Đánh giá hiệu lực của thuốc arterakine (dihydroartemisinin piperaquin) trong điều trị bệnh nhân sốt rét do plasmodiumfalciparum chưa biến chứng tại tỉnh quảng nam

B GIO DC V O TO B Y T
TRNG I HC DC H NI





NGUYN TH HUYN TRANG


ĐáNH GIá HIệU LựC CủA THUốC ARTERAKINE
(DIHYDROARTEMISININ PIPERAQUIN) TRONG ĐIềU TRị
BệNH NHÂN SốT RéT DO
PLASMODIUM FALCIPARUM

CHƯA BIếN CHứNG TạI TỉNH QUảNG NAM





LUN VN THC S DC HC




H NI 2014
B GIO DC V O TO B Y T
TRNG I HC DC H NI

NGUYN TH HUYN TRANG




ĐáNH GIá HIệU LựC CủA THUốC ARTERAKINE
(DIHYDROARTEMISININ PIPERAQUIN) TRONG ĐIềU TRị
BệNH NHÂN SốT RéT DO
PLASMODIUM FALCIPARUM

CHƯA BIếN CHứNG TạI TỉNH QUảNG NAM



LUN VN THC S DC HC

CHUYấN NGNH: DC Lí V DC LM SNG
M S: 60720405


Ngi hng dn khoa hc 1: PGS.TS. o Th Vui
Ngi hng dn khoa hc 2: TS. Bựi Quang Phỳc



H NI 2014

LỜI CẢM ƠN

Trước tiên, tôi xin được bày tỏ lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, Phòng Đào
Tạo sau đại học, Bộ môn Dược lực và Bộ môn Dược lâm sàng cùng các quý thầy
cô Trường đại học Dược Hà Nội đã nhiệt tình truyền đạt những kiến thức quý
báu cho tôi trong suốt quá trình học tập tại trường.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và lời cảm ơn chân thành tới:
PGS.TS. Đào Thị Vui (Bộ môn Dược lực, Trường Đại học Dược Hà Nội) và
TS. Bùi Quang Phúc (Khoa nghiên cứu điều trị sốt rét – Viện Sốt rét – Ký sinh
trùng – Côn Trùng TW) – người thầy đã trực tiếp hướng dẫn và tận tình chỉ bảo,
tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận
văn tốt nghiệp.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới BS. Nguyễn Vân Hồng (Khoa nghiên
cứu điều trị sốt rét – Viện Sốt rét – Ký sinh trùng – Côn Trùng TW) cùng tập
thể cán bộ trong khoa nghiên cứu điều trị sốt rét và khoa sinh học phân tử, Viện
Sốt rét – Ký sinh trùng – Côn trùng TW đã chỉ bảo tận tình và tạo điều kiện
thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu để hoàn thành luận văn.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới những người thân trong
gia đình và bạn bè, những người đã luôn động viên tôi, giúp đỡ tôi trong suốt
quá trình học tập và hoàn thành luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 10 tháng 11 năm 2014
Học viên

Nguyễn Thị Huyền Trang
MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1. TỔNG QUAN 3
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH SỐT RÉT 3
1.1.1. Vài nét về bệnh sốt rét 3
1.1.2. Chu kỳ phát triển của ký sinh trùng sốt rét 3
1.1.3. Chẩn đoán bệnh sốt rét 4
1.2. ĐIỀU TRỊ BỆNH SỐT RÉT VÀ THUỐC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT 5
1.2.1. Nguyên tắc điều trị 5
1.2.2. Phác đồ điều trị sốt rét hiện nay 5
1.2.3. Phân loại thuốc điều trị sốt rét theo tác dụng diệt ký sinh trùng sốt rét 7
1.2.4. Tác dụng của một số thuốc điều trị sốt rét 7
1.3. TÌNH HÌNH P.FALCIPARUM KHÁNG THUỐC 10
1.3.1. Tình hình P.falciparum kháng thuốc trên thế giới 10
1.3.2. Tình hình P.falciparum kháng thuốc ở Việt Nam 15
1.4. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ CỦA
THUỐC SỐT RÉT 18
1.4.1. Phương pháp đánh giá đáp ứng của ký sinh trùng sốt rét với thuốc (in
vivo test) 18
1.4.2. Phương pháp đánh giá tính nhạy cảm của ký sinh trùng sốt rét (in
vitro test) 20
1.4.3. Phương pháp phân biệt bệnh nhân tái phát hay nhiễm mới ký sinh
trùng sốt rét bằng kỹ thuật Nested PCR và Multiplex PCR 22
1.5. CÁC NGHIÊN CỨU VỀ HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT CỦA
PHÁC ĐỒ DIHYDROARTEMISININ – PIPERAQUIN Ở VIỆT
NAM 24

Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU 26
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu 26
2.1.2. Thời gian nghiên cứu 27

2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 27
2.2.2. Phương pháp chọn mẫu và cỡ mẫu 27
2.2.3. Nội dung và phương pháp tiến hành nghiên cứu 28
2.2.4. Xử lý số liệu 38
2.2.5. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 39
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 40
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA BỆNH NHÂN TRONG MẪU NGHIÊN
CỨU 40
3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới tính của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 40
3.1.2. Phân loại bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu theo mức độ sốt 40
3.1.3. Đặc điểm về mật độ ký sinh trùng trong máu bệnh nhân trong mẫu
nghiên cứu 41
3.1.4. Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ hemoglobin giảm dưới mức bình thường 42
3.2. HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT CỦA ARTERAKINE Ở QUẢNG
NAM 42
3.2.1. Thời gian cắt sốt 43
3.2.2. Thời gian sạch ký sinh trùng 44
3.2.3. Tỷ lệ bệnh nhân có ký sinh trùng sốt rét dương tính ở các thời điểm
khác nhau 44
3.2.4. So sánh đặc điểm của nhóm bệnh nhân có ký sinh trùng sốt rét dương
tính và âm tính ở thời điểm D
3
45
3.2.5. Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ hemoglobin giảm dưới mức bình thường
trong quá trình điều trị 46
3.2.6. Kết quả điều trị trên lâm sàng 47
3.2.7. Phân biệt tái phát hay nhiễm mới ký sinh trùng ở bệnh nhân bị thất
bại điều trị 48
3.2.8. Đặc điểm của 2 bệnh nhân bị tái phát sau thời gian theo dõi 42 ngày 51

