.3: Một số đặc điểm phẫu trị 51
Bảng 3.4: Số chu kỳ hoá trị hỗ trợ 52
Bảng 3.5: Thời gian theo dõi của nhóm hoá trị hỗ trợ 53
Bảng 3.6: Tái phát và/ hoặc di căn của nhóm hoá trị hỗ trợ 53
Bảng 3.7: Vị trí di căn 54
Bảng 3.8: Sống còn không bệnh của nhóm khảo sát 55
Bảng 3.9: Sống còn toàn bộ của nhóm khảo sát 56
Bảng 3.10: Trì hoãn hoá trị do độc tính hoá trị hỗ trợ 57
Bảng 3.11: Phân độ độc tính hoá trị hỗ trợ 57
Bảng 3.12: Độc tính thần kinh cảm giác tích luỹ trong nhóm FOLFOX 58
Bảng 3.13: Phân tích độc tính theo tuổi 59
Bảng 3.14: Sống còn không bệnh theo các đặc điểm dịch tễ học 60
Bảng 3.15: Sống còn không bệnh theo các đặc điểm lâm sàng 60
Bảng 3.16: Sống còn không bệnh theo các đặc điểm bệnh học 61
Bảng 3.17: Sống còn không bệnh theo các đặc điểm cận lâm sàng 63
Bảng 3.18: Sống còn không bệnh theo thời gian từ phẫu trị - hóa trị 65
Bảng 3.19: Sống còn không bệnh theo tình trạng hóa trị đủ 12 chu kỳ 65


xi

Bảng 3.20: Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố tiên lượng tương quan sống còn
không bệnh 66
Bảng 3.21: Sống còn toàn bộ theo các đặc điểm dịch tễ học 66
Bảng 3.22: Sống còn toàn bộ theo các đặc điểm lâm sàng 67
Bảng 3.23: Sống còn toàn bộ theo các đặc điểm bệnh học 68
Bảng 3.24: Sống còn toàn bộ theo các đặc điểm cận lâm sàng 69
Bảng 3.25: Sống còn toàn bộ theo thời gian từ phẫu trị - hóa trị 70
Bảng 3.26: Sống còn toàn bộ theo tình trạng hóa trị đủ 12 chu kỳ 71
Bảng 3.27: Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố tiên lượng tương quan sống còn toàn

bộ 71
Bảng 4.1: Tỉ lệ tái phát so với các tác giả khác 76
Bảng 4.2: Sống còn không bệnh 5 năm so với các nghiên cứu khác 77
Bảng 4.3: Sống còn toàn bộ 5 năm so với các nghiên cứu khác 77
Bảng 4.4: Độc tính bạch cầu hạt độ 3, 4 so với nghiên cứu khác 78
Bảng 4.5: Độc tính tiêu hoá độ 3, 4 so với nghiên cứu khác 79
Bảng 4.6: Độc tính thần kinh ngoại biên độ 3, 4 so với nghiên cứu khác 80
Bảng 4.7: Điểm cắt (tuổi) bệnh nhân trong các nghiên cứu 83
Bảng 4.8: Sống còn không bệnh 5 năm theo xếp hạng T so với nghiên cứu khác 88
Bảng 4.9: Sống còn không bệnh 5 năm theo độ mô học so với nghiên cứu khác 90
Bảng 4.10: Sống còn toàn bộ 5 năm theo xếp hạng T so với nghiên cứu khác 94
Bảng 4.11: Sống còn toàn bộ 5 năm theo độ mô học so với nghiên cứu khác 95







xii

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Thời gian từ khi phẫu trị đến lúc bắt đầu hoá trị hỗ trợ 52
Biểu đồ 3.2: Tái phát/di căn của nhóm hoá trị hỗ trợ 54
Biểu đồ 3.3: Sống còn không bệnh của nhóm khảo sát 55
Biểu đồ 3.4: Sống còn toàn bộ của nhóm khảo sát 56
Biểu đồ 3.5: Sống còn không bệnh theo tình huống lúc nhập viện 61
Biểu đồ 3.7: Sống còn không bệnh theo xếp hạng N 62
Biểu đồ 3.8: Sống còn không bệnh theo CEA trước phẫu trị 63
Biểu đồ 3.9: Sống còn không bệnh theo độ mô học 64

