LUẬN văn đại học chuyên ngành hóa học TỔNG hợp dẫn XUẤT ISOQUINOLINE CHALCONE(PHAN PHÚ BÌNH)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƢỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ






PHAN PHÚ BÌNH


TỔNG HỢP DẪN XUẤT
ISOQUINOLINE - CHALCONE
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
Chuyên Ngành: Hóa Học
Mã số sinh viên: 2102229

HƢỚNG DẪN KHOA HỌC
PGS. TS BÙI THỊ BỬU HUÊ
Cần Thơ – 2013


i


LỜI CẢM ƠN
Qua quá trình thực hiện luận văn tốt nghiệp, tôi đã học hỏi đƣợc nhiều kiến
thức, kinh nghiệm và kỹ năng chuyên môn rất bổ ích, thiết thực từ quý thầy cô và bạn
bè. Qua đây, tôi chân thành gửi lời cảm ơn sâu sắc đến:
- Cô PGS.TS. Bùi Thị Bửu Huê, bộ môn Hóa-Khoa Khoa Học Tự Nhiên,

trƣờng Đại học Cần Thơ. Cô đã hƣớng dẫn tận tình và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho
tôi trong suốt thời gian nghiên cứu và thực hiện đề tài. Cô đã dành thời gian quý báu,
những kinh nghiệm quý giá cùng những tình cảm cao đẹp của mình để truyền đạt kiến
thức và những phƣơng pháp cần thiết để xử lý một vấn đề khoa học. Bên cạnh đó cô
luôn động viên, an ủi giúp tôi vƣợt qua mọi trở ngại. Tôi xin tri ân những lời động viên
và tất cả những điều tốt đẹp nhất cô dành cho tôi trong suốt thời gian qua.
- Các Thầy Cô, Bộ môn Hóa Học - Khoa Khoa Học Tự Nhiên, trƣờng Đại học
Cần Thơ đã tạo điều kiện cho tôi hoàn thành tốt luận văn của mình.
- Các anh chị và các bạn cùng thực hiện luận văn với tôi tại phòng thí nghiệm
hóa sinh 2, đặc biệt là anh Huỳnh Tiến Sĩ, chị Từ Thị Kim Cúc đã giúp đỡ tôi rất
nhiều trong quá trình làm luận văn.
- Cha mẹ, các thành viên trong gia đình - những ngƣời thân yêu nhất trong cuộc
đời đã luôn sát cánh bên con trong những lúc khó khăn.
Cần Thơ, ngày 01 tháng 11 năm 2013

Phan Phú Bình







ii



MỤC LỤC
Trang
LỜI CẢM ƠN i

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT iv
DANH MỤC CÁC BẢNG vi
DANH MỤC CÁC HÌNH vii
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ viii
DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC ix
LỜI NÓI ĐẦU Error! Bookmark not defined.
1. CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 11
1.1. Dẫn xuất isoquinoline [8,9] 11
1.1.1. Giới thiệu chung 11
1.1.2. Các công trình nghiên cứu tổng hợp Isoquinoline 11
1.1.3. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất Isoquinoline 13
1.2. Dẫn xuất chalcone 13
1.2.1. Giới thiệu chung 15
1.2.2. Các công trình nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất chalcone 15
1.2.3. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất chalcone 16
1.3. Phản ứng ngƣng tụ Stobbe 18
1.4. Phản ứng khử ester bằng tác nhân hydride 20
1.4.1. Giới thiệu Error! Bookmark not defined.
1.4.1.1. Khử bằng tác nhân Lithium aluminium hydride (LiAlH4) 20
1.4.1.2. Khử bằng tác nhân Sodium borohydride 21
1.5. Phản ứng oxi hóa alcohol 21
1.5.1. Giới thiệu phản ứng oxi hóa bằng tác PCC 21
1.5.2. Giới thiệu phản ứng oxi hóa bằng tác nhân Manganese(IV) oxide 22
1.6. Phản ứng ngƣng tụ aldol 22
1.6.1. Giới thiệu
[A,4]
23
1.6.2. Cơ chế phản ứng aldol
[4]
24

