Nghiên cứu ứng dụng phác đồ GRAALL 2005 điều trị bạch cầu cấp dòng lympho người lớn

 
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI




HUỲNH VĂN MẪN




NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHÁC ĐỒ GRAALL 2005
ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO
NGƢỜI LỚN





LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC









HÀ NỘI - 2015

 
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI




HUỲNH VĂN MẪN




NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHÁC ĐỒ GRAALL 2005
ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO
NGƢỜI LỚN


Chuyên ngành : 
 : 62720151



LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC



 :



HÀ NỘI - 2015

LỜI CẢM ƠN

Vi lòng kính trng và bic, tôi xin trân trng gi li c
ti PGS.TS. Nguyn Hà Thanh - Phó ch nhim B môn Huyt Hc Truyn
máu - i hc Y Hà Ni, PGS.TS. Nguyn Tn Bnh - c S Y T TP
HCM - Ch nhim B môn Huyt Hc Truyi Hc TP
HCM là nhi Thng dn khoa ht nhiu công sc
ch dn t ng viên tôi trong sut quá trình hc tp, thc
hi tài và hoàn thành lun án ca mình.
Tôi xin trân trng cng y, Ban Giám hii hc
i hc Y Hà Nu kin thun li cho tôi trong thi gian thc hin
o nghiên cu sinh tng.
Tôi xin trân trng cng y, Ban Giám hii hc TP
u kin thun li cho tôi trong quá trình hc nghiên cu sinh.
Tôi xin chân thành cy cô và toàn th cán b nhân viên B
môn Huyt Hc Truyn máu - i hc Y Hà Ni, B môn Huyt Hc Truyn
i h, to mu kin cho tôi
hoàn thành lun án.
Tôi xin trân trng bin: GS.TS Phm Quang Vinh, ch
nhim B môn Huyt Hc Truyn máu - i hc Y Hà N
cho tôi nhng ý ki tôi tin b c tp, nghiên
cu và hoàn thành lun án này.
Tôi xin trân trng cy cô, các nhà khoa hc trong
Hng chm lun án c, cu ý kin quý

báu giúp tôi hoàn thin lun án này.

Tôi xin chân thành cn các b
 c thc hin lun án này.
Tôi xin bày t lòng bit n sâu sc n ng c, các bác
ng, tp th cán b nhân viên Bnh vin Truyn máu Huyt hc TP
HCM c bi- Bí th ng c bnh
vin  cho tôi c hi c hc tp, to mu kin thun li giúp  tôi
trong sut quá trình hc tp và công tác  tôi hoàn thành lun án.
 ca cha, m, v, con, anh ch i thân
n c ng viên lt qua mi
 hoàn thành lun án.
i li ci bng nghi
cho tôi mi tình c    chân tình trong cuc
sng và s nghip.



HUỲNH VĂN MẪN





LỜI CAM ĐOAN

Tôi là HUN, nghiên ci hc
Y Hà Ni, chuyên ngành Huyt hc và truy
1. n án do bn thân tôi trc tip thc hii s ng dn
ca Thy Nguyn Hà Thanh và Thy Nguyn Tn Bnh.

2. Công trình này không trùng lp vi bt k nghiên c   
c công b ti Vit Nam.
3. Các s liu và thông tin trong nghiên cu là hoàn toàn chính xác, trung
thc và k   c xác nhn và chp thun c   
nghiên cu.
Tôi xin hoàn toàn chu trách nhic pháp lut v nhng cam kt này.

Hà Nội, ngày 04 tháng 05 năm 2015
i vi


Hun


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ATP : Adenosin Triphosphate
BCC 
BCCDL 
BCCDT 
BCH 
BCR  ABL : Break Cluster Region - Abelson
BGMT : Bordeaux  Grenoble  Marseille  Toulouse
BN 
BV TMHH 
CALGB : The Cancer and Leukemia Group B
cCD 
CD 
cDNA : Complementary DeoxyriboNucleic acid.
CI : Confidence interval (ha

CNS 
CR 
CVAD : Cyclophosphamide, Vincristine, Doxorubicin, Dexamethasone
DFS h)
DNA : Deoxyribonucleic acid
ECOG 
EFS 
FAB : French  American  British Cooperative Working Group
 Pháp  
FISH : Fluoresence in situ hybridization
FRALLE : French Acute Lymphoblastic Leukemia
GCSF : Granulocyte colony-
GIMEMA 