3.3. TÍNH NHẠY CẢM CỦA P.FALCIPARUM VỚI PIPERAQUIN VÀ
DIHYDROARTEMISININ 52
3.3.1. Tính nhạy cảm của P.falciparum với piperaquin 52
3.3.2. Tính nhạy cảm của P.falciparum với dihydroartemisinin 53
Chương 4. BÀN LUẬN 56
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA BỆNH NHÂN TRONG MẪU NGHIÊN
CỨU 56
4.2. HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT CỦA ARTERAKINE Ở QUẢNG
NAM 56
4.2.1. Thời gian cắt sốt 56
4.2.2. Thời gian sạch ký sinh trùng 57
4.2.3. Tỷ lệ bệnh nhân có ký sinh trùng dương tính ở thời điểm D
3
58
4.2.4. Mối liên quan giữa một số đặc điểm của bệnh nhân với tình trạng kéo
dài thời gian sạch ký sinh trùng 60
4.2.5. Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ hemoglobin giảm dưới mức bình thường
trong quá trình điều trị 61
4.2.6. Kết quả điều trị trên lâm sàng 62
4.2.7. Phân biệt tái phát hay nhiễm mới ký sinh trùng sốt rét ở bệnh nhân bị
thất bại điều trị 63
4.3. TÍNH NHẠY CẢM CỦA P.FALCIPARUM VỚI PIPERAQUIN VÀ
DIHYDROARTEMISININ 64
4.3.1. Tính nhạy cảm của P.falciparum với piperaquin 64
4.3.2. Tính nhạy cảm của P.falciparum với dihydroartemisinin 66
KẾT LUẬN 69
KIẾN NGHỊ 71
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

Chữ viết tắt Chú giải
ACPR Adequate Clinical and Parasitological Response (khỏi bệnh)
ACT Artemisinin – based combination therapy (liệu pháp kết hợp
dựa trên dẫn xuất artemisinin)
ADN Acid Deoxyribonucleic
BN Bệnh nhân
D Day (ngày)
dNTP Desoxyribonucleotide triphosphat
EC Effective Concentrations
ETF Early Treatment Failure (thất bại điều trị sớm)
FADH
2
Flavin adenin dinucleotide hydroquinone
GLURP Glutamate Rich Protein (kháng nguyên giàu glutamat)
GPARC Global Plan for Artemisinin Resistance Containment (kế hoạch
toàn cầu cho ngăn chặn kháng artemisinin)
KST Ký sinh trùng
KSTSR Ký sinh trùng sốt rét
LCF Late Clinical Failure (thất bại điều trị lâm sàng muộn)
LPF Late Treatment Failure (thất bại ký sình trùng muộn)
Max Giá trị lớn nhất
Min Giá trị nhỏ nhất
MSP1 Merozoite Surface Protein 1 (kháng nguyên bề mặt Merozoite 1)
MSP2 Merozoite Surface Protein 2 (kháng nguyên bề mặt Merozoite 2)
P.falciparum
Plasmodium falciparum
P.knowlesi Plasmodium knowlesi
P.malariae
Plasmodium malariae

P.ovale
Plasmodium ovale
P.vivax
Plasmodium vivax
PCR Polymerase Chain Reaction
R

Resistance (kháng)

S Sensitive (nhạy cảm)
SD Sai số chuẩn
SR Sốt rét
TB Giá trị trung bình
Taq Thermus aquaticus
TW Trung ương
WHO World Health Organisation (Tổ chức Y tế Thế giới)

DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
Bảng

Tên bảng Trang

1.1 Lựa chọn thuốc theo nhóm bệnh nhân và chủng loại ký sinh trùng 6
1.2 Thời gian xuất hiện P.falciparum kháng với các loại thuốc sốt rét
(theo Peters, 1987)
11
2.1 Xác định cỡ mẫu với độ tin cậy 95% (WHO – 1987) 28
2.2 Liều dùng của Arterakine theo nhóm tuổi 29
2.3 Thời gian biểu theo dõi bệnh nhân 42 ngày 30
2.4

Thành ph
ầ
n trong 1
ố
ng nghi
ệ
m đ
ể

th
ự
c hi
ệ
n ph
ả
n
ứ
ng PCR l
ầ
n 1

34

2.5 Chương trình nhiệt độ cho phản ứng PCR lần 1 35
2.6 Thành phần trong 1 ống nghiệm để thực hiện phản ứng PCR lần 2 35
2.7 Chương trình nhiệt độ cho phản ứng PCR lần 2 36
2.8 Nồng độ thuốc piperaquin và dihydroartemisinin ở giếng A đến
giếng H
37

3.1 Đặc điểm về tuổi và giới tính của bệnh nhân trong mẫu nghiên
cứu (n = 95)
40
3.2 Phân loại bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu theo mức độ sốt (n =
95)
41
3.3 Đặc điểm về mật độ ký sinh trùng trong máu bệnh nhân trong
mẫu nghiên cứu (n = 95)
41
3.4 Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ hemoglobin giảm dưới mức bình
thường (n = 95)
42
3.5 Tỷ lệ bệnh nhân còn sốt trong thời gian điều trị 3 ngày (n = 72) 43
3.6 Thời gian cắt sốt của các bệnh nhân trong nghiên cứu (n = 72) 43
3.7 Thời gian sạch ký sinh trùng của các bệnh nhân trong nghiên cứu
(n = 88)
44
3.8 Tỷ lệ bệnh nhân có ký sinh trùng sốt rét dương tính ở các thời 45
điểm khác nhau (n = 88)
3.9 So sánh đặc điểm của nhóm bệnh nhân có KSTSR dương tính và
âm tính ở thời điểm D
3

