bài báo cáo cấu trúc protein

1
1
NGUYÊN CỨU VÀ GIẢI QUYẾT BÀI TOÁN TIÊN
ĐOÁN CẤU TRÚC 3D PROTEIN
Hướng dẫnkhoahọc: GS.TSKH HoàngKiếm
Học viên : Bùi Thanh Hiếu
2
NỘI DUNG TRÌNH BÀY
 BÀI TOÁN TIÊN ĐOÁN CẤU TRÚC PROTEIN
 CẤU TRÚC SINH HỌC CỦA PROTEIN
 CÁC PHƯƠNG PHÁP TIÊN ĐOÁN CẤU TRÚC PROTEIN
 MÔ HÌNH HP LATTICE
 PHƯƠNG PHÁP ĐỀ CỬ
 KẾT QUẢ THÍ NGHIỆM
 KẾT LUẬN
2
3
BÀI TOÁN TIÊN ĐOÁN CẤU TRÚC 3D
PROTEIN
 Cấutrúcxoắn3D củamyoglobin, đượcphângiảibằng
X-ray crystallography , đãmanglạichoMax Perutzvà
Sir John Cowdery Kendrew giảithưởng nobel hóa học
vào năm 1958 .
4
TIÊN ĐOÁN CẤU TRÚC 3D PROTEIN
Tạisaophảitiênđoán cấu trúc protein bằng
phương pháp tin học?
 Kỹ thuật tiên đoán bằng thực nghiệm(X-ray
crystallography và nuclear magnetic resonance
(NRM)) là tiêu tốn nhiềuthời gian và chi phí.
 Nhiều protein không thể sử dụng để phân giải cấu

trúc.
 Cấu trúc của protein cho chúng ta biếtvề chức
năng của phân tử sinh học đó, giúptìmracơ chế
gây bệnh để tìm phương pháp chữabệnh, điềuchế
thuốc….
3
5
CẤU TRÚC SINH HỌC CỦA PROTEIN
Đượchìnhthànhtừ sự kếtnốicủa các amino acid
 Amino acid bao gồmmộtnguyêntử Carbon ở trung tâm,
nguyên tử Carbon này đượcgắnvớinguyêntử Hydro và
đượcgọilànguyêntử C-α.
 C-α liên kếtvới3 thànhphầnkháclà: nhómAmin(NH
2
),
nhóm Carboxyl (COOH) và gốcAmino acid R.
H
2
N – CH – COOH
|
R
6
CẤU TRÚC SINH HỌC CỦA PROTEIN
 Các gốc amino acid R khác nhau sẽ tạoracácamino
acid vớitínhchấthoáhọc khác nhau. Chẳng hạn, với2
Amino acid là Alanine và Serine đượcbiểudiễnnhư
sau:
H
2
N – CH – COOH H

2
N – CH – COOH
| |
CH
3
CH
2
OH
4
7
BẢNG 20 AMINO ACID
VValValineIIleIsoleucine
YTyrTyrosineHHisHistidine
WTrpTryptophanGGlyGlycine
TThrThreonineQGlnGlutamine
SSerSerineEGlu
Glutamic
acid
PProProlineCCysCysteine
FPhePhenylalanineDAspAspartic acid
MMetMethionineNAsnAsparagine
KLysLysineRArgArginine
LLeuLeucineAAlaAlanine
8
BẢNG ĐẶC TÍNH CỦA 20 AMINO ACID
5
9
CẤU TRÚC SINH HỌC PROTEIN
 Cấu trúc bậc 1 (primary protein structure): là
trình tự sắp xếp các amino acid trong chuỗi