GMALL : German Multicenter Trials of Adult Acute Lymphocytic Leukemia
GRAALL : Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia
Hb 
HLA-DR : Human Leucocyte Antigen - 
HR : Hazard ratio
LALA : Lymphoblastic Acute leukemia in Adults
LDH : Lactate dehydrogenase
Mito-FLAG : Mitoxantron, Fludarabine, Aracytine, GCSF
MRC-UKALL: Medical Research Council-United Kingdom Acute
Lymphoblastic Leukemia
MRD 
NST  
NCI : National Cancer Institution
OS 
PAS : Periodic acid  schiff
PCR : Polymarase chain reaction

Ph 
Ph(+) 
RNA : RiboNucleic acid
RQ-PCR : Real Quantitative Polymerase Chain Reaction
RT-PCR : Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction.
TDD 
TKTU 
TM 
UKALL : United Kingdom Medical Research Council Working Party on

VTMHHTU 
WHO 


MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1. DCH T 3
1.2.  CH BNH SINH 3
1.3. BNH NGUYÊN 4
1.4. TRIU CHNG LÂM SÀNG 5
Các triu chn tình trng suy ty 5 1.4.1.
Các triu chn tình tr bào ác tính và 1.4.2.
thâm nhim 5
1.5. BIU HIN XÉT NGHIM 5
1.6. XP LOI BCH CU CP LYMPHO 6
Xp loi hình thái hc t bào 6 1.6.1.
Xp loi min dch hc 8 1.6.2.
Xp loi theo bng nhim sc th và gen 10 1.6.3.

1.7. CÁC YU T TIÊN NG 12
1.8. U TR 12
Hóa tr liu 12 1.8.1.
 GRAALL 2005 14 1.8.2.
u tr h tr 23
1.8.3.
ng vu tr 25 1.8.4.
1.9. MT S TIN B TRONG U TR HIN NAY 27
Kháng th  27 1.9.1.
Dasatinib 27 1.9.2.
1.10. TÁC DNG PH CA MT S THUC 28
1.11. TÌNH HÌNH NGHIÊN CU U TR BCH CU CP DÒNG
LYMPHO I LN 29
Tình hình nghiên cu  c ngoài 29 1.11.1.
Tình hình nghiên cu  Vit Nam 35 1.11.2.
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38

2.1. I NG NGHIÊN CU 38
2.2.  PHÁP NGHIÊN CU 38
2.3. CÁC C TIN HÀNH 38
m lúc ch 38 2.3.1.
Ch 39 2.3.2.
 40 2.3.3.
u tr  GRAALL 2005 41 2.3.4.
t qu u tr 45 2.3.5.
nh nhân 46 2.3.6.
c tính 46 2.3.7.
Thu thp và x lý s liu 47 2.3.8.
2.4. KHÍA CNH O C CA  TÀI 47
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 49

3.1. C M LÂM SÀNG VÀ CN LÂM SÀNG CA CÁC BNH
NHÂN TRONG NGHIÊN CU 49
m chung ca các bnh nhân trong nghiên cu 49 3.1.1.
m lâm sàng ca các bnh nhân trong nghiên cu 51 3.1.2.
m cn lâm sàng 54 3.1.3.
u tr 59 3.1.4.
3.2. HIU QU VÀ MT S YU T NH NG N HIU QU
U TR 61
u tr tn công 61 3.2.1.
i gian sng còn 65 3.2.2.
Mt s yu t n hiu qu u tr 71 3.2.3.
3.3. C TÍNH VÀ MT S BIN CHNG CA PHÁC  80
c tính và mt s bin chng  nhóm BCCDL Ph(-) 80 3.3.1.
c tính và mt s bin chng  nhóm BCCDL Ph(+) 82 3.3.2.
Tht bu tr 84 3.3.3.
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 85
4.1. C M LÂM SÀNG VÀ CN LÂM SÀNG CA CÁC BNH
NHÂN TRONG NGHIÊN CU 85

m chung ca các bnh nhân trong nghiên cu 85 4.1.1.
m lâm sàng ca các bnh nhân trong nghiên cu 86 4.1.2.
m cn lâm sàng 87 4.1.3.
4.2. HIU QU VÀ MT S YU T NH NG HIU QU U TR 91
u tr tn công 91 4.2.1.
Thi gian sng còn 97 4.2.2.
Mt s yu t n hiu qu u tr 104 4.2.3.
4.3. C TÍNH VÀ MT S BIN CHNG 109
c tính và mt s bin chu tr 109 4.3.1.
Tht bu tr 111 4.3.2.
KẾT LUẬN 115