45
3.10 Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ hemoglobin giảm dưới mức bình
thường trong quá trình điều trị (n = 88)
46
3.11 Kết quả điều trị trên lâm sàng của Arterakine (n = 88) 47
3.12 Kết quả phân biệt bệnh nhân tái phát hay nhiễm mới KSTSR 48
3.13 Đặc điểm của 2 bệnh nhân bị tái phát sau thời gian theo dõi 42

ngày
51
3.14 Tỷ lệ mẫu nuôi cấy sạch ký sinh trùng ở các nồng độ piperaquin
khác nhau
52
3.15 Giá trị EC khác nhau của thuốc piperaquin 53
3.16 Tỷ lệ mẫu nuôi cấy sạch ký sinh trùng ở các nồng độ
dihydroartemisinin khác nhau
54
3.17 Giá trị EC khác nhau của thuốc dihydroartemisinin 55

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, BIỂU ĐỒ

Hình Tên hình Trang

3.1 Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ hemoglobin giảm dưới mức bình
thường trong quá trình điều trị
47
3.2 Hình ảnh điện di sản phẩm PCR chứa mồi cho kiểu gen K1,
MAD20, RO33 trên locus MSP1 của mẫu nghiên cứu ở thời
điểm xuất hiện lại KSTSR và thời điểm D
0

49
3.3

Hình
ả
nh đi
ệ

n di s
ả
n ph
ẩ
m PCR ch
ứ
a m
ồ
i cho ki
ể
u gen

FC, IC

trên locus MSP2 của mẫu nghiên cứu ở thời điểm xuất hiện lại
KSTSR và thời điểm D
0

50

3.4
Hình ảnh điện di sản phẩm PCR chứa mồi cho kiểu gen GLURP
của mẫu nghiên cứu ở thời điểm xuất hiện lại KSTSR và thời
điểm D
0

51


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh sốt rét (SR) là bệnh truyền nhiễm do ký sinh trùng (KST) Plasmodium
của người gây nên, bệnh được truyền từ người bệnh sang người lành bởi muỗi
Anopheles. Có 5 loài KST gây bệnh cho người trong đó loài Plasmodium
falciparum (P.falciparum) là nguyên nhân chính gây ra SR có biến chứng và gây
tử vong [13].
Bệnh sốt rét là một bệnh xã hội nghiêm trọng đe dọa tính mạng người dân
trên toàn cầu, nhất là các vùng nhiệt đới và cận nhiệt đới, trong đó có Việt Nam.
Theo báo cáo của Tổ chức Y tế thế giới (WHO): năm 2012, trên thế giới có
khoảng 207 triệu trường hợp mắc bệnh SR và có khoảng 627.000 ca tử vong,
80% là ở châu Phi. Ước tính 3,4 tỉ dân trên thế giới (chủ yếu ở châu Phi và Đông
Nam Á) vẫn bị bệnh SR đe dọa [67]. Tổng số bệnh nhân SR 12 tháng năm 2013
của cả nước ta là 35.406 trường hợp, trong đó tỉnh Quảng Nam có 1062 ca (tăng
23,06% so với năm 2012 là 863 ca) và đứng thứ 6 so với cả nước [8].
Trên 50 năm qua, ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) đã kháng với hầu hết các
thuốc SR, đặc biệt là chủng P.falciparum [59]. Hiện tượng P.falciparum kháng
artemisinin và dẫn xuất – một trong những loại thuốc điều trị SR hiệu quả nhất
hiện nay, đang ngày càng lan rộng ở nhiều quốc gia Đông Nam Á bao gồm Thái
Lan, Việt Nam, Myanmar và Campuchia [8].
Nhằm ngăn chặn sự lan rộng P.falciparum kháng artemisinin và các dẫn
xuất, WHO đã khuyến cáo sử dụng phối hợp thuốc SR với thành phần cơ bản là
các dẫn xuất của artemisinin trong điều trị P.falciparum thay artemisinin và dẫn
xuất đơn thuần [69]. Ở Việt Nam, chiến lược này đã được thể hiện trong tài liệu
hướng dẫn chẩn đoán và điều trị SR của Bộ Y tế năm 2009 và năm 2013 với
phối hợp giữa dihydroartemisinin và piperaquin (biệt dược: Arterakine, CV
artecan). Phối hợp này đã được đưa vào danh mục thuốc thiết yếu của Chương
trình quốc gia phòng chống SR, sử dụng ở tuyến cơ sở và là thuốc điều trị ưu
tiên (first line) trong trường hợp SR chưa biến chứng do P.falciparum [5], [6].

2

Tuy nhiên, năm 2009 ở Bình Phước đã phát hiện một bệnh nhân SR do
P.falciparum chưa biến chứng bị thất bại điều trị với phác đồ dihydroartemisinin
– piperaquin [34]. Theo khuyến cáo của WHO, khi một phác đồ điều trị SR đang
sử dụng có tỷ lệ bệnh nhân khỏi bệnh (ACPR) dưới 90%, thì phác đồ đó không
được sử dụng tại cộng đồng [66].
Chính vì vậy, để góp phần giám sát hiệu lực điều trị của các thuốc SR điều
trị ưu tiên và đánh giá tình trạng kháng thuốc của P.falciparum hiện nay, chúng
tôi tiến hành đề tài “Đánh giá hiệu lực của thuốc Arterakine
(dihydroartemisinin – piperaquin) trong điều trị bệnh nhân sốt rét do
Plasmodium falciparum chưa biến chứng tại tỉnh Quảng Nam” với hai mục
tiêu sau:
1. Đánh giá hiệu lực điều trị của Arterakine (dihydroartemisinin –
piperaquin) trên bệnh nhân sốt rét do P.falciparum chưa biến chứng tại tỉnh
Quảng Nam.
2. Đánh giá tính nhạy cảm của P.falciparum phân lập từ bệnh nhân sốt
rét do P.falciparum chưa biến chứng tại tỉnh Quảng Nam với
dihydroartemisinin và piperaquin bằng kỹ thuật in vitro micro test.