2. CHƢƠNG 2: NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25
2.1. Nội dung nghiên cứu 25


iii


2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu 26
3. CHƢƠNG 3: THỰC NGHIỆM 27
3.1. Phƣơng tiện nghiên cứu 27
3.1.1. Dụng cụ và thiết bị 27
3.1.2. Hóa chất 27
3.1.3. Tinh chế một số hóa chất 28
3.2. Tổng Hợp 28
3.2.1. Tổng hợp diethyl succinate
[2]
28
3.2.2. Tổng hợp (E)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(pyridin-4-yl)but-3-enoic[3] 28
3.2.3. Tổng hợp ethyl 8-acetoxyisoquinoline-6-carboxylate (3)
[3]
29
3.2.4. Tổng hợp 6-Hydroxymethyl-isoquinolin-8-ol (4) 29
3.2.5. Tổng hợp 8-Hydroxy-isoquinolin-6-carbaldehyde (5) 29
4. CHƢƠNG 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 31
4.1. Tổng hợp diethyl succinate 31
4.2. Tổng hợp (E)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(pyridin-4-yl)but-3-enoic acid[3] 32
4.3. Tổng hợp 33
4.4. Tổng hợp 6-Hydroxymethyl-isoquinolin-8-ol (4) 34
4.4.1. Khảo sát tỉ lệ mol 35
4.4.2. Khảo sát thời gian phản ứng 36

4.5. Tổng hợp 6-(2-oxo-ethyl)-isoquinolin-8-yl acetate (5) 37
4.5.1. Khảo sát tỉ lệ mol 39
4.5.2. Khảo sát thời gian phản ứng 40
5. CHƢƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 41
5.1. Kết luận 41
5.2. Kiến nghị 42
TÀI LIỆU THAM KHẢO 43
PHỤ LỤC 46



iv


DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT


Ac
2
O Acetic anhydride
AcONa Sodium acetate
Cat. Xúc tác
Conc. Đậm đặc
13
C-NMR Carbon (13) Nuclear Magnetic Resonance
CDCl
3
Deuterated chloroform
d Doublet
DEPT Detortionless Emhancement by Polarization Transfer

EtOAc Ethylacetate
EtOH Ethanol
g Gam
Hz Hertz
1
H-NMR Proton Nuclear Magnetic Resonance
J Coupling constant
m Multiplet
MHz Megahertz
ppm Part per million
PE Petroleum ether
R
f
Retention factor
Reflux Đun hoàn lƣu
s Singlet
t Triplet
TLC Thin layer Chromatography
TQ Trung Quốc
t-BuOH tert-Buthanol
t-BuOK Potassium tert-Butoxide
δ Chemical shift


v

vi


DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1: Điều kiện phản ứng sơ bộ tổng hợp glycerol monooleate 36










vii


DANH MỤC CÁC HÌNH
Trang
Hình 1: Cấu trúc của chất hoạt động bề mặt 2

viii


DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Trang

Sơ đồ 1: Quy trình chung cho tổng hợp dẫn xuất ester của monoglyceride 13



ix


DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC

PHỤ LỤC 1: CÁC PHỔ CỦA GLYCEROL MONOOLEATE


LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
PHAN PHÚ BÌNH 10
1. CHƢƠNG 1: GIỚI THIỆU
Nhu cầu của con ngƣời về các loại thuốc kháng khuẩn, kháng viêm,
kháng oxy hóa, kháng ung thƣ,… trên thế giới ngày càng tăng. Vì vậy, các nhà
khoa học trên thế giới không ngừng tìm kiếm các hoạt chất mới bằng con
đƣờng tổng hợp hoặc bán tổng hợp.

