THUỐC KHÁNG SINH AMINOSID, ĐẠI HỌC Y TP HCM

1
THU C KHAÙNG SINH Ố
AMINOSID
2

Aminoglycosid là những heterosid thiên nhiên
(genin: aminocyclitol + nhiều ose, ít nhất 1 ose amin)

Streptomycin (1943) do S.A Waksman (USA, Nobel
1952) tìm ra  kháng lao, kế tiếp neomycin (1949),
kanamycin (1957), gentamicin (1964).

Tobramycin, sisomicin và các aminosid bán tổng hợp
được tìm thấy trong những năm 70.

Tổng cộng hiện có khoảng hơn 50 aminosid được tìm
thấy, nhưng chỉ khoảng 10 - 12 chất được sử dụng
trong điều trò.
ĐẠI CƯƠNG
3
CAÁU TRUÙC
Genin:

Streptidin
streptomycin

Streptamin
spectinomycin

Fortamin
fortimicin


Desoxy–2 streptamin
caùc aminosid khaùc
Caùc ose:
D-glucosamin-2,
D-glucosamin-3,
Garosamin,
Purpurosamin,
Sisosamin,
L-streptose,
D- ribose…
4
sisosamin
purpurosamin
OH
CH
2
NH
2
O
NH
2
OH
o
HC
NH
2
H
3
C

garosamin
OH
O
H
2
N
OH
HO
H
2
C
D-streptamin : R = OH
Desoxy-2-streptamin : R = H
NH2
NH
2
HO
OH
R
HO
1
2
3
4
5
6
streptidin
6
5
4

3
2
1
HN
HN
HO
OH
OH
HO
C
NH
C
NH
NH
2
NH
2
CAÁU TRUÙC
5

Aminosid thiên nhiên có được bằng sự lên men từ
những chủng chọn lọc của Actinomyces nhất là
Streptomyces và Micromonospora:

Aminosid từ Streptomyces có tiếp vó ngữ MYCINE

Aminosid từ Micromonospora có tiếp vó ngữ
MICINE.
- Streptomycin từ Streptomyces griseus.
- Gentamicin từ Micromonospora purpurea.


Aminosid bán tổng hợp
ĐIỀU CHẾ
6
Genin 1,3-Diamino cyclitol 1,4-
Diamino
cyclitol
Streptamin Streptidin Desoxy 2-streptamin Fortamin
Thiên
nhiên
Spectinomycin Streptomycin (thế ở 4, 5)
Neomycin
Paramomycin
Lividomycin
Ribostamycin
(*)
(thế ở 4,6)
Kanamycin
Gentamicin
Tobramycin
Sisomicin
Fortamicin
Bán
tổng
hợp
Dihydro
streptomycin
(*)
Amikacin
Dibekacin

Netilmicin
(*): rất độc, không dùng tiêm, nhưng có thể uống khi muốn có tác động tại chỗ.
PHÂN LOẠI AMINOSID
7
Phân loại Aminoglycosides (khác)
Không chứa DeoxystreptamineCó chứa Deoxystreptamine
2-Deoxystreptamine
Gentamicin A, R=H
Gentamicin C
2
, R=CH
3
Neomycin B
Kanamycin A, R=OH
Kanamycin B, R=NH
2
Streptomycin
Hygromycin B
Apramycin
8

Nhóm NH
2
và OH  phân tử rất phân cực, do đó khó
hấp thu bằng đường uống, khó thấm vào dòch não
tủy, bài tiết nhanh qua thận bình thường.

Sự hiện diện của những nhóm amin và guanidin làm
cho các phân tử aminosid có tính base (pka ≈ 7,5-8)
và chúng thường được sử dụng ở dạng muối.


Dạng muối: thường là muối sulfat, háo ẩm, rất tan
trong nước, không tan trong alcol và dm hữu cơ.