Biểu đồ 3.10: Sống còn toàn bộ theo tình huống lúc nhập viện 67
Biểu đồ 3.11: Sống còn toàn bộ theo xếp hạng N 69
Biểu đồ 3.12: Sống còn toàn bộ theo độ mô học 70

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1: Vị trí giải phẫu đại tràng 4
Hình 1.2: Cấu trúc phân tử của oxaliplatin 21
Hình 1.3: Cơ chế tác động của oxaliplatin 22
Hình 1.4: Cơ chế của độc tính thần kinh do oxaliplatin 24
Hình 2.1: Bơm tiêm ngoài cơ thể 2 ngày 37








1

MỞ ĐẦU
Carcinôm đại tràng là một trong các bệnh lý ác tính thường gặp. Theo ghi
nhận xuất độ ung thư toàn cầu năm 2012, carcinôm đại trực tràng đứng hàng thứ
ba ở nam (10%) và thứ hai ở nữ (9,2%). Tại Việt Nam, carcinôm đại trực tràng
đứng hàng thứ tư ở nam với xuất độ chuẩn tuổi là 11,5/100.000 và hàng thứ sáu
ở nữ với xuất độ chuẩn tuổi là 9/100.000. Tại TP. HCM, theo kết quả ghi nhận
ung thư quần thể năm 2007 - 2011, carcinôm đại trực tràng đứng hàng thứ ba ở
nam với xuất độ chuẩn tuổi là 16,2/100.000; ở nữ đứng hàng thứ tư với xuất độ
chuẩn tuổi là 8,8/100.000 [5]. Có sự gia tăng về xuất độ carcinôm đại tràng ở cả
hai giới, phản ánh mối liên hệ giữa carcinôm đại tràng với chế độ ăn ở một thành

phố công nghiệp đang phát triển.
Theo Hiệp hội ung thư Mỹ năm 2010, có 35% các trường hợp carcinôm đại
tràng ở giai đoạn III vào thời điểm chẩn đoán. Phẫu trị có khả năng điều trị tận
gốc carcinôm đại tràng. Tuy nhiên, hơn 50% số trường hợp carcinôm đại tràng
giai đoạn III tái phát sau phẫu trị do những di căn vi thể.
Nhiều nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh vai trò của hóa trị hỗ trợ
carcinôm đại tràng giai đoạn III và giai đoạn II có nguy cơ cao trong việc tăng tỉ
lệ sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ [36], [58], [81]. Bên cạnh những tiến
bộ về sinh bệnh học, phòng ngừa, chẩn đoán và điều trị tại chỗ trong hai thập niên
qua, hoá trị cũng có những tiến bộ đưa đến kết quả làm tăng thời gian sống còn và
chất lượng sống cho bệnh nhân. Từ năm 1990, hóa trị hỗ trợ 5-Fluorouracil -
Leucovorin được xem là điều trị tiêu chuẩn cho carcinôm đại tràng giai đoạn III.
Từ 12/2004 tại Pháp và 11/2004 tại Mỹ, Oxaliplatin đã được chấp thuận sử dụng
cho việc hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III; cho thấy có sự cải thiện về
sống còn. Trong các nghiên cứu lâm sàng sử dụng phác đồ hoá trị hỗ trợ có
Oxaliplatin cho bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn III và giai đoạn II có nguy
cơ cao cho thấy có cải thiện về sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ so với


