Hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III bằng phác đồ oxaliplatin, 5 fluorouracil và leucovorin

i

LỜI
ĐOAN
BỘ GIÁO DỤC VÀ
ĐÀCAM
O TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tơi. Các số liệu,
kết quả ghi trong luận văn này là trung thực và chưa từng được cơng bố trong bất
kỳ cơng trình nào khác.

PHAN THỊ HỒNG ĐỨC

HÓA TRỊ HỖ TR
PHAN THỊ HỒNG ĐỨC

CARCINÔM ĐẠI TRÀNG GIAI ĐOẠN III
BẰNG PHÁC ĐỒ OXALIPLATIN,
5-FLUOROURACIL VÀ LEUCOVORIN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP Hồ Chí Minh – Năm 2015


ii

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHAN THỊ HỒNG ĐỨC

HÓA TRỊ HỖ TR
CARCINÔM ĐẠI TRÀNG GIAI ĐOẠN III
BẰNG PHÁC ĐỒ OXALIPLATIN,
5-FLUOROURACIL VÀ LEUCOVORIN
Chuyên ngành: Ung thư
Mã số: 62 72 23 01

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
GS NGUYỄN CHẤN HÙNG

TP Hồ Chí Minh – Năm 2015


iii

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu,
kết quả ghi trong luận văn này là trung thực và chưa từng được công bố trong bất
kỳ công trình nào khác.

PHAN THỊ HỒNG ĐỨC


iv

MỤC LỤC
Trang phụ bìa

Trang

Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt
Bảng đối chiếu thuật ngữ Việt – Anh
Danh mục các bảng, các biểu đồ, các hình
MỞ ĐẦU................................................................................................................1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU...................................................................................2
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ....................................................................3
1.1 Một vài đặc điểm bệnh lý.................................................................................3
1.2 Các yếu tố tiên lượng và tiên đoán...................................................................8
1.3 Điều trị............................................................................................................11
1.3.1 Phẫu trị ........................................................................................................11
1.3.2. Hóa trị.........................................................................................................12
1.3.2.1 Các sự kiện lịch sử ...................................................................................12
1.3.2.2 Chỉ định hoá trị hỗ trợ ..............................................................................12
1.3.2.3 Các kết cục chính cho các thử nghiệm lâm sàng hóa trị hỗ trợ ...............13
1.3.2.4 Thời điểm hoá trị hỗ trợ ...........................................................................14
1.2.3.5 Hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn II .........................................14
1.3.2.6 Các phác đồ hoá trị hỗ trợ ........................................................................15
1.3.2.7 Hóa xạ trị hỗ trợ .......................................................................................20

1.3.2.8 Liệu pháp tại vùng trực tiếp tại gan .........................................................20
1.4 Độc tính thần kinh của oxaliplatin .................................................................21
1.4.1 Phân loại độc tính thần kinh do Oxaliplatin................................................22
1.4.2 Sinh bệnh học.............................................................................................23
1.4.3 Xử trí độc tính thần kinh do Oxaliplatin .....................................................24


v

1.5 Hóa trị hỗ trợ bệnh nhân carcinôm đại tràng lớn tuổi ........................................28
Chương 2- ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.......................33
2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .......................................................................33
2.1.1 Tiêu chuẩn thu nhận ....................................................................................33
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ ......................................................................................34
2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..................................................................34
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu.....................................................................................34
2.2.2 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu ............................................................34
2.2.3 Quy trình nghiên cứu ..................................................................................35
2.2.4 Thời gian và địa điểm nghiên cứu...............................................................39
2.2.5 Các biến số nghiên cứu ...............................................................................40
2.2.6 Xử lý số liệu ................................................................................................47
2.2.7 Y đức trong nghiên cứu...............................................................................48
CHƯƠNG 3- KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU............................................................49
3.1 Đặc điểm nhóm khảo sát ................................................................................49
3.1.1 Một số đặc điểm chung của nhóm khảo sát ................................................49
3.1.2 Điều trị.........................................................................................................51
3.1.2.1 Phẫu trị .....................................................................................................51
3.1.2.1 Hoá trị.......................................................................................................51
3.1.3 Theo dõi.......................................................................................................53
3.1.4 Tái phát và/hoặc di căn ...............................................................................53