3

Chương 1. TỔNG QUAN

1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH SỐT RÉT
1.1.1. Vài nét về bệnh sốt rét
Bệnh sốt rét là bệnh truyền nhiễm do KST Plasmodium ở người gây nên. Có
5 loài KSTSR gây bệnh ở người, nhưng chủ yếu là 4 loài: P.falciparum,
Plasmodium vivax (P.vivax), Plasmodium malariae (P.malariae) và Plasmodium
ovale (P.ovale), còn loài Plasmodium knowlesi (P.knowlesi) gặp ở một số nước
Châu Á [13].
Ở Việt Nam bệnh sốt rét chủ yếu do P.falciparum (là loài thường gây SR có
biến chứng) chiếm 80 – 85%, P.vivax chiếm 15 – 20%, P.malariae chiếm 1 – 2
% [37].
Bệnh sốt rét có thể lan truyền theo ba phương thức chính: Truyền qua vector
là muỗi Anopheles, truyền qua đường máu hoặc từ mẹ truyền sang con trong lúc
mang thai [15].
Bệnh SR thường phân ra hai loại: SR chưa biến chứng và SR có biến chứng.
Ngoài ra, có một số thể SR đặc biệt khác: SR ở trẻ em, SR ở phụ nữ có thai, SR
do truyền máu, SR mạn tính, SR nội tạng tiến triển [15].
1.1.2. Chu kỳ phát triển của ký sinh trùng sốt rét
Ký sinh trùng sốt rét là loài đơn bào ký sinh bắt buộc trên cơ thể sinh vật.
Phương thức sinh sản của KST gồm hai giai đoạn: Giai đoạn phát triển, sinh sản
vô tính trên cơ thể người và giai đoạn sinh sản hữu tính trên cơ thể muỗi
Anophenles truyền bệnh:
 Giai đoạn phát triển và sinh sản vô tính trên cơ thể người
Ở người, KSTSR thực hiện sự nhân bản vô tính, bao gồm các chu kỳ sau:
- Chu kỳ tiền hồng cầu: muỗi đốt người, thoa trùng sẽ truyền từ muỗi vào
người, tới tế bào gan, phát triển rồi phân chia thành tiểu thể hoa cúc gọi là

KST non (thể phân liệt mô).
- Chu kỳ hồng cầu: các KST non giải phóng từ tế bào gan sẽ vào máu, xâm
4

nhập vào hồng cầu, phát triển rồi phân chia thành 8 – 24 KST tùy loài
Plasmodium qua các giai đoạn từ thể tư dưỡng non, tư dưỡng trưởng thành
đền phân liệt non và phân liệt trưởng thành, sau đó phá vỡ hồng cầu ra
ngoài tiếp tục xâm nhập vào hồng cầu bình thường khác gây nên cơn SR
có tính chu kỳ. Thời gian của chu kỳ hồng cầu khác nhau giữa các loài:
P.falciparum khoảng 48 giờ, gây sốt cách nhật hoặc sốt hàng ngày nếu
nhiễm nhiều dòng; P.vivax và P.ovale khoảng 48 giờ, gây sốt cách nhật;
P.malariae khoảng 72 giờ gây sốt 3 ngày một cơn. Một số KST non không
xâm nhập vào hồng cầu khác mà ở lại huyết thanh, biệt hóa thành thể hữu
tính là các giao bào đực và giao bào cái. Nếu không được muỗi truyền
bệnh hút vào dạ dày, các giao bào này sẽ tự tiêu hủy trong máu.
- Chu kỳ ngoại hồng cầu: với P.vivax và P.ovale, sau chu kỳ tiền hồng cầu,
một số KST ở lại gan phát triển thành thể ẩn gây SR tái phát.
 Giai đoạn sinh sản hữu tính trên cơ thể muỗi
Khi muỗi hút máu, các giao bào đực và giao bào cái vào cơ thể muỗi rồi phát
triển thành thoa trùng đến cư trú ở tuyến nước bọt của muỗi tiếp tục lây truyền
bệnh cho người khác [13], [15], [17], [37].
1.1.3. Chẩn đoán bệnh sốt rét
1.1.3.1. Chẩn đoán sốt rét chưa biến chứng
Chẩn đoán bệnh SR chưa biến chứng dựa vào 3 yếu tố:
 Dịch tễ: Đang sinh sống hoặc vào vùng SR lưu hành trong vòng 1 tháng hoặc
có tiền sử SR gần đây.
 Triệu chứng lâm sàng
- Cơn sốt điển hình có 3 giai đoạn: rét run – sốt nóng – vã mồ hôi.
- Cơn sốt không điển hình:
 Sốt không thành cơn: ớn lạnh, gai rét (hay gặp ở người sống lâu năm

trong vùng SR lưu hành).
 Sốt liên tục hoặc dao động trong 5 – 7 ngày đầu, rồi thành cơn (hay
gặp ở trẻ em, người bị bệnh SR lần đầu).
5