KIẾN NGHỊ 116
MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN
ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG

Bng 1.1: Xp lo1986 6
Bng 1.2: Các yu t ng BCCDL 12
Bng 1.3: Cn MRD trong BCCDL 26
Bng 1.4: Tác dng phc ca mt s thuc 28
Bng 1.5: Tóm tt các công trình nghiên ci ln  c ngoài 32
Bng 1.6: Tóm tt các công trình nghiên c   c khi có
imatinib, không ghép ty 32
Bng 1.7: Tóm tt các công trình nghiên c   c khi có
imatinib, có ghép ty 33
Bng 1.8: Tóm tt các công trình nghiên cu BCCDL Ph+ có imatinib 34
Bng 1.9: Tóm tt các công u BCCDL Ph(-) 34
Bng 1.10: Tóm tu BCCDL Ph(+) 35
Bng 1.11: Tóm tt các công trình nghiên ci lc 37
Bng 2.1: Bc tính huyt hc theo NCI 46
Bng 3.1: T l m lâm sàng lúc ch 71
Bng 3.2: T l m cn lâm sàng lúc ch 72
Bng 3.3: Thi gian sng toàn b và thi gian sng không bnh theo tui và
gii tính 73
Bng 3.4: Thi gian sng toàn b và thi gian sng không bnh theo các c
m lâm sàng 75
Bng 3.5: Thi gian sng toàn b và thi gian sng không bc

m cn lâm sàng 76
Bng 3.6: Thi gian sng toàn b và thi gian sng không bc
m hình thái, du n min dch, dch não ty, MRD sau tn công
và thng 78
Bng 4.1: So sánh t l lui bnh v c 94
Bng 4.2: So sánh t l lui bnh các tác gi c ngoài 94

Bng 4.3: So sánh t l lui bnh BCCDL Ph+ khi có imatinib 95
Bng 4.4: Bng thi gian sng BCCDL ca các tác gi c 102
Bng 4.5: Bng thi gian sng BCCDL ca các tác gi c ngoài 102
Bng 4.6: Các nghiên cu tr BCCDL Ph+ vi imatinib 103
Bng 4.7: T l t u tr tn công 112
Bng 4.8: T l tái phát ca các nghiên cu v khác nhau 113



DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Bi 1.1: Mi liên quan gia s ng t bào ác tính và t hóa tr 13
Bi 1.2: Bi i din cho s ng t c phát hin
 26
Bi 3.1: Phân b gii tính trong mu nghiên cu 49
Bi 3.2: Phân b bnh nhân theo nhóm tui 50
Bi 3.3: Phân b bnh nhân theo các lý do vào vin 51
Bi 3.4: Phân b bm lâm sàng lúc ch 52
Bi 3.5: Tình trng nhim trùng lúc ch 53
Bi 3.6: Phân b s ng bch cu lúc ch 54
Bi 3.7: Phân b s ng tiu cu lúc choán 54
Bi 3.8: Phân b n hemoglobine lúc ch 55
Bi 3.9: Tình tr 55

Bi 3.10: Các bng v ch s sinh hóa lúc ch 56
Bi 3.11: Phân b m hình thái 56
Bi 3.12: Phân b bm v du n min dch 57
Bi 3.13: Phân b bnh nhân theo bng di truyn t bào và sinh hc
phân t 58
Bi 3.14: Phân b bm dch não ty lúc ch 59
Bi 3.15: Phân b b 59
Bi 3.16: áp u tr tn công 61
Bi 3.17: T l ng theo nhóm bnh 62
Bi 3.18: Phân b bnh nhân theo kt qu MRD b bào
dòng chy 63
Bi 3.19: T l ng di truyn t bào và sinh hc phân t theo tng
t bin 64
Bi 3.20: Kaplan Meier biu din thi gian sng toàn b ca tt c bnh
nhân trong nghiên cu 65
Bi 3.21: Kaplan Meier biu din thi gian sng không bnh ca tt c bnh
nhân trong nghiên cu 66

