Thuốc cephalosporin, ĐẠI HỌC Y TP HCM, 2006

CEPHALOSPORIN
N
NH
O
O
R
1
H
H
3
4
5
6
7
Cephalosporin
S
2
COOH
R
2

azetidine-2-on
NH
+
O
HN
S
dihydrothiazine
N
O

S
cephem
Cephalosporin = Azetidin-2-on + dihydrothiazin
(cephem)
N
NH
O
O
R
1
H
H
3
4
5
6
7
S
COOH
R
2


Cephalosprin I
•
NHOÙM 1: cefalotin,
•
NHOÙM 2: cefaloridin, cefazolin,…
•
NHOÙM 3: cefalexin, cefadroxil, cefaclor,…


Cephalosprin theá heä II
Cefamandol, cefuroxim, cefoxitin…

Cephalosporin theá heä thöù III
Cefotaxim, ceftriaxon, cefixim, cefepim, moxalactam

Cephalosporin theá heä thöù IV
Cefpirom, cefipim

Cephamycin: khung cephem, C
7
 methoxylation
Carbacephem: khung cephem, S
5
 C
Oxacephem: khung cephem, S
5
 O
N
NH
O
O
R
1
OCH
3
H
3
4

5
6
7
S
COOH
R
2
Cephamycin
N
NH
O
O
R
1
H
H
3
4
5
6
7
H
2
C
COOH
R
2
Carbacephem
N
NH

O
O
R
1
R
3
H
3
4
5
6
7
O
COOH
R
2
Oxacephem
DAÃN CHAÁT CEPHEM


Cephalosporin BTH có những nhóm thế rất khác nhau
trên C
3
và chuỗi acylamino ở vò trí 7.

Nhóm -COOH có thể ở dạng acid, muối hay este.

Phân tử có 2C* [C
6
(R) và C

7
(R)]: có hoạt tính

Nhóm R làm biến đổi đặc tính kháng khuẩn (phổ,
MIC) và tính bền của phân tử.
N
O
X
H
N
R
7
O
R
COOH
R
3
1
3
7
H
DẪN CHẤT CEPHEM
Liên quan cấu trúc – tác dụng


Sự đề kháng với -lactamase có thể có được bằng β
sự lựa chọn hợp lý R, R
7
và X.


Sự thay đổi trên R
3
làm thay đổi đặc tính dược
động học của phân tử (gia tăng hoạt tính kháng
khuẩn đặc biệt đối với St.và Pseudomonas).
N
O
X
H
N
R
7
O
R
COOH
R
3
1
3
7
H
DẪN CHẤT CEPHEM
Liên quan cấu trúc – tác dụng

Tất cả các Cef. sử dụng trong điều trò được là d/c BTH.
Bán tổng hợp từ cephalosporin C
Cephalosporin C thủy giải tạo 7-amino-cephalosporanic (7-
ACA), sau đó có thể biến đổi (hoặc không) ở R
3
, tiếp tục

được acyl hóa bằng acid clorid thích hợp.
N
O
X
N
R
7
COOH
R
3
H
O
HOOC
NH
2
Cephalosporin C
ĐIỀU CHẾ

O
NH
2
HOOC
N
H
O
N
HOOC
N
H
N

+
Cl
_
O
NHOOC
O
OH
HOOC
OH
+
H
2
N
H
2
O
acid 2-hydroxy adipic 7-ACA
NOCL
HCOOH
ñoùng voøng
O
ClR
+
N
H
R
O
COOH
COOH
H

2
N
+
N(C
2
H
5
)
3
+
HN
+
(C
2
H
5
)
3
.Cl
-
ÑIEÀU CHEÁ

Bán tổng hợp từ penicillin
Nguyên tắc là mở rộng vòng thiazolidinyl của PNC bằng cách
gắn thêm một nhóm CH
2
ở vò trí 2 sau đó biến vòng penam
thành vòng cephem.
N
S

HH
N
CH
3
CH
3
R
O
O
COOH
H
N
S
HH
N
R
O
O
COOR
1
H
CH
3
OAc
N
HH
N
R
O
O

H
S
CH
3
COOH
ĐIỀU CHẾ


Các base mở vòng azetidin-2-on

d/c acid
cephalosporic không có hoạt tính sinh học.