Trong tự nhiên có nhiều hợp chất alkaloid với khung sƣờn isoquinoline
nhƣ: morphine, Berberine, , có nhiều tiềm năng về hoạt tính sinh học và
đƣợc sử dụng cho việc thiết kế tổng hợp nhiều hợp chất với các tính chất dƣợc
lý khác nhau. Các hoạt tính sinh học đã đƣợc nghiên cứu và khẳng định bao
gồm kháng sốt rét, kháng viêm, kháng oxy hóa và đặc biệt là kháng ung thƣ.
Vì vậy, các dẫn xuất từ isoquinoline đang ngày càng trở nên quan trọng trong
lĩnh vực y học.
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
PHAN PHÚ BÌNH 11
2. CHƢƠNG 2: TỔNG QUAN
2.1. Dẫn xuất isoquinoline [8,9]
2.1.1. Giới thiệu chung
Quinoline, C
9
H
7
N, hợp chất dị vòng thơm chứa nitơ, đƣợc khai thác từ
nhựa than đá, từ sản phẩm dầu mỏ. Quinoline là một chất lỏng nhớt, không
màu hoặc có màu vàng nhạt, thẫm màu dần khi tiếp xúc với không khí và ánh
sáng, có mùi đặc trƣng; nhiệt độ sôi ts = 237°C; tan
trong ethanol, benzene, ether và các dung môi hữu cơ khác, đƣợc dùng làm
dung môi hòa tan nhựa, nguyên liệu cho tổng hợp phẩm nhuộm xianin, dƣợc
phẩm nhƣ: Atophan, enteroxepton, quinojol; 8-hydroxyquinoline là một loại
thuốc thử trong hoá phân tích. Nhân quinoline là thành phần cấu tạo của
nhiều alkaloid nhƣ quinine.
Isoquinoline, C
9
H
7
N, hợp chất hữu cơ thơm, dị vòng, là đồng phân cấu

trúc của quinoline. Isoquinoline là chất lỏng không màu, hút ẩm, ở nhiệt độ
phòng có mùi khó chịu, không tinh khiết isoquinoline có thể xuất hiện màu
nâu điển hình nhƣ các hợp chất dị vòng có nitơ khác. Isoquinoline kết tinh
hình tiểu cầu, độ hòa tan thấp trong nƣớc nhƣng tan tốt trong ethanol, acetone,
diethyl ether, carbon disulfide và các dung môi hữu cơ phổ biến khác.
Về mặt cấu trúc, sự ngƣng tụ một vòng pyridine ở các vị trí 2, 3 hay 3, 4
với vòng benzene dẫn tới sự tạo thành các hợp chất kiểu benzopyridine
và đƣợc gọi tên thông thƣờng là quinoline (benzo[b]pyridine) và
isoquinoline (benzo[c]pyridine) tƣơng ứng
[1]
.
N
H
HH
H
H
H H
N
1
2
3
4
5
6
7
8

Hình 1 isoquinoline
2.1.2. Các công trình nghiên cứu tổng hợp Isoquinoline
Một lƣợng lớn các công trình nghiên cứu về tổng hợp các dẫn xuất có

cấu trúc core isoquinoline đã đƣợc công bố trong thời gian gần đây.
Năm 2003, James W. Herndon đã tổng hợp dẫn xuất 1-Butyl-2-methoxy-
phenanthridine-3-carbonitrile thông qua việc ghép 2-alkynyl benzaldehyde và
beta-cyano carbene bằng phản ứng Diels-Alder.[z] Hiệu suất của phản ứng là
48%.
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
PHAN PHÚ BÌNH 12
C
C
Bu
CHO
O
NC
CNMe
Cr(CO)
5
+
dioxane
CN
Bu
O
Me
CN
N
Bu
O CN
Me
N
Bu
O

Me
1-Butyl-2-methoxy-phenanthridine-3-carbonitrile
1-Butyl-2-methoxy-phenanthridine
48% 19%
reflux, [16-24h]

Sơ đồ: phản ứng tổng hợp 1-Butyl-2-methoxy-phenanthridine-3-
carbonitrile
Năm 2004, Zhen Yang đã tổng hợp thành công hai loại dẫn xuất của
isoquinoline bằng phản ứng Ugi bốn thành phần sau đó là phản ứng Heck với
xúc tác là Pd. Hiệu suất của quá trình tổng hợp này là tƣơng đối cao.[bb]
I
OH
O
Ar
1
H
O
NH
2
CyNC
MeOH
25
0
C, 16h
N
Ar
1
O
HN

O
Cy
I
Cy
2
NMe, PCy
3
/Pd(OAc)
2
(cat)
DMA, 100
0
C, 16h
N
Ar
1
O
HN
O
Cy

Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất isoquinoline theo Zhen Yang
Hiệu suất của quá trình này đƣợc trình bày trong bảng