polypeptide.
 Cấu trúc bậc 2 (secondary protein structure):
phát sinh từ việc uốn các phần của chuỗi
polypeptide thành những cấu trúc đều đặn
trong không gian (dạng xoắn α, hay dạng lớp
mỏng β)
 Cấu trúc bậc 3 (tertiary protein structure): quy
định sự kết hợp các chuỗi xoắn hay lớp mỏng
đó thành hình dạng ba chiều trong không gian.
 Cấu trúc bậc 4 (quarternary protein structure):
là sự tổ chức nhiều chuỗi polypeptide thành
một phân tử protein
10
CÁC PHƯƠNG PHÁP TIÊN ĐOÁN CẤU TRÚC
PROTEIN
 Phương pháp Homology Modeling
 Phương pháp Threading (fold identification)
 Phương pháp Ab initio
6
11
CÁC PHƯƠNG PHÁP TIÊN ĐOÁN CẤU TRÚC
PROTEIN
Phương pháp Homology Modeling
 Tìm kiếm những trình tự tương tự trong ngân hàng dữ
liệuprotein . Nếucó tương đồng, thì tạosắpgióngcột
trình tự (sequence alignment )
 Lấy khung (backbone) của cấu trúc mẫu (template
structure) làm thành mô hình thô cho protein mục
tiêu.
 Tạo ra một đoạn thay thế tương ứng cho những vùng

mà chứa những quãng bị trống (gap)
 Sử dụng những hàm tối thiểu năng lượng hoặc dựa
vào tri thức để tối ưu cấu trúc đạt được .
12
CÁC PHƯƠNG PHÁP TIÊN ĐOÁN CẤU TRÚC
PROTEIN
 Phương pháp Homology Modeling
 Sử dụng giảithuậtsắpxếpchuẩn Needleman-Wunsch
7
13
CÁC PHƯƠNG PHÁP TIÊN ĐOÁN CẤU TRÚC
PROTEIN
 Phương pháp Homology Modeling
 Ví dụ :
14
CÁC PHƯƠNG PHÁP TIÊN ĐOÁN CẤU TRÚC
PROTEIN
 Phương pháp Homology Modeling
 Ưu điểm: đượcxemlàphương pháp cho kếtquảđáng
tin cậynhấttrongtrường hợptìmđượcmẫutương
đồng cao (>30%).
 Khuyết : không thể sử dụng khi không tìm đượcmẫu
tương đồng cao (<30%) trong cơ sở dữ liệuprotein
 Nhiềuphầnmềmhỗ trợ trựctuyếnchophương pháp
tương đồng:
SWISS-MODELLER , 3D-Jigsaw
homology hoặc What-IF …
8
15
CÁC PHƯƠNG PHÁP TIÊN ĐOÁN CẤU TRÚC

PROTEIN
Phương pháp Threading
 Sử dụng trình tự protein mục tiêu và tính toán vài mô
hình dựa trên một tập hợp của những cấu trúc được
biết . Sau đó đánh giá và quyết định mô hình khả dĩ
nhấtmà protein mục tiêu này có thể là.
 Ưu điểm : thành công đối với phát hiệntương đồng
xa mà không thể phát hiện với sắpxếpthẳng hàng
trình tự (sequence alignment)
 Khuyết: kết quả của việc tiên đoán với phương pháp
threading thường không được tốt
16
CÁC PHƯƠNG PHÁP TIÊN ĐOÁN CẤU TRÚC
PROTEIN
Phương pháp Ab initio
 Phương pháp Ab initio thực hiện việc tiên đoán chỉ dựa
trên trình tự protein , không tham khảo đến những
cấu trúc đã biết để trợ giúp.
 Cơ sở thựctế : Protein xoắn lại là trạng thái của năng
lượng giải phóng thấpnhất.
 Ưu: làphương pháp thành công nhấtvề nguyên tắc,
thuầntúydựavàotin học.
 Khuyết: tiêutốnnhiềuthờigiantrongviệctìmkiếm
cấutrạng tối ưu.
 Các tiếpcận chính : Monte Carlo, molecular dynamics,
lattice-based simulation.
 Nguyên cứutrongluậnánđivề hướng này (lattice -
based simulation
)
9