Những tác nhân ái nhân mở vòng có thể là:

NaOH, KOH: tạo muối của acid cephalosporic

Các alcol: tạo các este của acid cephalosporanic.
N
HH
N
R
O
O
H
S
R
3
COOH
N

HH
N
R
O
O
H
S
R
3
COOH
H
N
HH
N
R
O
H
S
R
3
COOH
-
O
A
N
Nu
-
Nu
H
+

Nu
HÓA TÍNH
Tính không bền của vòng beta lactam


các amin (amino phân) tạo amid không có hoạt tính
sinh học
N
HH
N
R
O
O
H
S
R
3
COOH
NH
2
OH
N
HH
N
R
O
O
H
S
R

3
COOH
NHOH
H
acid hydroxamic
Sự tấn công của tác nhân ái điện tử A
E
: ngược lại với
penicillin, các cephalosporin bền hơn trong môi trường
acid.
HÓA TÍNH
Tính không bền của vòng beta lactam


Nhóm COOH ở C2, các cephalosporin thể hiện như
các acid
α
,
β
bất bão hòa khá mạnh:

Tạo muối: muối Na, dạng thuốc tiêm

Tạo các este được xem là tiền chất (cefuroxim
acetyl và cefpodoxim procetyl).
N
O
X
H
N

R
7
O
R
COOH
R
3
1
3
7
H
HÓA TÍNH
Tính acid


Nhóm bền: CH
3
, NH
2
-COCH
2
-(carbamoyloxymethyl), Cl

Nhóm phản ứng: CH
3
-COCH
2
- (acetoxymethyl)
rất dễ bò thủy giải, bằng enzym hoặc hóa học
N

HH
N
R
O
O
H
S
CH
2
OAc
COOH
N
HH
N
R
O
O
H
S
CH
2
OH
COOH
N
HH
N
R
O
O
H

S
O
O
esterase
in vivo
H
+
HÓA TÍNH
Phản ứng nhóm thế R3

Nhóm acetoxymethyl cũng là mục tiêu của phản
ứng SN bởi các tác nhân ái nhân nitơ hoặc lưu
huỳnh.
Phản ứng này được ứng dụng để điều chế nhiều
cephalosporin bán tổng hợp.
HÓA TÍNH
Phản ứng nhóm thế R3


Nhóm acylamino ở 7-
β


tính bền cephalosporin.

Sự cản trở không gian gần vòng
β
-lactam ngăn cản tác
dụng của
β

-lactamase

do vậy có t/d bảo vệ.

Điều này đặc biệt đúng trong trường hợp các dẫn chất
α
-alcoxyimin.
N
O
X
H
N
R
7
O
R
COOH
R
3
1
3
7
H
HÓA TÍNH
Phản ứng chuỗi acylamino

Cephalosprin I
NHÓM 1: cefalotin, cefapirin, cefacetril
N
HH

N
R
O
O
H
S
CH
2
OAc
COOH
R
S
N S
N
Cefalotin
Cefapirin
Cefacetril
Bò thủy giải bởi cephalosporinase, dùng tiêm
Có mặt nhóm acetoxymethyl ở vò trí 3
Có sự biến đổi của chuổi acylamin ở vò trí 7.
Cefalothin, BTH đầu tiên sử dụng vào 1963.

N
HH
N
R
O
O
H
S

R
3
COOH
R
S
+
N
N
N
N
N
N N
S
CH
3
S
R
3
Cefaloridin
Cefazolin

R và R3 là dò vòng: thienyl, tetrazolyl, thiadiazolyl

Nhóm methyl piridin tạo cấu trúc betain.

Bền vững hơn của phân tử và dò vòng thiazdiazolyl

Cải tiến rõ ràng về mặt dược động học.

Nhóm này được sử dụng bằng đường tiêm.