- Những dấu hiệu khác: có nồng độ hemoglobin giảm dưới mức bình
thường, gan to, lách to.
 Xét nghiệm: Xét nghiệm máu có KSTSR bằng phương pháp giemsa hoặc xét
nghiệm chẩn đoán nhanh phát hiện kháng nguyên SR [6].
1.1.3.2. Chẩn đoán sốt rét có biến chứng
Các dấu hiệu dự báo sốt rét có biến chứng:
- Rối loạn ý thức nhẹ thoáng qua (li bì, cuồng sảng, vật vã…).
- Sốt cao liên tục.
- Rối loạn tiêu hóa: Nôn nhiều lần trong ngày, tiêu chảy mất nước, đau
bụng cấp.
- Nhức đầu dữ dội.
- Mật độ KST cao (≥ 100.000 thể vô tính/µl máu).
- Thiếu máu nặng: da xanh, niêm mạc nhợt [6].
1.2. ĐIỀU TRỊ BỆNH SỐT RÉT VÀ THUỐC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT
1.2.1. Nguyên tắc điều trị
- Điều trị sớm, đúng và đủ liều.
- Điều trị cắt cơn sốt kết hợp với chống lây lan (SR do P.falciparum) và điều
trị tiệt căn (SR do P.vivax, P.ovale).
- Các trường hợp SR do P.falciparum không được dùng một thuốc SR đơn
thuần, phải điều trị thuốc SR phối hợp để hạn chế kháng thuốc và tăng hiệu
lực điều trị.
- Điều trị thuốc SR đặc hiệu kết hợp với điều trị hỗ trợ và nâng cao thể trạng.
- Trường hợp SR có biến chứng, chuyển về đơn vị hồi sức cấp cứu từ tuyến
huyện trở lên, theo dõi chặt chẽ và hồi sức tích cực [6].
1.2.2. Phác đồ điều trị sốt rét hiện nay

1.2.2.1. Điều trị sốt rét chưa biến chứng
Dựa vào kết quả xét nghiệm và chẩn đoán lâm sàng để chọn thuốc điều trị có
hiệu lực và an toàn theo bảng 1.1.

6

Bảng 1.1. Lựa chọn thuốc theo nhóm bệnh nhân và chủng loại ký sinh trùng
Nhóm
BN
SR lâm
sàng
SR do
P.falciparum

SR do
P.vivax/
P.ovale
SR do
P.malariae/
P.knowlesi
SR nhiễm
phối hợp có
P.falciparum

< 3 tuổi DHA –PIP
(1)

DHA –PIP
(1)
Chloroquin Chloroquin DHA –PIP

(1)

Từ 3 tuổi
trở lên
DHA –PIP
(1)

DHA –PIP
(1)

+ Primaquin
Chloroquin
+Primaquin

Chloroquin DHA –PIP
(1)

+ Primaquin
Ph
ụ

n
ữ

có thai ≤
3 tháng
Quinin +
Clindamycin

Quinin +

Clindamycin
Chloroquin

Chloroquin

Quinin +
Clindamycin
Phụ nữ
có thai >
3 tháng
DHA –PIP
(1)

DHA –PIP
(1)
Chloroquin Chloroquin DHA –PIP
(1)

Chú thích:
(1)
dihydroartemisinin – piperaquin: biệt dược Arterakine, CV artecan.
 Thuốc điều trị ưu tiên (first line):
- SR do P.falciparum: dihydroartemisinin – piperaquin uống 3 ngày +
primaquin 0,5 mg/kg với liều duy nhất.
- SR phối hợp có P.falciparum: dihydroartemisinin – piperaquin uống 3
ngày + primaquin 0,25 mg/kg × 14 ngày.
- SR do P.vivax: chloroquin × 3 ngày + primaquin 0,25 mg/kg × 14 ngày.
 Thuốc điều trị thay thế:
- Quinin × 7 ngày + doxycyclin × 7 ngày.
- Hoặc quinin × 7 ngày + clindamycin × 7 ngày cho phụ nữ có thai và trẻ em

dưới 8 tuổi.
1.2.2.2. Điều trị sốt rét có biến chứng
Sử dụng một trong các thuốc theo thứ tự ưu tiên sau:
- Artesunat tiêm: liều giờ đầu 2,4 mg/kg, tiêm nhắc lại vào giờ thứ 12, sau đó
mỗi ngày tiêm 1 liều cho đến khi người bệnh tỉnh thì chuyển sang uống
dihydroartemisinin – piperaquin trong 3 ngày.
7

- Quinin dihydrochlorid: tiêm hoặc truyền tĩnh mạch, liều 20 mg/kg 8 giờ
đầu, sau đó 10 mg/kg cho mỗi 8 giờ tiếp theo, khi BN tỉnh cho uống quinin
+ doxycyclin × 7 ngày hoặc dihydroartemisinin – piperaquin × 3 ngày [6].
1.2.3. Phân loại thuốc điều trị sốt rét theo tác dụng diệt ký sinh trùng sốt rét
 Thuốc cắt cơn sốt (thuốc diệt thể phân liệt trong hồng cầu):
- Nhóm 4 – amino quinolein: chloroquin, amodiaquin, piperaquin ….
- Nhóm artemisinin và dẫn xuất: artemisinin, dihydroartemisinin, artesunat,
arthemether….
- Các thuốc khác: quinin, mefloquin, fansidar….
 Thuốc chống tái phát (diệt thể vô tính ở chu kỳ ngoại hồng cầu của P.vivax và
P.ovale): primaquin.
 Thuốc chống lây truyền (diệt giao bào): primaquin.
 Thuốc dự phòng (diệt thể vô tính ở chu kỳ tiền hồng cầu): chloroquin,
cloguanid, pyrimethamin, fansidar, mefloquin [26], [37].
1.2.4. Tác dụng của một số thuốc điều trị sốt rét
 Piperaquin
- Dược động học:
Thời gian bán thải dài, từ 17 – 25 ngày (Vennerstrom và cộng sự, 1992) [11].
- Tác dụng:
Diệt thể vô tính trong hồng cầu của P.vivax, P.malariae và hầu hết các thể
của P.falciparum (trừ thể giao bào) [12].
- Cơ chế tác dụng:

Cơ chế tác dụng của thuốc tương tự như chloroquin [11].
Ký sinh trùng tiêu hóa hemoglobin của tế bào vật chủ, giải phóng ra một số
chất là sắt, Feriprotoporphyrin IX (FP IX), acid amin, hem. Đồng thời polyme
hóa hem thành sắc tố hemozoin làm thức ăn cho KSTSR. Thuốc có tác dụng diệt
KSTSR có thể do các cơ chế sau:
 Ức chế quá trình polyme hóa, làm thiếu hemzoin và tích lũy hem gây độc
cho KST.
8