17
MÔ HÌNH HYDROPHOBIC-POLAR
(HP MODEL)
Mô hình giảnlượccấutrúcxoắncủaprotein
18
MÔ HÌNH HYDROPHOBIC-POLAR
(HP MODEL)
Mô hình Hydrophobic-Polar (HP Model) [Dil85]
 Amino acid được phân chia thành hai nhóm : hydro-
phobic (kị nước ) (H) và Polar (thấmnước) (P)
 Mô hình này chỉ xem xét sự tương tác giữa những
hydro-phobic cận nhau.
 Hai hydro-phobic acid là cạnh nhau nhưng không kế
tiếp lẫn nhau trên dây xích protein , tạo ra kết quả
giảm một đơn vị trong năng lượng của cấu trạng.
 Trình tự xoắn protein vào lưới theo cách mỗi amino
acid chiếm lĩnh trên lưới điểm và hai amino acids tiếp
theo , được gọi là những amino acid kế tiếp, trong
trình tự cũng là liền kề trên cùng lưới điểm của mô
hình lưới.
10
19
MÔ HÌNH HYDROPHOBIC-POLAR
(HP MODEL)
 Một dạng xoắn của trình tự protein HPPHPPHHPPHPPH
trên mô hình 2D HP với năng lượng giải phóng 6. Nút đen
biểu diễn "hydrophobic" và rỗng biểu diễn “polar"
20
PHƯƠNG PHÁP ĐỀ CỬ
Mô hình Hydrophobic-Polar (HP Model) [Dil85]

 Trình tự amino acid được ký hiệu là <a
1
, ,a
n
> và tập
hợp của những điểm lưới là = {1,2, ,n
2
} .Những
tọa độ có thể được biểu diễn trong công thức như sau:
y
p
= và x
p
= p-1-n × y
p
, p
 Định nghĩa lân cận của một điểm trên lưới như sau :
N(p) = { q: | x
p
-x
q
| + | y
p
-y
q
| = 1 }
 Cho v
ip
là dạng thức của một tọa độ trên lưới bởi công
thức sau đây :

v
ip
=
⎥
⎦
⎥
⎢
⎣
⎢
−
n
p 1
∀
∈
Γ
Γ
⎩
⎨
⎧
1 , nếu 1 residue đượcgánvàođiểmp
0 , ngượclại
11
21
PHƯƠNG PHÁP ĐỀ CỬ
Mô hình Hydrophobic-Polar (HP Model) [Dil85]
 Mỗi residue phải được gán vào lưới điểm:
= 1 với i = 1,…,n
 Mỗi điểm không thể được gán vào một nhiều hơn một
residue:
 Thứ tự trình tự không thể được thay đổi:

∑
Γ∈p
ip
V
∑
=
n
i
ip
V
1

≤
1 với q
Γ
∈
∑
∈
+
)(
,1
pNp
pi
V
ip
v≥
với i = 1,…,n , q
Γ
∈
∑

∈
−
)(
,1
pNp
pi
V
ip
v≥
với i = 2,…,n , q
Γ
∈
22
MÔ HÌNH HYDROPHOBIC-POLAR
 Biểu diễn của trình tự protein trên mô hình lưới
 Mã hóa tuyệt đối: một trình tự protein được mã hóa
như là một chuỗi của những ký tự của những hướng
tuyệt đối gồm U,D,L,R,F và B trên mô hình lưới.
 Trình tự protein với chiều dài 12 được mã hóa như
sau : DRURRULULDL
12
23
MÔ HÌNH HYDROPHOBIC-POLAR
 Biểu diễn của trình tự protein trên mô hình lưới
 Mã hóa tương đối: mỗi hướng được định nghĩa như là
chuyển động tương đối của những hướng trước đó
(không có bướclùi)
 Trình tự protein với chiều dài 12 được mã hóa như sau
: (F)LLRFLLRLLR
24