Ar
1

Hiệu suất giai
đoạn 1
Hiệu suất giai

đoạn 2
NO
2

98
93
NO
2

80
92
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
PHAN PHÚ BÌNH 13
NO
2
MeO

85
92
Cl

88
96

Bảng hiệu suất tông hợp dẫn xuất isoquinoline

Năm 2005, Jungha Chae đã tiến hành tổng hợp dẫn xuất của isoquinoline
bằng phản ứng giữa alkynes fluoroalkylated với dẫn xuất 2-
iodobenzylidenamine có mặt xúc tác là Pd(PPh
3

)
4
. Sau phản ứng này ngƣời ta
chỉ thu đƣợc một đồng phân duy nhất là isoquinolin-4 fluoroalkylate. Tính
chọn lọc lập thể cao là một thế mạnh của phản ứng này.[aa]
R
1
Rf
N
t-Bu
I
X
n
Pd(0), Na
2
CO
3
DMF, 100
o
C
8-15 h
N
X
n
Rf
R
1
Highly Regioselective
Rf = CF
3

, CHF
2
, etc
R
1
= Ph, p-MeOC
6
H
4
, m-MeOC
6
H
4
, etc
X = Me, MeO, etc

Sơ đồ phản ứng tổng hợp isoquinolin-4 fluoroalkylate

2.1.3. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất Isoquinoline
Không kém phần quan trọng so với những dẫn xuất quinoline, dẫn xuất
isoquinoline cũng có những hoạt tính sinh học cao, có khả năng kháng sốt rét,
kháng HIV, làm chậm khả năng tăng trƣởng của côn trùng, kháng ung thƣ,
kháng virus, vi khuẩn và điều trị đƣợc bệnh Pakinson, Chính vì thế, dẫn xuất
isoquinoline cũng đƣợc các nhà khoa học trên thế giới đầu tƣ nghiên cứu với
nhiều phƣơng pháp cổ điển và hiện đại. Một số nghiên cứu trên thế giới đã
đƣợc công bố về tổng hợp các dẫn xuất chứa nhân isoquinoline có hoạt tính
sinh học đƣợc trình bày trong Bảng

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
PHAN PHÚ BÌNH 14

Dẫn xuất
Hoạt tính
N
O
N

[2-(3-Butyl-isoquinolin-1-yloxy)-ethyl]-dimethyl-amine []

Thuốc gây mê
N
NH
NH
2

Isoquinoline-2(3H)-carboximidamide[cc]
Hạ huyết áp
N
O
O
O
O

1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-6,7-dimethoxyisoquinoline[dd]
Thuốc giản mạch
N
OMe

OMe
O
O

9,10-Dimethoxy-5,6-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-
g]isoquino[3,2-a]isoquinolin-7-ylium
Berberine[ee]
Chống nhiễm
trùng
N
O
O
O
O
O
O
O
H
H

6,7-Dimethoxy-3-(4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-
[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-5-yl)-3H-isobenzofuran-1-
one[ff]
Kháng ung thƣ
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
PHAN PHÚ BÌNH 15
N
O
O
O

O
O
O

6,7-Dimethoxy-3-(6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-
[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-5-yl)-3H-isobenzofuran-1-
one [gg] Hydrastine


Thuốc cầm máu




2.2. Dẫn xuất chalcone
2.2.1. Giới thiệu chung
Hiện nay, các hợp chất chứa khung sƣờn chalcone đã đƣợc nghiên cứu
chuyên sâu trên khắp thế giới, tập trung vào việc tổng hợp các hợp chất có
hoạt tính sinh học.
Tên gọi “Chalcone” đƣợc gọi bởi Kostanecki và Tambor
[e]
. Chalcone
đƣợc tạo bởi sự liên kết của hai vòng thơm thông qua ba carbon bất bão hòa.
C
C C
O
Chalcone
H H