2

phác đồ 5-Fluorouracil –Leucovorin [17], [40]. Vì vậy, trong các khuyến cáo điều
trị hiện nay, phác đồ hoá trị hỗ trợ có Oxaliplatin trong carcinôm đại tràng giai
đoạn III và giai đoạn II có nguy cơ cao được xem là điều trị tiêu chuẩn [110].
Tại Việt Nam, Oxaliplatin có mặt từ 6/2006 và được Bảo hiểm y tế chi trả từ
15/2/2008, làm phong phú thêm các phác đồ hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng và đã
trở thành phác đồ chuẩn, góp phần nâng cao tỉ lệ sống còn cho bệnh nhân. Tuy
nhiên, chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả của Oxaliplatin trong hoá trị hỗ
trợ carcinôm đại tràng tại Việt Nam.
Như vậy, việc hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III với phác đồ 5-

FU – LV- Oxaliplatin thực sự có hiệu quả; độc tính của phác đồ này có thể dung
nạp được trong thực tiễn Việt Nam hay không? Chúng tôi đã tiến hành nghiên
cứu đề tài: “Hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III bằng phác đồ
Oxaliplatin, 5-Fluorouracil và Leucovorin” để đánh giá hiệu quả của hóa trị hỗ
trợ trong carcinôm đại tràng giai đoạn III với phác đồ FOLFOX4 và rút ra những
kinh nghiệm điều trị.
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Nhận xét kết quả ứng dụng hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III
và một số độc tính thường gặp của phác đồ FOLFOX4 tại Bệnh viện Ung Bướu
TP HCM từ năm 2008 – 2010.
2. Tìm hiểu một số yếu tố tiên lượng liên quan tới sống còn không bệnh và
sống còn toàn bộ của bệnh nhân được điều trị trong nhóm nghiên cứu trên.






3

Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 MỘT VÀI ĐẶC ĐIỂM BỆNH LÝ
1.1.1 Dịch tễ học- các yếu tố nguy cơ
Carcinôm đại tràng có liên quan đến chế độ ăn nhiều thịt, chất béo; ăn ít
chất xơ, uống rượu nhiều và hút thuốc. Carcinôm đại tràng thường phát xuất từ
các pôlyp tuyến của niêm mạc ruột. Thời gian để một pôlyp tuyến lành chuyển
sang ác tính kéo dài từ 5 - 10 năm, do đó nếu các pôlyp được phát hiện và cắt
triệt để thì nguy cơ carcinôm đại tràng sẽ giảm đi rất nhiều.
Có nhiều kiểu đột biến gen trong carcinôm đại trực tràng, nổi bật là gen
APC (Adenomatous Poliposis Coli), có thể hiện diện trong các trường hợp đơn lẻ

và trong 80% các trường hợp bệnh đa pôlyp gia đình. Nguy cơ hóa ác của các
trường hợp đa pôlyp gia đình là 100%.
Carcinôm đại tràng có xuất độ cao ở các nước Bắc Mỹ, Tây Âu và châu
Đại dương (Úc và New Zealand). Xuất độ ở Nhật Bản 4 thập niên trước rất thấp,
khoảng 5/ 100.000, tuy nhiên, Nhật Bản ngày nay đã thay đổi nhiều về lối sống
và chế độ ăn uống nên các thống kê mới nhất cho thấy xuất độ carcinôm đại trực
tràng tại nước này đã gia tăng [3],[4].
1.1.2 Giải phẫu học
Đại trực tràng hình chữ U ngược vây quanh ruột non từ phải sang trái gồm
có: manh tràng và ruột thừa, đại tràng phải, đại tràng góc gan, đại tràng ngang,
đại tràng góc lách, đại tràng trái, đại tràng sigma, trực tràng, ống hậu môn.
Đại trực tràng dài từ 1,4 đến 1,8m bằng 1/4 chiều dài của ruột non. Đường
kính manh tràng từ 6 - 7cm và giảm dần đến đại tràng sigma. Ở trực tràng có
đoạn phình to ra gọi là bóng trực tràng.