Cephalosprin I
NHÓM 2: cefaloridin, cefazolin

Cephalosprin I
N.3: cefalexin, cefadroxil, cefradin, cefaclor, cefatrizin
R
HO
N
HH
N
O
O
H
S
Cl
COO
-
NH
3
+
N
HH
N
O
O
H
S
COO
-
NH

3
HO
S
+
N
N
N
H
Cefalexin
Cefadroxil
Cefradin
Cefaclor
Cefatrizine
N
HH
N
O
O
H
S
CH
3
COOH
NH
3
R
+
(R)



Có chứa nhóm
α
- amino trong phân tử (tương tự
ampicillin)

Cefaclor chứa Cl ở C3

lipophile, nhưng làm
vòng
β
lactam kém bền.

Cấu trúc
α
- amino

phân tử thêm một C*, cấu
dạng R có hoạt tính.

Nhóm này dùng đường uống
Cephalosprin I
N.3: cefalexin, cefadroxil, cefradin, cefaclor, cefatrizin


Phổ kháng khuẩn gồm cầu khuẩn gram (+), gram
(-) và vài trực khuẩn gram (-).

Tụ cầu khuẩn nói chung nhạy cảm.

Trên cầu khuẩn, cepha thế hệ I không thể hiện ưu

điểm nào hơn so với penicillin.

Công hiệu trên E.coli, Klebsiella pneumoniae,
Salmonella… ,

Không có hoạt tính trên trực khuẩn gram âm sản
xuất cephalosporinase: Enterobacter, Serratia,
Providencia, Pseudomonas.
PHỔ KHÁNG KHUẨN

Những phân tử có cấu trúc thay đổi,
Có đặc tính kháng lại beta lactamase.
Cefamandol Cefuroxim
R=H
R=CHO
N N
N
N
CH
3
N
HH
N
O
O
H
S
COOH
OR
S

N
HH
N
O
O
H
S
COOH
N
O
OCH
3
NH
2
O
O
N
H
OCH
3
N
O
H
S
COOH
O NH
2
O
O
S

Cefoxitin
Cephalosprin thế hệ II
cefamandol, cefuroxim, cefuroxim acetyl, cefoxitin…


Cefamandol: OR (R = H, cephalosporin
α
-hydroxyl),
dùng dạng este của acid formic (R = CHO, nafat
cefamandol).

Cefuroxim (cepha
α
-alcoxyimin) là tiền chất của
những cephalosporin thế hệ sau. Nhóm N-OCH
3
(bền
đối với beta lactamase và hướng phổ sang vi khuẩn
gram âm, thường gặp lại trong cepha thế hệ 3); nhóm
R
3
là carbamat.

Cefoxitin (cephamycin), R
3
là carbamat, R giống
cefalotin, OCH
3
ở vò trí R
7


Trên cầu khuẩn gram (+) không bằng cephalosporin
I.

Trên cầu khuẩn gram (-) cephalosporin II mạnh hơn
cephalosporin I, đặc biệt trên cầu khuẩn kháng
penicillin.

hoạt tính tốt đối với vi khuẩn gram âm (đường ruột
đề kháng với cephalosporin I) mắc phải tại bệnh
viện:

cefamandol hoạt tính hơn trên Enterobacter

cefuroxim và cefamandol đặc biệt có hoạt tính
trên Hemophilus influenzae.

Cephalosporin thế hệ thứ III
cefotaxim, ceftriaxon, cefixim, …
Xuất hiện từ 1980, nhiều tiến bộ so với các thế hệ
trước:

Tác dụng mạnh hơn đối với vi khuẩn gram âm, MIC
thấp.

Phân phối tốt ở những vùng cephalosporin I và II
không đến được.


Nhóm này gồm những kháng sinh sử dụng chủ yếu
bằng đường tiêm nhưng cũng có vài phân tử hoạt
tính khi dùng uống.


α
-Sulfocephalosporin: cefsulodin, rất bền đối với
beta lactamase.

Ureido cephalosporin: cefoperazon,

Aminothiazolyl cephalosporin: cefotiam, tác dụng
phụ trên sự đông máu và có tác động giống
antabuse.

Methoxyimino cephalosporin: hoạt tính kháng
khuẩn mạnh; gồm: cefotaxim, cefmenoxim,
ceftriaxon, ceftizoxim, ceftazidim, cefixim,
cefpodoxim proxetil, và cefetamet pivoxyl.
Cephalosporin thế hệ thứ III