2.2.2. Các công trình nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất chalcone

Trong những năm gần đây, một lƣợng lớn các công trình nghiên cứu về
tổng hợp dẫn xuất chalcone đã đƣợc công bố
Năm 2007, Narender và K. Papi Reddy tổng hợp các chalcone từ các aryl
methyl ketone sử dụng xúc tác boron triflouride-etherate (BF
3
.Et
2
O)
[f]
. (sơ
đồ )
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
PHAN PHÚ BÌNH 16
R
O
R
H
O
+
BF
3
.Et
2
O
O
R
R
15 16 17
sơ đồ: Tổng hợp các dẫn xuất chalcone từ các aryl methyl ketone dùng xúc tác
BF

3
.Et
2
O
Năm 2009, Archi Naqvi và các cộng sự đã tổng hợp 3,4-dimethoxy-2'-
hydroxy-5'-methyl chalcone từ 2-hydroxy-5-methyl acetophenone và
3,4-dimethoxy benzaldehyde với xúc tác NaOH. Hiệu suất phản ứng 85.36%
(sơ đồ)
[g]
.
OH
O
OMe
OMe
OHC
NaOH/C
2
H
5
OH
OH
O
OMe
OMe
18 19
20

Sơ đồ: Tổng hợp 3,4-dimethoxy-2'-hydroxy-5'-methyl chalcone
Năm 2010, RK Sahu. đã tổng hợp (2Z)-1-(1-benzofuran-2-yl)-3-
phenylpropenone từ salicylaldehyde. Hiệu suất phản ứng 67% (Sơ đồ 6)

[h]
.
21
OH
H
O
+
O
Cl
i
O
O
ii
O
O
H
O
22 23
24

Điều kiện tổng hợp: i. K
2
CO
3
, acetone khan; ii. Ethanol (95%), KOH
(10%).
Sơ đồ 6. Tổng hợp (2Z)-1-(1-benzofuran-2-yl)-3-phenylpropenone

2.2.3. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất chalcone
Nhiều công trình nghiên cứu về dẫn xuất chalcone chứng minh chúng có

những hoạt tính sinh học đáng quí nhƣ khả năng kháng khuẩn, kháng sốt rét,
kháng viêm, kháng ung thƣ… Các nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất chalcone trên
thế giới đã đƣợc công bố có hoạt tính sinh học đƣợc trình bày trong bảng:
Hợp chất
Hoạt tính
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
PHAN PHÚ BÌNH 17
OH O
CH
3

4-Hydroxy-3-(3-p-tolylacryloyl)-2H-chromen-2-one
[i]



Kháng khuẩn


N Cl
OH
O

1-(2-Chloroquinolin-3-yl)-3-(3-hydroxyphenyl)-
propenone
[l]

Kháng sốt rét
OMe
MeO OMe

O

3-Naphthalene-2-yl-1-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-
propenone
[j]

Kháng viêm
OOH

1-(2-Hydroxyphenyl)-3-phenyl-propenone
[k]

Kháng ung thƣ
OOMe
MeO OMe

3-Phenyl-1-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-propenone
[l]

Kháng viêm
N
O
OMe

3-(4-Methoxyphenyl)-1-(4-pyrrol-1-yl-phenyl)
propenone
[i]

Kháng sốt rét
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC

PHAN PHÚ BÌNH 18


2.3. Phản ứng ngƣng tụ Stobbe
Năm 1893, H. Stobbe và cộng sự tiến hành nhiều nghiên cứu đã
khẳng định rằng sự ngƣng tụ các aldehyde hoặc ketone với cá dialkyl
succinate trong môi trƣờng base mạnh, sau khi acid hóa thi thu đƣợc sản phẩm
monoester của acid bất bão hòa khác với phản ứng Claisen.
[c]
Phản ứng này
đƣợc gọi là phản ứng ngƣng tụ Stobbe.
O
R
2
R
1
+
H
+
EtOOC
COOEt
R
1
COOEt
R
2
COO
R
1
COOEt

R
2
COOH

Sơ đồ: phản ứng ngƣng tụ Stobbe
Cơ chế phản ứng ngƣng tụ Stobbe đƣợc trình bày nhƣ trong sơ đồ
COOEt
OEt
O
R
1
R
2
O
+
O
EtO
R
1
R
2
O
CO
2
Et
O
CO
2
Et
EtO O