4

Dẫn lưu mạch lymphô của đại tràng: đại tràng trái đến hạch mạc treo tràng
dưới; đại tràng phải đến hạch mạc treo tràng trên. Hạch cạnh động mạch chủ có
nguy cơ bị di căn nếu bướu xâm lấn sau phúc mạc. Hạch chậu ngoài có thể bị di
căn nếu bướu xâm lấn đến các cơ quan lân cận trong vùng chậu [6].

1.
Manh tràng 2. Đại tràng phải 3. Đại tràng ngang 4. Đại tràng trái
5. Đại tràng sigma 6. Hồi tràng
Hình 1.1: Vị trí giải phẫu đại tràng
“Nguồn: WebMD Image collection: Human anatomy” [109]
Vị trí bướu nguyên phát thường gặp theo thứ tự là đại tràng sigma, đại tràng
phải và đại tràng trái. Trên đại thể bướu đại tràng có dạng sùi, bở, dễ chảy máu hay

loét có bờ gồ cứng.
1.1.3 Đặc điểm lâm sàng
1.1.3.1 Triệu chứng lâm sàng
Triệu chứng lâm sàng có liên quan đến vị trí và kích thước khối u. Các
sang thương ở đại tràng phải thường âm thầm, không triệu chứng, nhưng khi có
2

1

3

4

5

6



5

triệu chứng, khối u thường gây đau bụng mơ hồ, thiếu máu (kèm theo mệt mỏi,
sụt cân) hơn là triệu chứng tắc ruột. Các sang thương ở đại tràng trái lại thường
gây thay đổi thói quen đi tiêu, giảm kích thước phân, táo bón, tăng sử dụng thuốc
nhuận tràng và tắc ruột. Bệnh nhân có thể đến trong tình huống cấp cứu bụng
ngoại khoa vì tắc ruột, bán tắc ruột hoặc thủng tạng rỗng [3],[4].
1.1.3.2 Diễn tiến tự nhiên
Carcinôm đại tràng lan tràn trong thành ruột, khắp chu vi của lòng ruột, tiếp
theo là dính hay xâm lấn các cấu trúc lân cận, theo đường lymphô đến các hạch
lymphô cạnh đại tràng sau đó đến các hạch lymphô đi kèm mạch máu và bằng

thuyên tắc tĩnh mạch vùng để về gan.
Trong số bệnh nhân bị carcinôm đại tràng có triệu chứng còn khả năng phẫu
trị: 15% giới hạn ở thành ruột, 50% lan đến vách cơ, 35% có di căn hạch.
Di căn xa thường xảy ra ở gan và phổi, sau đó đến tuyến thượng thận,
buồng trứng và xương; di căn não hiếm gặp. Hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng
giai đoạn III và giai đoạn II có nguy cơ cao có vai trò diệt những di căn vi thể
còn lại sau phẫu trị tận gốc, làm cải thiện tỉ lệ sống còn không bệnh và sống còn
toàn bộ [3],[4].
1.1.4 Các đặc điểm cận lâm sàng
1.1.4.1 Giải phẫu bệnh
Khoảng 95% ung thư đại tràng là carcinôm tuyến, xuất phát từ lớp biểu mô
của niêm mạc đại tràng, số còn lại là carcinoid, sarcôm cơ trơn hay lymphôm.
Theo phân loại của WHO, có nhiều loại carcinôm đại trực tràng như carcinôm
tuyến, carcinôm tuyến tiết nhầy, carcinôm tế bào nhẫn, carcinôm tế bào nhỏ,
carcinôm tế bào gai, carcinôm tế bào gai tuyến, carcinôm dạng tuỷ và carcinôm
không biệt hoá. Carcinôm dạng nhầy thường xảy ra ở bệnh nhân trẻ và có tiên
lượng xấu hơn [144].
1.1.4.2 Xét nghiệm: công thức máu, chức năng gan thận, CEA.


