THUỐC KHÁNG SINH PHENICOL- ĐẠI HỌC Y TP HCM, 2006

THU C KHAÙNG SINH Ố
PHENICOL

Cấu trúc cloramphenicol gồm

nhân benzen nitro hóa ở vò
trí para,

chuỗi amino-2 propandiol-
1,3

nhóm dicloracetyl.

Trong cấu trúc có 2 C*, nên có
bốn đồng phân quang học, D(-)
threo có hoạt tính sinh học.

Sự toàn vẹn về cấu trúc đảm
bảo cloramphenicol có hoạt tính.
CLORAMPHENICOL
O
2
N
NH
HO
OH
O
Cl
Cl

Cloramphenicol có thể được tổng hợp hoàn toàn

bằng phương pháp hóa học, nguyên liệu có thể đi
từ :

P-nitroacetophenon.

Acetophenon.

P-nitrobenzaldehyd.

Styren.

Alcol cinamic.
ĐIỀU CHẾ
NO
2
H
3
C
O
Br
2
NO
2
O
Br
NO
2
O
H
2

N
HCl
1. (CH
2
)
6
N
4
2. HCl
+ Ac
2
O
NO
2
O
H
N
O
H
3
C
(HCHO)n
NO
2
O
H
N
O
H
3

C
OH
2-aceto-4'-nitro
acetophenone
2-aceto-3-hydroxy-
4'-nitropropiophenone (II)
2-amino-4'-nitroaceto
phenone hydrochloride (I)
I
II
Al[OCH(CH
3
)
2
]
3
HO-CH(CH
3
)
2
Aluminum
isopropoxide
NO
2
H
N
O
H
3
C

OH
DL-threo-2-acetomido
1-(4-nitrophenyl)-
1,3-propanediol
OH
O
CH
3
O
Cl
Cl
methyl-
dichloroacetate
NO
2
H
2
N
OH
DL-threo-2-amino
1-(4-nitrophenyl)-
1,3-propanediol (III)
OH
HCl
III
D-camphosulfunic
acid
NO
2
H

2
N
OH
D(-)threo-2-amino
1-(4-nitrophenyl)-
1,3-propanediol (III)
OH
NO
2
H
N
OH
OH
O
Cl
Cl
Nhóm nitro thơm

Khử hóa nhóm nitro thành amin thơm bậc nhất, tạo
muối diazoni và tạo phẩm màu azoic với β naphtol.

Khử hóa từng phần nhóm nitro bởi Zn / CaCl
2
tạo N-
arylhydroxylamin,  chuyển thành dẫn chất
hydroxamic (khi tác dụng với benzoyl clorid),  tạo
phức với Fe
+++
cho màu đỏ tím.


Đun nóng với dung dòch NaOH, màu vàng xuất
hiện, sau đó chuyển thành màu cam.
TÍNH CHẤT HÓA HỌC
Do nhóm dicloacetyl

Khi đun nóng cloramphenicol với KOH, thu được
dung dòch chứa ion Cl- cho phản ứng trầm hiện với
AgNO
3
/HNO
3
.

Phản ứng FUJIWARA – ROSS đặc trưng cho nhóm
gem-diclo: đun cách thủy cloramphenicol với pyridin
và NaOH, màu đỏ xuất hiện.
TÍNH CHẤT HÓA HỌC
Do nhóm alcol bậc nhất

Phản ứng tạo este với các acid tương ứng

este palmitat, stearat không đắng, không tan
trong nước  dùng cho trẻ em

este succinat, glicinat tan được dùng làm thuốc
tiêm.
TÍNH CHẤT HÓA HỌC

kết dính 50 S của ribosom  t-ARN không giải mã
được  ngăn chận quá trình sinh tổng hợp protein

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG
Phổ kháng khuẩn tương đối rộng nhưng bò đề kháng
rất nhanh, chủ yếu tác dụng trên vi khuẩn gram âm:

Vi khuẩn gram dương: Streptococcus pneumoniae,
Corynebacterium.

Vi khuẩn gram âm: Neisseria gonorhoea, N.
eningitides, Salmonella, shigella, Haemophilus,
Campylobacter.

Vi khuẩn kỵ khí: Clostridium, Bacteroides
PHỔ KHÁNG KHUẨN

Sự đề kháng qua trung gian plasmid

Vi khuẩn tiết ra acetyl tranferase tạo dẫn chất acetyl
hóa của cloramphenicol, dẫn chất ấy không kết hợp
được với ribosom của vi khuẩn, làm mất tác dụng
của thuốc.
SỰ ĐỀ KHÁNG

Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, nôn mửa và tiêu chảy

Diệt tạp khuẩn ruột: có thể bò bội nhiễm nấm màng
niêm mạc (miệng và âm đạo).

Độc tính đối với máu:
Rối loạn tủy xương (dùng lâu ngày, liều cao), có thể
phục hồi

Thiếu máu không tái tạo (pancytopenia) chỉ xảy ra
cá biệt ở những bệnh nhân đặc ứng do di truyền (tỉ
lệ khoảng 1/30000), không phục hồi
ĐỘC TÍNH VÀ TAI BIẾN

Hội chứng xám:
Với trẻ sơ sinh do chức năng chuyển hóa và chức
năng thận chưa hoàn chỉnh, vừa chuyển hóa ít vừa
thải hồi chậm do đó có thể tích lũy thuốc gây hội
chứng xám (grey heatme): nôn mữa, thân nhiệt hạ,
da xám, choáng và trụy tim mạch.
ĐỘC TÍNH VÀ TAI BIẾN

Tai biến loại Herxheimer:
Khi trò bệnh sốt thương hàn, hoặc bệnh bruxella
hay bệnh ho gà, dùng cloramphenicol với liều tấn
công mạnh, vi khuẩn chết quá nhiều, phóng thích
hàng loạt nội độc tố có thể gây ra viêm phúc mạc,
xuất huyết ruột, hạ thân nhiệt bất thình lình, suy
tim mạch trầm trọng.

Dò ứng: phát ban, mẫn ngứa.
ĐỘC TÍNH VÀ TAI BIẾN

Cloramphenicol chỉ được dùng khi cần thiết

Dùng cloramphenicol chủ yếu trong sốt thương hàn
và phó thương hàn, nhiễm trùng Haemophilus nhất
là khi chúng đònh vò trong não.


Dùng trong nhiễm trùng kỵ khí đặc biệt nhiễm trùng
do Bacteroides.

Ở dạng thuốc nhỏ mắt, công dụng của
cloramphenicol được giới hạn trong những nhiễm
trùng các vi khuẩn nhạy cảm.
CHỈ ĐỊNH
Nhóm nitro ở vò trí p-thay bằng methyl-sulfonyl (CH
3
-SO
2
).

Khuếch tán tốt qua màng não và dòch não tủy

Ít bò chuyển hóa dưới dạng glucuronic,

Bài xuất qua nước tiểu (50-70% còn hoạt tính)

Phổ kháng khuẩn tương tự cloramphenicol, Dùng chủ
yếu cho nhiễm trùng tiểu, đặc biệt bệnh lậu.
THIAMPHENICOL
THIAMPHENICOL
SO
2
H
N
OH
OH
O

Cl
Cl
CH
3
The end