3.2 Kết quả hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III bằng phác đồ
FOLFOX4 ............................................................................................................55
3.2.1 Sống còn không bệnh ..................................................................................55
3.2.2 Sống còn toàn bộ.........................................................................................56
3.2.3 Độc tính hoá trị hỗ trợ .................................................................................57
3.3 Tương quan giữa sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ với một số yếu
tố tiên lượng .........................................................................................................60


vi

3.3.1 Sống còn không bệnh theo một số yếu tố tiên lượng..................................60
3.3.2 Sống còn toàn bộ theo một số yếu tố tiên lượng.........................................66
CHƯƠNG 4- BÀN LUẬN...................................................................................72
4.1 Đặc điểm nhóm khảo sát ................................................................................72
4.1.1 Một số đặc điểm của nhóm khảo sát..........................................................72
4.1.2 Điều trị.........................................................................................................72
4.1.3 Theo dõi.......................................................................................................75
4.1.4 Tái phát........................................................................................................75
4.2 Kết quả hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III bằng phác đồ
FOLFOX4 ............................................................................................................77
4.2.1 Sống còn không bệnh của nhóm khảo sát...................................................77
4.2.2 Sống còn toàn bộ của nhóm khảo sát..........................................................77
4.2.3 Một số độc tính trong hóa trị hỗ trợ ............................................................78
4.3 Tương quan giữa sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ với một số yếu tố tiên
lượng .....................................................................................................................85
4.3.1 Sống còn không bệnh theo một số yếu tố tiên lượng..................................85
4.3.2 Sống còn toàn bộ theo một số yếu tố tiên lượng.........................................92
HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI.....................................................................................97
KẾT LUẬN ..........................................................................................................98

KIẾN NGHỊ .........................................................................................................99
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
1. Phiếu ghi nhận thông tin
2. Thư ngỏ
3. Các phác đồ hoá trị
4. Một số bảng biểu


vii

5. Danh sách các bác sĩ tham gia hoá trị bệnh nhân carcinôm đại tràng giai
đoạn III bằng phác đồ Oxaliplatin – 5-Fluorouracil – Leucovorin
5. Danh sách các bác sĩ tham gia hoá trị bệnh nhân carcinôm đại tràng giai
đoạn III bằng phác đồ Oxaliplatin – 5-Fluorouracil – Leucovorin
6. Bản thông tin dành cho đối tượng nghiên cứu và chấp thuận tham gia
nghiên cứu
7. Danh sách bệnh nhân
8. Chấp thuận của Hội Đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học Đại Học
Y Dược TP. HCM


viii

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
TIẾNG ANH
ACCENT

the Adjuvant Colon Cancer Endpoints (kết cục điều trị hỗ trợ ung

thư đại tràng

ADL

Activities of Daily Living (Các hoạt động sống hàng ngày)

AIDS

Acquired Immunodeficiency Syndrome (Hội chứng suy giảm miễn
dịch mắc phải)

AJCC

American Joint Committee on Cancer (Ủy ban hợp tác phòng chống
ung thư Mỹ)

ALT

Alanin transaminase

ASCO

American Society of Clinical Oncology (Hiệp hội Ung thư Mỹ)

AST

Aspartat transaminase

BCG

Bacille - Calmette - Guerin

CALGB

Cancer and Leukemia Group B

CapeOx

Capecitabine - oxaliplatin

CCI

Charlson comorbidity index (Chỉ số bệnh lý đi kèm Charlson)

CEA

Carcinoembryonic Antigen

CI

Confidence interval (Khoảng tin cậy)

CT

Computerized Tomography (Chụp cắt lớp điện toán)

DCC gene Deleted in Colon Cancer gene
DNA

Deoxyribose Nucleotide Acid

dMMR

defective Mismatch Repair (Sửa chữa ghép cặp sai khiếm khuyết)


ix

ECOG

Eastern Cooperative Oncology Group (Nhóm họp tác nghiên cứu
Ung thư miền Đông Nước Mỹ)

EGFR

Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố tăng trưởng
biểu mô)

EORTC

European Organisation for Research and Treatment of Cancer (Tổ chức
nghiên cứu và điều trị ung thư châu Âu)

FDA

Food and Drug Administration (Cơ quan quản lý thuốc và thực
phẩm)

FOLFIRI

5Fluorouracil – Leucovorin - Irinotecan

FOLFOX

5Fluorouracil – Leucovorin - Oxaliplatin

5FU - LV

5 Fluorouracil – Leucovorin

HR

Hazard ratio (Chỉ số nguy hại)

IADL

Instrumental Activities of Daily Living

IMPACT

International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials

INT

Intergroup Trial

INTACC

Italian National Intergroup of Adjuvant Chemotherapy in Colon Cancer

IS

Intergroup study

KPS

Karnofsky Performance Status (chỉ số thể trang cơ thể Karnofsky)

MMR

Mismatch Repair (sửa chữa ghép cặp sai)