MÔ HÌNH HYDROPHOBIC-POLAR
 Ưu điểmcủabiểudiễntương đốiso vớituyệt đối:
 Hình (a) mã hóa tương đối là (F)LLRLRRFLLR trong khi đó mã
hóa tuyệt đối là RULULURRULU
 Trình tự trong mã hóa tương đối là (F)LLRLFRFLLR hoặc
(F)LLRLLRFLLR tương ứng trong hình (b) hoặc (c)
 Tuy nhiên , những mã hóa tuyệt đối cho những trường hợp (b)
và (c) là RULULLUULDL và RULULKLLKRD
 Sau sự thay đổi một điểm đối với mã hóa tương đối , cấu trúc
có một xoay vòng ở điểm bị thay đổi. Cònmãhóatuyệt đốithì
thay đổi trên tất cả những amino acid còn lại sau điểm thay đổi
13
25
PHƯƠNG PHÁP ĐỀ CỬ
Phát biểubàitoán:
 S = s
1
s
2
s
3
s
n
, trong đó s
i
{H,P} , 1≤ i ≤ n ,
là chuỗi biểu diễn một trình tự residue amino acid
trong mô hình HP 2D,3D
 Hàm năng lượng cho các cấutrạng
C

:
Trong đó :
e(s
i
,s
j
) =
 Tìm cấutrạng
C
có hàm năng lượng tốithiểu
 Bài toán đượcchứng minh là NP-Complete [BL98]
{
-1 , nếus
i
=s
j
= H , |
i
-
j
| > 1 và hình thành tương tác H-H trên
C
0 , ngượclại
∈
E(S) = e (s
i
,s
j
)
∑

≤≤< njiji ,1;
26
PHƯƠNG PHÁP ĐỀ CỬ
Các tiếpcậnbằng GA điểnhìnhtrước đây:
 Unger và Moult [UM93] sử dụng GA cơ bản cho vấn đề tiên
đoán cấutrúcproteinvới mã hóa tuyệt đối trên lướiHP2D và
3D.
 Patton et al.[PG95] mô tả giải thuật di truyền GA với mã hóa
tương đối vào năm 1995 . Họ sử dụng những hàm hình phạt
cho những cấutrạng không khả thi.
 Karnogor et al. [KHSP99] đưa ra 3 quan điểm kếthợpvớiGA
 Mã hóa tuyệt đốivàtương đối được đánh giá và những tương đương
giữanhững toán tử khác nhau theo hai cách biểudiễn đượctrìnhbày
 Đề cử phương pháp mới để tính năng lượng giải phóng trên mô hình HP
 Sử dụng phương pháp hình phạt cho ràng buộttự tránh .
 Jiang et al.[JCSM2003] Kết hợp tabu search [Glo86] và giải
thuật di truyền để giữ lạinhững ưu điểmcủatabusearch
cũng như là những ưu điểmcủagiải thuật di truyền.
14
27
PHƯƠNG PHÁP ĐỀ CỬ
Tiếpcậntừ sự mở rộng giải thuậtditruyềntheo
hướng song song hóa
 Song song hóa giảithuậtditruyềnvới đaquầnthể
(PMGA) là mở rộng củagiảithuậtditruyền đơnquần
thể truyềnthống. Mỗi quần thể con tiến hóa song
song với một vài thế hệ độc lập(giống như giải thuật
di truyền đơn quần thể ) trước khi một hoặc nhiều cá
thể được hoán chuyển giữa những quần thể con.
 VớiPMGA kếtquảđạt đượclàtốthơnso vớigiải

thuật đơnquầnthể vớicùngsố lượng củanhững cá
thể . Những kếtquả này đã đượccôngbố trong
[MSB91], [Rud91], [SWM91], [VSB92] và [Can95]
28
PHƯƠNG PHÁP ĐỀ CỬ
15
29
PHƯƠNG PHÁP ĐỀ CỬ
PFPGA(S)
Khởi tạo quần thể P gồm các quần thể con P
1
,P
2
, ,P
n
Đánh giá các cá thể cho mỗi quần thể con P
1
,P
2
, ,P
n
Sắp xếp độ thích nghi của các cá thể trong mỗi quần thể
While điềukiệndừng chưa đạt
Cho các quầnthể Pi (i = 1…n) con tiếnhóađộclập và song song nhau qua mộtsố thế hệ
Begin parallel
Lựachọn hai cha mẹ p1,p2
offs ←lai tạo(p1,p2)
Độtbiến con offs
Đánh giá độ thích nghi cho con offs
LựachọnngẫunhiênmộttậpgenG