 Tạo phức hợp thuốc – FP IX gây tiêu hủy màng tế bào và diệt KST.
 Do là base yếu, nên khi xâm nhập vào nội bào (có bản chất acid) tạo hệ
đệm làm mất khả năng tiêu hóa hemoglobin của KST [37].
- Tác dụng không mong muốn:
Piperaquin là một thuốc an toàn và ít độc [12].
 Artemisinin và các dẫn xuất
- Nguồn gốc:
Artemisinin là một hoạt chất chống SR được chiết xuất từ cây Thanh hao hoa
vàng với tên khoa học là Artemisia annua L., họ cúc Arteraceae [29]. Năm 1972
được các nhà khoa học Trung Quốc chiết xuất thành công và đưa vào sử dụng
rộng rãi từ năm 1979, ở Việt Nam artemisinin bắt đầu đưa vào sử dụng điều trị
cho khu vực có P.falciparum kháng thuốc từ năm 1990 [3].
- Dược động học:
Artemisinin có thể dùng đường uống hoặc trực tràng. Artemether dùng
đường uống, tiêm bắp. Artesunat dùng đường uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch
hoặc đặt trực tràng. Sau khi uống, thuốc hấp thu nhanh và đạt nồng độ đỉnh trong
huyết tương trong khoảng 1 – 2 giờ. Tất cả các dẫn xuất đều có khả năng liên kết
mạnh với protein huyết tương và hemoglobin trong hồng cầu. Tỷ lệ gắn với
protein của huyết thanh người của artemisinin, dihydroartemisinin, artemether và
artesunat lần lượt là 64%, 43%, 76% và 59%. Artemisinin và các dẫn xuất khi
vào cơ thể bị chuyển hóa thành dihydroartemisinin. Chất này bị đào thải chủ yếu

qua thận dưới dạng các sản phẩm chuyển hóa. Một tỷ lệ nhỏ chất mẹ đào thải
qua nước tiểu.Thời gian bán thải trên người tình nguyện là 2,0 ± 0,5 giờ và trên
bệnh nhân SR là 2,1 ± 0,5 giờ [17].
- Tác dụng:
Thuốc diệt thể vô tính trong máu của mọi KSTSR đặc biệt tốt với SR thể não
do chủng P.falciparum gây ra, kể cả P.falciparum kháng chloroquin. Một thử
nghiệm in vitro cho thấy thuốc có tác dụng yếu trên thể giao bào, có tác dụng
trên giao bào non nhưng không có tác dụng trên giao bào trưởng thành.
9

Artemisinin và dẫn xuất không có tác dụng lên chu kỳ ngoại hồng cầu.
Thời gian bán thải của artemisinin và dẫn xuất rất ngắn nên không dùng làm
thuốc dự phòng và không dùng chống tái phát.
Mặc dù artemisinin và dẫn xuất có tác dụng cắt cơn sốt nhanh và giảm KST
nhanh nhưng dễ bị tái phát nếu dùng các thuốc này đơn thuần [17].
- Cơ chế tác dụng:
Ký sinh trùng tiêu hóa hemoglobin của tế bào vật chủ, giải phóng ra một số
chất là sắt, Feriprotoporphyrin IX (FP IX), acid amin, hem [37].
 Gốc peroxide trong artemisinin kích hoạt phản ứng oxi hóa khử hem
không thuận nghịch. Phản ứng oxi hóa khử hem sản sinh ra gốc carbon
trung tâm hoặc cacbon cation gây alkyl hem, dẫn đến phản ứng oxi hóa
tiêu hủy màng tế bào KSTSR [48], [56].
 Ngoài ra, artemisinin oxy hóa FADH
2
và oxy hóa khử flavoenzymes ở
KST; hoặc hoạt hóa chất khử trong ty lạp thể KST, làm chết KST [56].
 Một cơ chế khác cho rằng artemisinin ức chế PfATP6 là một gen Ca
2+
–
ATPase được mã hóa bởi P.falciparum [56].

- Tác dụng không mong muốn:
 Tác dụng không mong muốn có thể gặp: rối loạn tiêu hóa (buồn nôn, nôn,
tiêu chảy và đau bụng), chóng mặt nhức đầu, ù tai, giảm bạch cầu, tăng
men gan và có thể làm kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ.
 Đã có báo cáo tình trạng thiếu máu tan huyết nặng xảy ra ở bệnh nhân sau
khi dùng artemether – lumefantrin [58].
 Dihydroartemisinin
- Dược động học
Thời gian bán thải ngắn nên khi sử dụng đơn trị liệu đòi hỏi phải sử dụng
nhiều lần trong ngày và kéo dài 7 ngày. Sử dụng phối hợp với các thuốc có thời
gian bán thải dài hơn cho phép rút ngắn thời gian điều trị của dihydroartemisinin
đồng thời tăng hiệu lực và có thể giảm phát triển kháng của thuốc phối hợp [38].

10

- Tác dụng
Dihydroartemisinin là một chất chuyển hóa (metabolite) của artemisinin, có
tác dụng diệt thể vô tính trong hồng cầu nhanh và mạnh hơn tất cả các thuốc
thuộc nhóm artemisinin [15]. Thuốc có thể làm giảm 90% KST trong vòng 24
giờ điều trị (Looareesuwan S và cộng sự, 1996; Klayman, 1985) và trong một số
nghiên cứu tỷ lệ khỏi bệnh là 80 – 92% (Looareesuwan và cộng sự,1992;
Wilairatana và cộng sự, 1998) [23].
- Cơ chế tác dụng
Một vài nghiên cứu gợi ý rằng thuốc tập trung chọn lọc vào tế bào nhiễm
KST và phản ứng với hemozoin dẫn đến tiêu diệt KSTSR [12].
- Tác dụng không mong muốn
Tác dụng không mong muốn thường nhẹ và thoáng qua như rối loạn tiêu
hóa, nhức đầu, chóng mặt, ù tai, chậm nhịp tim…[37].
Do dihydroartemisinin có thời gian bán thải rất ngắn nên tỷ lệ tái phát cao
sau khi ngừng điều trị. Piperaquin cũng đã bị P.falciparum kháng khi dùng đơn