Bi 3.22: Kaplan Meier biu din thi gian sng toàn b ca nhóm
BCCDL-B và-T 67
Bi 3.23: Kaplan Meier biu din thi gian sng không bnh ca nhóm
BCCDL-B vàT 68
Bi 3.24: Kaplan Meier biu din thi gian sng toàn b ca nhóm BCCDL
Ph+ và Ph- 69
Bi 3.25: Kaplan Meier biu din thi gian sng không bnh ca nhóm
BCCDL Ph+ và Ph- 70
Bi 3.26: Kaplan Meier biu din thi gian sng toàn b theo nhóm tui . 74
Bi 3.27: Kaplan Meier biu din thi gian sng không bnh theo
nhóm tui 74
Bi 3.28: Kaplan Meier biu din thi gian sng toàn b theo s ng bch

cu 77
Bi 3.29: Kaplan Meier biu din thi gian sng không bnh theo s ng
bch cu 77
Bi 3.30: Kaplan Meier biu din thi gian sng toàn b theo MRD sau tn
công 79
Bi 3.31: Kaplan Meier biu din thi gian sng không bnh theo MRD sau
tn công 79
Bi 3.32: T l c tính liên quan huyt hc  u tr
BCCDL Ph- 80
Bi 3.33: T l c tính không phi huyt hu
tr BCCDL Ph- 81
Bi 3.34: T l c tính liên quan huyt hc  u tr
BCCDL Ph+ 82
Bi 3.35: T l c tính không phi huyt hu
tr BCCDL Ph+ 83





DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Bch cu cp dòng lympho th L1 7
Hình 1.2: Bch cu cp dòng lympho th L2 7
Hình 1.3: Bch cu cp dòng lympho th L3 7
Hình 1.4: Cu trúc cn t hp gen BCR/ABL. 10
Hình 1.5: C hong ca imatinib 22

DANH MỤC SƠ ĐỒ

 2.1:  nghiên cu 48
 3.1: Phân b bu tr 60
1
ĐẶT VẤN ĐỀ

Bnh bch cu cp dòng lympho (BCCDL) là bnh lý ác tính thuc h
to máu, có ngun gc t t bào tin thân ca t bào lympho B và lympho T.
Bng gp  tr i ln. 
(BCC)  [1],[2],[3].
Hiu tr BCCDL  tr em cho kt qu rt kh 
i ln thì li kém hiu qu c bii vu tr sau tn
công. Hóa tr liu i kt qu rt tt  tr em b bnh BCCDL, vi t l
t lui bnh hoàn toàn gn 98% và thi gian sng không không bnh (DFS) 5
ng 80% [4],[5]c li,  i ln ch cho kt qu lui bnh hoàn
toàn 80 - 90% và thi gian sng không b 30 - 40% [6]. Bnh
BCCDL  i càng ln tui ng u t ng x
 l nhim sc th Philadelphia (Ph) ng v
nhim sc th và c tính ca các thuc hóa tr 
xut hin nhing vi hóa tr [6].
Trên th gii, nhiu nghiên cc thc hin nhm mc
 l lui bi gian sng cho bnh nhân.
Nhiu nhóm nghiên cc, Nh
 này v u tr tn công là g nhau.
Theo Huguet [7] u tr BCCDL Ph- i ln b GRAALL
2003 (Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia), nghiên
cu trên 214 bnh nhân cho t l lui bnh hoàn toàn là 93.5%, t vong trong giai
n tn công là 6%, thi gian sng không bi gian sng