R
1
R
2
O
CO
2
EtR
1
R
2
O
H
R
2
COO
R
1
CO
2
Et
R
2
COOH
R
1
CO
2
Et
EtO

H
COOEt
OEt
O
t-BuO
(Z)


Sơ đồ: Cơ chế phản ứng ngƣng tụ Stobbe
Bƣớc đầu tiên là deproton hóa C-α của diethyl succinate để tạo thành
một enolate ester. Tiếp theo, enolate này sẽ ngƣng tụ với hợp chất carbonyl để
hình thành nột β-alkoxy ester trung gian. Sự thế acyl nội phân tử sinh ra một
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
PHAN PHÚ BÌNH 19
-lactone trung gian. Chất trung gian này sẽ xảy ra sự mở vòng và liên kết
đôi đƣợc tạo thành khi deproton hóa -lactone bởi ion alkoxide.[c]
Những ƣu điểm của phản ứng ngƣng tụ Stobbe:
Ƣu điểm của phản ứng ngƣng tụ Stobbe là có tính chọn lọc lập thể cao.
[5, 10] Trong quá trình phản ứng do tạo hợp chất trung gian vòng lactone nên
khi mở vòng cho ra hỗn hợp đồng phân E và Z đối với các aldehyde hoặc
ketone bất đối. Đặc điểm nhận dạng cấu hình E hay Z của các hợp chất này
dựa trên phổ 1H-NMR nhƣ sau: cấu hình E thì proton olefin xuất hiện khoảng
7.5 ppm ở vùng downfield so với cấu hình Z từ 0.5-1 ppm. Sự thay đổi này do
sự giảm chắn gây ra bởi nhóm carbonyl.
J. Liu bằng phƣơng pháp nhiễu xạ tia X đã chứng minh rằng phản ứng
ngƣng tụ Stobbe giữa diphenylmethylenesuccinate với các aldehyde vòng
thơm hoàn toàn tạo ra đồng phân E và vị trí của các nhóm thế trên
vòng thơm của các benzaldehyde không ảnh hƣởng đến sự chọn lọc lập thể
của phản ứng.[c]
Theo Zimmerman, sản phẩm của phản ứng chỉ thu đƣợc các đồng phân E

là do ảnh hƣởng của hiệu ứng “overlap control”, tƣơng tự phản ứng khử E2.
Cơ chế của hiệu ứng là sự bền vững điện tích âm trên carbon tứ cấp do sự tách
proton bởi t-BuO
-
, điều này dẫn đến một trạng thái chuyển tiếp song song
ngƣợc chiều, thuận lợi cho sự xen phủ tối đa của các orbital để tạo hệ π liên
hợp bền vững. Cơ chế của hiệu ứng “overlap control” đƣợc mô tả theo sơ đồ
sau:
O
O
O
O
Ph
O
O
O
O
Ph
O
OPh
H
EtO
2
C
EtO
2
C CO
2
H
Ph

Sơ đồ: Hiệu ứng “overlap control” tạo đồng phân E

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
PHAN PHÚ BÌNH 20
2.4. Phản ứng khử ester bằng tác nhân hydride
2.4.1. Khử bằng tác nhân Lithium aluminium hydride (LiAlH4)
Lithium aluminium hydride , thƣờng đƣợc viết tắt là LAH, là một hợp
chất vô cơ với công thức hóa học LiAlH4. Nó đƣợc tìm ra bởi Finholt, Bond
and Schlesinger vào năm 1947. Hợp chất này đƣợc sử dụng làm tác nhân khử
trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là khử ester, cacboxylic acid, và amide
[d]
.
Lithium aluminium hydride là một tác nhân khử rất mạnh, có thể cháy
khi phản ứng xảy ra. Phản ứng khử nhóm carbonyl bằng lithium aluminium
hydride thƣờng đƣợc thực hiện ở nhiệt độ thƣờng, trong các dung môi phân
cực không chứa proton nhƣ tetrahydrofuran (THF), diethyl ether (Et
2
O),…
[5]






Bảng 3 Các hợp chất bị khử bởi lithium aluminium hydride
[6,7,B]
Tác chất
Sản phẩm