i
thuộcP
i
Tìm gen p3 thuộcGicóđộ tương tự cao nhấtvới offs
Thay thế(p3,offs)
End parallel
Trao đổi thông tin di truyềngiữacácquầnthể con P
k
,P
l
(K<>l)
Sắp xếp lại độ thích nghi của các cá thể trong mỗi quần thể
So sánh giữacáccáthể tốtnhấtcủacácquầnthể con P
i
để chọnracáthể tốtnhấttrongtậpnày
End-while
Return Cá thể tốtnhấtcủaP
30
PHƯƠNG PHÁP ĐỀ CỬ
 Sự di dời của những cá thể giữa những quần thể con
16
31
PHƯƠNG PHÁP ĐỀ CỬ
 Sự di dời của những cá thể giữa những quần thể con
32
PHƯƠNG PHÁP ĐỀ CỬ
Chiếnthuật:
 Mã hóa gen : sử dụng mã hóa tương đối. Có 4 kiểu
chuyển động có thể trong 2 chiều (Trái –L ,Phải- R ,
Dưới -D và Lên U). Trong 3 chiều , 2 chuyển động

nữa là : Đầu T và Đáy B được thêm vào
 Sử dụng cách biểudiễntương đốichomỗi cấu
trạng : là một chuỗi ký tự l có chiều dài (n-1) trên
tập kí tự ∑ = {L,R,D,U} nếu biểu diễn trong lưới HP
2D hoặc trên tập kí tự ∑ = {L,R,D,U,T, B} nếu biễu
diễn trong lưới HP 3D
l = L{L,R,D,U}
n-2
, trong lướiHP 2D và
l = L{L,R,U,D,T,B}
n-2
, trong lướiHP 3D
17
33
PHƯƠNG PHÁP ĐỀ CỬ
Chiếnthuật:
 Hàm mụctiêu: sử dụng mô hình H-P để đánh giá
độ tương thích của protein , một tổng số đếm
được của số lượng của những cặp amino acid H kế
liền hình thành hàm mục tiêu được tối đa bởi giải
thuật di truyền .
 Lai tạo: sử dụng một phép toán lai tạo hai điểm
với giới hạn trên việc chọn những điểm của lai tạo
để tránh những cấu trạng không đúng trước đó.
f = - ( ∑ Tương tác H-H ) + Pen × ( ∑ Cặp sai)
34
PHƯƠNG PHÁP ĐỀ CỬ
Chiếnthuật:
 Độtbiến : chúng ta sử dụng hai loại toán tửđộtbiến
 Độtbiếnmột điểm đơn: thay đổi giá trị của chuyển

động được ngẫu nhiên lựa chọn một cách ngẫu
nhiên .
 Độtbiến macro: thay đổi ngẫu nhiên tất cả chuyển
động trong một đoạn đượclựa chọn ngẫu nhiên
của gen .
18
35
PHƯƠNG PHÁP ĐỀ CỬ
Chiếnthuật:
 Lựachọntheokiểuvòngthiđấu (Tournament
selection) : khi chọn một cặp của gen cho lai tạo ,
chọn hai gen trong số một tập nhỏ của những gen đã
được lựa chọn ngẫu nhiên mà hoàn toàn không giống
nhau .
 Trao đổi thông tin giữanhiềuquầnthể : nhiều quần
thể di truyền được tạo ra tiến hóa độc lập qua một
số những thế hệ trước khi hoán đổi vài vật liệu di
truyền tốt nhất giữa những quần thể của những cặp
quần thể di truyền được lựa chọn ngẫu nhiên .
36
KẾT QUẢ THÍ NGHIỆM
0.3
Tỉ số lai tạo
0.3
Tỉ số độtbiến
1000
Kích thước tậpgen(gen pool)
100
Số lần tối đa đánh giá hàm
mục tiêu