toàn b  Theo A. de Labarthe và CS [8] u tr BCCDL Ph+
i ln (GRAALL 2003) t l lui bnh là hoàn toàn 100%, thi gian sng
không bi gian sng toàn b 
2
Theo Thomas [9] nghiên cu trên 20 bu tr
  HyperCVAD + Imatinib cho kt qu 100% bt lui
bnh, thi gian sng không bi gian sng toàn b sau
t qu này kh i các nghiên cu khác nên nhóm
 gi nguyên phác 
GRAALL i vi nhóm Ph- và thay b i
vi nhóm Ph+.  GRAALL 2005  n cng c dùng methotrexate,
aracytine và cyclophosphamide liu cao nhm kéo dài thi gian lui bnh và yu
t ng bch cu (G-CSF) giúp gim trùng.
 góp phn tìm hiu hiu qu u tr bng  GRAALL 2005
bnh BCCDL i ln  Vit Nam, chúng tôi thc hin lun án này vi
nhng mc tiêu sau:
1. Nghiên cu m lâm sàng và cn lâm sàng ca bnh BCCDL

2. Nghiên cu hiu qu và mt s yu t ng n hiu qu u
tr  GRAALL 2005.
3. Nghiên cu c tính và mt s bin chu tr
 GRAALL 2005.
3
Chƣơng 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. DỊCH TỄ
Có khong hc chi Hoa
K chim khong 12% tt c ng hp BCC, 60% bnh nhân
i 20 tui [10]. BCCDL chim khong 20% trong bnh BCC  i ln.

Tn sut bnh BCCDL còn khác bia lý. Tn sut cao gp  châu
Âu, Bc M và châu i n sut thp gp  châu Á và châu Phi [2].
Ti Vit Nam, khong 4ng hp BCCDL i ln mm
20% tng s BCC  i ln [10].
1.2. CƠ CHẾ BỆNH SINH
Khi phát và tin trin ca bnh BCCDL là do nhit bin liên tip
nhau, làm bii các ch bào, làm thoát khi s kim 
n s bit hóa ca t  kháng ti chu trình
chng ca t bào (apoptosis) [2]. Trong hu ht tt c ng
hp BCCDL, nguyên bào lympho có nhi di truyn mc phi. t
bin bao gm v s ng và cu trúc nhim sc th   n
(trong hu h  ng hp b   n, m  t bin
m và khuci gen.  bao gm s biu hin bng ca các
 chuyn nhim sc th gây ra. S 
không kic ca t ng thành trong t
dn s  ng gây ra thiu máu, gim tiu
cu, gim bch cu ht [2],[6].
4
1.3. BỆNH NGUYÊN
Các bệnh di truyền 1.3.1.
Có khong 5% bnh BCCDL kt hp vi yu t di truyn.  tr em
mc b BCC cao gp n 30 lng. Mt
s bnh di truyn kèm vi s    n nhim sc th có th là
nguyên nhân gây bnh BCCDL.  tr i mt tr 
u sau sinh là 20%. Tn s b bnh bch cu ca anh em
rut vi tr b bnh bch cu gp 4 ln tr khác.  i ly có yu
t di truyn [3].
Vi rus 1.3.2.
Mc dù không có bng chng trc tip cho thy virus gây bnh
BCCDL. Tuy nhiên, có bng chng thy có s liên quan gia vi rus và bnh

        
c cho là có kh nh. Human T  cell leukemia virus (HTLV 
c cho là tác nhân gây bnh BCCDL T [3].
Tia xạ 1.3.3.
Tn s bnh bch cu có mi liu tia x. Ph n mang
thai mà tip xúc trc tip tia x s  con sinh ra và
s lm tia x càng nhii b
nhim x (chng hn các nn nhân bom nguyên t, các bu
tr mt s bnh bng tia x) s  c bnh [3].
Hóa chất 1.3.4.
Chng hc thuc hóa cht s du tr ung
p xúc vi thuc tr c và trong lúc mang thai làm
nh BCCDL tr em [3].
5
1.4. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG
Các triệu chứng liên quan đến tình trạng suy tủy 1.4.1.
 Hi chng thiu máu: da xanh, niêm nht, mt mi, p nhanh, khó
th, có th tin trin vài tun.
 Hi chng xut huyt: xut huyi da, chm, nt xut huyt, bm
máu, chy máu niêm mkhi xut huyt ni tng, do gim tiu cu hay
i mch ri rác.
 St có th do nhim trùng vì gim bch cu ht hoc do nhng nguyên
- 1, interleukin-6 và
yu t hoi t khc phóng thích t các t bào non ác tính [1],[2],[11].
Các triệu chứng liên quan đến tình trạng tăng sinh tế bào ác tính 1.4.2.
và thâm nhiễm
 Gan, lách, hch to
 Triu chng v não màng não: do xâm ln ca t bào ác tính
 Thâm nhim tinh hoàn, bung tr
 Tn do hch chèn ép hoc do thi

