Thuốc kháng sinh B-lactamin, ĐẠI HỌC Y TP HCM, 2006

1
THU C KHAÙNG SINH Ố
β-LACTAMIN
Azetidin = β-lactamin
2
PHAÂN LOAÏI
3
PENAM = PENICILLIN
HN
S
azetidine-2-on
NH
Thiazolidine
N
S
Penam
+
O
O
N
S
COOH
H
HN
O
O
R
H
H
2
3

4
5
6
7
Penicillin
4

Penem : Khung penam, C
2
=C
3

Carbapenem : Khung penam, S  CH
2
, C
2
=C
3

Oxapenam : Khung penam, S  O (clavam)
N
S
COOH
HN
O
O
R
H
H
2

3
4
5
6
7
Penem
N
O
COOH
H
HN
O
O
R
H
H
2
3
4
5
6
7
Oxapenam (clavan)
N
H
2
C
COOH
HN
O

O
R
H
H
2
3
4
5
6
7
Carbapenem
DAÃN CHAÁT PENAM
5
CEPHEM = CEPHALOSPORIN
azetidine-2-on
NH
+
O
HN
S
dihydrothiazine
N
O
S
cephem
N
NH
O
O
R

1
H
H
3
4
5
6
7
S
COOH
R
2
6
Cephamycin : khung cephem, H
7
 OCH
3
Carbacephem : khung cephem, S
5
 C
Oxacephem : khung cephem, S
5
 O
N
NH
O
O
R
1
OCH

3
H
3
4
5
6
7
S
COOH
R
2
Cephamycin
N
NH
O
O
R
1
H
H
3
4
5
6
7
H
2
C
COOH
R

2
Carbacephem
N
NH
O
O
R
1
R
3
H
3
4
5
6
7
O
COOH
R
2
Oxacephem
DAÃN CHAÁT CEPHEM
7
Voøng azetidin-2-on ñöùng rieâng reõ
N
NH
O
O
R
1

H
R
2
SO
3
H
R
3
MONOBACTAM
8
CAÙC THUOÁC CHÍNH
Penicillins: penicillin G; penicillin V
methicillin; oxacillin
ampicillin; amoxicillin;
carbenicillin; ticarcillin
Cephalosporins: I: cephalexin; cephalothin
II: cefoxitin; cefaclor
III: cefotaxime; cefoperazone;
ceftriaxone
IV: cefepime
Mono β-lactam: imipenem; aztreonam
β-Lactamase inhibitors: sulbactam; clavulanic acid
9
Hoạt tính kháng khuẩn của kháng
sinh họ β lactamin phụ thuộc vào:

Sự hiện diện của một chức có
tính acid trên N hoặc C
2
.


Sự hiện diện của một chức
amid khác có N gắn ở vòng
azetidinon

Cấu dạng của 2 hoặc nhiều
carbon bất đối.
N
NH
O
O
R
1
H
H
3
4
5
6
7
S
COOH
R
2
N
O
COOH
H
HN
O

O
R
H
H
2
3
4
5
6
7
Penicillin
HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN
N
NH
O
O
R
H
R
1
SO
3
H
R
2
10

Các kháng sinh họ β lactamin thể hiện tác
động diệt khuẩn do:


Ức chế những enzym tham gia vào quá trình
tổng hợp peptidoglycan (thành phần chính
của vách tế bào vi khuẩn).

Hoạt hóa hệ thống thủy giải ở tế bào vi
trùng, gây tổn thương và giết chết vi trùng
HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN
11
CÔ CHEÁ KHAÙNG KHUAÅN
12
13
14
15
CÔ CHEÁ KHAÙNG KHUAÅN
16
Vi khuẩn đề kháng β lactamin theo các cơ chế sau:

Đề kháng enzym:

vi khuẩn tiết ra β-lactamase, thủy phân vòng beta
lactam tạo những dẫn chất không hoạt tính.

Đề kháng không enzym:

thay đổi tính thẩm thấu của màng tế bào (VKgram
âm)

biến mất hoặc biến đổi các PBP (VK gram dương)
CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG
17

1. NHOÙM PENICILLIN
18
1929, Flemming ly trích benzyl penicillin (PNC-G)
1949, PNC-G được đưa vào sử dụng trong lâm sàng.
1957, thu 6APA, mở đầu cho các PNC bán tổng hợp.
1.2. ĐẠI CƯƠNG
19
Danh pháp IUPAC
Amid- 6 của acid (2S, 5R, 6R-amino-6-dimethyl-3,3-
oxo-7-thia-4-aza-1-bicyclo [3.2.0]-heptan carboxylic.
Danh pháp thông dụng
Penicillin như là những amid của acid 6-amino
penicillanic (6- APA).
DANH PHÁP
20
2.2.1. Phương pháp sinh học

Từ nấm Penicillium notatum.

Penicillin G,

Penicillin V

Ngày nay bằng phương pháp đột biến (dùng tia X
hoặc tia cực tím), người ta có thể tạo được những
chủng Penicillium cho năng suất cao hơn so với
chủng cổ điển.
2.2. ĐIỀU CHẾ
21
2.2.2. Phương pháp bán tổng hợp

Từ 1950: BTH kháng được β lactamase, phổ rộng
hơn.
2.2. ĐIỀU CHẾ
22

Quá trình bán tổng hợp thường gồm 2 giai đoạn:
1. Giai đoạn tạo 6-APA:

Thủy phân benzyl penicillin bằng acylase

Thủy phân bằng hóa học dưới tác động của
dimethyl-diclorosilan (CH
3
)
2
SiCl
2
ở -40
o
C, tiếp theo
là sự thủy giải với n-butanol ở -40
o
C và thủy giải
nhanh ở 0
o
C.
2. Giai đoạn acyl hóa 6-APA
acyl hóa bằng acid clorid tương ứng có sự hiện
diện của triethylamin
23

N
S
COOH
H
HN
O
O
R
H
H
2
3
4
5
6
7
Penicillin
N
S
COOH
H
H
2
N
O
H
H
2
3
4

5
6
7
6-aminopenicillinic acid
B-condition = 1. Me
2
SiCl
2
2. n-Bu-OH, -40
o
C
3. H
2
O, 0
o
C
A- condition
B-condition
A-condition = Aclylase
N
S
COOH
H
HN
O
O
R
1
H
H

2
3
4
5
6
7
Penicillin
N
S
COOH
H
H
2
N
O
H
H
2
3
4
5
6
7
6-aminopenicillinic acid
R'COCl
,
Et
3
N
24

Tính acid

Tạo muối natri và kali
Tan trong nước, pha tiêm

Tạo muối với các amin:

Procain penicillin: tác động kéo dài 24-48 h,

Benethamin penicillin: tác động kéo dài 3-7 ngày,

Benzathin penicillin: tác động kéo dài 2-4 tuần.

Tạo thành những este, tiền chất của PNC có khả năng
phóng thích trở lại các kháng sinh này invivo.
Tính chất hóa học
25

pH ≥ 8:  mở vòng lactam tạo thành acid penicilloic,
tiếp tục quá trình decarboxyl để tạo acid penilloic.
N
S
O
NH
CH
3
COOH
H
CH
3

CR
O
OH
N
S
NH
CH
3
COOH
H
CH
3
CR
O
O
O
H
HN
S
C
NH
CH
3
COOH
H
CH
3
CR
O
O

O
-
CO
2
NHCR
O
CH
2
CH
3
H
COOH
CH
3
S
HN
Acid peniciloiic acid penilloic
Tính không bền của vòng beta lactam
Tính chất hóa học