Mức độ phản ứng
Aldehyde
Alcohol 1°
Dễ dàng
Ketone
Alcohol 2°
Dễ dàng
Acid chloride
Alcohol 1°
Dễ dàng
Lactone
Diol
Dễ dàng
Epoxyde
O
R
1
R
2

R
1
CH
2
CH(OH)R
2

Dễ dàng
Ester
Alcohol

Dễ dàng
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
PHAN PHÚ BÌNH 21
Carboxylic acid
Alcohol 1°
Dễ dàng
Muối carboxylate
Alcohol 1°
Dễ dàng
Nitro (RNO
2
)
RNH
2

Khó phản ứng
2.4.2. Khử bằng tác nhân Sodium borohydride
Từ lâu, Sodium borohydride đƣợc biết đến nhƣ một tác nhân hiệu quả để
khử aldehyde và ketone, nhƣng không khử đƣợc carboxylic ester
[m]
. Tuy nhiên,
có nhiều trƣờng hợp cho thấy, các ester dị vòng, ester có vòng thơm,… vẫn có
thể bị khử bằng một lƣợng dƣ NaBH4 trong môi trƣờng methanol.
2.5. Phản ứng oxi hóa alcohol
2.5.1. Giới thiệu phản ứng oxi hóa bằng tác PCC
Năm 1899, PCC đƣợc điều chế lần đầu tiên[v] bằng cách cho CrO
3
phản
ứng với HCl (6N) theo tỉ lệ đƣơng lƣợng là 1:1.1, sản phẩm tạo thành acid
chlorochromic tiếp tục đƣợc cho phản ứng với một đƣơng lƣợng pyridine ở

0°C thì tạo thành PCC ở dạng tinh thể màu vàng. Tuy nhiên, mãi đến năm
1975, PCC mới bắt đầu đƣợc sữ dụng nhƣ một tác nhân oxi hóa alcohol bới
Corey-Suggs. Dung dịch PCC trong dichloromethan có thể oxi hóa hầu hết các
rƣợu thành aldehyde và ketone tƣơng ứng với hiệu xuất tƣơng đối cao ở điều
kiện nhiệt độ phòng. Một số ví dụ về phản ứng oxi hóa alcohol bằng tác nhân
PCC.

Me
Me
OH
Me
Me
O
OH
1.5 eq. PCC
CH
2
Cl
2, 45 min, r.t
81%
(3,3-Dimethyl-2-methylene-cyclohexyl)-methanol

Sơ đồ: Oxi hóa (3,3-Dimethyl-2-methylene-cyclohexyl)-methanol bằng
PCC [w]

OMe
MeO
MeO
OH
OMe

MeO
MeO
CHO
PCC, NaOAc
3-(3,4,5-Trimethoxy-phenyl)-propan-1-ol
80%

Sơ đồ: Oxi hóa 3-(3,4,5-Trimethoxy-phenyl)-propan-1-ol bằng PCC [x]
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
PHAN PHÚ BÌNH 22
Cơ chế của phản ứng oxy hóa alcohol bậc 1° đƣợc mô tả qua sơ đồ
sau:[y]
R OH
Cr
O
O
OCl
N
H
R
O
N
H
H
Cr
O O
Cl
O
R O
N

H
Cr
O O
Cl
OH
R O
N
H
Cr
O OH
O
H
H
Cl
R CHO
+
Cr
O
HO OH
N
H
Cl
+

Sơ đồ 13 Cơ chế phản ứng oxy hóa alcohol bậc 1° bằng PCC
Bƣớc 1: Oxygen của alcohol tấn công vào tâm thân điện tử chromium.
Bƣớc 2: Proton của nhóm –OH đƣợc chuyển sang cho oxygen trên
chromium.
Bƣớc 3: Tách ion chloride và hình thành liên kết đôi chromium với
oxygen.

Bƣớc 4: Proton của carbon liên kết với nhóm –OH đƣợc lấy đi và liên kết
của chromium với oxygen của nhóm –OH bị đứt ra để hình thành aldehyde.