 Nhng biu hip, mt mt cân,
ra m [1],[12],[13].
1.5. BIỂU HIỆN XÉT NGHIỆM
 Máu ngoi vi: Thing sng bào; tiu cu gim hoc bình
ng; bch cu có th m hong, có hay không có xut
hin t bào non ác tính  máu ngoai vi.
 T l t bào t bào non >20% t bào có nhân trong ty
 Hóa t bàng gp Myeloperoxydase (-), PAS (+) (periodic acid - schiff)
 Du n min dch t bào: hin din các du n ca dòng Lympho B và T
6
 Ri lo     gp trong 3 - 5% bnh nhân, hu ht là
BCCDL t bào T.
 Hi chng tiêu khm  ng vi s
ng t n xi máu gây suy thn
và ri lon gii.
 Ch phát hin u tuyn c hoc hch trung tht, tràn dch
màng phi.
 Dch não ty là mt xét nghim rt quan tr tìm t bào non ác
tính.  mt s bnh nhân BCCDL có t bào non ác tính trong dch não ty,
mà không có triu chng thn kinh [3],[14],[15].
1.6. XẾP LOẠI BẠCH CẦU CẤP LYMPHO
Xếp loại hình thái học tế bào 1.6.1.
Theo FAB xp loi BCCDL thành 3 th L1, L2 và L3 [1],[4].
Bảng 1.1: Xếp loại FAB năm 1986
Đặc điểm hình thái
L
1
L
2
L

3
Kích thước tế bào
Nh
Ln
Ln
Nhiễm sắc chất
Mn hoc kt cm
Mn
Mn
Hình dạng nhân
u, có th ch
hoc lõm
u, có
th ch hoc lõm
u, t hình oval
n tròn
Hạt nhân
Không phân bit
hoc không thy
Mt hoc nhiu,
ln, rõ ràng
Mt hoc nhiu,
ln, rõ ràng
Lượng bào tương
Ít
Trung bình
Trung bình
Bào tương nhuộm
màu kiềm
Nht

Nht
m
Không bào trong
bào tương
i
i
Nhiu

7

Hình 1.1: Bạch cầu cấp dòng Lympho thể L1

Hình 1.2: Bạch cầu cấp dòng Lympho thể L2

Hình 1.3: Bạch cầu cấp dòng Lympho thể L3
8
Xếp loại miễn dịch học 1.6.2.
c xp loi bnh BCC ch yu theo bng xp loi FAB
c chp nhn ph bim là d thc hin và chi
phí thp. Tuy nhiên vì ch yu da vào hình thái hc cho nên trong nhng
ng hp các t bào non ác tính không bit hóa hoc bii d c
bit là khi t bào mang du 
pháp này gp nhiu hn ch.
t rng: mt dòng t bào trong quá trình phát
trin s biu hin các kháng nguyên lên màng t bào to máu tùy theo giai
n phát trin. Các kháng nguyên màng t bào ác tính BCC nh
bng k thut min dch t bào dòng chy (flow-cytometry). Các kháng
nguyên này gi là cm CD (cluster of differentiation). Mt s kháng nguyên
ng phát hin trên mt dòng nhnh và trong mn bit hóa nht
  phân bigiá tui ca t bào mt cách