MOSAIC

the Multi - center International Study of Oxapliplatin/5 Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon cancer

MOF

Methyl – CCNU + Vincristin + Fluorouracil


x

MSI

Microsatellite instability (Mất ổn định vi vệ tinh)

MSI-H

Microsatellite Instability – high (Mất ổn định vi vệ tinh cao)

MSI-L

Microsatellite Instability – low (Mất ổn định vi vệ tinh thấp)

MSS

Microsatellite Stable (Ổn định vi vệ tinh)

NCCN

National Comprehensive Cancer Network (Mạng lưới ung thư quốc
gia Mỹ)

NCCTG

North Central Cancer Treatment Group (Nhóm nghiên cứu ung thư
do NCI bảo trợ)

NCI

National Cancer Institute (Viện Ung thư quốc gia Mỹ)

NIH

National Institute of Health (Viện y tế quốc gia Mỹ)

NSABP

National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project

PETACC

Pan - European Trial in Adjuvant Colon Cancer

QUASAR

Quick And Simple And Reliable

SEER

Surveillance Epidemiology and End Result

SGOT

serum Glutamat oxaloacetat transaminase

SGPT

serum Glutamat pyruvat transaminase

TNM

Tumor – Node – Metastases (Bướu – Hạch – Di căn)

UGT1A1

UDP Glucuronosyl Transferase 1A1

UICC

Union for International Cancer Control (Hiệp hội quốc tế
phòng chống ung thư)

VEGF

Vascular Endothelial Growth Factor (Yếu tố tăng trưởng nội mô
mạch máu)


xi

WHO

World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới)

X - ACT

Capecitabine (Xeloda) vs bolus 5FU/Leucovorin as Adjuvant
Chemotherapy for Colon cancer

XELOX

Xeloda - Oxaliplatin

TIẾNG VIỆT
CCI

Chỉ số bệnh lý đi kèm Charlson

n

Số trường hợp

BVUB

Bệnh viện Ung Bướu

TP. HCM

Thành phố Hồ Chí Minh

TTM

Truyền tĩnh mạch


xii

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT ANH
Chết tế bào tự nhiên

Apoptosis

Hội chứng bàn tay- bàn chân

Hand - foot syndrome

Mất ổn định của vi vệ tinh

Microsatellite instability

Sống còn không bệnh

Disease free survival

Sống còn không bệnh tiến triển

Progressive Free Survival

Sống còn toàn bộ

Overall Survival

Tiêm tĩnh mạch nhanh

Bolus

Truyền tĩnh mạch liên tục

Continuous Insfusion

Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô

Epidermal Growth Factor Receptor

Tuổi thọ

Life expectancy

Xạ trị điều biến cường độ

Intensity- Modulated Radiotherapy

Xạ trị trong lúc mổ

Intraoperative Radiotherapy

Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu

Vascular Endothelial Growth Factor


xiii

DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 2.1: Định nghĩa T, N, M trong carcinôm đại tràng....................................................7
Bảng 2.2: Xếp giai đoạn theo TNM theo AJCC 6 2002 ........................................8
Bảng 2.3: Phân loại biến số..................................................................................40
Bảng 2.4: Thang điểm KPS..................................................................................43
Bảng 2.5: Phân độ độc tính thần kinh ..................................................................44
Bảng 2.6: Phân độ độc tính huyết học-tiêu hoá- dị ứng.......................................45
Bảng 3.1: Một số đặc điểm dịch tễ học................................................................49
Bảng 3.2: Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ...........................................50
Bảng 3.3: Một số đặc điểm phẫu trị .....................................................................51
Bảng 3.4: Số chu kỳ hoá trị hỗ trợ .......................................................................52
Bảng 3.5: Thời gian theo dõi của nhóm hoá trị hỗ trợ.........................................53
Bảng 3.6: Tái phát và/ hoặc di căn của nhóm hoá trị hỗ trợ ................................53
Bảng 3.7: Vị trí di căn ..........................................................................................54