6

1.1.4.3 Chẩn đoán hình ảnh:
Nội soi toàn bộ khung đại tràng, sinh thiết.
Xquang khung đại tràng có cản quang.
Siêu âm trực tràng qua ngã nội soi, đánh giá độ lan rộng của bướu và tình
trạng hạch.
Chụp CT ngực, bụng chậu. Cân nhắc chụp MRI vùng chậu.
Việc đánh giá giai đoạn lâm sàng trước mổ có thể phù hợp với giai đoạn
thực sự sau mổ đến 80% [3].

1.1.5 Xếp hạng
Hệ thống xếp hạng do Dukes đề nghị năm 1932 đã là cơ sở để xếp hạng
trong hơn 50 năm qua.
A: Bướu còn ở thành ruột.
B: Bướu xâm lấn thanh mạc hay xâm lấn mô xung quanh.
C: Hạch lymphô vùng bị xâm lấn.
D: Di căn xa.
Những khiếm khuyết trong hệ thống này đã đưa đến việc phát triển những
hệ thống xếp hạng khác như Asler-Coller cải tiến, TNM; trong đó hệ thống TNM
là thích hợp nhất. Hiện nay, hệ thống xếp hạng TNM theo Hiệp hội ung thư Mỹ
(AJCC) lần thứ 6 năm 2002 được sử dụng rộng rãi; do có sự thay đổi về cách
đánh giá rõ ràng hơn về mức độ xâm lấn của bướu và di căn hạch cũng như di
căn xa [49].






7

Bảng 2.1: Định nghĩa T, N, M trong carcinôm đại tràng (theo AJCC 6- 2002) [110]
T Bướu nguyên phát
Tx
T0
Tis
T1
T2
T3

T4
Bướu nguyên phát không thể đánh giá được
Không có bằng chứng của bướu nguyên phát
Carcinôm tại chỗ
Bướu xâm lấn dưới niêm mạc
Bướu xâm lấn lớp cơ niêm
Bướu xâm lấn qua lớp cơ niêm đến lớp dưới thanh mạc hoặc vào mô
quanh đại tràng hoặc trực tràng không có phúc mạc bao phủ
Bướu xâm lấn trực tiếp hoặc dính vào các cơ quan hoặc cấu trúc khác
và/hoặc xuyên thủng phúc mạc tạng
N Hạch vùng
Nx
N0
N1
N2
Hạch vùng không thể đánh giá được
Không có di căn hạch vùng
Di căn hạch vùng 1 - 3 hạch
Di căn ≥ 4 hạch vùng
M Di căn xa
M0
M1
Không có di căn xa
Di căn xa




8

Bảng 2.2: Xếp giai đoạn theo TNM theo AJCC 6 2002[110]

Giai đoạn T N M Dukes Asler- Coller
biến đổi
0 Tis N0 M0 - -
I
T1
T2
N0
N0
M0
M0
A
A
A
B1
IIA
IIB
T3
T4
N0
N0
M0
M0
B
B
B2
B3
IIIA
IIIB

IIIC
T1-T2
T3-T4
Bất kỳ T
N1
N1
N2
M0
M0
M0
C
C
C
C1
C2/C3
C1/C2/C3
IV Bất kỳ T Bất kỳ N M1 - D

1.2 CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG VÀ TIÊN ĐOÁN
• Yếu tố tiên lượng là những yếu tố hiện diện lúc chẩn đoán, dự báo thời
gian sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ mà không cần điều trị hỗ trợ
toàn thân.
• Yếu tố tiên đoán là những yếu tố dự đoán đáp ứng điều trị với các liệu
pháp toàn thân.
Các yếu tố tiên lượng và tiên đoán thường gặp:



9

1.2.1 Yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng:
- Đối với carcinôm đại tràng còn phẫu thuật được, giai đoạn lâm sàng vẫn là yếu
tố tiên lượng quan trọng nhất. Tỉ lệ sống 5 năm của carcinôm đại tràng thay đổi theo
giai đoạn bệnh ở thời điểm chẩn đoán [49]