Dung dòch ở pH trung tính bền với nhiệt, thủy giải
chậm trong môi trường acid.
TÍNH CHẤT LÝ HÓA
9

c chế sinh tổng hợp protein của vi khuẩn (diệt
khuẩn).

Aminosid gắn vào tiểu thể 30S gây việc đọc nhầm
tín hiệu dẫn đến sản xuất protein lạ, vi khuẩn không
sử dụng được

Quá trình vận chuyển qua màng phụ thuộc vào oxy
nên aminosid không có tác động trên vi khuẩn yếm
khí.
CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG
10
LIÊN QUAN CẤU TRÚC VÀ TÁC ĐỘNG

Các kháng sinh nhóm này đều chứa đường amino
(aminosugars)- nên gọi tên là aminoglycosides.

Nhóm amino trong phân tử đường tích điện dương
tương tác với phần tích điện âm của rRNA.

Nhóm hydroxyl cũng có vai trò quan trọng tạo liên

kết Hydrogen với rRNA, nhưng ít quan trọng so với
tương tác điện tử.

Số lượng nhóm amino trong phân tử aminoglycoside
ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng tác dụng của
kháng sinh.
1
1- Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1973, 4(4): 402-409.
11
Liên quan cấu trúc – tác dụng streptomycin
Tương tác tónh điện với Adenosine and
Cytosine trong rRNA
Liên kết Hydrogen với lysine và Guanine
Tương tác với tiểu
thể 30S
Streptomycin
12
Binding Pocket: 3-D Structure
Streptomycin binding pocket Streptomycin
13

Phổ kháng khuẩn: rộng, chủ yếu là gram âm, ái khí
(Enterobacterie) và trực khuẩn gram dương

Tác động tốt trên Staphylococcus aureus kể cả
chủng tiết penicillinase, trên Neisseria miningitidis và
Gonorrhoea.

Streptomycin đặc biệt hoạt tính trên Mycobacterie.
Kanamycin và amikacin có tác động nầy nhưng kém.


Paramomycin thể hiện hoạt tính trên protozoa.

Có sự đồng vận với các kháng sinh khác (β-lactam,
polypeptid, quinolon, vancomycin, fosfomycin).
PHỔ KHÁNG KHUẨN
14
ĐỀ KHÁNG
1, 2

Đột biến trên ribosome

Sự đột biến xảy ra tại nơi kết hợp với thuốc

Giảm tính thấm KS qua màng vi khuẩn

Thuốc không vào được bên trong, không thể tương tác với
ribosome

Enzymes thái hóa aminoglycosides

Aminoglycosides có thể bò bất hoạt bỡi phosphorylation,
acetylation, or adenylation
Bắt nguồn từ 1 trong 3 cơ chế sau:
1- Drugs. 2001. 61(6): 713-721
2- Current Drug Targets – Infectious Disorders. 2002, 2: 143-1604
15

Độc tính tai:
Aminosids tác động trên cặp thứ 8 của thần kinh sọ


tiền đình: streptomycin

ốc tai: amikacin

cả hai: gentamicin, tobramycin, dibekacin;

Netilmicin tương đối ít độc với tai.

Độc tính thận:
Các aminosid có thể gây hoại tử ống uốn gần và
làm giảm sự lọc ở tiểu cầu thận.
ĐỘC TÍNH
16
CHỈ ĐỊNH
Chỉ đònh Kháng sinh Sử dụng
Toàn thân,
cục bộ
Gentamicin, Tobramycin,
Sisomicin, Dibekacin.
Netilmicin, Amikacin,
tiêm bắp
“
Nhiễm trùng
tiêu hóa,
dùng tại chỗ
Neomycin, Framycetin
Paramomycin,
Dihydrostreptomycin
uống, dùng

ngoài
uống
Lao, d. hạch Streptomycin tiêm bắp
Lậu cầu Spectinomycin tiêm bắp
17
AMINOSID COÙ GENIN STREPTIDIN
Streptomycin
streptidin
L-glucosamin-2
L-streptose
H
3
C
CH
2
OH
NH
HO
HO
O
O
CHO
OH
O
OH
OH
O
NH
2
NH

2
NH
C
NH
C
HO
HN
HN
5
4
6
3
2
1
5''
4''
3''
2''
1''
H
3
C
18

Phản ứng do nhóm streptidin:

Với acid picric  dẫn chất picrat có điểm chảy
xác đònh.