Bảng 3.8: Sống còn không bệnh của nhóm khảo sát ...........................................55
Bảng 3.9: Sống còn toàn bộ của nhóm khảo sát ..................................................56
Bảng 3.10: Trì hoãn hoá trị do độc tính hoá trị hỗ trợ .........................................57
Bảng 3.11: Phân độ độc tính hoá trị hỗ trợ .........................................................57
Bảng 3.12: Độc tính thần kinh cảm giác tích luỹ trong nhóm FOLFOX ............58
Bảng 3.13: Phân tích độc tính theo tuổi ...............................................................59
Bảng 3.14: Sống còn không bệnh theo các đặc điểm dịch tễ học........................60
Bảng 3.15: Sống còn không bệnh theo các đặc điểm lâm sàng.....................................60
Bảng 3.16: Sống còn không bệnh theo các đặc điểm bệnh học............................61
Bảng 3.17: Sống còn không bệnh theo các đặc điểm cận lâm sàng ....................63
Bảng 3.18: Sống còn không bệnh theo thời gian từ phẫu trị - hóa trị..................65
Bảng 3.19: Sống còn không bệnh theo tình trạng hóa trị đủ 12 chu kỳ...............65


xiv

Bảng 3.20: Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố tiên lượng tương quan sống còn
không bệnh ............................................................................................................66
Bảng 3.21: Sống còn toàn bộ theo các đặc điểm dịch tễ học...............................66
Bảng 3.22: Sống còn toàn bộ theo các đặc điểm lâm sàng..................................67
Bảng 3.23: Sống còn toàn bộ theo các đặc điểm bệnh học..................................68
Bảng 3.24: Sống còn toàn bộ theo các đặc điểm cận lâm sàng ...........................69
Bảng 3.25: Sống còn toàn bộ theo thời gian từ phẫu trị - hóa trị.........................70
Bảng 3.26: Sống còn toàn bộ theo tình trạng hóa trị đủ 12 chu kỳ......................71
Bảng 3.27: Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố tiên lượng tương quan sống còn toàn
bộ ..........................................................................................................................71
Bảng 4.1: Tỉ lệ tái phát so với các tác giả khác ...................................................76
Bảng 4.2: Sống còn không bệnh 5 năm so với các nghiên cứu khác...................77
Bảng 4.3: Sống còn toàn bộ 5 năm so với các nghiên cứu khác..........................77
Bảng 4.4: Độc tính bạch cầu hạt độ 3, 4 so với nghiên cứu khác........................78

Bảng 4.5: Độc tính tiêu hoá độ 3, 4 so với nghiên cứu khác ..............................79
Bảng 4.6: Độc tính thần kinh ngoại biên độ 3, 4 so với nghiên cứu khác..........80
Bảng 4.7: Điểm cắt (tuổi) bệnh nhân trong các nghiên cứu ................................83
Bảng 4.8: Sống còn không bệnh 5 năm theo xếp hạng T so với nghiên cứu khác.......88
Bảng 4.9: Sống còn không bệnh 5 năm theo độ mô học so với nghiên cứu khác..........90
Bảng 4.10: Sống còn toàn bộ 5 năm theo xếp hạng T so với nghiên cứu khác .......94
Bảng 4.11: Sống còn toàn bộ 5 năm theo độ mô học so với nghiên cứu khác ........95


xv

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Thời gian từ khi phẫu trị đến lúc bắt đầu hoá trị hỗ trợ ..................52
Biểu đồ 3.2: Tái phát/di căn của nhóm hoá trị hỗ trợ ..........................................54
Biểu đồ 3.3: Sống còn không bệnh của nhóm khảo sát .......................................55
Biểu đồ 3.4: Sống còn toàn bộ của nhóm khảo sát ..............................................56
Biểu đồ 3.5: Sống còn không bệnh theo tình huống lúc nhập viện .....................61
Biểu đồ 3.7: Sống còn không bệnh theo xếp hạng N...........................................62
Biểu đồ 3.8: Sống còn không bệnh theo CEA trước phẫu trị ..............................63
Biểu đồ 3.9: Sống còn không bệnh theo độ mô học ............................................64
Biểu đồ 3.10: Sống còn toàn bộ theo tình huống lúc nhập viện .........................67
Biểu đồ 3.11: Sống còn toàn bộ theo xếp hạng N................................................69
Biểu đồ 3.12: Sống còn toàn bộ theo độ mô học .................................................70

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1: Vị trí giải phẫu đại tràng ........................................................................4
Hình 1.2: Cấu trúc phân tử của oxaliplatin ..........................................................21
Hình 1.3: Cơ chế tác động của oxaliplatin...........................................................22
Hình 1.4: Cơ chế của độc tính thần kinh do oxaliplatin ......................................24
Hình 2.1: Bơm tiêm ngoài cơ thể 2 ngày .............................................................37