Giá trịThông số
Các thông số cơ bảnsử dụng trong thí nghiệm
19
37
KẾT QUẢ THÍ NGHIỆM
38
KẾT QUẢ THÍ NGHIỆM
20
39
KẾT QUẢ THÍ NGHIỆM
40
KẾT QUẢ THÍ NGHIỆM
21
41
KẾT QUẢ THÍ NGHIỆM
42
KẾT QUẢ THÍ NGHIỆM
22
43
KẾT QUẢ THÍ NGHIỆM
-42-37-4264
HHHH HHHH HHHH PHPH PPHH
PPHH PPHP PHHP PHHP PHPP
HHPP HHPP HPHP HHHH HHHH
HHHH
-21-21-2150
HHPH PHPH PHHH HPHP PPHP
PPHP PPPH PPPH PPPH PHHH
HPHP HPHP HH
-22-22-2248

PPHP PHHP PHHP PPPP HHHH
HHHH HHPP PPPP HHPP HHPP
HPPH HHHH
-14-14 -1436
PPPH HPPH HPPP PPHH HHHH
HPPH HPPP PHHP PHPP
-8-8-825
PPHP PHHP PPPH HPPP PHHP
PPPH H
-9-9-924
HHPP HPPH PPHP PHPP HPPH
PPHH
Phương pháp
đề cử
Phương pháp
trong [UM93]
Năng lượng
tối ưu
ChiềudàiTrình tự
44
KẾT QUẢ THÍ NGHIỆM
-42-39-4264
HHHH HHHH HHHH PHPH PPHH
PPHH PPHP PHHP PHHP PHPP
HHPP HHPP HPHP HHHH HHHH
HHHH
-21-21-2150
HHPH PHPH PHHH HPHP PPHP
PPHP PPPH PPPH PPPH PHHH
HPHP HPHP HH

-22-22-2248
PPHP PHHP PHHP PPPP HHHH
HHHH HHPP PPPP HHPP HHPP
HPPH HHHH
-14-14 -1436
PPPH HPPH HPPP PPHH HHHH
HPPH HPPP PHHP PHPP
-8-8-825
PPHP PHHP PPPH HPPP PHHP
PPPH H
-9-9-924
HHPP HPPH PPHP PHPP HPPH
PPHH
Phương pháp đề cử
Phương pháp
GA & Tabu-Search
[JCSM2003]
Năng lượng
tối ưu
ChiềudàiTrình tự
23
45
KẾT LUẬN
Những đóng góp củaluận án:
 Đãthiết kế mộtlược đồ song song cho giảithuậtdi
truyềndựa trên nguyên lý mô hình nhiềuquần thể
vớinhững chiếnthuậttối ưutrongtừng bướccũng
như cài đặt hiện thực thuật toán.
 Chứng minh bằng thực nghiệmrằng phương pháp đề
cử cho kếtquả tiên đoán tốthơnmộtsố công trình đã

công bố.
 Xây dựng chương trình cho phép tiên đoán cấutrúc
xoắncủa protein trựctiếptừ trình tự amino acid bất
kỳ trên mô hình lướiHP.
 Cách tiếpcận được đề cử có thể áp dụng để giải
quyết bài toán tìm kiếmkếtquả tối ưuvớimôhình
tính toán khác.
 Mang lại ý nghĩavề nguyên cứuvàhọcthuậtcholĩnh
vựcTin-sinh-học, lĩnh vực nguyên cứuhếtsức quan
trọng nhưng vẫncònmớitạiVN.
46
KẾT LUẬN
Hướng nghiên cứutiếp theo:
 Nguyên cứukếthợpmộtsố phương pháp tối ưu trong
cách tiếpcận đề cử như : ant colony, tabu-search …để
tằng cường sứcmạnh tìm kiếmtối ưutrongthờigian
ngắnhơnnữa.
 Sử dụng cách tiếpcận được đề cử dựa trên vài mô
hình lưới khác mà kếtquả biểudiễngầngiống cấutrúc
thựccủa protein hơn ,ví dụ mô hình lưới tam giác 3D.
 Xem xét thêm mộtsốđặc tính hóa học khác nữacủa
amino acid trong hàm mụctiêuđể đưa ra hàm đánh
giá năng lượng giải phóng tốthơnmôhìnhHP hiệntại
.
24
47
XIN CHÂN THÀNH CÁM ƠN !
 “The two technologies that will shape the next
century are biotechnology and information
technology”