. Giai đoạn I: 93%
. Giai đoạn IIA: 85%.
. Giai đoạn IIB: 83%
. Giai đoạn IIIA: 82%.
. Giai đoạn IIIB: 64%.
. Giai đoạn IIIC: 44%.
- Tổng số hạch.
- Độ mô học.
- CEA: ít khi tăng trong trường hợp carcinôm đại tràng kém biệt hoá. Nếu tăng
trước phẫu thuật, CEA có thể được dùng để đánh giá mức độ triệt để của cuộc
phẫu thuật và phát hiện tái phát. CEA cũng tăng trong một số trường hợp khác
(bệnh lý gan mật tuỵ, hút thuốc lá )
- Các yếu tố tiên lượng khác: tắc ruột hay thủng ruột, dạng đại thể của bướu,
xâm nhiễm mạch máu hay mạch bạch huyết, xâm nhiễm quanh thần kinh…[37]
1.2.2 Các dấu ấn sinh học trong carcinôm đại tràng: [101],[134]
Nhờ sự phát triển của kỹ thuật phân tử, người ta đã xác định các gen cũng
như những thay đổi trong bộ nhiễm sắc thể tham gia vào quá trình điều hòa chu
trình tế bào. Một số yếu tố này có thể giúp xác định diễn tiến của bệnh, từ đó có
phương thức xử trí thích hợp. Những yếu tố mới được tìm hiểu nhiều gần đây
gồm: gen tổng hợp Thymidylate, mất ổn định của vi vệ tinh, mất đoạn 18q, K-
ras, gen DCC [126]


10

• MSI: mất ổn định của vi vệ tinh DNA, gồm 2, 3 và 4 đoạn dinucleotide lập
lại, kéo dài hoặc ngắn đi do bất hoạt của các gen đè nén bướu. Người ta phân
loại mất ổn định của vi vệ tinh thành MSI cao (MSI-H) hoặc MSI thấp (MSI-L),
tùy thuộc vào mức độ lan rộng của mất ổn định. Các bướu không có đặc tính này
được gọi là ổn định vi vệ tinh (MSS). 15-25% các trường hợp carcinôm đại trực
tràng riêng lẻ có MSI cao [90].
Ở bệnh nhân có hội chứng Lynch, có 2- 4% các trường hợp có đột biến
gen sửa chữa ghép cặp sai (MMR) MLH1, MLH2, MSH6 và/hoặc PMS2
[70],[72],[98]. 19% các trường hợp carcinôm đại tràng có các khiếm khuyết
MMR tự thân [71]. Protein MMR thường bị mất đi nhiều nhất là MLH1 và
MSH2. Những khiếm khuyết khác như tăng methyl hóa đoạn mồi của gen
MLH1, làm bất hoạt gen MLH1 [70].
Các bướu có MSI cao hoặc MMR khiếm khuyết thường có kết quả điều trị
tốt hơn. Bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn II có tính không ổn định của vi
vệ tinh thường có kết quả sống còn tốt hơn và lợi ích giảm khi điều trị hỗ trợ với
Fluorouracil đơn chất [101],[134].
Trong nghiên cứu PETACC - 3, MSI-H thường có trong giai đoạn II hơn
giai đoạn III (22% so với 12%, p < 0,001) [126]. Một nghiên cứu khác cho thấy,
chỉ 3,5% bướu giai đoạn IV có đặc tính MSI-H [90]. Như vậy, bệnh nhân
carcinôm đại tràng có MSI-H hoặc MMR ít có khả năng di căn
[90],[91],[134],[149].
Trong nghiên cứu QUASAR, tỉ lệ tái phát của các bướu có MMR khiếm
khuyết là 11% so với 26% ở những bướu có MMR đầy đủ. MMR không có khả
năng tiên đoán được lợi ích hoặc bất lợi của hóa trị [79],[90],[112].
Các hướng dẫn điều trị khuyến cáo xét nghiệm MMR cho bệnh nhân
carcinôm đại tràng giai đoạn II. Nếu có MSI-H ở nhóm này, độ mô học 3 hoặc 4
không là yếu tố nguy cơ cao [110].