lẻ trong dự phòng P.falciparum kháng chloroquin. Sự phối hợp
dihydroartemisinin và piperaquin (biệt dược Arterakine, CV artecan) đã khắc
phục được nhược điểm của cả hai thuốc khi dùng đơn lẻ và có hiệu quả, an toàn
với tất cả các thể SR, kể cả SR do P.falciparum đa kháng ở Việt Nam [12].
Dihydroartemisinin – piperaquin dung nạp tốt và đã chứng tỏ hiệu quả tốt nhằm
chống lại các chủng KSTSR đa kháng thuốc ở Đông Nam Á với tỷ lệ BN khỏi
bệnh từ 97% đến 98% [52]. Phối hợp này đã được đưa vào danh mục thuốc thiết
yếu của Chương trình Quốc gia phòng chống SR và sử dụng ở tuyến cơ sở ở
nước ta từ năm 2009 đến nay [5], [6].
1.3. TÌNH HÌNH P.FALCIPARUM KHÁNG THUỐC
1.3.1. Tình hình P.falciparum kháng thuốc trên thế giới
Lần đầu tiên Bruce Chwat L.J phát hiện P.faciparum kháng thuốc quinin tại
Braxin năm 1908 – 1910. Từ năm 1948, đã có hàng loạt các thông báo về hiện
tượng KSTSR kháng với hầu hết các thuốc SR [20].
11

Bảng 1.2. Thời gian xuất hiện P.falciparum kháng với các loại thuốc sốt rét
(theo Peters, 1987)
Loại thuốc
Thời gian bắt
đầu sử dụng
Thời gian và nơi xuất hiện kháng trên
in vitro in vivo Quốc gia
Quinin 1630 1921 1910 Brazil
Chloroquin 1945 1956 1960 Colombia
Amodiaquin 1947 1957 1961 Brazil
Proguanin 1948 1949 1949 Brazil
Pyrimethamin 1951 1951 1952 Gambia
Primaquin 1951 1961 1963 –
Fansidar 1964 1968 1980 Thái Lan – Campuchia

Mefloquin

1972

1977

1982

Thái Lan

Artemisinin

1972

1985

–


–


 Quinin
Từ đầu những năm 1980 đến 1982 xuất hiện P.falciparum kháng quinin ở
Thái Lan. Từ năm 1982, quinin không được dùng đơn thuần ở Thái Lan để điều
trị SR do P.falciparum mà dùng phối hợp với tetracyclin, nhưng phối hợp này có
tỷ lệ tái phát trong tháng đầu lên đến 30% [61].
 Proguanin
Năm 1949, phát hiện P.falciparum kháng proguanin ở Brazil và sau đó lan ra

Kennya, Tanzania, Chi Lê, Malaysia, Indonesia và Việt Nam (Peter, 1970).
 Pyrimethamin
Chỉ sau một năm đưa vào sử dụng, đã phát hiện P.falciparum kháng
pyrimethamin ở Gambia năm 1952, tiếp đó ở Venezuela và Chi Lê (Peter, 1970).
 Chloroquin
Chloroquin, một loại thuốc lý tưởng được sử dụng phổ biến do có hiệu quả,
rẻ tiền, dễ điều trị, được các nhà khoa học Đức nghiên cứu tìm ra vào năm 1934
và năm 1946 được đưa vào sử dụng. Năm 1957, thuốc được sử dụng rộng rãi để
12

điều trị SR trên toàn cầu, nhưng chỉ 4 năm sau, Miere và Lanier (1960) đã thông
báo có 2 trường hợp P.falciparum kháng chloroquin ở biên giới Colombia –
Venezuela và tiếp sau đó ở Thái Lan (Harinasuta, 1961) [71].
Trong 20 năm, P.falciparum kháng chloroquin đã lan ra nhiều nước láng
giềng với Thái Lan như Lào, Campuchia và Việt Nam. Tới năm 1978 xuất hiện
P.falciparum kháng chloroquin ở Kenya, Tanzania, phát triển dần ra Đông Phi,
Trung Phi và Tây Phi. Đến cuối năm 1982, P.falciparum kháng chloroquin đã
lan ra nhiều vùng ở Nam Mỹ, Tây Thái Bình Dương, Ấn Độ và Nam Trung
Quốc [20].
Năm 1989, Tổ chức Y tế Thế giới thông báo P.falciparum đã kháng ở mức
độ cao với chloroquin ở 40 nước trên thế giới, trong đó có 15 nước thuộc khu
vực Đông Nam Á và Tây Thái Bình Dương, 10 nước ở Nam Mỹ và 15 nước ở
Châu Phi [20].
Tỷ lệ P.falciparum kháng chloroquin rất cao ở các nước trên thế giới giai
đoạn từ năm 1990 – 2001: Từ những năm 1990, các tỉnh phía Tây Bắc –
Campuchia, tỷ lệ P.falciparum kháng thuốc tới 97%. Ở Lào, năm 1980 – 1997 tỷ
lệ kháng là 12 – 43% tăng lên 33 – 78% năm 2000 – 2002. Tỷ lệ P.falciparum
kháng chloroquin ở Malaysia từ 29% năm 1963 tăng lên 60% năm 1990. Ở
Papua New Guinea từ 20 – 40% những năm 1980 và tăng trên 50% vào những
năm 1990. Tại Solomon tỷ lệ kháng từ 17 – 28% vào những năm 1994 – 1995 và

lên tới 67% vào năm 2001 [63].
Tuy nhiên, nghiên cứu từ Malawi cho thấy, kháng chloroquin đã giảm đi sau
1 thập kỷ không được sử dụng và thuốc có sự phục hồi hiệu quả lâm sàng [51].
 Sulfadoxin – pyrimethamin (fansidar)
Trong đầu những năm 1970 sulfadoxin và pyrimethamin đã trở thành thuốc
chính để điều trị SR do P.falciparum ở Thái Lan. Tuy nhiên, trong vòng một
thập kỷ sự kết hợp này gần như không hiệu quả. Hiện nay, chủng P.falciparum
kháng fansidar đã lan rộng ra nhiều vùng trên thế giới, đặc biệt là ở các nước
Đông Nam Á như: Campuchia Myanmar, Lào và Việt Nam [70].
13