chính xác. D    các kháng th   n kt vi các kháng
nguyên b mt, các nhà khoa h    c mt h thng kháng
nguyên ca các t bào to máu t ng thành. Bng k thut min
dch t bào dòng ch i ta phân bi c t bào dòng ty hay dòng
lympho, lympho B hay lympho T và   u tr,
theo dõi hiu qu u tr ng bnh BCC [2],[16],[17].
Phân tích kiu hình min dch là tiêu chu  nh ch 
BCCDL, ci chi tia, mt kiu hình
min dch chuyên bit lúc ch t
bào ác tính bm t bào dòng chy. Hu ht các th nghim
kiu hình min dch s dng mu máu hay mu tu nhum vi các du n b
m nhum mu ty sinh thit vi các
kháng th  [18],[19].
9
Hu hng hp BCCDL (khong 75%) là dòng B. Dòng này
c phân loi nh     n m  bit hoá ca s ng
thành trong s phát tring ca t bào B. BCCDL B ph bin nht
vi các du n min dch t bào B CD34, TdT, CD19, CD22, CD79a, CD10,
cytoplamic µ (cµ) và immunoglobuline b mt (sIg) [16].
BCCDL T chim khong 25-c phân làm nhiu dng da
n bit hoá ca t bào T. BCCDL T có biu hin các du n CD2,
du  biu hin CD4, CD8 và
CD1a [18],[20],[21].
S ng th hin các du n min dch khác không phi ca dòng
lympho khác trên nguyên bào lympho ca c dòng B và T. Các du n dòng
ty  là ng gp [17].
Tóm li, c  nh dòng da vào các du n min dch:
Dấu ấn non: CD34, HLA-DR, TdT, CD45
Dòng B: CD10, CD19, cCD22, CD20, cCD79A, CD24, cμ, sIg
Dòng T: CD1a, CD2, CD3, CD4, CD8, CD5, CD7

Dòng tủy : cMPO, CD117, CD13, CD33, CD11c, CD14, CD15
 Kiu hình min dch dòng B
Pro-B: TdT+, CD19/22/79a+, CD10–, cμ–, sIg–
Common precursor-B: TdT+, CD19/20/22/79A+, CD10+,cμ–, sIg–
Pre-B: TdT+, CD19/20/22/79a+, CD10+, cμ+, sIg–
Burkitt: TdT–, CD19/22/79a+, CD10+, sIg+
 Kiu hình min dch dòng T
Pro/immature T: TdT+, cCD3+, CD2/5/7+/–
Common T: TdT+, cCD3+, CD2/5/7+, CD4+/CD8+, CD1a+
Mature T: TdT+/-, CD3+, CD2/5/7+, CD4+ or CD8+, CD1a–
[22],[17].
10




b2
b3
a2
e1


b2
a2
e1

a2

e1
e1a2

b3a2

b2a2




Major BCR/ABL mRNA
Minor BCR/ABL mRNA
1
2
3
Xếp loại theo bất thƣờng nhiễm sắc thể và gen 1.6.3.
Kho sát nhng bng nhim sc th (NST) và gen ti thm chn
t quan trng, giúp la ch u tr
thích hp và là du  theo dõi t u tr.
Bng NST gm có bng v s ng và cu trúc, chim t 50
ng hp BCCDL. Nhng bng v s 
gim s ng NST; và nhi v cn và
chuyn NST. Mt s chuyn NST to ra nhng t h
trong b 2) to ra t hp gen BCR/ABL; t(1;19), t(4;11),
t(12;21) to ra t hp gen E2A/PBX1, MLL/AF4 và TEL/AML1 ng. Bt
ng NST là nhng yu t ng quan trng trong BCCDL [23],[24],
[25],[26].
Các bng NST và gen ph bin:
o Chuyn t(9;22) (q34;q11):
Khong 20 - 30% bnh nhân  i ln có mang NST
Philadelphia (Ph) vi s to thành t hp gen BCR/ABL mã hóa cho protein
BCR/ABL. T l này thn 50%  nhóm bnh nhân trên 50 tui. Kt

qu ca chuy n t(9;22)  bnh BCCDL hình thành nên kiu bn sao
BCR/ABL có m ni ti exon e1 là e1a2, mã hóa protein p190
BCR-ABL
. Trong
mt s ng hm gãy xy ra  vùng major-BCR (M-BCR) to ra 2 kiu
bn sao b3a2 hoc b2a2 mã hóa protein p210
BCR-ABL
i vi BCCDL tr em vi
ng p190
BCR-ABL
chim hu hc li ln vi
ng p190
BCR-ABL
thy  45  77%, còn li là p210
BCR-ABL
.Chuyn
n ng xu [2],[23].



Hình 1.4: Cấu trúc của đoạn tổ hợp gen BCR/ABL.