11

1.3 ĐIỀU TRỊ
1.3.1 Phẫu trị
Cho đến nay, phẫu trị cắt đại tràng vẫn là phương pháp hiệu quả nhất để
điều trị khỏi carcinôm đại tràng. Mặc dù đã được phẫu trị cắt đại tràng tận gốc
nhưng vẫn có khoảng 50% số trường hợp sẽ bị tái phát, di căn sau phẫu trị [67].
Trước mổ cần phải loại trừ di căn, xác định khả năng còn phẫu trị được và
loại trừ một ung thư nguyên phát thứ hai. Phẫu trị carcinôm đại tràng đòi hỏi
phải phẫu tích chính xác các lớp giải phẫu học để không phá vỡ các cân cơ bao
bọc đại tràng và mạc treo đại tràng để tránh khả năng tái phát tại chỗ. Mức độ
phẫu trị carcinôm đại tràng dựa trên hệ thống mạch máu nuôi đại tràng, vừa đảm
bảo có được một diện cắt an toàn về mặt ung thư lẫn một miệng nối có mạch
máu nuôi tốt.
• Phẫu trị cắt đại tràng phải: điều trị các khối bướu ở manh tràng và đại
tràng phải.
• Phẫu trị cắt đại tràng phải mở rộng: các khối bướu ở đại tràng góc gan.
• Phẫu trị cắt đại tràng trái: các bướu ở đại tràng xuống và đại tràng sigma.
• Các khối bướu ở đại tràng ngang và đại tràng góc lách có nhiều lựa chọn. Mặc
dù phẫu trị cắt đoạn đại tràng ngang (cắt cột mạch máu đại tràng giữa) thường
dùng để điều trị carcinôm đại tràng ngang nhưng các phẫu thuật viên không yên
tâm vì lo miệng nối ruột bị căng và mạch máu nuôi không đủ. Do vậy, phẫu trị cắt
gần toàn bộ đại tràng hoặc cắt nửa đại tràng phải mở rộng được đề xuất thay thế.
• Carcinôm gây thủng ruột nên được cắt đi và đưa hai đầu đại tràng ra da,
sau đó nối lại kỳ sau nếu có thể. Bướu gây tắc ruột nếu ở đại tràng ngang hay bên
phải có thể cắt an toàn một thì bằng phẫu trị cắt nửa đại tràng phải mở rộng
[3],[4],[146].

12

1.3.2. Hóa trị
1.3.2.1 Các sự kiện lịch sử:
Lúc đầu, các nghiên cứu đơn hoá trị 5-Fluorouracil (5-FU) sau phẫu trị đã
không chứng minh được lợi ích sống còn [27],[61],[123]. Cuối thập niên 80, việc
sử dụng phác đồ phối hợp 5-FU với Leucovorin hoặc Levamisol là những tác
nhân điều hoà hoạt động của 5-FU cho thấy đã đem lại lợi ích sống còn cho bệnh
nhân [33],[47],[54],[58],[80],[81],[84],[106],[120].
Nghiên cứu NSABP C-01 sử dụng phác đồ MOF cho 1166 bệnh nhân
carcinôm đại tràng Dukes B hoặc C cho thấy tăng sống còn 5 năm so với phẫu trị
đơn thuần hoặc sử dụng BCG [131].
Nhiều nghiên cứu cho thấy 5-FU-Levamisol kém ưu thế hơn so với 5FU -
Leucovorin [42],[120]. Hơn nữa, Levamisol làm tăng hội chứng mất myelin ở
não. Levamisol không còn được sử dụng trong hoá trị hỗ trợ [34],[92],[136].
Các nghiên cứu cho thấy hoá trị hỗ trợ 5-FU - Leucovorin làm tăng thời
gian sống còn [120],[158]. Gần đây, thêm Oxaliplatin vào phác đồ có 5-FU -
Leucovorin làm cải thiện lợi ích sống còn.
1.3.2.2 Chỉ định hoá trị hỗ trợ:
Chọn lựa điều trị hỗ trợ cho bệnh nhân carcinôm đại tràng tùy thuộc vào
giai đoạn bệnh:
• Giai đoạn I: không cần điều trị hỗ trợ.
• Giai đoạn II nguy cơ thấp: cần có những thử nghiệm lâm sàng, không điều
trị hỗ trợ, có thể cân nhắc dùng Capecitabine hoặc 5-FU - Leucovorin. Các
hướng dẫn điều trị không khuyến cáo sử dụng phác đồ FOLFOX cho những
bệnh nhân giai đoạn II không có nguy cơ cao [110].
• Bệnh nhân giai đoạn II nguy cơ cao khi có các yếu tố: bướu T4, độ mô học
kém (ngoại trừ những trường hợp có MSI cao), xâm lấn mạch máu, mạch
lymphô, xâm lấn quanh thần kinh, tắc ruột, thủng ruột, diện cắt còn tế bào ung