1

MỞ ĐẦU
Carcinôm đại tràng là một trong các bệnh lý ác tính thường gặp. Theo ghi
nhận xuất độ ung thư toàn cầu năm 2012, carcinôm đại trực tràng đứng hàng thứ
ba ở nam (10%) và thứ hai ở nữ (9,2%). Tại Việt Nam, carcinôm đại trực tràng
đứng hàng thứ tư ở nam với xuất độ chuẩn tuổi là 11,5/100.000 và hàng thứ sáu
ở nữ với xuất độ chuẩn tuổi là 9/100.000. Tại TP. HCM, theo kết quả ghi nhận
ung thư quần thể năm 2007 - 2011, carcinôm đại trực tràng đứng hàng thứ ba ở
nam với xuất độ chuẩn tuổi là 16,2/100.000; ở nữ đứng hàng thứ tư với xuất độ
chuẩn tuổi là 8,8/100.000 [5]. Có sự gia tăng về xuất độ carcinôm đại tràng ở cả
hai giới, phản ánh mối liên hệ giữa carcinôm đại tràng với chế độ ăn ở một thành
phố công nghiệp đang phát triển.
Theo Hiệp hội ung thư Mỹ năm 2010, có 35% các trường hợp carcinôm đại
tràng ở giai đoạn III vào thời điểm chẩn đoán. Phẫu trị có khả năng điều trị tận
gốc carcinôm đại tràng. Tuy nhiên, hơn 50% số trường hợp carcinôm đại tràng
giai đoạn III tái phát sau phẫu trị do những di căn vi thể.
Nhiều nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh vai trò của hóa trị hỗ trợ
carcinôm đại tràng giai đoạn III và giai đoạn II có nguy cơ cao trong việc tăng tỉ
lệ sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ [36], [58], [81]. Bên cạnh những tiến
bộ về sinh bệnh học, phòng ngừa, chẩn đoán và điều trị tại chỗ trong hai thập niên
qua, hoá trị cũng có những tiến bộ đưa đến kết quả làm tăng thời gian sống còn và
chất lượng sống cho bệnh nhân. Từ năm 1990, hóa trị hỗ trợ 5-Fluorouracil Leucovorin được xem là điều trị tiêu chuẩn cho carcinôm đại tràng giai đoạn III.
Từ 12/2004 tại Pháp và 11/2004 tại Mỹ, Oxaliplatin đã được chấp thuận sử dụng
cho việc hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III; cho thấy có sự cải thiện về
sống còn. Trong các nghiên cứu lâm sàng sử dụng phác đồ hoá trị hỗ trợ có
Oxaliplatin cho bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn III và giai đoạn II có nguy
cơ cao cho thấy có cải thiện về sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ so với

2

phác đồ 5-Fluorouracil –Leucovorin [17], [40]. Vì vậy, trong các khuyến cáo điều
trị hiện nay, phác đồ hoá trị hỗ trợ có Oxaliplatin trong carcinôm đại tràng giai
đoạn III và giai đoạn II có nguy cơ cao được xem là điều trị tiêu chuẩn [110].
Tại Việt Nam, Oxaliplatin có mặt từ 6/2006 và được Bảo hiểm y tế chi trả từ
15/2/2008, làm phong phú thêm các phác đồ hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng và đã
trở thành phác đồ chuẩn, góp phần nâng cao tỉ lệ sống còn cho bệnh nhân. Tuy
nhiên, chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả của Oxaliplatin trong hoá trị hỗ
trợ carcinôm đại tràng tại Việt Nam.
Như vậy, việc hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III với phác đồ 5FU – LV- Oxaliplatin thực sự có hiệu quả; độc tính của phác đồ này có thể dung
nạp được trong thực tiễn Việt Nam hay không? Chúng tôi đã tiến hành nghiên
cứu đề tài: “Hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III bằng phác đồ
Oxaliplatin, 5-Fluorouracil và Leucovorin” để đánh giá hiệu quả của hóa trị hỗ
trợ trong carcinôm đại tràng giai đoạn III với phác đồ FOLFOX4 và rút ra những
kinh nghiệm điều trị.

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Đánh giá kết quả hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III và một số
độc tính thường gặp của phác đồ FOLFOX4 tại Bệnh viện Ung Bướu TP HCM
từ năm 2008 – 2010.
2. Mô tả một số yếu tố tiên lượng liên quan tới sống còn không bệnh và sống
còn toàn bộ của bệnh nhân được điều trị trong nhóm nghiên cứu trên.