2.5.2. Giới thiệu phản ứng oxi hóa bằng tác nhân Manganese(IV)
oxide
Manganese dioxidet đƣợc biết đến nhƣ một tác nhân oxi hóa hiệu quả
cho việc chuyển hóa rƣợu allylic và benzylic thành aldehyde và xeton tƣơng
ứng
[o]
. Phản ứng oxi hóa các rƣợu allylic và và bezylic xãy ra rât êm dịu trong
điều kiện nhiệt độ phòng Mặt khác, việc loại bỏ lƣợng MnO2 còn dƣ sau phản
ứng đơn giản chỉ là loại bỏ chất rắn lơ lửng và dung môi phản ứng.
Một đặc điểm quan trong nhất của MnO2 là tính chọn lọc rất cao cho quá
trinh oxi hóa của các allylic và bezylic so với rƣợi bảo hòa. Mặc dù, MnO2 có
thể oxy hóa rƣợu bão hòa,
[p]
phản ứng này cần thực hiện trong thời gian dài và
cần gia nhiệt, trong khi quá trình oxy hóa của rƣợu allylic và benzylic thƣờng
đƣợc tiến hành trong một thời gian ngắn ở nhiệt độ phòng.
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
PHAN PHÚ BÌNH 23
Tính chọn lọc của MnO2 đối với rƣợu allylic và benzylic đƣợc giải
thich bằng sự hình thành phức  giữa olefin hoặc vòng thơm của rƣợu[q] với
những vị trí mang tính chất của acid lewis trên bề mặt của MnO2.
Pratt và van de Castle [r] đề nghị một cơ chế gốc tự đƣợc trình bày nhƣ
sau:
H
OH
O Mn O
IV

OH
HO Mn O
III
O
Mn O
II
H
2
O
+
+
+
+


Sơ đồ: cớ chế phản ứng oxi hóa theo Pratt và van de Castle
Năm 1967, Hall and Story [s], đã chứng minh đƣợc rằng trong cơ chế
của phản ứng này có sự tham gia của một ester mangan trung gian. Điều này
khiến Goldman [t] đề xuất cơ chế phản ứng nhƣ sau:
H
OH
O Mn O
IV
O
+
H
Mn
OH
O
IV

O
Mn
OH
OH
III
Mn
OH
OH
II
O


Sơ đồ: cớ chế phản ứng oxi hóa theo Goldman
Ngoài ra, Kwart và George [u]còn đề nghị cơ chế phản ứng nhƣ sau:
H
OH
O Mn O
IV
O
+
H
Mn
O
OH
IV
Mn
OH
OH
II
O

+


Sơ đồ: cớ chế phản ứng oxi hóa theo Kwart và George

2.6. Phản ứng ngƣng tụ aldol
2.6.1. Giới thiệu
[A,4]

Phản ứng ngƣng tụ aldol là một loại phản ứng hữu cơ trong đó ion
enolate phản ứng với hợp chất carbonyl để tạo thành một β-hydroxyaldehyde
hoặc β-hydroxyketone. Các β-hydroxyaldehyde hoặc β-hydroxyketone trong
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
PHAN PHÚ BÌNH 24
phản ứng aldol dễ dàng bị mất nƣớc để tạo thành các enol liên hợp (tiếp cách).
Quá trình mất nƣớc có thể xãy ra trong môi trƣờng acid hoặc base và thƣờng
cần có sự gia nhiệt.
2.6.2. Cơ chế phản ứng aldol
[4]

Phản ứng cộng aldol xãy ra theo cơ chế sau:
H
C
C
R
O
OH
C
C
R

O
C
O
C
C
R
O
C
O
H
2
O
CH
C
R
O
C
OH
+ H
2
O

sơ đồ: cơ chế phản ứng cộng aldol

Các β-hydroxyaldehyde hoặc β-hydroxyketone trong phản ứng aldol dễ
dàng bị mất nƣớc để tạo thành các enol liên hợp (tiếp cách). Cơ chế của giai
đoạn tách nƣớc để tạo thành sản phẩm ngƣng tụ aldol đƣợc trình bày trong sơ
đồ:
C
C

R
O
C
OH
H
OH
C
C
R
O
C
OH
C
C
R
O
C
OH
+
C
C
R
O
C
OH
2
C
C
R
O

C
+
H
H
3
O
H
3
O

sơ đồ: cơ chế sự ngƣng tụ aldol trong môi trƣờng base và acid