Các tỉnh phía Tây Bắc – Campuchia, từ những năm 1990, tỷ lệ
P.falciparum kháng fansidar tới 100%. Ở Lào, tỷ lệ P.falciparum kháng fansidar
dưới 10% vào những năm 1990 tăng lên 17% năm 2001 và 23% năm 2002 –
2003. Ở Malaysia, trong một báo cáo năm 1996, tỷ lệ BN bị thất bại điều trị với
fansidar là 29% [63].
 Mefloquin
Vào cuối những năm 1980 có những báo cáo cho thấy mefloquin đã mất hiệu
quả, đặc biệt ở dọc biên giới Thái Lan – Campuchia và Thái Lan – Myanmar, tỷ
lệ bệnh nhân SR do P.falciparum khỏi bệnh khi điều trị bằng mefloquin chỉ còn
20 – 30% [70].
 Piperaquin
Piperaquin được Trung Quốc lựa chọn dùng thay cho chloroquin và đóng vai
trò quan trọng trong việc phòng chống SR ở Trung Quốc trong những năm của
thập kỷ 80. Nhưng sau đó đã xuất hiện hiện tượng KSTSR kháng piperaquin khi
dùng đơn lẻ trong dự phòng P.falciparum kháng chloroquin [12]. Tỷ lệ
P.falciparum kháng piperaquin trên in vitro tăng dần theo thời gian: 16% năm
1985 đến 51% năm 1991 và tới 73% năm 1997 ở tỉnh Hải Nam, Trung Quốc;
21% năm 1990 lên 73% năm 1993 ở tỉnh Vân Nam, Trung Quốc [20].
 Artemisinin và dẫn xuất

Hiện tượng KSTSR kháng artemisinin xuất hiện đầu tiên từ năm 2001 ở
Campuchia, Thái Lan và Myanmar [68]. Năm 2006 – 2007 ở khu vực phía Tây –
Campuchia đã ghi nhận 4 bệnh nhân bị thất bại điều trị với artesunat [45] và đến
năm 2008 có 3,3% bệnh nhân bị thất bại điều trị với artemisinin [53].
Như vậy, artemisinin và các dẫn xuất – loại thuốc hàng đầu được sử dụng
trong điều trị SR P.falciparum hiện nay cũng đã bị P.falciparum kháng với mức
độ ngày càng nghiêm trọng tại các quốc gia ở Đông Nam Á [65]. Năm 2001,
WHO khuyến cáo sử dụng liệu pháp kết hợp dựa trên dẫn xuất artemisinin
(ACT) thay artemisinin và dẫn xuất đơn thuần để làm giảm sự lan rộng kháng
thuốc. ACT (artemisinin – based combination therapy) là sự kết hợp của
14

artemisinin hoặc một dẫn xuất artemisinin (như artesunat, artemether,
dihydroartemisinin) và một loại thuốc kết hợp (như amodiaquin, mefloquin,
piperaquin, lumefantrin, sulfadoxin – pyrimethamin) có thời gian bán thải cao
hơn artemisinin [62].
 Liệu pháp kết hợp dựa trên dẫn xuất artemisinin: ACT
- Artesunat – mefloquin
Artesunat – mefloquin là ACT được dùng rộng rãi đầu tiên và triển khai ở
các vùng biên giới của Thái Lan năm 1994 nhằm kiềm chế SR có mức kháng
mefloquin cao [25]. Tuy nhiên, sau 9 năm (năm 2003), một báo cáo chỉ ra có
21,4% bệnh nhân ở tỉnh Trat, gần biên giới Campuchia bị thất bại điều trị [60].
Hiệu lực điều trị của artesunat – mefloquin giảm rõ rệt theo thời gian với tỷ lệ
BN khỏi bệnh là 96,8% năm 2008 giảm xuống 90,4% và 91,2% trong năm 2009
và 2010 tương ứng ở Tak – Thái Lan và giảm từ 96,8% năm 2008 xuống 87,5%
năm 2009 và 90,9% năm 2010 tại Ranong – Thái Lan [66].
- Artemether – lumefantrin
Artemether – lumefantrin là ACT dùng phổ biến nhất ở Châu Phi với hơn 30
quốc gia lựa chọn là thuốc ưu tiên hàng đầu trong điều trị SR vào năm 2009 [25].
Theo dõi hiệu lực điều trị của artemether – lumefantrin trên các thợ mỏ vàng ở

Suriname – Nam Mỹ năm 2011 cho thấy tỷ lệ bệnh nhân có KSTSR ở thời điểm
D
3
rất cao là 28% (so với 2% trong năm 2005 – 2006), tỷ lệ BN khỏi bệnh sau 28
ngày theo dõi là 100%. Tại bệnh viện Cayenne – Pháp, từ năm 2009 đến năm
2013, tỷ lệ bệnh nhân có KSTSR tại thời điểm D
3
khi điều trị với artemether –
lumefantrin là 7,5% [68].
Năm 2012, ở Thái Lan đã có trên 10% bệnh nhân bị điều trị thất bại điều trị
với phác đồ artemether – lumefantrin [68]. Nghiên cứu năm 2013 ở tỉnh
Champasack – Lào báo cáo có 22,2% bệnh nhân có KSTSR ở thời điểm D
3
khi
điều trị bằng artemether – lumefantrin [68].
- Dihydroartemisinin – piperaquin