3

Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 MỘT VÀI ĐẶC ĐIỂM BỆNH LÝ
1.1.1 Dịch tễ học- các yếu tố nguy cơ
Carcinôm đại tràng có liên quan đến chế độ ăn nhiều thịt, chất béo; ăn ít
chất xơ, uống rượu nhiều và hút thuốc. Carcinôm đại tràng thường phát xuất từ
các pôlyp tuyến của niêm mạc ruột. Thời gian để một pôlyp tuyến lành chuyển
sang ác tính kéo dài từ 5 - 10 năm, do đó nếu các pôlyp được phát hiện và cắt
triệt để thì nguy cơ carcinôm đại tràng sẽ giảm đi rất nhiều.
Có nhiều kiểu đột biến gen trong carcinôm đại trực tràng, nổi bật là gen
APC (Adenomatous Poliposis Coli), có thể hiện diện trong các trường hợp đơn lẻ
và trong 80% các trường hợp bệnh đa pôlyp gia đình. Nguy cơ hóa ác của các
trường hợp đa pôlyp gia đình là 100%.
Carcinôm đại tràng có xuất độ cao ở các nước Bắc Mỹ, Tây Âu và châu
Đại dương (Úc và New Zealand). Xuất độ ở Nhật Bản 4 thập niên trước rất thấp,
khoảng 5/ 100.000, tuy nhiên, Nhật Bản ngày nay đã thay đổi nhiều về lối sống
và chế độ ăn uống nên các thống kê mới nhất cho thấy xuất độ carcinôm đại trực
tràng tại nước này đã gia tăng [3],[4].
1.1.2 Giải phẫu học
Đại trực tràng hình chữ U ngược vây quanh ruột non từ phải sang trái gồm
có: manh tràng và ruột thừa, đại tràng phải, đại tràng góc gan, đại tràng ngang,
đại tràng góc lách, đại tràng trái, đại tràng sigma, trực tràng, ống hậu môn.
Đại trực tràng dài từ 1,4 đến 1,8m bằng 1/4 chiều dài của ruột non. Đường
kính manh tràng từ 6 - 7cm và giảm dần đến đại tràng sigma. Ở trực tràng có
đoạn phình to ra gọi là bóng trực tràng.


4

Dẫn lưu mạch lymphô của đại tràng: đại tràng trái đến hạch mạc treo tràng
dưới; đại tràng phải đến hạch mạc treo tràng trên. Hạch cạnh động mạch chủ có
nguy cơ bị di căn nếu bướu xâm lấn sau phúc mạc. Hạch chậu ngoài có thể bị di

căn nếu bướu xâm lấn đến các cơ quan lân cận trong vùng chậu [6].
3

2

6
5

1

4

1. Manh tràng 2. Đại tràng phải 3. Đại tràng ngang 4. Đại tràng trái

5. Đại tràng sigma 6. Hồi tràng
Hình 1.1: Vị trí giải phẫu đại tràng
“Nguồn: WebMD Image collection: Human anatomy” [109]

Vị trí bướu nguyên phát thường gặp theo thứ tự là đại tràng sigma, đại tràng
phải và đại tràng trái. Trên đại thể bướu đại tràng có dạng sùi, bở, dễ chảy máu hay
loét có bờ gồ cứng.
1.1.3 Đặc điểm lâm sàng
1.1.3.1 Triệu chứng lâm sàng
Triệu chứng lâm sàng có liên quan đến vị trí và kích thước khối u. Các
sang thương ở đại tràng phải thường âm thầm, không triệu chứng, nhưng khi có


5

triệu chứng, khối u thường gây đau bụng mơ hồ, thiếu máu (kèm theo mệt mỏi,

sụt cân) hơn là triệu chứng tắc ruột. Các sang thương ở đại tràng trái lại thường
gây thay đổi thói quen đi tiêu, giảm kích thước phân, táo bón, tăng sử dụng thuốc
nhuận tràng và tắc ruột. Bệnh nhân có thể đến trong tình huống cấp cứu bụng
ngoại khoa vì tắc ruột, bán tắc ruột hoặc thủng tạng rỗng [3],[4].
1.1.3.2 Diễn tiến tự nhiên
Carcinôm đại tràng lan tràn trong thành ruột, khắp chu vi của lòng ruột, tiếp
theo là dính hay xâm lấn các cấu trúc lân cận, theo đường lymphô đến các hạch
lymphô cạnh đại tràng sau đó đến các hạch lymphô đi kèm mạch máu và bằng
thuyên tắc tĩnh mạch vùng để về gan.
Trong số bệnh nhân bị carcinôm đại tràng có triệu chứng còn khả năng phẫu
trị: 15% giới hạn ở thành ruột, 50% lan đến vách cơ, 35% có di căn hạch.
Di căn xa thường xảy ra ở gan và phổi, sau đó đến tuyến thượng thận,
buồng trứng và xương; di căn não hiếm gặp. Hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng
giai đoạn III và giai đoạn II có nguy cơ cao có vai trò diệt những di căn vi thể
còn lại sau phẫu trị tận gốc, làm cải thiện tỉ lệ sống còn không bệnh và sống còn
toàn bộ [3],[4].
1.1.4 Các đặc điểm cận lâm sàng
1.1.4.1 Giải phẫu bệnh
Khoảng 95% ung thư đại tràng là carcinôm tuyến, xuất phát từ lớp biểu mô
của niêm mạc đại tràng, số còn lại là carcinoid, sarcôm cơ trơn hay lymphôm.
Theo phân loại của WHO, có nhiều loại carcinôm đại trực tràng như carcinôm
tuyến, carcinôm tuyến tiết nhầy, carcinôm tế bào nhẫn, carcinôm tế bào nhỏ,
carcinôm tế bào gai, carcinôm tế bào gai tuyến, carcinôm dạng tuỷ và carcinôm
không biệt hoá. Carcinôm dạng nhầy thường xảy ra ở bệnh nhân trẻ và có tiên
lượng xấu hơn [144].
1.1.4.2 Xét nghiệm: công thức máu, chức năng gan thận, CEA.