Hai nhóm guanidin  phân tử có tính base mạnh,

khi đun với NaOH sẽ phân hủy, phóng thích NH
3
,

Phản ứng do nhóm streptoza:

Phản ứng với kiềm, streptoza chuyển thành
maltol, chất nầy tạo phức màu tím bền với Fe
3+
,
19
O
CHO
OH
OR
OR'
H
3
C
O
O
CH
3
HO
OR'
OR
OH
-
O
HO

H
3
C
O
+ ROH + R'OH
O
O
H
3
C
O
3
Fe
Fe
+
3
20

Proteus, Shigella

Còn dùng ở một số nước để trò lao, kháng sinh nầy
mằm trong danh mục thuốc thiết yếu của WHO và là
kháng sinh chọn lựa chống lại bệnh dòch hạch.

Sử dụng trong dược thực vật học và trong thú y để
chống lại các bệnh nhiễm trùng.

Độc tính trên thận yếu nhưng phải chú ý đến độc
tính tai.
Phổ kháng khuẩn

21
NH2
1
2
3
4
5
6
O
HO
HO
H
2
C
R
2
R
1
O
HO
NH
2
H
2
N
HO
O
OH
O
CH

2
OH
1'
2'
3'
4'
6'
5'
1"
2"
3"
4"
6"
Kanamycin A : R
1
=NH
2
, R
2
=OH
Kanamycin B : R
1
=NH
2
, R
2
=NH
2
Kanamycin C : R
1

=OH, R
2
=NH
2
AMINOSID COÙ GENIN DESOXY-2-STREPTIDIN
Kanamycin
Ly trích töø moâi tröôøng nuoâi Streptomyces kanamyceticus
22

Yếu hơn gentamicin và tobramycin,

Không tác động Pseudomonas

Nhiều mầm gram âm và trực khuẩn Koch đề kháng

Độc tính tương đối ít hơn các aminosid khác.

Thay bằng amikacin (BTH, ít bò đề kháng hơn).
AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTIDIN
Kanamycin
23
4"
3"
2"
1"
5'
6'
4'
3'
2'

1'
O
R
3
R
2
HC
R
1
R
5
O
HO
NH
2
H
3
C HN
HO
O
OH
O
R
6
R
4
6
5
4
3

2
1
NH2
5"
Gentamicin
Gentamicin ñöôïc ly trích töø Micromonospora purpurea;
AMINOSID COÙ GENIN DESOXY-2-STREPTIDIN
Gentamicin
24

Sử dụng trong điều trò là gentamicin C, dạng sulfat

Pseudomonas và Serratia nhạy cảm đặc biệt với
gentamicin.

Theo dõi hàm lương trong huyết tương để giảm
nguy cơ độc tính. Tỉ lệ tối ưu trong huyết tương
phải dưới 10 µg/ml.
AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTIDIN
Gentamicin
25
6"
4"
3"
2"
1"
5'
6'
4'
3'

2'
1'
CH
2
OH
O
HO
H
2
C
NH
2
NH
2
O
HO
NH
2
H
2
N
HO
O
OH
O
6
5
4
3
2

1
NH2
Tobramycin
Tobramycin ly trích từ Streptomyces tenebrarius, hoặc
bán tổng hợp từ kanamycin B (dseoxy 3’ kanamycin B).
Hoạt tính của nó gần giống gentamicin
AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTIDIN
Tobramycin