13

thư hoặc không xác định được, không khảo sát hạch đầy đủ (≤ 12 hạch). Những
bệnh nhân này nên được cân nhắc hóa trị hỗ trợ như giai đoạn III [22],[36],[81].
• Với những bệnh nhân giai đoạn III, hướng dẫn điều trị NCCN đề nghị hóa
trị hỗ trợ 6 tháng. Các chọn lựa điều trị là: FOLFOX là điều trị tiêu chuẩn hoặc
FLOX, CapeOx; hoặc Capecitabine đơn trị, 5-FU - Leucovorin ở nhóm không
thích hợp dùng Oxaliplatin [17],[40],[69],[93],[129],[158],[160].
Các hướng dẫn điều trị hiện nay không khuyến cáo dùng Bevacizumab,
Cetuximab, Panitumumab hoặc Irinotecan trong điều trị hỗ trợ [110].
1.3.2.3 Các kết cục chính cho các thử nghiệm lâm sàng hóa trị hỗ trợ
Tiêu chuẩn “vàng” hiện nay để xác định một phác đồ hóa trị hỗ trợ có ý
nghĩa là phải tính được thời gian sống còn toàn bộ cao hơn nhóm chứng. Tuy
nhiên, vì không thể nào theo dõi bệnh nhân quá lâu để so sánh, nên trong thực tế
người ta đề nghị dùng thời gian sống còn không bệnh thay thế cho thời gian sống
còn toàn bộ.
Phân tích ACCENT trên 20.898 bệnh nhân carcinôm đại tràng từ 18 thử
nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên cho thấy: sống còn không bệnh sau 2 và 3 năm là
kết cuộc thích hợp trong hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng có 5-FU [41],[122].
Trong phân tích này, tái phát thường xảy ra nhiều nhất trong 2 năm đầu sau phẫu
trị. Tỉ lệ tái phát thấp hơn 1,5% mỗi năm sau 5 năm và thấp hơn 0,5% mỗi năm
sau 8 năm [133],[135]. Gần đây, cập nhật của phân tích này cho thấy khi bệnh
nhân tái phát có sống còn kéo dài, mối tương quan giữa sống còn không bệnh 2
hoặc 3 năm và sống còn toàn bộ 5 năm giảm. Do đó, để đánh giá hiệu quả sống
còn của các liệu pháp hỗ trợ có thể cần phải theo dõi hơn 5 năm [41],[133],[135].
Nhóm ACCENT cũng đã phân tích 12.676 bệnh nhân từ 6 nghiên cứu [122].
Tương quan giữa sống còn không bệnh 2 và 3 năm với sống còn toàn bộ 5 và 6
năm có ở giai đoạn III nhưng không xảy ra ở giai đoạn II. Trong các nghiên cứu
về carcinôm đại tràng hiện nay, ở thời điểm 6 năm có sự tương quan giữa sống

còn không bệnh và sống còn toàn bộ mạnh nhất [135].