Thuốc Aminoglycosides, ĐẠI HỌC Y TP HCM

Thu c Aminoglycosidesố
Lòch sử phát hiện aminoglycosides
1,2

1943, streptomycin là aminoglycoside đầu tiên tìm
thấy từ các loài Micromonospora và Streptomyces.

Đây là phát hiện quan trọng vì streptomycin có thể
diệt được nhiều loại vi khuẩn mà penicillin không
có tác dụng, kể cả Mycobacterium tuberculosis.

Tất cả aminoglycosides còn lại được ly trích từ
actinomycete hoặc bán tổng hợp.

Aminoglycosides là những chất poly-cationic tan
trong nước và chứa đường amino.
1- Current Drug Targets – Infectious Disorders. 2002, 2: 143-160.
2- Antibiotic classes at
Cơ chế tác động

Aminoglycosides ức chế sinh tổng hợp protein của vi
khuẩn:

Thuốc tác động trên các ribosomes vi khuẩn và tương
tác với rRNA tại tiểu thể 30S.
1, 2

Streptomycin tạo ra sự mã hóa sai.

Aminoglucoside khác ngăn cản sự di chuyển của
ribosome.

3
1- J. Am. Chem. Soc. 2000, 122: 5230-5231.
2- Current Medicinal Chemistry. 2002, 9: 929-939.
3- Current Drug Concepts – Infectious Disorders. 2002, 143-160.
Phổ kháng khuẩn
1

Aminoglycosides tác dụng tốt trên một số lớn các
vi khuẩn gram âm hiếu khí.

Nhóm kháng sinh này cũng có tác dụng trên vài vi
khuẩn gram dương, kể cả mycobacteria

Streptomycin không tác dụng trên vi khuẩn gram
âm
1- />2- 2- Antibiotic classes at
Phaõn loaùi Aminoglycosides
Khoõng chửựa DeoxystreptamineCoự chửựa Deoxystreptamine
2-Deoxystreptamine
Gentamicin A, R=H
Gentamicin C
2
, R=CH
3
Neomycin B
Kanamycin A, R=OH
Kanamycin B, R=NH
2
Streptomycin
Hygromycin B

Apramycin
Sinh tổng hợp Streptomycin
European Journal of Biochemistry. 1980, 105:139-144.
streptidine
6-phosphate
dihydrostreptose
N-methyl-L-glucosamine
In vivo, một chuỗi các giai đoạn phản ứng xúc tác enzym biến
đổi dihydrostreptose và streptidine 6-phosphate thành
streptomycin.
streptomycin
O-a-L-dihydrostreptose(1-4)
streptidine 6-phosphate.
Liên quan cấu trúc – tác dụng

Các kháng sinh nhóm này đều chứa đường amino
(aminosugars)- nên gọi tên là aminoglycosides.

Nhóm amino trong phân tử đường tích điện dương
tương tác với phần tích điện âm của rRNA.

Nhóm hydroxyl cũng có vai trò quan trọng tạo liên
kết Hydrogen với rRNA, nhưng ít quan trọng so với
tương tác điện tử.

Số lượng nhóm amino trong phân tử aminoglycoside
ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng tác dụng của
kháng sinh.
1
1- Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1973, 4(4): 402-409.

Liên quan cấu trúc – tác dụng streptomycin
Tương tác tónh điện với Adenosine and
Cytosine trong rRNA
Liên kết Hydrogen với lysine và Guanine
Tương tác với tiểu
thể 30S
Streptomycin
Binding Pocket: 3-D Structure
Streptomycin binding pocket Streptomycin
Những tiến bộ đạt được về Aminoglycoside
Do các KS thiên nhiên gây nhiều tác dụng phụ có
hại, gây điếc, suy thận, do vậy đã có nhiều nghiên
cứu giảm độc tính bằng cách biến đổi từng phần
cấu trúc:
1
Nhân neamine và 1,3-
hydroxamine được chọn làm
chất khởi đầu tổng hợp
aminoglycosides mới.
1- Current Topics in Medicinal Chemistry, 2003, 3(9): 101-1019.
Neamine core
1,3-hydroxyamine core
Improvement Attempts
Biến đổi neomycin
mất vòng 5 cạnh
tạo kháng sinh mới
A combinatorial library approach was
used with the 1,3-hydroxyamine core
to create novel aminoglycosides.
These structures were screened on an

artificial 27 nucleotide model
mimicking the A-site binding region.
Interactions with Biopolymers

Aminoglycosides
interact with the
decoding center on
the 16S rRNA.

This interaction
inhibits proper
protein synthesis by
causing tRNA to
deliver incorrect
amino acids.
Current Topics in Medicinal Chemistry. 2003, 3: 1001-1019
3-D rRNA Interaction
Paramomycin interacting with the 16S rRNA on the
30S ribosomal subunit.
BLUE – shows
energetically favored
spaces for
ammonium groups.
RED – energetically
favored spaces for
hydroxyl groups.
Current Topics in Medicinal Chemistry. 2003, 3: 1001-1019
Đề kháng Aminoglycoside
1, 2


Đột biến trên ribosome

Sự đột biến xảy ra tại nơi kết hợp với thuốc

Giảm tính thấm KS qua màng vi khuẩn

Thuốc không vào được bên trong, không thể tương tác với
ribosome

Enzymes thái hóa aminoglycosides

Aminoglycosides có thể bò bất hoạt bỡi phosphorylation,
acetylation, or adenylation
Bắt nguồn từ 1 trong 3 cơ chế sau:
1- Drugs. 2001. 61(6): 713-721
2- Current Drug Targets – Infectious Disorders. 2002, 2: 143-1604
Cải thiệnsự đề kháng
1
Hai biện pháp giảm sự đề kháng với aminoglycosides:
1 – Tổng hợp aminoglycosides mới
2 – Development of enzyme inhibitors
1- Current Drug Targets – Infectious Disorders. 2002, 2: 143-1604.
Aminoglycosides biến đổi
Dibekacin, bán tổng hợp từ
Kanamycin B, không còn 2
nhóm 3’ and 4’ hydroxy.
Sự thay đổi này giúp tránh khỏi
sự nhận diện của enzyme, do
vậy kháng sinh có thể dễ dàng
tác dụng ribosome.

Phương pháp này rất phổ biến
tạo ra kháng sinh mới tránh khỏi
sự đề kháng
Dibekacin
Kanamycin B
Những sự biến đổi khác từ kanamycin B
Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1999, 43(4): 727-737.
Chất ức chế enzym
Bằng cách ức chế các enzym thoái hóa kháng sinh, có
thể phục hồi sự nhạy cảm cho kháng sinh.
Neamine liên kết với adenosine, chất này khóa nơi kết
dính giữa aminoglycoside với enzyme do vậy giúp cho KS
tránh tác dụng của enzym