6

1.1.4.3 Chẩn đoán hình ảnh:
Nội soi toàn bộ khung đại tràng, sinh thiết.
Xquang khung đại tràng có cản quang.
Siêu âm trực tràng qua ngã nội soi, đánh giá độ lan rộng của bướu và tình
trạng hạch.
Chụp CT ngực, bụng chậu. Cân nhắc chụp MRI vùng chậu.
Việc đánh giá giai đoạn lâm sàng trước mổ có thể phù hợp với giai đoạn
thực sự sau mổ đến 80% [3].
1.1.5 Xếp hạng
Hệ thống xếp hạng do Dukes đề nghị năm 1932 đã là cơ sở để xếp hạng
trong hơn 50 năm qua.
A: Bướu còn ở thành ruột.
B: Bướu xâm lấn thanh mạc hay xâm lấn mô xung quanh.
C: Hạch lymphô vùng bị xâm lấn.
D: Di căn xa.
Những khiếm khuyết trong hệ thống này đã đưa đến việc phát triển những
hệ thống xếp hạng khác như Asler-Coller cải tiến, TNM; trong đó hệ thống TNM
là thích hợp nhất. Hiện nay, hệ thống xếp hạng TNM theo Hiệp hội ung thư Mỹ
(AJCC) lần thứ 6 năm 2002 được sử dụng rộng rãi; do có sự thay đổi về cách
đánh giá rõ ràng hơn về mức độ xâm lấn của bướu và di căn hạch cũng như di
căn xa [49].


7

Bảng 2.1: Định nghĩa T, N, M trong carcinôm đại tràng (theo AJCC 6- 2002) [110]
T Bướu nguyên phát
Tx

Bướu nguyên phát không thể đánh giá được

T0

Không có bằng chứng của bướu nguyên phát

Tis

Carcinôm tại chỗ

T1

Bướu xâm lấn dưới niêm mạc

T2

Bướu xâm lấn lớp cơ niêm

T3

Bướu xâm lấn qua lớp cơ niêm đến lớp dưới thanh mạc hoặc vào mô
quanh đại tràng hoặc trực tràng không có phúc mạc bao phủ

T4

Bướu xâm lấn trực tiếp hoặc dính vào các cơ quan hoặc cấu trúc khác
và/hoặc xuyên thủng phúc mạc tạng
N Hạch vùng

Nx

Hạch vùng không thể đánh giá được

N0

Không có di căn hạch vùng

N1

Di căn hạch vùng 1 - 3 hạch

N2

Di căn ≥ 4 hạch vùng
M Di căn xa

M0

Không có di căn xa

M1

Di căn xa


8

Bảng 2.2: Xếp giai đoạn theo TNM theo AJCC 6 2002[110]

Giai đoạn

T

N

M

Dukes

Asler- Coller
biến đổi

0

Tis

N0

M0

-

-

T1

N0

M0

A

A

T2

N0

M0

A

B1

IIA

T3

N0

M0

B

B2

IIB

T4

N0

M0

B

B3

IIIA

T1-T2

N1

M0

C

C1

IIIB

T3-T4

N1

M0

C

C2/C3

IIIC

Bất kỳ T

N2

M0

C

C1/C2/C3

IV

Bất kỳ T

Bất kỳ N

M1

-

D

I

1.2 CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG VÀ TIÊN ĐOÁN
• Yếu tố tiên lượng là những yếu tố hiện diện lúc chẩn đoán, dự báo thời
gian sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ mà không cần điều trị hỗ trợ

toàn thân.
• Yếu tố tiên đoán là những yếu tố dự đoán đáp ứng điều trị với các liệu
pháp toàn thân.
Các yếu tố tiên lượng và tiên đoán thường gặp:


9

1.2.1 Yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng:
- Đối với carcinôm đại tràng còn phẫu thuật được, giai đoạn lâm sàng vẫn là yếu
tố tiên lượng quan trọng nhất. Tỉ lệ sống 5 năm của carcinôm đại tràng thay đổi theo
giai đoạn bệnh ở thời điểm chẩn đoán [49]
. Giai đoạn I: 93%
. Giai đoạn IIA: 85%.
. Giai đoạn IIB: 83%
. Giai đoạn IIIA: 82%.
. Giai đoạn IIIB: 64%.
. Giai đoạn IIIC: 44%.
- Tổng số hạch.
- Độ mô học.
- CEA: ít khi tăng trong trường hợp carcinôm đại tràng kém biệt hoá. Nếu tăng
trước phẫu thuật, CEA có thể được dùng để đánh giá mức độ triệt để của cuộc
phẫu thuật và phát hiện tái phát. CEA cũng tăng trong một số trường hợp khác
(bệnh lý gan mật tuỵ, hút thuốc lá...)
- Các yếu tố tiên lượng khác: tắc ruột hay thủng ruột, dạng đại thể của bướu,
xâm nhiễm mạch máu hay mạch bạch huyết, xâm nhiễm quanh thần kinh…[37]
1.2.2 Các dấu ấn sinh học trong carcinôm đại tràng: [101],[134]
Nhờ sự phát triển của kỹ thuật phân tử, người ta đã xác định các gen cũng
như những thay đổi trong bộ nhiễm sắc thể tham gia vào quá trình điều hòa chu
trình tế bào. Một số yếu tố này có thể giúp xác định diễn tiến của bệnh, từ đó có

phương thức xử trí thích hợp. Những yếu tố mới được tìm hiểu nhiều gần đây
gồm: gen tổng hợp Thymidylate, mất ổn định của vi vệ tinh, mất đoạn 18q, Kras, gen DCC [126]...


10

• MSI: mất ổn định của vi vệ tinh DNA, gồm 2, 3 và 4 đoạn dinucleotide lập
lại, kéo dài hoặc ngắn đi do bất hoạt của các gen đè nén bướu. Người ta phân
loại mất ổn định của vi vệ tinh thành MSI cao (MSI-H) hoặc MSI thấp (MSI-L),
tùy thuộc vào mức độ lan rộng của mất ổn định. Các bướu không có đặc tính này
được gọi là ổn định vi vệ tinh (MSS). 15-25% các trường hợp carcinôm đại trực
tràng riêng lẻ có MSI cao [90].
Ở bệnh nhân có hội chứng Lynch, có 2- 4% các trường hợp có đột biến
gen sửa chữa ghép cặp sai (MMR) MLH1, MLH2, MSH6 và/hoặc PMS2
[70],[72],[98]. 19% các trường hợp carcinôm đại tràng có các khiếm khuyết
MMR tự thân [71]. Protein MMR thường bị mất đi nhiều nhất là MLH1 và
MSH2. Những khiếm khuyết khác như tăng methyl hóa đoạn mồi của gen
MLH1, làm bất hoạt gen MLH1 [70].
Các bướu có MSI cao hoặc MMR khiếm khuyết thường có kết quả điều trị
tốt hơn. Bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn II có tính không ổn định của vi
vệ tinh thường có kết quả sống còn tốt hơn và lợi ích giảm khi điều trị hỗ trợ với
Fluorouracil đơn chất [101],[134].
Trong nghiên cứu PETACC - 3, MSI-H thường có trong giai đoạn II hơn
giai đoạn III (22% so với 12%, p < 0,001) [126]. Một nghiên cứu khác cho thấy,
chỉ 3,5% bướu giai đoạn IV có đặc tính MSI-H [90]. Như vậy, bệnh nhân
carcinôm đại tràng có MSI-H hoặc MMR ít có khả năng di căn
[90],[91],[134],[149].
Trong nghiên cứu QUASAR, tỉ lệ tái phát của các bướu có MMR khiếm
khuyết là 11% so với 26% ở những bướu có MMR đầy đủ. MMR không có khả
năng tiên đoán được lợi ích hoặc bất lợi của hóa trị [79],[90],[112].

Các hướng dẫn điều trị khuyến cáo xét nghiệm MMR cho bệnh nhân
carcinôm đại tràng giai đoạn II. Nếu có MSI-H ở nhóm này, độ mô học 3 hoặc 4
không là yếu tố nguy cơ cao [110].