Bill Gates
 “The two technologies that will have the greatest
impact on each other in the new millennium are
biotechnology and information technology”
Martina McGloughlin (Director of University
of California Biotechnology Program)
48
TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH
 Tiếng việt:
 Huỳnh Hồ Thùy Dương (2003) , Sinh họcphântử ,
NXBGD
 Nguyễn Thanh Tùng (2004) , Ứng dụng mô hình
Markov và cây quyết định trong mộtsố bài toán dự
đoán,Luậnvănthạcsĩ tin học ,ĐHKHTN-ĐHQGTPHCM
25
49
TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH
 Tiếng Anh:
 [BL98]
Berger B., and Leighton T.
: Protein folding in the hydro-phobic hydro-philic
(HP) model is NP-complete. In Istrail S., Pevzner P., and Waterman M. (eds)
Proceedings of the Second Annual International Conference on Computational
Molecular Biology, pp. 30-39, ACM Press, 1998.
 [Can95]
Cantú-Paz, E.
: A Summary of Research on Parallel Genetic Algorithms.
Technical Report IlliGAL No. 95007, July 1995, University of Illinois at Urbana-
Champaign, 1995.
 [Dil85] Dill K.A., Theory for the folding and stability of globular proteins ,

Biochemistry ,Vol.24 . pp,1501-1509,1985
 [DS2003] Duarte-Flores, S. and Smith, J. : Study of fitness landscapes for the HP
model of protein structure prediction , In Procedings of Congresss on
Evaluationary Computation 2003(CEC'2003),Vol.1,Canberra,Australia,IEEE Service
Center,pp.2238-2345,2003
 [JCSM2003] Jiang T.,Cui Q.,Shi G., and Ma S.: Protein folding simulations of the
hydrophobic-hydrophilic model by combing tabu search with genetic algorithm ,
Journal of Chemical Physcs ,Vo.119 ,No.8,pp.4596-4596 , 2003
 [KHSP99] Krasnogor N., W. Hart, Smith J., and Pelta D.,"Protein structure
prediction with evolutionary algorithms",Proceedings of the Genetic and
Evolutionary Computation Conference , Morgan Kaufman,1999
50
TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH
 Tiếng Anh:
 [LD90] Lau K. F. and Dill K. A: Theory of protein mutability and bio-genesis,
Proceedings of the National Academy of Sciences, USA 87: 638-642, 1990.
 [LLH2004] Le Phuoc Loc,Tran Van Lang, and Ngo Phuoc Hau ,“Some Common Methods for
Protein Structure Prediction”, Workshop on Computational Biology, Ho Chi Minh city, Sep,
2004, pp. 47 – 50.
 [NR2004] Newman A. , and Ruhl M. , “ Combinatorial Problems on Strings with Applications
to Protein Folding ”, Proceedings of the Sixth Latin American Symposium on Theoretical
Informatics, Buenos Aires, Argentina, April 2004, Springer Verlag , pp. 369–378.
 [UM93]
Unger R. and Moult J.
: Genetic algorithms for protein folding simulations. Journal of
Molecular Biology, 231(1):75-81, 1993.
 [Ung2004] Unger, R. 2004. The genetic algorithm approach to protein structure prediction .
Structure and Bonding , 110153-175
 [PPG95]
Patton A., Punch W. and Goodman E.

: A standard GA approach to native protein
conformation prediction, Proceedings of the Sixth International Conference on Genetic
Algorithms, 96-103, Morgan Kaufman, 1995.